MXPA02001862A - Inhibidores de la integrian alfav beta3. - Google Patents

Abstract

La invencion describe nuevos compuestos de la formula I, que son biologicamente activos como ligandos de la integrina ?v?3, X-Y-Z-R1-CH2-R2 (R4) -CH2-CO-R5 I donde X, Y, Z, Rl, R2, R4 y R5 tienen los significados indicados en la reivindicacion 1, asi como sus sales y solvatos fisiologicamente inofensivos.

Description

INHIBIDORES DE LA INTEGRINA ALFAV BETA3 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a los nuevos compuestos de la fórmula I X Y-Z-?^-CH?-R^R^ -CHz-CO-R5 I donde X significa H2N-C (=NH) - , H2N-C (=NH) -NH, A-C (=NH) -NH- , Het1- o Hetx-NH- , donde los grupos amino primarios también pueden estar provistos con grupos protectores amino convencionales, significa -(CH2)n, donde uno, dos, tres o cuatro grupos metileno pueden estar sustituidos con N, O y/o S, está ausente, o significa -O-, -NH-, -NA-, -CH(OH)-, -CH(OA)-, -CHA-, -CA2- o -S-, R1 significa fenileno insustituido o sustituido una, dos o tres veces con F, Cl, Br, A, OA, OCF3 o CN, R¿ significa N, CH o CA, R significa H, F, Cl, Br, A, OA o OCF3, REF 135453 R4 significa fenilo, naftilo o Het2 insustituido o sustituido una o varias veces con A, arilo o CF3, R5 significa OH, OA, NH2, NHA o NA2, Het1 significa un heterociclo de uno o dos núcleos con 1 a 4 átomos de N, que puede estar insustituido o sustituido una o dos veces con NH2, Het2 significa un heterociclo aromático de ino o dos núcleos con 1 a 3 átomos de N, 0 y/o S, que puede estar insustituido o sustituido una o dos veces con F, Cl, Br, A, OA, SA, 0CF3, -CO-A, CN, COOA, C0NH2, CONHA, CONA2 o N02, arilo significa fenilo insustituido o sustituido una, dos o tres veces con Hal, A o OA, A significa alquilo -con 1-12 átomos de C, n significa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12, m, o independientemente entre sí significan 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12, así como sus sales y solvatos fisiológicamente inofensivos. La invención tenía como objetivo hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en especial aquellos que se pudieran emplear para la fabricación de medicamentos. Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I y sus sales poseen valiosas propiedades farmacológicas a la vez que se toleran bien. Ante todo actúan como inhibidores de la integrina, inhibiendo especialmente las interacciones de los receptores de la integrina v con ligandos. Los compuestos presentan una eficacia especial en el caso de las integrinas vß3 y avß5. Los compuestos son especialmente activos como antagonistas del receptor de adhesión para el receptor avß3. Esta acción se puede demostrar por ejemplo de acuerdo con el método que describen J. W. Smith et al. en J. Biol. Chem. 265, 11008-11013 y 12267-12271 (1990) . Se ha demostrado experimentalmente la inhibición de la unión de vitronectina al receptor avß3 para el ácido 3- fenil-4-{4- [3-)piridin-2-ilamino) -propoxi1] -fenil} -butírico. B. Felding-Haber ann y D. A. Cheresh describen en Curr. Opin. Cell. Biol. 5, 864 (1993) la importancia de las integrinas como receptores de adhesión para los fenómenos y cuadros clínicos más variados, en especial en relación con el receptor avß3. Otros inhibidores de la integrina avß3 se describen en la patente europea EP 0820988. Con respecto a esta solicitud los compuestos de acuerdo con la invención se deben considerar como invención de selección. Los antagonistas del receptor de vitronectina también se describen en la patente mundial WO 97/24124 y en la patente europea EP 0820991. P.C. Brooks, R.A. Clark y D.A. Cheresh describen en Science 264, 569-71 (1994) cómo el origen de la angiogénesis depende de la interacción entre integrinas vasculares y proteínas extracelulares de la matriz. P.C. Brooks, A.M. Montgo ery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. klier