JPH09124692A - ビオチン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明の課題は、有用な薬理学的活性を有す
る新規化合物を見出すことにある。 【解決手段】 本発明によって、下記式Ｉで表わされる
ビオチン化合物およびそれらの塩が、インテグリン抑制
薬として、特に循環器系障害の処置および予防に、血栓
症、心筋梗塞、冠状心疾患、動脈硬化症および脈管形成
性疾患の処置および予防に、およびまた腫瘍治療に使用
することができることが見出された： 【化１】 式中、Ｑは、存在していないか、あるいは−ＮＨ−（Ｃ
Ｈ₂）_n−ＣＯまたは−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−ＮＨであり、
そしてＲ¹は、Ｘ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｙ、Ａ−
Ｃｙｓ（Ｒ²）−Ｂ−Ｕまたはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｚ）であり、ここでＺは側鎖でＱに結合し
ており、あるいはＱが存在していない場合には、ビオチ
ンに結合しており、そしてＡ、Ｂ、Ｕ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよ
びｎは、請求項１に記載の意味を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なビオチン化合物
およびそれらの塩、これらの化合物の製造方法、これら
の化合物を含有する医薬製剤、ならびにその医薬を製造
する方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ビオチニル化ペプチドの類似化合物は、
例えばWO 9415956（ビオチニル化内皮レセプター拮抗
体）に、WO 9413313（ビオチニル化ＬＨＲＨ拮抗体）
に、またはWO 9418325（ビオチニル化壊死因子）に記載
されている。精製可能性を改良する目的で、樹脂上にお
ける固相合成中にペプチドをビオチニル化(biotinylati
on)することは、T.J.LoblらによりAnal.Biochem.170,50
2(1988)に記載されている。環状および線状のペプチド
である類似化合物は、DE 43 10 643、DE 43 36 758、EP
0 406 428およびWO 89/05150に記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、有用
な性質を有する新規化合物、特に医薬の製造に使用する
ことができる新規化合物を提供することにある。また本
発明の課題は、インテグリン抑制薬として作用し、病的
脈管形成性障害、血栓症、心筋梗塞、冠状部心疾患(cor
onary heart diseases)、動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆
症、炎症および感染症を制御するために使用することが
できる医薬を提供することにある。本発明の課題はま
た、急性腎不全および傷癒合の処置に使用することがで
きる医薬を提供することにある。さらにまた本発明の課
題は、防腐薬として作用する医薬を提供することにあ
る。 さらにまた本発明の課題は、血管系における血栓
のインビボ検出および位置決定に診断助剤として使用す
ることができる診断剤を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明による下記式Ｉで
表わされ、光学活性のアミノ酸およびアミノ酸誘導体が
存在する場合には、そのＤ型およびＬ型の両方を包含す
る新規ビオチン化合物およびそれらの生理学的に許容さ
れる塩が上記課題を解消することが見出された：

【化７】

【０００５】式中、Ｑは存在していないか、あるいは−
ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−または−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−
ＮＨ−であり、Ｒ¹は、Ｘ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｙ、Ａ−Ｃｙｓ（Ｒ²）−Ｂ−Ｕまたはシクロ−（Ａｒ
ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｚ）であり、ここでＺは側鎖でＱ
に結合しているか、またはＱが存在していない場合に
は、Ｚはビオチンに結合しており、ＸおよびＹは、それ
ぞれ相互に独立して、アミノ酸残基またはジ−、トリ
−、テトラ−またはペンタ−ペプチド残基であり、ここ
で上記アミノ酸は、それぞれ相互に独立して、Ａｌａ、
Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇ
ｌｙ、４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈｏｍｏ−Ｐｈ
ｅ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｐｈ
ｅ、Ｐｈｇ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ
またはＶａｌからなる群から選択され、そして上記アミ
ノ酸はまた、誘導体化されていてもよく、

【０００６】Ａは、存在していないか、またはＡｓｐで
あるか、あるいはまたＡは、下記の群から選択されるペ
プチド断片であり：

【化８】

【０００７】Ｂは、存在していないか、またはＯＨ、Ａ
ｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌ
ｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅ
ｔ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓ
ｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｖａｌまたは上記アミ
ノ酸残基のＮ−メチル化誘導体であるか、あるいはまた
Ｂは、下記の群から選択されるペプチド断片であり：

【化９】 ただしＲ¹がＡ−Ｃｙｓ（Ｒ²）−Ｂ−Ｕである場合に
は、基ＡまたはＢの一方のみが存在していないことがで
き、

【０００８】Ｒ²はＨであるか、またはＣ原子１〜６個
を有するアルキル、Ｔｒｔ、ＤｐｍまたはＢｚｌであ
り、ＵはＯＨ、ＯＲ⁹、ＮＨ₂、ＮＨＲ⁹またはＮ（Ｒ⁹）
₂であり、Ｚは、それぞれ相互に独立して、アミノ酸残
基またはジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−ペプチ
ド残基であり、ここでアミノ酸は、それぞれ相互に独立
して、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌ
ｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙ
ｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒ
ｐ、Ｔｙｒ、ＶａｌまたはＭからなる群から選択され、
そして上記アミノ酸はまた、誘導体化されていてもよ
く、およびまた上記アミノ酸残基は、Ｍが常時、存在し
ているものとして、α−アミノ基およびα−カルボキシ
ル基を介してペプチド様相で一緒に結合していてもよ
く、

【０００９】Ｍは、ＮＨ（Ｒ⁸）−ＣＨ（Ｒ³）−ＣＯＯ
Ｈであり、Ｒ³は、−Ｒ⁵−Ｒ⁴、−Ｒ⁶−Ｒ⁴、Ｒ⁷−Ｒ⁴
であり、Ｒ⁴は、ＯＨ、ＮＨ₂、ＳＨまたはＣＯＯＨであ
り、Ｒ⁵は、Ｃ原子１〜６個を有するアルキレンであ
り、Ｒ⁶は、Ｃ原子７〜１４個を有するアルキレンフェ
ニルであり、Ｒ⁷は、Ｃ原子８〜１５個を有するアルキ
レンフェニルアルキレンであり、Ｒ⁸は、Ｈであるか、
またはＣ原子１〜６個を有するアルキルまたはＣ原子７
〜１２個を有するアルキレンフェニルであり、Ｒ⁹は、
Ｃ原子１〜６個を有するアルキルであり、Ｈａｌは、
Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、そしてｎは、１、２、
３、４、５、６、７、８、９または１０である。

【００１０】本発明による式Ｉで表わされる化合物およ
びそれらの塩は、良好な寛容性を有するとともに、非常
に価値ある薬理学的性質を有することが見出された。特
に、これらの化合物はインテグリン抑制体として作用す
る。これらの化合物は特に、α_V、β₃またはβ₅インテ
グリンレセプターとリガンドとの相互反応を抑制し、例
えばβ₃インテグリンレセプターに対するフィブリノー
ゲンの結合を抑制する。これらの化合物は、インテグリ
ンα_Vβ₃、α_Vβ₅、α_IIbβ₃およびα_Vβ₁、α_Vβ₆およ
びα_Vβ₈の場合に特別の活性を示す。この効果は、例え
ばJ.W.Smith等によりJ.Biol.Chem.265,12267〜12271(19
90)に記載の方法によって検出することができる。脈管
系インテグリンと細胞外マトリックスタンパク質との間
の相互反応に対する脈管形成開始の依存性は、P.C.Broo
ks、R.A.ClarkおよびD.A.ChereshによるScience,264,569
〜571(1994)に記載されている。

【００１１】この相互反応の抑制可能性および従って環
状ペプチドによる脈管形成性血管細胞のアポプトシス(a
poptosis)［プログラムされた細胞死(programmed cell
death)］の抑制可能性は、P.C.Brooks、A.M.Montgomery、
M.Rosenfeld、R.A.Reisfeld、T.-Hu、G.KlierおよびD.A.Ch
ereshによるCell,79,1157〜1164(1994)に記載されてい
る。インテグリンレセプターとリガンドとの相互反応、
例えばフィブリノーゲンレセプター（糖タンパク質ＩＩ
ｂ／ＩＩＩａ）に対するフィブリノーゲンの相互反応を
阻止する式Ｉで表わされる化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩ
Ｉａ拮抗薬として、転移による腫瘍細胞の拡散を防止す
る。この作用は、下記の観察によって証明される：局所
腫瘍から血管系への腫瘍細胞の転移は、腫瘍細胞と血小
板との相互反応による微小集合体［微小血栓（microthr
ombi）］の形成により生じる。腫瘍細胞は、この微小集
合体内での防護によって遮蔽され、免疫系細胞によって
認識されない。

