JPH09124692A - ビオチン誘導体 - Google Patents
ビオチン誘導体Info
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- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/75—Fibrinogen
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
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Abstract
る新規化合物を見出すことにある。 【解決手段】 本発明によって、下記式Iで表わされる
ビオチン化合物およびそれらの塩が、インテグリン抑制
薬として、特に循環器系障害の処置および予防に、血栓
症、心筋梗塞、冠状心疾患、動脈硬化症および脈管形成
性疾患の処置および予防に、およびまた腫瘍治療に使用
することができることが見出された: 【化1】 式中、Qは、存在していないか、あるいは−NH−(C
H2)n−COまたは−NH−(CH2)n−NHであり、
そしてR1は、X−Arg−Gly−Asp−Y、A−
Cys(R2)−B−Uまたはシクロ−(Arg−Gl
y−Asp−Z)であり、ここでZは側鎖でQに結合し
ており、あるいはQが存在していない場合には、ビオチ
ンに結合しており、そしてA、B、U、X、Y、Zおよ
びnは、請求項1に記載の意味を有する。
Description
およびそれらの塩、これらの化合物の製造方法、これら
の化合物を含有する医薬製剤、ならびにその医薬を製造
する方法に関するものである。
例えばWO 9415956(ビオチニル化内皮レセプター拮抗
体)に、WO 9413313(ビオチニル化LHRH拮抗体)
に、またはWO 9418325(ビオチニル化壊死因子)に記載
されている。精製可能性を改良する目的で、樹脂上にお
ける固相合成中にペプチドをビオチニル化(biotinylati
on)することは、T.J.LoblらによりAnal.Biochem.170,50
2(1988)に記載されている。環状および線状のペプチド
である類似化合物は、DE 43 10 643、DE 43 36 758、EP
0 406 428およびWO 89/05150に記載されている。
な性質を有する新規化合物、特に医薬の製造に使用する
ことができる新規化合物を提供することにある。また本
発明の課題は、インテグリン抑制薬として作用し、病的
脈管形成性障害、血栓症、心筋梗塞、冠状部心疾患(cor
onary heart diseases)、動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆
症、炎症および感染症を制御するために使用することが
できる医薬を提供することにある。本発明の課題はま
た、急性腎不全および傷癒合の処置に使用することがで
きる医薬を提供することにある。さらにまた本発明の課
題は、防腐薬として作用する医薬を提供することにあ
る。 さらにまた本発明の課題は、血管系における血栓
のインビボ検出および位置決定に診断助剤として使用す
ることができる診断剤を提供することにある。
表わされ、光学活性のアミノ酸およびアミノ酸誘導体が
存在する場合には、そのD型およびL型の両方を包含す
る新規ビオチン化合物およびそれらの生理学的に許容さ
れる塩が上記課題を解消することが見出された:
NH−(CH2)n−CO−または−NH−(CH2)n−
NH−であり、R1は、X−Arg−Gly−Asp−
Y、A−Cys(R2)−B−Uまたはシクロ−(Ar
g−Gly−Asp−Z)であり、ここでZは側鎖でQ
に結合しているか、またはQが存在していない場合に
は、Zはビオチンに結合しており、XおよびYは、それ
ぞれ相互に独立して、アミノ酸残基またはジ−、トリ
−、テトラ−またはペンタ−ペプチド残基であり、ここ
で上記アミノ酸は、それぞれ相互に独立して、Ala、
Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、G
ly、4−Hal−Phe、His、homo−Ph
e、Ile、Leu、Lys、Met、Nle、Ph
e、Phg、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr
またはValからなる群から選択され、そして上記アミ
ノ酸はまた、誘導体化されていてもよく、
あるか、あるいはまたAは、下記の群から選択されるペ
プチド断片であり:
la、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Gl
u、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Me
t、Orn、Phe、4−Hal−Phe、Pro、S
er、Thr、Trp、Tyr、Valまたは上記アミ
ノ酸残基のN−メチル化誘導体であるか、あるいはまた
Bは、下記の群から選択されるペプチド断片であり:
は、基AまたはBの一方のみが存在していないことがで
き、
を有するアルキル、Trt、DpmまたはBzlであ
り、UはOH、OR9、NH2、NHR9またはN(R9)
2であり、Zは、それぞれ相互に独立して、アミノ酸残
基またはジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−ペプチ
ド残基であり、ここでアミノ酸は、それぞれ相互に独立
して、Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gl
n、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Ly
s、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Tr
p、Tyr、ValまたはMからなる群から選択され、
そして上記アミノ酸はまた、誘導体化されていてもよ
く、およびまた上記アミノ酸残基は、Mが常時、存在し
ているものとして、α−アミノ基およびα−カルボキシ
ル基を介してペプチド様相で一緒に結合していてもよ
く、
Hであり、R3は、−R5−R4、−R6−R4、R7−R4
であり、R4は、OH、NH2、SHまたはCOOHであ
り、R5は、C原子1〜6個を有するアルキレンであ
り、R6は、C原子7〜14個を有するアルキレンフェ
ニルであり、R7は、C原子8〜15個を有するアルキ
レンフェニルアルキレンであり、R8は、Hであるか、
またはC原子1〜6個を有するアルキルまたはC原子7
〜12個を有するアルキレンフェニルであり、R9は、
C原子1〜6個を有するアルキルであり、Halは、
F、Cl、BrまたはIであり、そしてnは、1、2、
3、4、5、6、7、8、9または10である。
びそれらの塩は、良好な寛容性を有するとともに、非常
に価値ある薬理学的性質を有することが見出された。特
に、これらの化合物はインテグリン抑制体として作用す
る。これらの化合物は特に、αV、β3またはβ5インテ
グリンレセプターとリガンドとの相互反応を抑制し、例
えばβ3インテグリンレセプターに対するフィブリノー
ゲンの結合を抑制する。これらの化合物は、インテグリ
ンαVβ3、αVβ5、αIIbβ3およびαVβ1、αVβ6およ
びαVβ8の場合に特別の活性を示す。この効果は、例え