y D. A. Cheresh describen en Cell 79, 1157-64 (1994) la posibilidad de inhibir esta interacción y por lo tanto de iniciar la apoptosis (muerte celular programada) de células vasculares angiogénicas. La demostración experimental, que los compuestos de acuerdo con la invención también impiden que las células vivas se adhieran sobre las correspondientes proteínas de la matriz y, por lo tanto, también impidan la adhesión de células tumorales a proteínas de la matriz, se puede llevar a cabo por medio de un test de adhesión de células, realizado en forma análoga a F. Mitjans et al., J. Cell Science 108, 2825-2838 (1995) . P. C. Brooks et al. describen en J. Clin. Invest. 96, 1815-1822 (1995) antagonistas de la integrina avß3, para la lucha contra el cáncer y para el tratamiento de enfermedades angiogénicas inducidas por tumores. Por eso, los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I se pueden aplicar como agentes auxiliares de medicamentos, en especial para el tratamiento de enfermedades tumorales, osteoporosis, enfermedades osteolíticas así como para inhibir la angiogénesis.

Los compuestos de la fórmula I, que bloquean la inter-acción entre los receptores de la integrina y ligandos, como por ejemplo de fibrinógeno al receptor de fibrinógeno (glucoproteína Ilb/IIIa) , impiden en su calidad de antagonistas GPIIb/IIIa la diseminación de células tumorales mediante metástasis. Esto se demuestra por medio de las siguientes observaciones: La diseminación de células tumorales de un tumor local en el sistema vascular tiene lugar por medio de la formación de microagregados (microtro bos) por medio de la interacción de células tumorales con plaquetas. Las células tumorales están protegidas dentro del microagregado y no son reconocidas por las células del sistema inmunológico. Los microagregados se pueden fijar a las paredes de los vasos, con lo cual se facilita adicionalmente la penetración de las células tumorales en el tejido. Dado que la formación de los microtrombos es mediada por la unión de fibrinógeno a los receptores de fibrinógeno sobre plaquetas activadas, se puede considerar que los antagonistas de GPIIb/IIIa son inhibidores efectivos de las metástasis. Los compuestos de la fórmula I inhiben, además de la unión de fibrinógeno, fibronectina y del factor de Willebrand al receptor de fibrinógeno de las plaquetas, también la unión de otras proteínas adhesivas, "como vitronectina, colágeno y laminina, a los correspondientes receptores sobre la superficie de diferentes tipos celulares. Evitan en especial la formación de trombos de plaquetas y por eso se pueden aplicar para el tratamiento de trombosis, apoplejía, infarto de miocardio, inflamaciones y arteriosclerosis. Las propiedades de los compuestos también se pueden demostrar de acuerdo con métodos que . se describen en la patente europea EP-A1-0 462 960. La inhibición de la unión de fibrinógeno al receptor de fibrinógeno se puede demostrar de acuerdo con el método que se indica en la patente europea EP-A1-0 381 033. La acción inhibidora de la agregación de trombocitos se puede demostrar in vitro de acuerdo con el método de Born (Nature 4832, 927-929, 1962) . La inhibición de la absorción ósea por los compuestos de acuerdo con la invención se puede determinar por medio de un test de absorción de osteoclastos en forma análoga a la patente mundial WO 95/ 32710. Por lo tanto, son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula I según reivindicación 1 y/o sus sales fisiológicamente inofensivas para la preparación de un medicamento para la aplicación como inhibidor de la integrina. En especial, son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I según reivindicación 1 y/o sus sales fisiológicamente inofensivas para la preparación de un i .1 ».Í!,.leSL ', ?