【００１２】この微小集合体は、血管壁に付着すること
ができるようになり、この付着が腫瘍細胞の組織への浸
透をさらに助長する。微小血栓の形成は、活性化された
血小板におけるフィブリノーゲンレセプターへのフィブ
リノーゲン結合によって媒介されるから、ＧＰＩＩａ／
ＩＩＩｂ拮抗体は有効な転移抑制薬と見做すことができ
る。従って、式Ｉで表わされる化合物は、ヒトおよび動
物の医療において、医薬活性物質として使用することが
でき、特に血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒
中、狭心症、腫瘍症、骨溶解性疾患（例えば骨粗鬆
症）、病的脈管形成性疾患（例えば炎症）、眼疾患、糖
尿病性網膜炎、黄斑変性症、近視、眼ヒストプラスマ
症、リウマチ性関節炎、骨関節炎、ルベオーシス型緑内
障、潰瘍性大腸炎、クローン病、アテローム硬化症、乾
癬症および脈管形成後の再発性狭窄症、ウイルス感染、
細菌感染、カビ感染の予防および（または）処置に、お
よびまた急性腎不全の処置および癒合プロセスを支持す
る傷癒合に、医薬活性物質として使用することができ
る。

【００１３】式Ｉで表わされる化合物は、生体組織、移
植物、カテーテルまたは心臓ペースメーカーが挿入され
る手術における抗菌活性物質として使用することができ
る。この場合に、これらの化合物は防腐薬として作用す
る。この抗微生物活性の効能は、P.Valentin-Weigund等
によりInfection and Immunity,2851〜2855(1988)に記
載された方法によって証明することができる。式Ｉで表
わされる化合物は、フィブリノーゲン結合の抑制体であ
り、従って血小板におけるフィブリノーゲンレセプター
のリガンドの抑制体であることから、これらの化合物は
血管系における血栓のインビボ検出および位置決定に、
診断助剤として使用することができる。これは、そのビ
オチニル基が紫外線検出可能な基であることによる。

【００１４】式Ｉで表わされる化合物はまた、フィブリ
ノーゲン結合抑制体として、フィブリノーゲンレセプタ
ーの細胞内シグナルメカニズムまたは活性化の種々の段
階における血小板代謝の究明に有効な手段として使用す
ることもできる。この「ビオチン標識」の検出可能単位
は、そのレセプターに結合した後の上記メカニズムの究
明を可能にする。

【００１５】本明細書全体をとおして使用されているア
ミノ酸残基の略語は、下記アミノ酸の基を表わすものと
する： Ａｂｕ ４−アミノ酪酸 Ａｈａ ６−アミノヘキサン酸、６−アミノカプロン酸 Ａｌａ アラニン Ａｓｎ アスパラギン Ａｓｐ アスパラギン酸 Ａｒｇ アルギニン Ｃｙｓ システイン Ｄａｂ ２，４−ジアミノ酪酸 Ｄａｐ ２，３−ジアミノプロピオン酸 Ｇｌｎ グルタミン Ｇｌｐ ピログルタミン酸

【００１６】 Ｇｌｕ グルタミン酸 Ｇｌｙ グリシン Ｈｉｓ ヒスチジン ｈｏｍｏ−Ｐｈｅ ホモ−フェニルアラニン Ｉｌｅ イソロイシン Ｌｅｕ ロイシン Ｌｙｓ リジン Ｍｅｔｈ メチオニン Ｎｌｅ ノルロイシン Ｏｒｎ オルニチン Ｐｈｅ フェニルアラニン Ｐｈｇ フェニルグリシン ４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ ４−ハロ−フェニルアラニン

【００１７】 Ｐｒｏ プロリン Ｓｅｒ セリン Ｔｈｒ スレオニン Ｔｒｐ トリプトファン Ｔｙｒ チロシン Ｖａｌ バリン および Ｂｉｔ

【化１０】

【００１８】さらにまた、下記の意味を有する略語を使
用する： ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ＣＢＺ ベンジルオキシカルボニル ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ ジメチルホルムアミド Ｅｔ エチル Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｍｅ メチル ＭＢＨＡ ４−メチルベンズヒドリルアミン Ｍｔｒ ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホ ニル ＯＢｕｔ ｔｅｒｔ−ブチルエステル ＯＭｅ メチルエステル ＯＥｔ エチルエステル ＰＯＡ フェノキシアセチル ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 Ｔｒｔ トリチル（トリフェニルメチル）

【００１９】上記アミノ酸が数種のエナンチオマー形態
で存在できる場合に、本明細書の全体をとおして、これ
らの全部の形態およびその混合物（例えば、ＤＬ形）が
また、例えば式Ｉで表わされる化合物の構成物質として
包含される。さらにまた、これらのアミノ酸はそれ自体
公知の適当な保護基を有することができ、これらもまた
例えば式Ｉで表わされる化合物の構成物質として包含さ
れる。本発明による化合物はまた、いわゆるプロドラッ
グ、すなわち例えばアルキル基またはアシル基、糖ある
いはオリゴペプチドにより修飾されており、体内で急速
に分解して、本発明による活性化合物を生成する式Ｉで
表わされる化合物を包含する。

【００２０】本発明はまた、請求項１に記載の式Ｉで表
わされる化合物およびその塩の製造方法に関し、この方
法は、 （ａ）式ＩＩ： Ｈ−Ｑ−Ｒ¹ ＩＩ 式中、ＱおよびＲ¹は請求項１に記載の意味を有する、
で表わされる化合物を、アシル化反応において、式ＩＩ
Ｉ：

【化１１】 式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離のあるいは反応
的に官能性に修飾されているＯＨ基である、で表わされ
る化合物と反応させる、あるいは

【００２１】（ｂ）式ＩＶ： Ｈ−Ｒ¹ ＩＶ 式中、Ｒ¹は請求項１に記載の意味を有する、で表わさ
れる化合物を、アシル化反応において、式Ｖ：

【化１２】 式中、Ｑは請求項１に記載の意味を有し、そしてＬは、
Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離のあるいは反応的に官能
性に修飾されているＯＨ基である、で表わされる化合物
と反応させる、あるいは

【００２２】（ｃ）これらの化合物を、それらの官能性
誘導体の１種から加溶媒分解剤または水素添加分解剤で
処理することによって遊離させる、および（または）式
Ｉで表わされる塩基化合物または酸化合物を、酸または
塩基で処理することによって、その塩の１種に変換す
る、ことを特徴とする方法である。

【００２３】本明細書の全体をとおして、基Ｑ、Ｒ¹お
よびＬは、別段の記載がないかぎり、式Ｉ、ＩＩおよび
ＩＩＩについて示されている意味を有する。前記各式に
おいて、アルキルは好ましくは、メチル、エチル、イソ
プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。アルキレンは
好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレ
ン、ペンチレンまたはヘキシレンである。アルキレンフ
ェニルは好ましくは、ベンジルまたはフェネチルであ
る。アルキレンフェニルアルキレンは好ましくは、４−
メチレンベンジルまたは４−エチレンベンジルである。

【００２４】基−Ｒ⁶−Ｒ⁴は好ましくは、２−、３−ま
たは４−ヒドロキシベンジル、２−、３−または４−ア
ミノベンジル、２−、３−または４−メルカプトベンジ
ル、２−、３−または４−カルボキシベンジルであり、
さらにまた好ましくは、２−、３−または４−ヒドロキ
シフェネチル、２−、３−または４−アミノフェネチ
ル、２−、３−または４−メルカプトフェネチルあるい
は２−、３−または４−カルボキシフェネチルである。
Ｑは好ましくは、６−アミノヘキサン酸（６−アミノカ
プロン酸）であるか、あるいは存在していない。Ｍは好
ましくは、Ｄａｐ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓ
ｐ、Ｄａｂ、ホモセリン、ホモシステイン、Ｇｌｕ、Ｄ
−Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、４−
アミノメチル−Ｐｈｅまたは４−アミノメチル−Ｄ−Ｐ
ｈｅである。

【００２５】Ｘは好ましくは、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓ
ｐ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉ
ｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒ
ｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＶａｌであ
り、さらにまたＸは好ましくは、下記の基である：