ばJ.W.Smith等によりJ.Biol.Chem.265,12267〜12271(19
90)に記載の方法によって検出することができる。脈管
系インテグリンと細胞外マトリックスタンパク質との間
の相互反応に対する脈管形成開始の依存性は、P.C.Broo
ks、R.A.ClarkおよびD.A.ChereshによるScience,264,569
〜571(1994)に記載されている。
状ペプチドによる脈管形成性血管細胞のアポプトシス(a
poptosis)[プログラムされた細胞死(programmed cell
death)]の抑制可能性は、P.C.Brooks、A.M.Montgomery、
M.Rosenfeld、R.A.Reisfeld、T.-Hu、G.KlierおよびD.A.Ch
ereshによるCell,79,1157〜1164(1994)に記載されてい
る。インテグリンレセプターとリガンドとの相互反応、
例えばフィブリノーゲンレセプター(糖タンパク質II
b/IIIa)に対するフィブリノーゲンの相互反応を
阻止する式Iで表わされる化合物は、GPIIb/II
Ia拮抗薬として、転移による腫瘍細胞の拡散を防止す
る。この作用は、下記の観察によって証明される:局所
腫瘍から血管系への腫瘍細胞の転移は、腫瘍細胞と血小
板との相互反応による微小集合体[微小血栓(microthr
ombi)]の形成により生じる。腫瘍細胞は、この微小集
合体内での防護によって遮蔽され、免疫系細胞によって
認識されない。
ができるようになり、この付着が腫瘍細胞の組織への浸
透をさらに助長する。微小血栓の形成は、活性化された
血小板におけるフィブリノーゲンレセプターへのフィブ
リノーゲン結合によって媒介されるから、GPIIa/
IIIb拮抗体は有効な転移抑制薬と見做すことができ
る。従って、式Iで表わされる化合物は、ヒトおよび動
物の医療において、医薬活性物質として使用することが
でき、特に血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒
中、狭心症、腫瘍症、骨溶解性疾患(例えば骨粗鬆
症)、病的脈管形成性疾患(例えば炎症)、眼疾患、糖
尿病性網膜炎、黄斑変性症、近視、眼ヒストプラスマ
症、リウマチ性関節炎、骨関節炎、ルベオーシス型緑内
障、潰瘍性大腸炎、クローン病、アテローム硬化症、乾
癬症および脈管形成後の再発性狭窄症、ウイルス感染、
細菌感染、カビ感染の予防および(または)処置に、お
よびまた急性腎不全の処置および癒合プロセスを支持す
る傷癒合に、医薬活性物質として使用することができ
る。
植物、カテーテルまたは心臓ペースメーカーが挿入され
る手術における抗菌活性物質として使用することができ
る。この場合に、これらの化合物は防腐薬として作用す
る。この抗微生物活性の効能は、P.Valentin-Weigund等
によりInfection and Immunity,2851〜2855(1988)に記
載された方法によって証明することができる。式Iで表
わされる化合物は、フィブリノーゲン結合の抑制体であ
り、従って血小板におけるフィブリノーゲンレセプター
のリガンドの抑制体であることから、これらの化合物は
血管系における血栓のインビボ検出および位置決定に、
診断助剤として使用することができる。これは、そのビ
オチニル基が紫外線検出可能な基であることによる。
ノーゲン結合抑制体として、フィブリノーゲンレセプタ
ーの細胞内シグナルメカニズムまたは活性化の種々の段
階における血小板代謝の究明に有効な手段として使用す
ることもできる。この「ビオチン標識」の検出可能単位
は、そのレセプターに結合した後の上記メカニズムの究
明を可能にする。
ミノ酸残基の略語は、下記アミノ酸の基を表わすものと
する: Abu 4−アミノ酪酸 Aha 6−アミノヘキサン酸、6−アミノカプロン酸 Ala アラニン Asn アスパラギン Asp アスパラギン酸 Arg アルギニン Cys システイン Dab 2,4−ジアミノ酪酸 Dap 2,3−ジアミノプロピオン酸 Gln グルタミン Glp ピログルタミン酸
用する: BOC tert−ブトキシカルボニル CBZ ベンジルオキシカルボニル DCCI ジシクロヘキシルカルボジイミド DMF ジメチルホルムアミド Et エチル Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール Me メチル MBHA 4−メチルベンズヒドリルアミン Mtr 4−メトキシ−2,3,6−トリメチルフェニルスルホ ニル OBut tert−ブチルエステル OMe メチルエステル OEt エチルエステル POA フェノキシアセチル TFA トリフルオロ酢酸 Trt トリチル(トリフェニルメチル)
で存在できる場合に、本明細書の全体をとおして、これ
らの全部の形態およびその混合物(例えば、DL形)が
また、例えば式Iで表わされる化合物の構成物質として
包含される。さらにまた、これらのアミノ酸はそれ自体
公知の適当な保護基を有することができ、これらもまた
例えば式Iで表わされる化合物の構成物質として包含さ
れる。本発明による化合物はまた、いわゆるプロドラッ
グ、すなわち例えばアルキル基またはアシル基、糖ある
いはオリゴペプチドにより修飾されており、体内で急速
に分解して、本発明による活性化合物を生成する式Iで
表わされる化合物を包含する。
わされる化合物およびその塩の製造方法に関し、この方
法は、 (a)式II: H−Q−R1 II 式中、QおよびR1は請求項1に記載の意味を有する、
で表わされる化合物を、アシル化反応において、式II
I:
的に官能性に修飾されているOH基である、で表わされ
る化合物と反応させる、あるいは
れる化合物を、アシル化反応において、式V:
H、Cl、Br、Iまたは遊離のあるいは反応的に官能
性に修飾されているOH基である、で表わされる化合物
と反応させる、あるいは
誘導体の1種から加溶媒分解剤または水素添加分解剤で
処理することによって遊離させる、および(または)式
Iで表わされる塩基化合物または酸化合物を、酸または
塩基で処理することによって、その塩の1種に変換す
る、ことを特徴とする方法である。
よびLは、別段の記載がないかぎり、式I、IIおよび
IIIについて示されている意味を有する。前記各式に
おいて、アルキルは好ましくは、メチル、エチル、イソ
プロピルまたはtert−ブチルである。アルキレンは
好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレ
ン、ペンチレンまたはヘキシレンである。アルキレンフ
ェニルは好ましくは、ベンジルまたはフェネチルであ
る。アルキレンフェニルアルキレンは好ましくは、4−
メチレンベンジルまたは4−エチレンベンジルである。
たは4−ヒドロキシベンジル、2−、3−または4−ア
ミノベンジル、2−、3−または4−メルカプトベンジ
ル、2−、3−または4−カルボキシベンジルであり、
さらにまた好ましくは、2−、3−または4−ヒドロキ
シフェネチル、2−、3−または4−アミノフェネチ
ル、2−、3−または4−メルカプトフェネチルあるい
は2−、3−または4−カルボキシフェネチルである。
Qは好ましくは、6−アミノヘキサン酸(6−アミノカ
プロン酸)であるか、あるいは存在していない。Mは好
ましくは、Dap、Ser、Cys、Asp、D−As