- ) :-*£. * medicamento para combatir enfermedades angiogénicas patológicas, tumores, osteoporosis, inflamaciones e infecciones . Los compuestos de la fórmula I se pueden aplicar como sustancias activas de medicamentos en la medicina humana y veterinaria, para la profilaxis y/o terapia de la trombosis, infarto de miocardio, arteriosclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina de pecho, enfermedades tumorales, enfermedades osteolíticas como osteoporosis, hipercalcemia, enfermedades angiogénicas patológicas como por ejemplo inflamaciones, enfermedades oftalmológicas, retinopatía diabética, degeneración macular, miopía, histoplasmosis ocular, artritis reumatoide, osteoartritis, glaucoma rubeótico, colitis ulcerativa, Morbus Crohn, arteriosclerosis, psoriasis, restenosis después de angioplastía, infección viral, infección bacteriana, infección fúngica, en el fallo renal agudo y en la curación de heridas para apoyar los procesos de curación. Los compuestos de la fórmula I se pueden aplicar como sustancias con acción antimicrobiana en cirugías, en las que se usan biomateriales, implantes, catéteres o marcapasos. Actúan como antisépticos. La eficacia de la actividad antimicrobiana se puede demostrar mediante el procedimiento descrito por P. Valentin-Weigund et al. en Infection and I munity, 2851-2855 (1988) .

También son objeto de la invención los hidratos y solvatos, como por ejemplo alcoholatos de estos compuestos. Además, un objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula I según reivindicación 1 así como sus sales caracterizado porque: a) se libera un compuesto de la fórmula I de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente de solvólisis, de reducción o hidrogenólisis, o b) se convierte un radical X y/o R5 en otro radical X y/o R5, mediante por ejemplo, i) la conversión de un grupo amino en un grupo guanidino por reacción con un agente de amidación, ii) la saponificación de un éster, iii) la conversión de una hidroxiamidina en una amidina por hidrogenación, y/o se convierte una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales. Los compuestos de la fórmula I pueden poseer un centro quiral y por eso se pueden presentar en varias formas estereoisoméricas. Todas estas formas (por ejemplo las formas D y L) y sus mezclas (por ejemplo las formas DL) están incluidas en la fórmula I. Los compuestos de acuerdo con la invención también incluyen los llamados derivados de prodroga (pro-drug), es decir los compuestos de la fórmula I derivados con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos, que se desdoblan rápidamente en el organismo para dar los compuestos activos de acuerdo con la invención. Las abreviaturas que se indicaron anteriormente y que se indicarán a continuación representan: Ac acetilo BOC ter-butoxicarbonilo CBZ o Z benciloxicarbonilo DCCI diciclohexilcarbodiimida DMF dimetilformamida EDCI N-etil-N/N' - (dimetilaminopropil) -carbodiimida Et etilo Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo HOBt 1-hidroxibenzotriazol Me metilo Mtr 4-metoxi-2, 3, 6-trimetilfenil-sulfonilo HONSu N-hidroxisuccinimida OBut terc-butiléster Oct octanoilo OMe éster metílico OEt éster etílico POA fenoxiacetilo TFA ácido trifluoracético Trt tritilo (trifenilmetilo) Para toda la invención es válido que todos los restos que aparecen varias veces, como por ejemplo A, pueden ser iguales o diferentes entre sí, es decir, son independientes entre sí. A es alquilo y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C y significa de preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o tere- butilo, luego también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3- dimetilbutilo, 1 ó 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, 1- etil-2-metilpropilo, 1,1,2-, 1, 2, 3-trimetilpropilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo o dodecilo. Los átomos de hidrógeno en los restos alquilo