【化１３】

【００２６】さらにまたＸは好ましくは、下記の基であ
る：

【化１４】

【００２７】Ｙは好ましくは、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓ
ｐ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉ
ｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒ
ｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＶａｌであ
り、さらにまたＹは好ましくは、下記の基である：

【化１５】

【００２８】さらにまた、Ｙはまた、下記の基であるこ
とができる：

【化１６】

【００２９】Ｘ、ＹおよびＺにかかわる意味において前
記されているアミノ酸およびアミノ酸残基はまた、誘導
体化されていてもよく、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−
プロピル、Ｎ−ベンジルまたは

【化１７】 さらにまた、ＡｓｐおよびＧｌｕの誘導体、特に側鎖カ
ルボキシル基のメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたはベンジルエステル
は好ましく、さらにまたその−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ
Ｈ₂基に置換基としてアセチル、ベンゾイル、メトキシ
カルボニルまたはエトキシカルボニル基を有していても
よいＡｒｇの誘導体が好ましい。さらにまた、Ｘおよび
Ｙにかかわる意味において前記されているアミノ酸およ
びアミノ酸残基はまた、それ自体公知の適当な保護基を
備えていてもよい。

【００３０】Ｚは好ましくは、Ｍであり、さらにまた好
ましくは、下記の基である：

【化１８】

【００３１】式Ｉで表わされる化合物は、１個または２
個以上のキラル中心を有することができ、従って種々の
立体異性体の形態で存在することができる。式Ｉはこれ
ら全部の形態を包含する。従って、本発明は特に、式Ｉ
において、その分子中に存在する前記基の少なくとも１
個が上記の好適な意味の１つを有する化合物に関する。
これらの化合物の数種の好適群は、下記付属式Ｉａ〜Ｉ
ｆで表わすことができる。これらの式Ｉａ〜Ｉｆは、式
Ｉに対応し、下記に定義されていない基は式Ｉの場合に
ついて上記した意味を有する：Ｉａにおいて、Ｑは存在
しておらず、そしてＲ¹はＸ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｙである；Ｉｂにおいて、Ｑは−ＮＨ−（ＣＨ₂）₅−
ＣＯ−であり、そしてＲ¹はＸ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−Ｙである；

【００３２】Ｉｃにおいて、Ｑは−ＮＨ−（ＣＨ₂）₅−
ＣＯ−であり、そしてＲ¹はシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ−Ｚ）である；Ｉｄにおいて、Ｑは−ＮＨ−
（ＣＨ₂）₅−ＣＯ−であり、そしてＲ¹はシクロ−（Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｍ）である；Ｉｅにおいて、Ｑ
は−ＮＨ−（ＣＨ₂）₅−ＣＯ−であり、そしてＲ¹はＡ
−Ｃｙｓ（Ｒ²）−Ｂである；そしてＩｆにおいて、Ｑ
は−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−であり、Ｒ¹はＸ−Ａｒ
ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｙであり、そしてｎは１、２、
３、４、５または６である。

【００３３】式Ｉで表わされる化合物およびまたこれら
の化合物を製造するための出発物質はまた、刊行物（例
えば、Houben−WeylによるMethoden der Organischen C
hemie［有機化学の方法］、Georg−Thieme出版社、Stut
tgart ）に記載の方法などのそれ自体公知の方法によ
り、詳細には当該反応に適する、公知の反応条件の下に
製造される。さらにまた、それ自体公知であるが、ここ
では詳細に説明されていない変法を使用することもでき
る。所望により、出発物質はまた、これらを反応混合物
から分離することなく、直ちにさらに式Ｉで表わされる
化合物に変換するような方法で、その場で生成させるこ
ともできる。

【００３４】式Ｉで表わされる化合物は好ましくは、式
ＩＩで表わされる化合物と式ＩＩＩで表わされる化合物
との反応により得ることができる。式ＩＩで表わされる
化合物および式ＩＩＩで表わされる化合物は、一般に公
知である。これらの化合物が未知である場合には、これ
らはそれ自体公知の方法によって製造することができ
る。式ＩＩＩで表わされる化合物中に存在する基−ＣＯ
−Ｌは、予備活性化されているカルボン酸、好ましくは
カルボニルハライド、対称または混合無水物または活性
エステルである。典型的アシル化反応でカルボキシル基
を活性化させる、この種の基は、刊行物（例えば、Houb
en−WeylによるMethoden der Organischen Chemie、Geo
rg −Thieme出版社、Stuttgart ）に記載されている。
活性化エステルは、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドの添加によって、その場で生成させる
と好ましい。Ｌは好ましくは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒまたは−
ＯＮ−スクシンイミドである。

【００３５】この反応は一般に、酸結合剤、好ましくは
トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたは
キノリンなどの有機塩基、あるいは過剰量の式ＩＩＩで
表わされるカルボキシル成分の存在下に、不活性溶媒中
で行う。アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはまたアルカリ金属
またはアルカリ土類金属の、好ましくはカリウム、ナト
リウム、カルシウムまたはセシウムの弱酸の別種の塩を
添加すると有利であることがある。この反応時間は使用
される条件に依存し、数分〜１４日間であり、この反応
温度は、約−３０゜〜１４０゜、通常−１０゜〜９０
゜、特に約０゜〜約７０゜である。

【００３６】適当な不活性溶媒の例には、ヘキサン、石
油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの
炭化水素類；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエ
タン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン
などの塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールま
たはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類；エ
チレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレング
リコールモノエチルエーテル（メチルグリコールまたは
エチルグリコール）あるいはエチレングリコールジメチ
ルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル類；
アセトンまたはブタノンなどのケトン類；アセトアミ
ド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）などのアミド類；アセトニトリルなどのニト
リル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスル
ホキシド類；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボ
ン酸類；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニト
ロ化合物；酢酸エチルなどのエステル類；水；あるいは
前記溶媒の混合物がある。

【００３７】式Ｉで表わされる化合物はまた、式ＩＶで
表わされる化合物と式Ｖで表わされる化合物との反応に
よって得ることもできる。式ＩＶおよび式Ｖで表わされ
る出発化合物は一般に公知である。これらの化合物が未
知である場合には、これらはそれ自体公知の方法によっ
て製造することができる。式Ｖで表わされる化合物中に
存在する基−ＣＯ−Ｌは、予備活性化されたカルボン
酸、好ましくはカルボニルハライド、対称または混合無
水物または活性エステルである。典型的アシル化反応で
カルボキシル基を活性化させる、この種の基は、刊行物
（例えば、Houben−WeylによるMethoden der Organisch
en Chemie、Georg −Thieme出版社、Stuttgart ）に記
載されている。Ｌは好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒまたは−Ｏ
Ｎ−スクシンイミドである。

【００３８】式ＩＶで表わされる化合物と式Ｖで表わさ
れる化合物との反応は、反応時間、温度および溶媒に関
して、式ＩＩで表わされる化合物と式ＩＩＩで表わされ
る化合物との反応について記載した条件と同一の条件の
下に行う。式Ｉにおいて、Ｒ¹がＸ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ−ＹまたはＡ−Ｃｙｓ（Ｒ²）−Ｂである線状開
環鎖状化合物はさらにまた、固相合成の最終段階におい
て、最終反応成分として、直鎖状Ｎ−末端保護アミノ酸
と同一のサイクルでビオチンとカプリングさせ、次いで
このビオチン−ペプチドを標準条件下に樹脂から分離す
ることによって得ることができる。この固相合成、分離
および精製は、A.JonczykおよびJ.MeienhoferによりPep
tides,Proc.8th,Am.Pept.Symp.,V.HrubyおよびD.H.Rich
編集、Pierce Comp.III,73〜77頁(1983)に記載のとおり
にして、あるいはAngew.Chem.,104,375〜391(1992)に記
載の技術と同様の方法で行う。

【００３９】式ＩＩおよび式ＩＶで表わされる線状開環
鎖状化合物はさらにまた、例えば前記の標準的学術書お
よび特許出願書に記載の慣用のアミノ酸およびペプチド
合成方法によって、およびまた例えばMerrifieldの固相
合成法［B.F.GysinおよびR.B.MerrifieldによるJ.Am.Ch
em.Soc.,94,3102以降(1972)］によって、製造すること
もできる。式ＩＩおよび式ＩＶにおいて、Ｒ¹がシクロ
−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｚ）である環状化合物
は、例えばDE 43 10 643またはHouben-Weylによる前記
刊行物、１５／ＩＩ巻、１〜８０６頁（１９７４）に記
載のとおりにして、対応する線状化合物を環化させるこ
とによって製造することができる。