p、Dab、ホモセリン、ホモシステイン、Glu、D
−Glu、Thr、Orn、Lys、D−Lys、4−
アミノメチル−Pheまたは4−アミノメチル−D−P
heである。
p、Arg、Cys、Gln、Glu、Gly、Hi
s、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pr
o、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであ
り、さらにまたXは好ましくは、下記の基である:
る:
p、Arg、Cys、Gln、Glu、Gly、Hi
s、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pr
o、Ser、Thr、Trp、TyrまたはValであ
り、さらにまたYは好ましくは、下記の基である:
とができる:
記されているアミノ酸およびアミノ酸残基はまた、誘導
体化されていてもよく、N−メチル、N−エチル、N−
プロピル、N−ベンジルまたは
ルボキシル基のメチル、エチル、プロピル、ブチル、t
ert−ブチル、ネオペンチルまたはベンジルエステル
は好ましく、さらにまたその−NH−C(=NH)−N
H2基に置換基としてアセチル、ベンゾイル、メトキシ
カルボニルまたはエトキシカルボニル基を有していても
よいArgの誘導体が好ましい。さらにまた、Xおよび
Yにかかわる意味において前記されているアミノ酸およ
びアミノ酸残基はまた、それ自体公知の適当な保護基を
備えていてもよい。
ましくは、下記の基である:
個以上のキラル中心を有することができ、従って種々の
立体異性体の形態で存在することができる。式Iはこれ
ら全部の形態を包含する。従って、本発明は特に、式I
において、その分子中に存在する前記基の少なくとも1
個が上記の好適な意味の1つを有する化合物に関する。
これらの化合物の数種の好適群は、下記付属式Ia〜I
fで表わすことができる。これらの式Ia〜Ifは、式
Iに対応し、下記に定義されていない基は式Iの場合に
ついて上記した意味を有する:Iaにおいて、Qは存在
しておらず、そしてR1はX−Arg−Gly−Asp
−Yである;Ibにおいて、Qは−NH−(CH2)5−
CO−であり、そしてR1はX−Arg−Gly−As
p−Yである;
CO−であり、そしてR1はシクロ−(Arg−Gly
−Asp−Z)である;Idにおいて、Qは−NH−
(CH2)5−CO−であり、そしてR1はシクロ−(A
rg−Gly−Asp−M)である;Ieにおいて、Q
は−NH−(CH2)5−CO−であり、そしてR1はA
−Cys(R2)−Bである;そしてIfにおいて、Q
は−NH−(CH2)n−CO−であり、R1はX−Ar
g−Gly−Asp−Yであり、そしてnは1、2、
3、4、5または6である。
の化合物を製造するための出発物質はまた、刊行物(例
えば、Houben−WeylによるMethoden der Organischen C
hemie[有機化学の方法]、Georg−Thieme出版社、Stut
tgart )に記載の方法などのそれ自体公知の方法によ
り、詳細には当該反応に適する、公知の反応条件の下に
製造される。さらにまた、それ自体公知であるが、ここ
では詳細に説明されていない変法を使用することもでき
る。所望により、出発物質はまた、これらを反応混合物
から分離することなく、直ちにさらに式Iで表わされる
化合物に変換するような方法で、その場で生成させるこ
ともできる。
IIで表わされる化合物と式IIIで表わされる化合物
との反応により得ることができる。式IIで表わされる
化合物および式IIIで表わされる化合物は、一般に公
知である。これらの化合物が未知である場合には、これ
らはそれ自体公知の方法によって製造することができ
る。式IIIで表わされる化合物中に存在する基−CO
−Lは、予備活性化されているカルボン酸、好ましくは
カルボニルハライド、対称または混合無水物または活性
エステルである。典型的アシル化反応でカルボキシル基
を活性化させる、この種の基は、刊行物(例えば、Houb
en−WeylによるMethoden der Organischen Chemie、Geo
rg −Thieme出版社、Stuttgart )に記載されている。
活性化エステルは、例えばHOBtまたはN−ヒドロキ
シスクシンイミドの添加によって、その場で生成させる
と好ましい。Lは好ましくは、H、Cl、Brまたは−
ON−スクシンイミドである。
トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたは
キノリンなどの有機塩基、あるいは過剰量の式IIIで
表わされるカルボキシル成分の存在下に、不活性溶媒中
で行う。アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはまたアルカリ金属
またはアルカリ土類金属の、好ましくはカリウム、ナト
リウム、カルシウムまたはセシウムの弱酸の別種の塩を
添加すると有利であることがある。この反応時間は使用
される条件に依存し、数分〜14日間であり、この反応
温度は、約−30゜〜140゜、通常−10゜〜90
゜、特に約0゜〜約70゜である。
油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの
炭化水素類;トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエ
タン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン
などの塩素化炭化水素類;メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールま
たはtert−ブタノールなどのアルコール類;ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン(THF)またはジオキサンなどのエーテル類;エ
チレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレング
リコールモノエチルエーテル(メチルグリコールまたは
エチルグリコール)あるいはエチレングリコールジメチ
ルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル類;
アセトンまたはブタノンなどのケトン類;アセトアミ
ド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド
(DMF)などのアミド類;アセトニトリルなどのニト
リル類;ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスル
ホキシド類;二硫化炭素;ギ酸または酢酸などのカルボ
ン酸類;ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニト
ロ化合物;酢酸エチルなどのエステル類;水;あるいは
前記溶媒の混合物がある。
表わされる化合物と式Vで表わされる化合物との反応に
よって得ることもできる。式IVおよび式Vで表わされ
る出発化合物は一般に公知である。これらの化合物が未
知である場合には、これらはそれ自体公知の方法によっ
て製造することができる。式Vで表わされる化合物中に
存在する基−CO−Lは、予備活性化されたカルボン