pueden estar sustituidos por átomos de halógeno. A significa por eso por ejemplo también CF3. X es preferentemente por ejemplo pirimidin-2- ilamino, piridin-2-ilamino, imidazol-1-ilo, imidazol-2- ilamino, benzimidazol-2-ilamino, 4, 5-dihidro-imidazol-2- ilamino, 2-amíno-imidazol-5-ilamino, 2-amino-piridin-6- ilamino, 2-amino-imidazol-5-ilo o 2-amino-piridin-6-ilo. p Y es preferentemente por ejemplo etileno, propileno o butileno. Z es preferentemente por ejemplo 0. R1 es preferentemente por ejemplo 1, 4-fenileno. R2 es preferentemente por ejemplo CH o N, más preferentemente CH. R4 es preferentemente por ejemplo fenilo. R5 es preferentemente por ejemplo OH. Het1 es preferentemente 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo insustituidos o sustituidos una o dos veces con A, NHA y/o NH2, luego de preferencia 1, 2, 3-triazol-l-, -4- o -5-ilo, 1, 2, 4-triazol-l- , -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazol-ilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- benzopirazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8- cinolinilo, 2-, 4-5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 1H- imidazo [4, 5-b]piridin-2-ilo o 1, 8-naftiridin-7-ilo. Los restos heterocíclicos también pueden estar parcial o totalmente hidrogenados. Het1 también puede representar por ejemplo 2,3- dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2, 5-dihídro-l-, - 2- , -3- , -4- o -5-pirrolilo, 1- , 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 4, 5-dihidro-imidazol-2-ilo, 2, 3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1, 4-dihidro-l-, -2-, -3-o -4-piridilo, 1, 2, 3, -tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1, 2, 3, -tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-isoquinolilo o 1,2,3,4-tetrahidro-1, 8-naftiridin-7-ilo. Los restos Het1 hidrogenados o parcialmente hidrogenados también pueden estar sustituidos adicionalmente con =NH u oxígeno de carbonilo. Het2 es 2,3-, 2,4-, 2,5- o 3,4-tienilo, 2,3-, 2,4-, 2,5- o 3, 4-pirrolilo, 2,4-, 2,5- o 4, 5-imidazolilo, 2,3-, 2,4-, 2,6- o 3,5-piridilo, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 4,5- o 5,6-piri idinilo preferentemente insustituidos o sustituidos en forma simple con F, Cl, Br, A, OA o OCF3. n significa preferentemente 2, 3, 4, 5 ó 6, luego también 1, 7 u 8; más preferiblemente n significa 3, 4 ó 5. m y o significan preferentemente, en forma independiente entre sí, 0, 1 ó 2, más preferiblemente 0. El grupo protector amino significa preferentemente formilo, acetilo, propionilo, butirilo, fenilacetilo, benzoilo, toluilo, POA, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-iodetoxicarbonilo, CBZ ("carbobenzoxi") , 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC, Mtr o bencilo. Por lo tanto, son objeto de la invención especialmente aquellos compuestos de la fórmula I, en los que por lo menos uno de los restos mencionados tiene uno de los significados preferidos indicados anteriormente. Algunos grupos preferidos de compuestos se pueden expresar por medio de las siguientes fórmulas parciales la a Ii, que equivalen a la fórmula I y donde los restos que no se describen con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero donde en a) X significa pirimidin-2-ilamino, piridin-2- ilamino, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilamino, benzimidazol-2-ilamino, 4, 5-dihidro-imidazol-2- ilamino, 2-amino-imidazol-5-ilamino, 2-amino- piridin-6-ilamino, 2-amino-imidazol-5-ilo o 2- amino-piridin-6-ilo; en b) X significa pirimidin-2-ilamino, piridin-2- ilamino, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilamino, benzimidazol-2-ilamino o 4, 5-dihidro-imidazol-2- ilamino, Y significa -(CH2)n-, n significa 2, 3 ó 4; en c) X significa pirimidin-2-ilamino, piridin-2- ilamino, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilamino, benzimidazol-2-ilamino o 