【００４０】式Ｉで表わされる化合物はさらにまた、こ
れらの化合物を加溶媒分解、特に加水分解により、また
は水素添加分解により、それらの官能性誘導体から遊離
させることによって得ることもできる。加溶媒分解ある
いは水素添加分解に好適な出発物質は、１個または２個
以上の遊離のアミノ基および（または）ヒドロキシル基
の代わりに、対応する保護アミノ基および（または）ヒ
ドロキシル基を含有する化合物、好ましくはＮ原子に結
合しているＨ原子の代わりにアミノ保護基を有する化合
物、例えばＮＨ₂基の代わりにＮＨＲ´基（式中Ｒ´は
アミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺである）を有
する以外は式Ｉに対応する化合物である。もう１種の好
適な出発物質は、そのヒドロキシル基のＨ原子の代わり
にヒドロキシル保護基を有する化合物、例えばヒドロキ
シフェニル基の代わりにＲ´´Ｏ−フェニル基（式中Ｒ
´´はヒドロキシル保護基である）を有する以外は式Ｉ
に対応する化合物である。

【００４１】出発物質の分子中には、同一または相違す
る数個の保護されているアミノ基および（または）ヒド
ロキシル基が存在することがある。存在する保護基が相
互に相違している場合には、これらの基は、かなりの場
合に、選択的に分離することができる。「アミノ保護
基」の用語は周知であり、アミノ基を化学反応から保護
（ブロック）するのに適し、かつまた所望の化学反応が
分子中の別の部位で行われた後に、容易に分離すること
ができる基に関する用語である。この種の代表的基に
は、特に未置換の、または置換基を有する、アシル基、
アリール基、アラルコキシメチル基あるいはアラルキル
基がある。これらのアミノ保護基は、所望の反応（また
は一連の反応）の後に分離されるから、それらの性質お
よび大きさに別段の制限はない。しかしながら、Ｃ原子
１〜２０個、特に１〜８個を有する基が好ましい。本発
明の方法に係わり、「アシル基」の用語は、最も広い意
味で解釈されるべきである。「アシル基」の用語には、
脂肪族、芳香族脂肪族、芳香族またはヘテロ環状のカル
ボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基が包含
され、およびまた特に、アルコキシカルボニル基、アリ
ールオキシカルボニル基、およびまた特にアラルコキシ
カルボニル基が包含される。

【００４２】この種のアシル基の例には、アルカノイ
ル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル；アラル
カノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えば
ベンゾイルまたはトルイル；アリールオキシアルカノイ
ル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨウドエト
キシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル、例えば
ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、ＦＭＯＣ；アリールスルホニル、
例えばＭｔｒがある。好適アミノ保護基は、ＢＯＣおよ
びＭｔｒであり、およびまたＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジ
ルおよびアセチルも好適である。

【００４３】「ヒドロキシル保護基」の用語は同様に、
周知の用語であり、ヒドロキシル基を化学反応から保護
するのに適し、かつまた所望の化学反応が分子中の別の
部位で行われた後に、容易に分離することができる基に
関する用語である。この種の代表的基には、前記の未置
換の、または置換基を有する、アリール基、アラルキル
基またはアシル基があり、およびまたアルキル基があ
る。このヒドロキシル保護基は、所望の反応または一連
の反応が行われた後に再び分離されるから、これらのヒ
ドロキシル保護基の性質および大きさに制限はない；Ｃ
原子１〜２０個、特に１〜１０個を有する基が好まし
い。ヒドロキシル保護基の例には、ベンジル、ｐ−ニト
ロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブ
チルおよびアセチルが包含され、ベンジルおよびｔｅｒ
ｔ−ブチルは特に好ましい。アスパラギン酸及びグルタ
ミン酸におけるＣＯＯＨ基は、それらのｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルの形態（例えば、Ａｓｐ（ＯＢｕｔ））で保
護すると好ましい。

【００４４】使用されている保護基に依存して、式Ｉで
表わされる化合物は、それらの官能性誘導体から、例え
ば強酸を使用することにより、好ましくはＴＦＡまたは
過塩素酸を使用することにより、あるいはまたその他の
強無機酸、例えば塩酸または硫酸、あるいはまた強有機
カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸、あるいはスルホン
酸、例えばベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスル
ホン酸を使用して、遊離させることができる。追加の不
活性溶媒を存在させて行うこともできるが、これは常時
必須ではない。

【００４５】適当であり、好ましい不活性溶媒は、有機
溶媒、例えば酢酸などのカルボン酸類、テトラヒドロフ
ランまたはジオキサンなどのエーテル類、ＤＭＦなどの
アミド類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類
であり、およびまたメタノール、エタノールまたはイソ
プロパノールなどのアルコール類および水である。前記
溶媒の混合物もまた適当である。ＴＦＡは、別種の溶媒
を添加することなく、過剰量で好ましく使用され、また
過塩素酸は、９：１の割合の酢酸と７０％過塩素酸との
混合物の形態で使用すると好ましい。この分離に適する
反応温度は、好ましくは約０°〜約５０゜、好ましくは
１５〜３０゜（室温）である。

【００４６】ＢＯＣ基、ＯＢｕｔ基およびＭｔｒ基は、
好ましくは例えばジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、
あるいはジオキサン中の約３〜５Ｎ ＨＣｌを用いて、
１５〜３０゜において、分離することができ、またＦＭ
ＯＣ基はジメチルアミン、ジエチルアミンあるいはピペ
リジンのＤＭＦ中ほぼ５〜５０％溶液を用いて、１５〜
３０゜において分離することができる。トリチル基は、
アミノ酸類、ヒスチジン、アスパラギン、グルタミンお
よびシステインの保護に使用される。この分離は、所望
の最終生成物に応じて、ＴＦＡ／１０％チオフェノール
により行い、この場合には、前記アミノ酸の全部のトリ
チル基が分離され、およびまたＴＦＡ／アニソールまた
はＴＦＡ／チオアニソールが使用される場合には、Ｈｉ
ｓ、ＡｓｎおよびＧｌｎ上のトリチル基のみが分離さ
れ、他方Ｃｙｓ側鎖基上のトリチル基は残留する。

【００４７】水素添加分解により分離することができる
保護基（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）は、例えば触
媒（例えばパラジウム、有利にはカーボンなどの支持体
上のパラジウムなどの貴金属触媒）の存在下に、水素で
処理することによって分離することができる。この場合
に適当な溶媒は、前記した溶媒であり、特別の例として
は、メタノールまたはエタノールなどのアルコール類、
あるいはＤＭＦなどのアミド類がある。一般に、この水
素添加分解は、約０〜１００゜の温度および約１〜２０
０バールの圧力において、好ましくは２０〜３０゜およ
び１〜１０バールにおいて行われる。ＣＢＺ基の水素添
加分解は、例えばメタノール中で、５〜１０％Ｐｄ−Ｃ
上において、あるいはメタノール／ＤＭＦ中でＰｄ−Ｃ
上においてギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用い
て２０〜３０゜で良好に達成される。

【００４８】式Ｉで表わされる塩基化合物はまた、酸を
用いて、例えばエタノールなどの不活性溶媒中で当量の
塩基化合物と酸とを反応させ、次いで蒸発させることに
よって、対応する酸付加塩に変換することができる。こ
の反応に特に適する酸は、生理学的に許容される塩を生
成させる酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝
酸、ヒドロハロ酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン
酸、例えばオルトリン酸、スルファミン酸、およびまた
有機酸、特に脂肪族、脂環族、芳香族脂肪族、芳香族ま
たはヘテロ環状の一塩基性または多塩基性カルボン酸、
スルホン酸あるいは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク
酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石
酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン
酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸、ナフタレン
ジスルホン酸およびラウリル硫酸を使用することができ
る。

【００４９】生理学的に許容されない酸との塩、例えば
ピクリン酸塩は、式Ｉで表わされる化合物の分離および
（または）精製に使用することができる。他方、式Ｉで
表わされる酸化合物は、塩基との反応によって、その生
理学的に許容される金属塩あるいはアンモニウム塩の１
種に変換することができる。この態様に特に適する塩
は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
およびアンモニウム塩であり、およびまた置換アンモニ
ウム塩、例えばジメチル−、ジエチル−またはジイソプ
ロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノー
ル−またはジイソプロピルアンモニウム塩、シクロヘキ
シル、ジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエ
チレンジアンモニウム塩であり、さらにまた例えばアル
ギニンまたはリジンとの塩である。