酸、好ましくはカルボニルハライド、対称または混合無
水物または活性エステルである。典型的アシル化反応で
カルボキシル基を活性化させる、この種の基は、刊行物
(例えば、Houben−WeylによるMethoden der Organisch
en Chemie、Georg −Thieme出版社、Stuttgart )に記
載されている。Lは好ましくは、Cl、Brまたは−O
N−スクシンイミドである。
れる化合物との反応は、反応時間、温度および溶媒に関
して、式IIで表わされる化合物と式IIIで表わされ
る化合物との反応について記載した条件と同一の条件の
下に行う。式Iにおいて、R1がX−Arg−Gly−
Asp−YまたはA−Cys(R2)−Bである線状開
環鎖状化合物はさらにまた、固相合成の最終段階におい
て、最終反応成分として、直鎖状N−末端保護アミノ酸
と同一のサイクルでビオチンとカプリングさせ、次いで
このビオチン−ペプチドを標準条件下に樹脂から分離す
ることによって得ることができる。この固相合成、分離
および精製は、A.JonczykおよびJ.MeienhoferによりPep
tides,Proc.8th,Am.Pept.Symp.,V.HrubyおよびD.H.Rich
編集、Pierce Comp.III,73〜77頁(1983)に記載のとおり
にして、あるいはAngew.Chem.,104,375〜391(1992)に記
載の技術と同様の方法で行う。
鎖状化合物はさらにまた、例えば前記の標準的学術書お
よび特許出願書に記載の慣用のアミノ酸およびペプチド
合成方法によって、およびまた例えばMerrifieldの固相
合成法[B.F.GysinおよびR.B.MerrifieldによるJ.Am.Ch
em.Soc.,94,3102以降(1972)]によって、製造すること
もできる。式IIおよび式IVにおいて、R1がシクロ
−(Arg−Gly−Asp−Z)である環状化合物
は、例えばDE 43 10 643またはHouben-Weylによる前記
刊行物、15/II巻、1〜806頁(1974)に記
載のとおりにして、対応する線状化合物を環化させるこ
とによって製造することができる。
れらの化合物を加溶媒分解、特に加水分解により、また
は水素添加分解により、それらの官能性誘導体から遊離
させることによって得ることもできる。加溶媒分解ある
いは水素添加分解に好適な出発物質は、1個または2個
以上の遊離のアミノ基および(または)ヒドロキシル基
の代わりに、対応する保護アミノ基および(または)ヒ
ドロキシル基を含有する化合物、好ましくはN原子に結
合しているH原子の代わりにアミノ保護基を有する化合
物、例えばNH2基の代わりにNHR´基(式中R´は
アミノ保護基、例えばBOCまたはCBZである)を有
する以外は式Iに対応する化合物である。もう1種の好
適な出発物質は、そのヒドロキシル基のH原子の代わり
にヒドロキシル保護基を有する化合物、例えばヒドロキ
シフェニル基の代わりにR´´O−フェニル基(式中R
´´はヒドロキシル保護基である)を有する以外は式I
に対応する化合物である。
る数個の保護されているアミノ基および(または)ヒド
ロキシル基が存在することがある。存在する保護基が相
互に相違している場合には、これらの基は、かなりの場
合に、選択的に分離することができる。「アミノ保護
基」の用語は周知であり、アミノ基を化学反応から保護
(ブロック)するのに適し、かつまた所望の化学反応が
分子中の別の部位で行われた後に、容易に分離すること
ができる基に関する用語である。この種の代表的基に
は、特に未置換の、または置換基を有する、アシル基、
アリール基、アラルコキシメチル基あるいはアラルキル
基がある。これらのアミノ保護基は、所望の反応(また
は一連の反応)の後に分離されるから、それらの性質お
よび大きさに別段の制限はない。しかしながら、C原子
1〜20個、特に1〜8個を有する基が好ましい。本発
明の方法に係わり、「アシル基」の用語は、最も広い意
味で解釈されるべきである。「アシル基」の用語には、
脂肪族、芳香族脂肪族、芳香族またはヘテロ環状のカル
ボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基が包含
され、およびまた特に、アルコキシカルボニル基、アリ
ールオキシカルボニル基、およびまた特にアラルコキシ
カルボニル基が包含される。
ル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル;アラル
カノイル、例えばフェニルアセチル;アロイル、例えば
ベンゾイルまたはトルイル;アリールオキシアルカノイ
ル、例えばPOA;アルコキシカルボニル、例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、2,2,2−ト
リクロロエトキシカルボニル、BOC、2−ヨウドエト
キシカルボニル;アラルキルオキシカルボニル、例えば
CBZ(「カルボベンゾキシ」)、4−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、FMOC;アリールスルホニル、
例えばMtrがある。好適アミノ保護基は、BOCおよ
びMtrであり、およびまたCBZ、Fmoc、ベンジ
ルおよびアセチルも好適である。
周知の用語であり、ヒドロキシル基を化学反応から保護
するのに適し、かつまた所望の化学反応が分子中の別の
部位で行われた後に、容易に分離することができる基に
関する用語である。この種の代表的基には、前記の未置
換の、または置換基を有する、アリール基、アラルキル
基またはアシル基があり、およびまたアルキル基があ
る。このヒドロキシル保護基は、所望の反応または一連
の反応が行われた後に再び分離されるから、これらのヒ
ドロキシル保護基の性質および大きさに制限はない;C
原子1〜20個、特に1〜10個を有する基が好まし
い。ヒドロキシル保護基の例には、ベンジル、p−ニト
ロベンゾイル、p−トルエンスルホニル、tert−ブ
チルおよびアセチルが包含され、ベンジルおよびter
t−ブチルは特に好ましい。アスパラギン酸及びグルタ
ミン酸におけるCOOH基は、それらのtert−ブチ
ルエステルの形態(例えば、Asp(OBut))で保
護すると好ましい。
表わされる化合物は、それらの官能性誘導体から、例え
ば強酸を使用することにより、好ましくはTFAまたは
過塩素酸を使用することにより、あるいはまたその他の
強無機酸、例えば塩酸または硫酸、あるいはまた強有機
カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸、あるいはスルホン
酸、例えばベンゼンスルホン酸またはp−トルエンスル
ホン酸を使用して、遊離させることができる。追加の不
活性溶媒を存在させて行うこともできるが、これは常時
必須ではない。
溶媒、例えば酢酸などのカルボン酸類、テトラヒドロフ
ランまたはジオキサンなどのエーテル類、DMFなどの
アミド類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類
であり、およびまたメタノール、エタノールまたはイソ
プロパノールなどのアルコール類および水である。前記
溶媒の混合物もまた適当である。TFAは、別種の溶媒
を添加することなく、過剰量で好ましく使用され、また