【００５０】本発明はさらにまた、式Ｉで表わされる化
合物および（または）それらの生理学的に許容される塩
の、特に非化学的手段による医薬製剤の製造における使
用に関する。この目的には、これらの化合物は、少なく
とも１種の固体、液体および（または）半液体のビヒク
ルまたは助剤物質とともに、所望により１種または２種
以上の別の活性物質と組み合わせて、適当な剤型にする
ことができる。本発明はさらにまた、少なくとも１種の
式Ｉで表わされる化合物および（または）その生理学的
に許容される塩の１種を含有する医薬製剤に関する。こ
れらの製剤は、ヒトまたは動物医療における医薬として
使用することができる。

【００５１】適当なビヒクルは、経腸（例えば経口）、
非経口または局所投与に、あるいはまた吸入スプレイの
形態での投与に適しており、かつまた本発明の新規化合
物と反応しない、有機物質または無機物質、例えば水、
植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、
ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテー
ト、ゼラチン、炭水化物（例えば乳糖またはデンプ
ン）、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ペトロラタ
ムがある。錠剤、丸剤、被覆錠剤、カプセル剤、粉末、
顆粒、シロップ、溶液または滴剤は、特に経口投与に使
用され、座薬は直腸投与に使用され、溶液、好ましくは
油性または水性溶液およびまた懸濁液、エマルジョンま
たはインプラントは非経口投与に使用され、そして軟
膏、クリームまたは粉末は局所投与に使用される。本発
明の新規化合物はまた、凍結乾燥させることができ、得
られる凍結乾燥物は、例えば注射製剤の製造に使用する
ことができる。

【００５２】上記製剤は、殺菌することができ、そして
（または）助剤物質、例えば滑剤、保存剤、安定剤およ
び（または）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩類、
緩衝物質、着色剤、風味付与剤および（または）数種の
別の活性物質、例えば１種または２種以上のビタミン類
を含有することができる。吸入スプレイとしての投与に
使用することができる噴霧液は、推進性気体または推進
性気体混合物（例えば、ＣＯ₂またはクロロフルオロ炭
素）中に溶解または懸濁されている活性物質からなる。
この場合に、活性物質は、微粉砕した形態で使用すると
好ましく、１種または２種以上の追加の生理学的に寛容
性の溶剤、例えばエタノールを存在させることができ
る。この吸入溶液は、慣用の吸入器を用いて投与するこ
とができる。

【００５３】式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生
理学的に許容される塩は、インテグリン抑制薬として、
病気の制御に使用することができ、特に病的脈管形成性
障害、血栓症、心筋梗塞、冠状部心疾患、動脈硬化症、
腫瘍、骨粗鬆症、炎症および感染症の制御に使用するこ
とができる。この目的には、本発明による物質は一般
に、市販されている別の公知ペプチド化合物と同様に、
しかし特にUS-A-4 472 305に記載の化合物と同様に、投
与することができ、好ましくは投与単位あたりで約０．
０５〜５００ｍｇ、特に０．０５〜１００ｍｇの用量で
投与することができる。一日薬用量は、好ましくは約
０．０１〜２ｍｇ／体重ｋｇである。しかしながら、各
患者に対する特定の薬用量は、広く種々の因子、例えば
使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康
状態、性別、食事、投与の時期および経路、排泄速度、
医薬物質の組み合わせおよび治療しようとする特定の疾
患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。

【００５４】式Ｉで表わされる新規化合物はまた、分析
生物学および分子生物学の分野で使用することができ
る。これは、ビオチニル基の糖タンパク質アビジンと複
合体を形成する能力の利用を包含する。このビオチン−
アビジン複合体の使用は、E.A.BayerおよびM.Wilchekに
よるMethods of Biochemical Analysis,26,1〜45(1980)
（文献：１）に記載されている。式Ｉで表わされる新規
化合物は、アフィニテイクロマトグラフイ用のカラムの
調製におけるインテグリンリガンドとして使用すること
ができ、これにより純粋なインテグリンを製造すること
ができる。このアビジン−誘導体化支持材料、例えばセ
ファロースと式Ｉで表わされる新規化合物との複合体
は、例えば上記参考文献：１に記載の方法のようなそれ
自体公知の方法によって生成させることができる。

【００５５】この理由で、この方法のこれ以上の詳細は
現時点で示さず、対応する刊行物、例えば文献：１を引
用する。適当なポリマー支持材料は、ペプチド化学で公
知であって、好ましくは疎水性物性を有するポリマー固
相であり、この例には架橋多糖類、例えばセルロース、
セファロースまたはセファデックス（Sephadex；登録商
品名）、アクリルアミド類、ポリエチレングリコールを
基材とするポリマーまたはテンタキュラーポリマー（te
ntacular polymers；登録商品名）などがある。式Ｉで
表わされる新規化合物はまた、ＥＬＩＳＡ式検定法およ
びＦＡＣＳ［蛍光活性化セルソーター（Fluorescence A
ctivated Cell Sorter）］分析法における抗ビオチン抗
体反応用の診断マーカーとして使用することもできる。

【００５６】このビオチン検出における抗ビオチン抗体
の使用は、M.BergerによるBiochemistry,14,2338〜2342
(1975)に記載されている。酵素免疫検定法（ＥＬＩＳ
Ａ）におけるビオチンで誘導体化されている免疫グロブ
リンＩｇＧの使用は、U.Holmkov-Nielsen等によりJourn
al of Chromatography,297,225〜233(1984)に記載され
ている。J.GaoおよびS.J.Shattilは、インテグリンα
_IIb β_III活性化を抑制する物質を検出するＥＬＩＳＡ
試験を、J.Immunol.Methods,181,55〜64(1995)に開示し
ている。この場合に、その検出にビオチニル化フィブリ
ノーゲンが使用されている。

【００５７】臨床細胞検査におけるフローサイトメトリ
イ(flow cytometry)は、G.SchmitzおよびG.Rotheにより
DG Klinische Chemie Mitteilungen,24(1993),No.1,1〜
14頁に記載されている。式Ｉで表わされる化合物はさら
にまた、リガンド−レセプター相互反応の強度の測定
に、強制フィールド顕微鏡分析法(force field microsc
opy)［原子力顕微鏡分析法(atomic force microscopy A
FM)］で使用することができる。リガンドは好ましく
は、アビジンと式Ｉで表わされる新規化合物との複合体
を意味する。レセプターは好ましくは、インテグリンレ
セプターを意味する。E.-L.Florin等は、アビジン官能
性化強制フィールド顕微鏡とビオチニル化アガロースと
の間の接着力の測定を、Science,264,415〜417(1994)に
開示している。本明細書全体をとおして、温度は全部、
「℃」で示されている。

【００５８】

【実施例】以下の例において、「慣用の仕上げ処理」の
用語は、下記の意味を有するものとする：必要に応じ
て、水を添加し、最終生成物の構造に依存して必要に応
じて、この混合物のｐＨを２〜１０に調整し、酢酸エチ
ルまたはジクロロメタンによる抽出を行い、この有機相
を分離採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで蒸
発させ、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフイおよ
び（または）結晶化による精製を行う。Ｒｆ値はシリカ
ゲル上での数値である；移動相：酢酸エチル／メタノー
ル９：１。

【００５９】ＲＴ＝下記システムのＨＰＬＣにおける保
有時間（分）： ［Ａ］ カラム： ヌクレオシル（Nucleosil）７Ｃ１８ ２５０×４ｍｍ 溶出剤Ａ： 水中０．１％ＴＦＡ 溶出剤Ｂ： アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ 流動速度： １ｍｌ／分 勾配： ２０〜５０％Ｂ／３０分 ［Ｂ］リクロソルブ（Lichrosorb）（登録商品名）RP S
elect B（７μｍ）２５０×４ｍｍカラムにおいて、１
ｍｌ／分の速度で、０．３％ＴＦＡを用いる勾配０〜８
０％の水中 ２−プロパノールにより５０分間。

【００６０】 ［Ｃ］ カラム： リクロスファ（Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ）（５μｍ）１００ＲＰ ８ １２５×４ｍｍ 溶出剤Ａ： ０．０１Ｍ リン酸Ｎａ塩、ｐＨ７．０ 溶出剤Ｂ： ０．００５Ｍ リン酸Ｎａ塩、ｐＨ７．０／６０容量％ ２−プ ロパノール 流動速度： ０．７ｍｌ／分 勾配： １〜９９％ Ｂ／５０分。 質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ⁺ ＦＡＢ（急速原子衝突）（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＤＭＰＰ樹脂は、４−（２´，４´−ジメトキシフェニ
ルヒドロキシメチル）フェノキシ樹脂を表わし、この樹
脂は側鎖保護ペプチドの合成を可能にするスーパー酸−
不安定樹脂（super acid−labile resin）である。

【００６１】例１ Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ ０．６ｇをジクロ
ロメタン１００ｍｌに溶解し、ＤＭＰＰ樹脂１．２当
量、ＨＯＢｔ１．４当量およびＤＣＣＩ １．４当量を
添加し、この混合物を室温で１２時間撹拌する。溶媒を
分離すると、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＤＭＰＰ樹
脂が得られる。ペプチド合成装置において、Ｆｍｏｃ−
Ｐｒｏ−ＯＨとＨ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＤＭＰＰ樹脂
［これは、ピペリジン／ＤＭＦ（２０％）を用いてＦｍ
ｏｃ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＤＭＰＰ樹脂から遊離され
る］とを、３倍過剰量の保護プロリンを使用することに
よって縮合させる。このカプリングはＤＣＣＩ／ＨＯＢ
ｔ中で室温において行う。Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ
（ＢＯＣ）−ＤＭＰＰ樹脂が得られる。

【００６２】同様にして、引続いてＦｍｏｃ保護基の分
離およびＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ
−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−Ｏ
Ｈ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇ
ｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌ
ｙ−ＯＨおよびＢｉｔ−ＯＨとの順次カプリングを、各
カプリングについて、下記反復反応条件を使用して行
う： ピペリジン／ＤＭＦ（２０％）によるα−アミノ基の分
離 ジメチルアセトアミドによる洗浄 Ｆｍｏｃ−アミノ酸またはＢｉｔ−ＯＨとの反応。 これにより、Ｂｉｔ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ
（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｓｅｒ（Ｂ
ｕｔ）−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＤＭＰＰ樹脂が得
られる。

【００６３】この樹脂をＣＦ₃ＳＯ₃Ｈ／ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｈ
₂Ｏにより洗浄し、Ｂｉｔ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−
Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｓｅ
ｒ（Ｂｕｔ）−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨを得
る。保護基をジオキサン中で２Ｎ ＨＣｌにより分離さ
せ、溶媒を除去し、この残留物をＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂中
に取り入れ、次いでＥｔ₂Ｏにより沈殿させ、次いで引
続いてＲＰ−ＨＰＬＣによる精製を行う。Ｂｉｔ−Ｇｌ
ｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ
−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ＯＨ×２ＴＦＡが得られる；ＲＴ
［Ｂ］＝１２．１４；ＦＡＢ：１０５６。

【００６４】例２ 例１と同様にして、ＤＭＰＰ樹脂に、

【化１９】 を順次カプリングさせる。これにより、

【化２０】 が得られる。

【００６５】この樹脂からの分離、保護基の分離および
精製の後に、

【化２１】 が得られる；ＲＴ［Ｂ］＝２７．６；ＦＡＢ：１２７
３。

【００６６】同様に、ＤＭＰＰ樹脂との縮合により下記
の化合物が得られる：

【化２２】 を縮合させることにより、

【化２３】 を得る；

【００６７】

【化２４】 を縮合させることにより、

【化２５】 を得る；

【００６８】

【化２６】 を縮合させることにより、

【化２７】 を得る；

【００６９】

【化２８】 を縮合させることにより、

【化２９】 を得る；

【００７０】

【化３０】 を縮合させることにより、

【化３１】 を得る；

【００７１】

【化３２】 を縮合させることにより、

【化３３】 を得る；

【００７２】

【化３４】 を縮合させることにより、

【化３５】 を得る；

【００７３】

【化３６】 を縮合させることにより、

【化３７】 を得る；

【００７４】

【化３８】 を縮合させることにより、

【化３９】 を得る；

【００７５】

【化４０】 を縮合させることにより、

【化４１】 を得る；

【００７６】

【化４２】 を縮合させることにより、 ａ）保護基をＴＦＡおよび１０％チオフェノールを用い
て分離した場合には、

【化４３】 が得られ； ｂ）保護基をＴＦＡおよび１０％チオアニソールを用い
て分離した場合には、

【化４４】 が得られる；

【００７７】

【化４５】 を縮合させることにより、 ａ）保護基をＴＦＡおよび１０％チオフェノールを用い
て分離した場合には、

【化４６】 が得られ； ｂ）保護基をＴＦＡおよび１０％チオアニソールを用い
て分離した場合には、

【化４７】 が得られる；

【００７８】

【化４８】 を縮合させることにより、 ａ）保護基をＴＦＡおよび１０％チオフェノールを用い
て分離した場合には、

【化４９】 が得られ； ｂ）保護基をＴＦＡおよび１０％チオアニソールを用い
て分離した場合には、

【化５０】 が得られる；

【００７９】

【化５１】 を縮合させることにより、 ａ）保護基をＴＦＡおよび１０％チオフェノールを用い
て分離した場合には、

【化５２】 が得られ； ｂ）保護基をＴＦＡおよび１０％チオアニソールを用い
て分離した場合には、

【化５３】 が得られる；

【００８０】

【化５４】 を縮合させることにより、 ａ）保護基をＴＦＡおよび１０％チオフェノールを用い
て分離した場合には、

【化５５】 が得られ； ｂ）保護基をＴＦＡおよび１０％チオアニソールを用い
て分離した場合には、

【化５６】 が得られる；

【００８１】

【化５７】 を縮合させることにより、

【化５８】 を得る；

【００８２】

【化５９】 を縮合させることにより、

【化６０】 を得る；

【００８３】

【化６１】 を縮合させることにより、

【化６２】 を得る；

【００８４】

【化６３】 を縮合させることにより、

【化６４】 を得る；

【００８５】

【化６５】 を縮合させることにより、

【化６６】 を得る；

【００８６】

【化６７】 を縮合させることにより、

【化６８】 を得る；

【００８７】

【化６９】 を縮合させることにより、

【化７０】 を得る；

【００８８】

【化７１】 を縮合させることにより、

【化７２】 を得る；

【００８９】

【化７３】 を縮合させることにより、

【化７４】 を得る；

【００９０】

【化７５】 を縮合させることにより、

【化７６】 を得る；

【００９１】

【化７７】 を縮合させることにより、

【化７８】 を得る；

【００９２】

【化７９】 を縮合させることにより、

【化８０】 を得る；

【００９３】例３ 安価な化合物である、（＋）−ビオチニル−Ｎ−スクシ
ンイミジルエステル１．７ｇおよびトリエチルアミン
０．５ｇを、ジクロロメタン１００ｍｌ中のシクロ−
（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）３．
０５ｇ［この化合物は、Ｈ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）
−ＯＨをシクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ））に環化
させ、次いで保護基を分離することによって得られる］
の溶液中に添加する。この混合物を室温で５時間撹拌
し、慣用の仕上げ処理に付し、

【化８１】

【００９４】例４ 例３と同様にして、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）３．０５ｇおよびＮ−スクシン
イミジル （＋）−ビオチニル−６−アミノカプロエー
ト（「化合物Ａ」）２．３ｇ［この化合物は、安価で入
手することができる］およびトリエチルアミン０．５ｇ
から、

【化８２】

【００９５】同様にして、「化合物Ａ」および下記の環
状化合物：

【化８３】

【００９６】から、下記の化合物を得る：

【化８４】

【００９７】例５ ５％ＮａＨＣＯ₃水溶液４０ｍｌおよびＴＨＦ４０ｍｌ
中のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−
Ｌｙｓ）３．０５ｇの溶液に、ＢＯＣ−ＡｈａＮ−スク
シンイミジルエステル６ｇを添加する。４時間撹拌し、
次いで慣用の仕上げ処理に付し、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ−Ａｈ
ａ））を得る；ＲＴ［Ｃ］：２７．７；ＦＡＢ：８１
７。ＢＯＣ基をＨＣｌ／ジオキサン中で分離し、次いで
慣用の仕上げ処理に付し、