過塩素酸は、9:1の割合の酢酸と70%過塩素酸との
混合物の形態で使用すると好ましい。この分離に適する
反応温度は、好ましくは約0°〜約50゜、好ましくは
15〜30゜(室温)である。
好ましくは例えばジクロロメタン中のTFAを用いて、
あるいはジオキサン中の約3〜5N HClを用いて、
15〜30゜において、分離することができ、またFM
OC基はジメチルアミン、ジエチルアミンあるいはピペ
リジンのDMF中ほぼ5〜50%溶液を用いて、15〜
30゜において分離することができる。トリチル基は、
アミノ酸類、ヒスチジン、アスパラギン、グルタミンお
よびシステインの保護に使用される。この分離は、所望
の最終生成物に応じて、TFA/10%チオフェノール
により行い、この場合には、前記アミノ酸の全部のトリ
チル基が分離され、およびまたTFA/アニソールまた
はTFA/チオアニソールが使用される場合には、Hi
s、AsnおよびGln上のトリチル基のみが分離さ
れ、他方Cys側鎖基上のトリチル基は残留する。
保護基(例えば、CBZまたはベンジル)は、例えば触
媒(例えばパラジウム、有利にはカーボンなどの支持体
上のパラジウムなどの貴金属触媒)の存在下に、水素で
処理することによって分離することができる。この場合
に適当な溶媒は、前記した溶媒であり、特別の例として
は、メタノールまたはエタノールなどのアルコール類、
あるいはDMFなどのアミド類がある。一般に、この水
素添加分解は、約0〜100゜の温度および約1〜20
0バールの圧力において、好ましくは20〜30゜およ
び1〜10バールにおいて行われる。CBZ基の水素添
加分解は、例えばメタノール中で、5〜10%Pd−C
上において、あるいはメタノール/DMF中でPd−C
上においてギ酸アンモニウム(水素の代わりに)を用い
て20〜30゜で良好に達成される。
用いて、例えばエタノールなどの不活性溶媒中で当量の
塩基化合物と酸とを反応させ、次いで蒸発させることに
よって、対応する酸付加塩に変換することができる。こ
の反応に特に適する酸は、生理学的に許容される塩を生
成させる酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝
酸、ヒドロハロ酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン
酸、例えばオルトリン酸、スルファミン酸、およびまた
有機酸、特に脂肪族、脂環族、芳香族脂肪族、芳香族ま
たはヘテロ環状の一塩基性または多塩基性カルボン酸、
スルホン酸あるいは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク
酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石
酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン
酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキ
シエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエ
ンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸、ナフタレン
ジスルホン酸およびラウリル硫酸を使用することができ
る。
ピクリン酸塩は、式Iで表わされる化合物の分離および
(または)精製に使用することができる。他方、式Iで
表わされる酸化合物は、塩基との反応によって、その生
理学的に許容される金属塩あるいはアンモニウム塩の1
種に変換することができる。この態様に特に適する塩
は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
およびアンモニウム塩であり、およびまた置換アンモニ
ウム塩、例えばジメチル−、ジエチル−またはジイソプ
ロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノー
ル−またはジイソプロピルアンモニウム塩、シクロヘキ
シル、ジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエ
チレンジアンモニウム塩であり、さらにまた例えばアル
ギニンまたはリジンとの塩である。
合物および(または)それらの生理学的に許容される塩
の、特に非化学的手段による医薬製剤の製造における使
用に関する。この目的には、これらの化合物は、少なく
とも1種の固体、液体および(または)半液体のビヒク
ルまたは助剤物質とともに、所望により1種または2種
以上の別の活性物質と組み合わせて、適当な剤型にする
ことができる。本発明はさらにまた、少なくとも1種の
式Iで表わされる化合物および(または)その生理学的
に許容される塩の1種を含有する医薬製剤に関する。こ
れらの製剤は、ヒトまたは動物医療における医薬として
使用することができる。
非経口または局所投与に、あるいはまた吸入スプレイの
形態での投与に適しており、かつまた本発明の新規化合
物と反応しない、有機物質または無機物質、例えば水、
植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、
ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテー
ト、ゼラチン、炭水化物(例えば乳糖またはデンプ
ン)、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ペトロラタ
ムがある。錠剤、丸剤、被覆錠剤、カプセル剤、粉末、
顆粒、シロップ、溶液または滴剤は、特に経口投与に使
用され、座薬は直腸投与に使用され、溶液、好ましくは
油性または水性溶液およびまた懸濁液、エマルジョンま
たはインプラントは非経口投与に使用され、そして軟
膏、クリームまたは粉末は局所投与に使用される。本発
明の新規化合物はまた、凍結乾燥させることができ、得
られる凍結乾燥物は、例えば注射製剤の製造に使用する
ことができる。
(または)助剤物質、例えば滑剤、保存剤、安定剤およ
び(または)湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩類、
緩衝物質、着色剤、風味付与剤および(または)数種の
別の活性物質、例えば1種または2種以上のビタミン類
を含有することができる。吸入スプレイとしての投与に
使用することができる噴霧液は、推進性気体または推進
性気体混合物(例えば、CO2またはクロロフルオロ炭
素)中に溶解または懸濁されている活性物質からなる。
この場合に、活性物質は、微粉砕した形態で使用すると
好ましく、1種または2種以上の追加の生理学的に寛容
性の溶剤、例えばエタノールを存在させることができ
る。この吸入溶液は、慣用の吸入器を用いて投与するこ
とができる。
理学的に許容される塩は、インテグリン抑制薬として、
病気の制御に使用することができ、特に病的脈管形成性
障害、血栓症、心筋梗塞、冠状部心疾患、動脈硬化症、
腫瘍、骨粗鬆症、炎症および感染症の制御に使用するこ
とができる。この目的には、本発明による物質は一般
に、市販されている別の公知ペプチド化合物と同様に、
しかし特にUS-A-4 472 305に記載の化合物と同様に、投
与することができ、好ましくは投与単位あたりで約0.
05〜500mg、特に0.05〜100mgの用量で
投与することができる。一日薬用量は、好ましくは約
0.01〜2mg/体重kgである。しかしながら、各
患者に対する特定の薬用量は、広く種々の因子、例えば
使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康
状態、性別、食事、投与の時期および経路、排泄速度、
医薬物質の組み合わせおよび治療しようとする特定の疾
患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
生物学および分子生物学の分野で使用することができ
る。これは、ビオチニル基の糖タンパク質アビジンと複
合体を形成する能力の利用を包含する。このビオチン−
アビジン複合体の使用は、E.A.BayerおよびM.Wilchekに
よるMethods of Biochemical Analysis,26,1〜45(1980)
(文献:1)に記載されている。式Iで表わされる新規
化合物は、アフィニテイクロマトグラフイ用のカラムの
調製におけるインテグリンリガンドとして使用すること
ができ、これにより純粋なインテグリンを製造すること
ができる。このアビジン−誘導体化支持材料、例えばセ
ファロースと式Iで表わされる新規化合物との複合体
は、例えば上記参考文献:1に記載の方法のようなそれ
自体公知の方法によって生成させることができる。
現時点で示さず、対応する刊行物、例えば文献:1を引
用する。適当なポリマー支持材料は、ペプチド化学で公
知であって、好ましくは疎水性物性を有するポリマー固
相であり、この例には架橋多糖類、例えばセルロース、
セファロースまたはセファデックス(Sephadex;登録商
品名)、アクリルアミド類、ポリエチレングリコールを
基材とするポリマーまたはテンタキュラーポリマー(te
ntacular polymers;登録商品名)などがある。式Iで
表わされる新規化合物はまた、ELISA式検定法およ
びFACS[蛍光活性化セルソーター(Fluorescence A
ctivated Cell Sorter)]分析法における抗ビオチン抗
体反応用の診断マーカーとして使用することもできる。
の使用は、M.BergerによるBiochemistry,14,2338〜2342
(1975)に記載されている。酵素免疫検定法(ELIS
A)におけるビオチンで誘導体化されている免疫グロブ
リンIgGの使用は、U.Holmkov-Nielsen等によりJourn
al of Chromatography,297,225〜233(1984)に記載され
ている。J.GaoおよびS.J.Shattilは、インテグリンα
IIb βIII活性化を抑制する物質を検出するELISA
試験を、J.Immunol.Methods,181,55〜64(1995)に開示し
ている。この場合に、その検出にビオチニル化フィブリ
ノーゲンが使用されている。
イ(flow cytometry)は、G.SchmitzおよびG.Rotheにより
DG Klinische Chemie Mitteilungen,24(1993),No.1,1〜
14頁に記載されている。式Iで表わされる化合物はさら
にまた、リガンド−レセプター相互反応の強度の測定
に、強制フィールド顕微鏡分析法(force field microsc
opy)[原子力顕微鏡分析法(atomic force microscopy A
FM)]で使用することができる。リガンドは好ましく
は、アビジンと式Iで表わされる新規化合物との複合体
を意味する。レセプターは好ましくは、インテグリンレ
セプターを意味する。E.-L.Florin等は、アビジン官能
性化強制フィールド顕微鏡とビオチニル化アガロースと
の間の接着力の測定を、Science,264,415〜417(1994)に
開示している。本明細書全体をとおして、温度は全部、
「℃」で示されている。
用語は、下記の意味を有するものとする:必要に応じ
て、水を添加し、最終生成物の構造に依存して必要に応
じて、この混合物のpHを2〜10に調整し、酢酸エチ
ルまたはジクロロメタンによる抽出を行い、この有機相
を分離採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで蒸
発させ、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフイおよ
び(または)結晶化による精製を行う。Rf値はシリカ
ゲル上での数値である;移動相:酢酸エチル/メタノー
ル9:1。
有時間(分): [A] カラム: ヌクレオシル(Nucleosil)7C18 250×4mm 溶出剤A: 水中0.1%TFA 溶出剤B: アセトニトリル中0.1%TFA 流動速度: 1ml/分 勾配: 20〜50%B/30分 [B]リクロソルブ(Lichrosorb)(登録商品名)RP S
elect B(7μm)250×4mmカラムにおいて、1
ml/分の速度で、0.3%TFAを用いる勾配0〜8
0%の水中 2−プロパノールにより50分間。
ルヒドロキシメチル)フェノキシ樹脂を表わし、この樹
脂は側鎖保護ペプチドの合成を可能にするスーパー酸−
不安定樹脂(super acid−labile resin)である。
ロメタン100mlに溶解し、DMPP樹脂1.2当
量、HOBt1.4当量およびDCCI 1.4当量を
添加し、この混合物を室温で12時間撹拌する。溶媒を
分離すると、Fmoc−Lys(BOC)−DMPP樹
脂が得られる。ペプチド合成装置において、Fmoc−
Pro−OHとH−Lys(BOC)−DMPP樹脂
[これは、ピペリジン/DMF(20%)を用いてFm
oc−Lys(BOC)−DMPP樹脂から遊離され
る]とを、3倍過剰量の保護プロリンを使用することに
よって縮合させる。このカプリングはDCCI/HOB
t中で室温において行う。Fmoc−Pro−Lys
(BOC)−DMPP樹脂が得られる。
離およびFmoc−Ser(But)−OH、Fmoc
−Asp(OBut)−OH、Fmoc−Gly−O
H、Fmoc−Arg(Mtr)−OH、Fmoc−G
ly−OH、Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Gl
y−OHおよびBit−OHとの順次カプリングを、各
カプリングについて、下記反復反応条件を使用して行
う: ピペリジン/DMF(20%)によるα−アミノ基の分
離 ジメチルアセトアミドによる洗浄 Fmoc−アミノ酸またはBit−OHとの反応。 これにより、Bit−Gly−Gly−Gly−Arg
(Mtr)−Gly−Asp(OBut)−Ser(B
ut)−Pro−Lys(BOC)−DMPP樹脂が得
られる。
2Oにより洗浄し、Bit−Gly−Gly−Gly−
Arg(Mtr)−Gly−Asp(OBut)−Se
r(But)−Pro−Lys(BOC)−OHを得
る。保護基をジオキサン中で2N HClにより分離さ
せ、溶媒を除去し、この残留物をTFA/CH2Cl2中
に取り入れ、次いでEt2Oにより沈殿させ、次いで引
続いてRP−HPLCによる精製を行う。Bit−Gl
y−Gly−Gly−Arg−Gly−Asp−Ser
−Pro−Lys−OH×2TFAが得られる;RT
[B]=12.14;FAB:1056。
精製の後に、
3。
の化合物が得られる:
て分離した場合には、
て分離した場合には、
て分離した場合には、
て分離した場合には、
て分離した場合には、
て分離した場合には、
て分離した場合には、
て分離した場合には、
て分離した場合には、
て分離した場合には、
ンイミジルエステル1.7gおよびトリエチルアミン
0.5gを、ジクロロメタン100ml中のシクロ−
(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)3.