【化８５】 例１と同様にして、（＋）−ビオチニル−Ｎ−スクシン
イミジルエステルとの引続く反応によって、

【化８６】

【００９８】例６ 例４と同様にして、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ）［この化合物は、Ｈ−
Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−
Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−Ｇｌｙ−ＯＨをシクロ−
（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−Ｇｌｙ）に環化させ、次
いで保護基を分離することによって得られる］およびＮ
−スクシンイミジル（＋）−ビオチニル−６−アミノカ
プロエートから、

【化８７】

【００９９】同様にして、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ）［この化合物
は、Ｈ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕ
ｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨを
シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕ
ｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ））に環化
させ、次いで保護基を分離することによって得られる］
およびＮ−スクシンイミジル（＋）−ビオチニル−６−
アミノカプロエートから、

【化８８】 同様にして、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−
Ｐｈｅ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ）およびＮ−スクシンイミジ
ル（＋）−ビオチニル−６−アミノカプロエートから、

【化８９】

【０１００】例７ 例１と同様にして、ＨＯＢｔ １．４当量およびＤＣＣ
Ｉ １．４当量の添加の下に、ＭＢＨＡ樹脂に、

【化９０】 を順次カプリングさせて、

【化９１】 を得る。この樹脂からＴＦＡにより分離し、ピペリジン
／ＤＭＦにより保護基を分離し、次いで精製して、

【化９２】 を得る。

【０１０１】同様に、ＭＢＨＡ樹脂との縮合により下記
の化合物が得られる：

【化９３】 を縮合させることにより、

【化９４】 を得る；

【０１０２】

【化９５】 を縮合させることにより、

【化９６】 を得る；

【０１０３】

【化９７】 を縮合させることにより、

【化９８】 を得る；

【０１０４】

【化９９】 を縮合させることにより、

【化１００】 を得る；

【０１０５】

【化１０１】 を縮合させることにより、

【化１０２】 を得る；

【０１０６】

【化１０３】 を縮合させることにより、

【化１０４】 を得る；

【０１０７】

【化１０５】 を縮合させることにより、

【化１０６】 を得る；

【０１０８】

【化１０７】 を縮合させることにより、

【化１０８】 を得る；

【０１０９】

【化１０９】 を縮合させることにより、

【化１１０】 を得る；

【０１１０】

【化１１１】 を縮合させることにより、

【化１１２】 を得る；

【０１１１】

【化１１３】 を縮合させることにより、 ａ）保護基をＴＦＡおよび１０％チオフェノールを用い
て分離した場合には、

【化１１４】 が得られ； ｂ）保護基をＴＦＡおよび１０％チオアニソールを用い
て分離した場合には、

【化１１５】 が得られる；

【０１１２】

【化１１６】 を縮合させることにより、 ａ）保護基をＴＦＡおよび１０％チオフェノールを用い
て分離した場合には、

【化１１７】 が得られ； ｂ）保護基をＴＦＡおよび１０％チオアニソールを用い
て分離した場合には、

【化１１８】 が得られる；

【０１１３】

【化１１９】 を縮合させることにより、 ａ）保護基をＴＦＡおよび１０％チオフェノールを用い
て分離した場合には、

【化１２０】 が得られ； ｂ）保護基をＴＦＡおよび１０％チオアニソールを用い
て分離した場合には、

【化１２１】 が得られる；

【０１１４】

【化１２２】 を縮合させることにより、 ａ）保護基をＴＦＡおよび１０％チオフェノールを用い
て分離した場合には、

【化１２３】 が得られ； ｂ）保護基をＴＦＡおよび１０％チオアニソールを用い
て分離した場合には、

【化１２４】 が得られる；

【０１１５】

【化１２５】 を縮合させることにより、 ａ）保護基をＴＦＡおよび１０％チオフェノールを用い
て分離した場合には、

【化１２６】 が得られ； ｂ）保護基をＴＦＡおよび１０％チオアニソールを用い
て分離した場合には、

【化１２７】 が得られる；

【０１１６】

【化１２８】 を縮合させることにより、

【化１２９】 を得る；

【０１１７】

【化１３０】 を縮合させることにより、

【化１３１】 を得る；

【０１１８】

【化１３２】 を縮合させることにより、

【化１３３】 を得る；

【０１１９】

【化１３４】 を縮合させることにより、

【化１３５】 を得る；

【０１２０】

【化１３６】 を縮合させることにより、

【化１３７】 を得る；

【０１２１】

【化１３８】 を縮合させることにより、

【化１３９】 を得る；

【０１２２】

【化１４０】 を縮合させることにより、

【化１４１】 を得る；

【０１２３】

【化１４２】 を縮合させることにより、

【化１４３】 を得る；

【０１２４】

【化１４４】 を縮合させることにより、

【化１４５】 を得る；

【０１２５】

【化１４６】 を縮合させることにより、

【化１４７】 を得る；

【０１２６】

【化１４８】 を縮合させることにより、

【化１４９】 を得る；

【０１２７】

【化１５０】 を縮合させることにより、

【化１５１】 を得る。

【０１２８】例８ インテグリンを精製するためのアフィニティクロマトグ
ラフイに適する物質の製造：参考文献１の１４頁に記載
のとおりにして、セファロースの活性化を行う。次いで
この活性化したセファロース１０ｇに、０．１Ｍ重炭酸
ナトリウム２０ｍｌ中のアビジン２０ｍｇを添加する。
この懸濁液を４゜で１２時間撹拌し、次いで洗浄する。
この物質を次いで、数個のナトリウムアジド結晶ととも
に水中に懸濁する。酢酸ナトリウム緩衝液中にペプチド
１．１当量を溶解し、この溶液に上記アビジン−セファ
ロース懸濁液を添加し、次いで４゜で１０時間撹拌する
ことによって、本発明によるビオチニル化化合物、例え
ば

【化１５２】 とのアビジン複合体が形成される。過剰のペプチドを洗
浄により除去する。

【０１２９】以下の例は、医薬製剤に関するものであ
る。 例Ａ：バイアル 二重蒸留水３リットル中の式Ｉで表わされる活性物質１
００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐＨ
を、２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調整し、殺菌濾過し、
バイアルに充填し、次いで無菌条件下に凍結乾燥させ、
次いでシールする。各バイアルは活性物質５ｍｇを含有
する。 例Ｂ：座薬 式Ｉで表わされる活性物質２０ｇ、大豆レシチン１００
ｇおよびカカオ脂１４００ｇの混合物を溶融し、型中に
注入し、次いで冷却させる。各座薬は活性物質２０ｍｇ
を含有する。

【０１３０】例Ｃ：溶液 二重蒸留水９４０ｍｌ中で、式Ｉで表わされる活性物質
１ｇ、ＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ₂ＨＰ
Ｏ₄・１２Ｈ₂Ｏ ２８．４８ｇおよびベンザルコニウム
クロライド０．１ｇの溶液を調製する。そのｐＨを６．
８に調整し、全量を１リットルにし、次いでこの溶液を
照射により殺菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用
することができる。 例Ｄ：軟膏 式Ｉで表わされる活性物質５００ｍｇを、無菌条件下
に、ペトロラタム９９．５ｇと混合する。 例Ｅ：錠剤 式Ｉで表わされる活性物質１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガ
イモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステ
アリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、慣用の方
法で圧縮して、各錠剤が活性物質１０ｍｇを含有する錠
剤を得る。

【０１３１】例Ｆ：被覆錠剤 例Ｅと同様に、錠剤を圧縮成形し、次いで慣用の方法
で、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカン
トゴムおよび着色剤からなる被膜により被覆する。例
Ｇ：カプセル剤 硬質ゼラチンカプセルに、式Ｉで表わされる活性物質２
ｋｇを慣用の方法で充填し、各カプセルが活性物質２０
ｍｇを含有するカプセル剤を得る。 例Ｈ：アンプル 二重蒸留水６０リットル中の式Ｉで表わされる活性物質
１ｋｇの溶液を、殺菌濾過し、アンプルに充填し、無菌
条件下に凍結乾燥させ、次いでシールする。各アンプル
は活性物質１０ｍｇを含有する。