05g[この化合物は、H−Arg(Mtr)−Gly
−Asp(OBut)−D−Phe−Lys(BOC)
−OHをシクロ−(Arg(Mtr)−Gly−Asp
(OBut)−D−Phe−Lys(BOC))に環化
させ、次いで保護基を分離することによって得られる]
の溶液中に添加する。この混合物を室温で5時間撹拌
し、慣用の仕上げ処理に付し、
−D−Phe−Lys)3.05gおよびN−スクシン
イミジル (+)−ビオチニル−6−アミノカプロエー
ト(「化合物A」)2.3g[この化合物は、安価で入
手することができる]およびトリエチルアミン0.5g
から、
状化合物:
中のシクロ−(Arg−Gly−Asp−D−Phe−
Lys)3.05gの溶液に、BOC−AhaN−スク
シンイミジルエステル6gを添加する。4時間撹拌し、
次いで慣用の仕上げ処理に付し、シクロ−(Arg−G
ly−Asp−D−Phe−Lys(BOC−Ah
a))を得る;RT[C]:27.7;FAB:81
7。BOC基をHCl/ジオキサン中で分離し、次いで
慣用の仕上げ処理に付し、
イミジルエステルとの引続く反応によって、
−D−Phe−Lys−Gly)[この化合物は、H−
Arg(Mtr)−Gly−Asp(OBut)−D−
Phe−Lys(BOC)−Gly−OHをシクロ−
(Arg(Mtr)−Gly−Asp(OBut)−D
−Phe−Lys(BOC)−Gly)に環化させ、次
いで保護基を分離することによって得られる]およびN
−スクシンイミジル(+)−ビオチニル−6−アミノカ
プロエートから、
Asp−D−Phe−Val−Lys)[この化合物
は、H−Arg(Mtr)−Gly−Asp(OBu
t)−D−Phe−Val−Lys(BOC)−OHを
シクロ−(Arg(Mtr)−Gly−Asp(OBu
t)−D−Phe−Val−Lys(BOC))に環化
させ、次いで保護基を分離することによって得られる]
およびN−スクシンイミジル(+)−ビオチニル−6−
アミノカプロエートから、
Phe−N−Me−Lys)およびN−スクシンイミジ
ル(+)−ビオチニル−6−アミノカプロエートから、
I 1.4当量の添加の下に、MBHA樹脂に、
/DMFにより保護基を分離し、次いで精製して、
の化合物が得られる:
て分離した場合には、
て分離した場合には、
て分離した場合には、
て分離した場合には、
て分離した場合には、
て分離した場合には、
て分離した場合には、
て分離した場合には、
て分離した場合には、
て分離した場合には、
ラフイに適する物質の製造:参考文献1の14頁に記載
のとおりにして、セファロースの活性化を行う。次いで
この活性化したセファロース10gに、0.1M重炭酸
ナトリウム20ml中のアビジン20mgを添加する。
この懸濁液を4゜で12時間撹拌し、次いで洗浄する。
この物質を次いで、数個のナトリウムアジド結晶ととも
に水中に懸濁する。酢酸ナトリウム緩衝液中にペプチド
1.1当量を溶解し、この溶液に上記アビジン−セファ
ロース懸濁液を添加し、次いで4゜で10時間撹拌する
ことによって、本発明によるビオチニル化化合物、例え
ば
浄により除去する。
る。 例A:バイアル 二重蒸留水3リットル中の式Iで表わされる活性物質1
00gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの溶液のpH
を、2N塩酸によりpH6.5に調整し、殺菌濾過し、
バイアルに充填し、次いで無菌条件下に凍結乾燥させ、
次いでシールする。各バイアルは活性物質5mgを含有
する。 例B:座薬 式Iで表わされる活性物質20g、大豆レシチン100
gおよびカカオ脂1400gの混合物を溶融し、型中に
注入し、次いで冷却させる。各座薬は活性物質20mg
を含有する。
1g、NaH2PO4・2H2O 9.38g、Na2HP
O4・12H2O 28.48gおよびベンザルコニウム
クロライド0.1gの溶液を調製する。そのpHを6.
8に調整し、全量を1リットルにし、次いでこの溶液を
照射により殺菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用
することができる。 例D:軟膏 式Iで表わされる活性物質500mgを、無菌条件下
に、ペトロラタム99.5gと混合する。 例E:錠剤 式Iで表わされる活性物質1kg、乳糖4kg、ジャガ
イモデンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステ
アリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を、慣用の方
法で圧縮して、各錠剤が活性物質10mgを含有する錠
剤を得る。
で、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカン
トゴムおよび着色剤からなる被膜により被覆する。例
G:カプセル剤 硬質ゼラチンカプセルに、式Iで表わされる活性物質2
kgを慣用の方法で充填し、各カプセルが活性物質20
mgを含有するカプセル剤を得る。 例H:アンプル 二重蒸留水60リットル中の式Iで表わされる活性物質
1kgの溶液を、殺菌濾過し、アンプルに充填し、無菌
条件下に凍結乾燥させ、次いでシールする。各アンプル
は活性物質10mgを含有する。
10リットルに溶解し、この溶液を使用して、ポンプ機
能を備えた市販のスプレイ容器に充填する。この溶液
は、口または鼻に噴霧することができる。1回の噴射
(約0.1ml)は、約0.14mgの用量に相当す
る。
Claims (11)
- 【請求項1】 下記式Iで表わされ、光学活性のアミノ
酸およびアミノ酸誘導体が存在する場合には、そのD型
およびL型の両方を包含するビオチン化合物およびその
塩: 【化1】 式中、 Qは、存在していないか、あるいは−NH−(CH2)n
−CO−または−NH−(CH2)n−NH−であり、 R1は、X−Arg−Gly−Asp−Y、A−Cys
(R2)−B−Uまたはシクロ−(Arg−Gly−A
sp−Z)であり、ここでZは側鎖でQに結合している
か、またはQが存在していない場合には、ビオチンに結
合しており、 XおよびYは、それぞれ相互に独立して、アミノ酸残基
またはジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−ペプチド
残基であり、ここで上記アミノ酸は、それぞれ相互に独
立して、Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、G
ln、Glu、Gly、4−Hal−Phe、His、
homo−Phe、Ile、Leu、Lys、Met、
Nle、Phe、Phg、Pro、Ser、Thr、T
rp、TyrまたはValからなる群から選択され、そ
して上記アミノ酸はまた、誘導体化されていてもよく、 Aは、存在していないか、またはAspであるか、ある
いはまたAは、下記の群から選択されるペプチド断片で
あり: 【化2】 Bは、存在していないか、またはOH、Ala、Ar
g、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gl
y、His、Ile、Leu、Lys、Met、Or
n、Phe、4−Hal−Phe、Pro、Ser、T
hr、Trp、Tyr、Valまたは上記アミノ酸残基
のN−メチル化誘導体であるか、あるいはまたBは、下
記の群から選択されるペプチド断片であり: 【化3】 ただしR1がA−Cys(R2)−B−Uである場合に
は、基AまたはBの一方のみが存在していないことがで
き、 R2は、Hであるか、またはC原子1〜6個を有するア
ルキル、Trt、DpmまたはBzlであり、 Uは、OH、OR9、NH2、NHR9またはN(R9)2
であり、 Zは、それぞれ相互に独立して、アミノ酸残基またはジ
−、トリ−またはテトラ−ペプチド残基であり、ここで
上記アミノ酸は、それぞれ相互に独立して、Ala、A
sn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、Gl
y、His、Ile、Leu、Lys、Met、Ph
e、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、Val
またはMからなる群から選択され、そして上記アミノ酸
はまた、誘導体化されていてもよく、およびまた上記ア
ミノ酸残基は、Mが常時、存在しているものとして、α
−アミノ基およびα−カルボキシル基を介してペプチド
様相で一緒に結合していてもよく、 Mは、NH(R8)−CH(R3)−COOHであり、 R3は、−R5−R4、−R6−R4、R7−R4であり、 R4は、OH、NH2、SHまたはCOOHであり、 R5は、C原子1〜6個を有するアルキレンであり、 R6は、C原子7〜14個を有するアルキレンフェニル
であり、 R7は、C原子8〜15個を有するアルキレンフェニル
アルキレンであり、 R8は、Hであるか、またはC原子1〜6個を有するア
ルキルまたはC原子7〜12個を有するアルキレンフェ
ニルであり、 R9は、C原子1〜6個を有するアルキルであり、 Halは、F、Cl、BrまたはIであり、そしてn
は、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10で
ある。 - 【請求項2】 請求項1に記載の下記式Iで表わされる
ビオチン化合物およびこの化合物の生理学的に許容され
る塩: 【化4】 a)式中、 Qは存在しておらず、そしてR1は、シクロ−(Arg
−Gly−Asp−D−Phe−Lys)である; b)式中、 Qは存在しておらず、そしてR1は、Gly−Gly−
Gly−Arg−Gly−Asp−Ser−Pro−L
ys−OHである; c)式中、 Qは存在しておらず、そしてR1は、Gly−Gly−
Gly−Lys−Thr−Ala−Asp−Cys(T
rt)−Pro−OHである; d)式中、 Qは−NH−(CH2)5−COであり、そしてR1は、
シクロ−(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Ly
s)である; e)式中、 Qは−NH−(CH2)5−COであり、そしてR1は、
シクロ−(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Ly
s−Glyである; f)式中、 Qは−NH−(CH2)5−COであり、そしてR1は、
シクロ−(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Va
l−Lysである; g)式中、 Qは−NH−(CH2)5−COであり、そしてR1は、
シクロ−(Arg−Gly−Asp−D−Trp−Ly
s)である; h)式中、 Qは−NH−(CH2)5−COであり、そしてR1は、
シクロ−(Arg−Gly−Asp−D−Tyr−Ly
s)である。 - 【請求項3】 請求項1に記載の式Iで表わされる化合
物およびその塩の製造方法であって、 (a)式II: H−Q−R1 II 式中、QおよびR1は請求項1に記載の意味を有する、
で表わされる化合物を、アシル化反応において、式II
I: 【化5】 式中、Lは、Cl、Br、Iまたは遊離のあるいは反応
的に官能性に修飾されているOH基である、で表わされ
る化合物と反応させる、あるいは (b)式IV: H−R1 IV 式中、R1は請求項1に記載の意味を有する、で表され
る化合物を、アシル化反応において、式V: 【化6】 式中、Qは請求項1に記載の意味を有し、そしてLは、
H、Cl、Br、Iまたは遊離のあるいは反応的に官能
性に修飾されているOH基である、で表わされる化合物
と反応させる、あるいは (c)これらの化合物を、それらの官能性誘導体の1種
から加溶媒分解剤または水素添加分解剤で処理すること
によって遊離させる、および(または)式Iで表わされ
る塩基化合物または酸化合物を、酸または塩基で処理す
ることによって、その塩の1種に変換する、ことを特徴
とする製造方法。 - 【請求項4】 医薬製剤の製造方法であって、請求項1
に記載の式Iで表わされる化合物および(または)その
生理学的に許容される塩の1種を、少なくとも1種の固
体、液体または半液体のビヒクルあるいは助剤物質と一
緒にして、適当な剤型にすることを特徴とする製造方
法。 - 【請求項5】 少なくとも1種の請求項1に記載の式I
で表わされる化合物および(または)その生理学的に許
容される塩の1種を含有することを特徴とする医薬製
剤。 - 【請求項6】 病的脈管形成性障害、血栓症、心筋梗
塞、冠状部心疾患、動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症
および感染症を制御するためのインテグリン抑制薬とし
ての請求項1に記載の式Iで表わされる化合物およびそ
れらの生理学的に許容される塩。 - 【請求項7】 請求項1に記載の式Iで表わされる化合
物および(または)またはそれらの生理学的に許容され
る塩の医薬の製造への使用。 - 【請求項8】 請求項1に記載の式Iで表わされる化合
物および(または)それらの生理学的に許容される塩の
病気の制御への使用。 - 【請求項9】 請求項1に記載の式Iで表わされる化合
物の、アフィニティクロマトグラフィによるインテグリ
ン類の精製への使用。 - 【請求項10】 請求項1に記載の式Iで表わされる化
合物の、ELISA式分析法およびFACS分析法にお
ける抗−ビオチン抗体反応用診断マーカーとしての使
用。 - 【請求項11】 リガンド−レセプター相互反応の強度
測定のための強制フィールド顕微鏡分析法における請求
項1に記載の式Iで表わされる化合物の使用。
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