【０１３２】例Ｉ：吸入スプレイ 式Ｉで表わされる活性物質１４ｇを、等張ＮａＣｌ溶液
１０リットルに溶解し、この溶液を使用して、ポンプ機
能を備えた市販のスプレイ容器に充填する。この溶液
は、口または鼻に噴霧することができる。１回の噴射
（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当す
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＣＢ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＳ ＡＤＦ ＡＢＸ ＡＤＴ ＡＣＢ ＡＤＵ ＡＤＦ ＡＥＤ ＡＤＴ Ｃ０７Ｋ 7/08 ＡＤＵ // Ｇ０１Ｎ 33/53 ＡＥＤ (71)出願人 591032596 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250, Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 アルフレート・ヨンツィク ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 サイモン・グッドマン ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ベーテ・ディーフェンバッハ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉで表わされ、光学活性のアミノ
   酸およびアミノ酸誘導体が存在する場合には、そのＤ型
   およびＬ型の両方を包含するビオチン化合物およびその
   塩： 【化１】 式中、 Ｑは、存在していないか、あるいは−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n
   −ＣＯ−または−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ−であり、 Ｒ¹は、Ｘ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｙ、Ａ−Ｃｙｓ
   （Ｒ²）−Ｂ−Ｕまたはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
   ｓｐ−Ｚ）であり、ここでＺは側鎖でＱに結合している
   か、またはＱが存在していない場合には、ビオチンに結
   合しており、 ＸおよびＹは、それぞれ相互に独立して、アミノ酸残基
   またはジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−ペプチド
   残基であり、ここで上記アミノ酸は、それぞれ相互に独
   立して、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇ
   ｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、
   ｈｏｍｏ−Ｐｈｅ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、
   Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔ
   ｒｐ、ＴｙｒまたはＶａｌからなる群から選択され、そ
   して上記アミノ酸はまた、誘導体化されていてもよく、 Ａは、存在していないか、またはＡｓｐであるか、ある
   いはまたＡは、下記の群から選択されるペプチド断片で
   あり： 【化２】 Ｂは、存在していないか、またはＯＨ、Ａｌａ、Ａｒ
   ｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌ
   ｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｏｒ
   ｎ、Ｐｈｅ、４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔ
   ｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｖａｌまたは上記アミノ酸残基
   のＮ−メチル化誘導体であるか、あるいはまたＢは、下
   記の群から選択されるペプチド断片であり： 【化３】 ただしＲ¹がＡ−Ｃｙｓ（Ｒ²）−Ｂ−Ｕである場合に
   は、基ＡまたはＢの一方のみが存在していないことがで
   き、 Ｒ²は、Ｈであるか、またはＣ原子１〜６個を有するア
   ルキル、Ｔｒｔ、ＤｐｍまたはＢｚｌであり、 Ｕは、ＯＨ、ＯＲ⁹、ＮＨ₂、ＮＨＲ⁹またはＮ（Ｒ⁹）₂
   であり、 Ｚは、それぞれ相互に独立して、アミノ酸残基またはジ
   −、トリ−またはテトラ−ペプチド残基であり、ここで
   上記アミノ酸は、それぞれ相互に独立して、Ａｌａ、Ａ
   ｓｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌ
   ｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈ
   ｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ
   またはＭからなる群から選択され、そして上記アミノ酸
   はまた、誘導体化されていてもよく、およびまた上記ア
   ミノ酸残基は、Ｍが常時、存在しているものとして、α
   −アミノ基およびα−カルボキシル基を介してペプチド
   様相で一緒に結合していてもよく、 Ｍは、ＮＨ（Ｒ⁸）−ＣＨ（Ｒ³）−ＣＯＯＨであり、 Ｒ³は、−Ｒ⁵−Ｒ⁴、−Ｒ⁶−Ｒ⁴、Ｒ⁷−Ｒ⁴であり、 Ｒ⁴は、ＯＨ、ＮＨ₂、ＳＨまたはＣＯＯＨであり、 Ｒ⁵は、Ｃ原子１〜６個を有するアルキレンであり、 Ｒ⁶は、Ｃ原子７〜１４個を有するアルキレンフェニル
   であり、 Ｒ⁷は、Ｃ原子８〜１５個を有するアルキレンフェニル
   アルキレンであり、 Ｒ⁸は、Ｈであるか、またはＣ原子１〜６個を有するア
   ルキルまたはＣ原子７〜１２個を有するアルキレンフェ
   ニルであり、 Ｒ⁹は、Ｃ原子１〜６個を有するアルキルであり、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、そしてｎ
   は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０で
   ある。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の下記式Ｉで表わされる
   ビオチン化合物およびこの化合物の生理学的に許容され
   る塩： 【化４】 ａ）式中、 Ｑは存在しておらず、そしてＲ¹は、シクロ−（Ａｒｇ
   −Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）である； ｂ）式中、 Ｑは存在しておらず、そしてＲ¹は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−
   Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｌ
   ｙｓ−ＯＨである； ｃ）式中、 Ｑは存在しておらず、そしてＲ¹は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−
   Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔ
   ｒｔ）−Ｐｒｏ−ＯＨである； ｄ）式中、 Ｑは−ＮＨ−（ＣＨ₂）₅−ＣＯであり、そしてＲ¹は、
   シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙ
   ｓ）である； ｅ）式中、 Ｑは−ＮＨ−（ＣＨ₂）₅−ＣＯであり、そしてＲ¹は、
   シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙ
   ｓ−Ｇｌｙである； ｆ）式中、 Ｑは−ＮＨ−（ＣＨ₂）₅−ＣＯであり、そしてＲ¹は、
   シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａ
   ｌ−Ｌｙｓである； ｇ）式中、 Ｑは−ＮＨ−（ＣＨ₂）₅−ＣＯであり、そしてＲ¹は、
   シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙ
   ｓ）である； ｈ）式中、 Ｑは−ＮＨ−（ＣＨ₂）₅−ＣＯであり、そしてＲ¹は、
   シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙ
   ｓ）である。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合
   物およびその塩の製造方法であって、 （ａ）式ＩＩ： Ｈ−Ｑ−Ｒ¹ ＩＩ 式中、ＱおよびＲ¹は請求項１に記載の意味を有する、
   で表わされる化合物を、アシル化反応において、式ＩＩ
   Ｉ： 【化５】 式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離のあるいは反応
   的に官能性に修飾されているＯＨ基である、で表わされ
   る化合物と反応させる、あるいは （ｂ）式ＩＶ： Ｈ−Ｒ¹ ＩＶ 式中、Ｒ¹は請求項１に記載の意味を有する、で表され
   る化合物を、アシル化反応において、式Ｖ： 【化６】 式中、Ｑは請求項１に記載の意味を有し、そしてＬは、
   Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離のあるいは反応的に官能
   性に修飾されているＯＨ基である、で表わされる化合物
   と反応させる、あるいは （ｃ）これらの化合物を、それらの官能性誘導体の１種
   から加溶媒分解剤または水素添加分解剤で処理すること
   によって遊離させる、および（または）式Ｉで表わされ
   る塩基化合物または酸化合物を、酸または塩基で処理す
   ることによって、その塩の１種に変換する、ことを特徴
   とする製造方法。
4. 【請求項４】 医薬製剤の製造方法であって、請求項１
   に記載の式Ｉで表わされる化合物および（または）その
   生理学的に許容される塩の１種を、少なくとも１種の固
   体、液体または半液体のビヒクルあるいは助剤物質と一
   緒にして、適当な剤型にすることを特徴とする製造方
   法。
5. 【請求項５】 少なくとも１種の請求項１に記載の式Ｉ
   で表わされる化合物および（または）その生理学的に許
   容される塩の１種を含有することを特徴とする医薬製
   剤。
6. 【請求項６】 病的脈管形成性障害、血栓症、心筋梗
   塞、冠状部心疾患、動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症
   および感染症を制御するためのインテグリン抑制薬とし
   ての請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物およびそ
   れらの生理学的に許容される塩。
7. 【請求項７】 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合
   物および（または）またはそれらの生理学的に許容され
   る塩の医薬の製造への使用。
8. 【請求項８】 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合
   物および（または）それらの生理学的に許容される塩の
   病気の制御への使用。
9. 【請求項９】 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合
   物の、アフィニティクロマトグラフィによるインテグリ
   ン類の精製への使用。
10. 【請求項１０】 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化
    合物の、ＥＬＩＳＡ式分析法およびＦＡＣＳ分析法にお
    ける抗−ビオチン抗体反応用診断マーカーとしての使
    用。
11. 【請求項１１】 リガンド−レセプター相互反応の強度
    測定のための強制フィールド顕微鏡分析法における請求
    項１に記載の式Ｉで表わされる化合物の使用。