4, 5-dihidro-imidazol-2- ilamino, Y significa -(CH2)n-, n significa 2, 3 ó 4; en d) X significa pirimidin-2-ilamino, tóridin-2- ilamino, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilamino, benzimidazol-2-ilamino, 4, 5-dihidro-imidazol-2- ilamino, Y significa -(CH2)n-, n significa 2, 3 ó 4; Z significa O; en e) X significa pirimidin-2-ilamino, piridin-2- ilamino, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilamino, benz?midazol-2-ilamino, 4, 5-dihidro-imidazol-2- ílamino, Y significa -(CH2)n-, n significa 2, 3 ó 4; Z significa 0, R2 significa N o CH, en f) X significa pir?midin-2-ilamino, piridin-2- ilamino, im?dazol-1-ilo, imidazol-2-ilamino, benzimidazol-2-ilamino, 4, 5-dihidro-imidazol-2- ilamino, Y significa -(CH2)n-, n significa 2, 3 ó 4; Z significa 0, R2 significa N o CH, R4 significa fenilo insustituido o sustituido con A, arilo o CF3, en g) X significa pirimidin-2-ilamino, piridin-2- ilamino, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilamino, benzimidazol-2-ilamino, 4, 5-dihidro-imidazol-2- ilamino, Y significa -(CH2)=n-, n significa 2, 3 ó 4; Z significa 0, R*- significa N o CH, R4 significa fenilo insustituido o sustituido con A, arilo o CF3, significa OA o OH, en h) X significa pirimidin-2-ilamino, piridin-2- ilamino, imidazol-1-?lo, imidazol-2-ilamino, benzimidazol-2-ilamino, 4, 5-dihidro-imidazol-2- ilamino, 2-amino-imidazol-5-ilamino, 2-amino- piridin-6-ilamino, 2-amino-imidazol-ilo o 2- amino-piridin-6-?lo, Y significa -(CH2)n-, n significa 2, 3 ó 4; Z significa O, R2 significa N o CH, R4 significa fenilo insustituido, R5 significa OA o OH, en i ) X significa pirimidin-2-ilamino, piridin-2- ilamino, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilamino, benzimidazol-2-ilamino, 4, 5-dihidro-imidazol-2- ilamino, significa -(CH2)n-/ significa 2, 3 ó 4; significa O, significa N o CH, significa fenilo insustituido, significa OA o OH. Los compuestos de la fórmula I y las sustancias iniciales para su preparación se preparan de acuerdo con métodos en sí conocidos como se describen en la literatura (por ejemplo en las obras estándar tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), y bajo condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones mencionadas. También se puede hacer uso de variantes en sí conocidas, pero que aquí no se describirán con más detalle. Las sustancias iniciales también se pueden preparar in situ, si se desea, de tal manera que no se aislan de la mezcla de reacción sino que se dejan seguir reaccionando inmediatamente hasta que se obtienen los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener preferentemente liberando los compuestos de la fórmula I de uno de sus derivados funcionales tratándolos con agente de solvólisis o hidrogenólisis. Sustancias iniciales preferidas para la solvólisis o hidrogenólisis son aquellos, que por lo demás corresponden a la fórmula I, pero que en lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxi libres contienen los correspondientes grupos amino y/o hidroxi, de preferencia aquellos, que portan en lugar de un átomo de H, que está unido con un átomo de N, un grupo amino protector, en especial aquellos que en lugar de un grupo HN portan un grupo R' -N, donde R' significa un grupo amino protector, y/o aquellos que en lugar del átomo de H de un grupo hidroxi porta un grupo hidroxi protector, por ejemplo aquellos que corresponden a la fórmula I, pero que en lugar de un grupo -COOH portan un grupo -COOR", donde R" significa un grupo protector hidroxi. En la molécula de la sustancia inicial también pueden estar presentes varios grupos amino y/o hidroxi protegidos, iguales o diferentes. En el caso que los grupos protectores presentes sean diferentes entre sí, en muchos casos se pueden desdoblar selectivamente.

El término *grupo protector amino" es de conocimiento general y se refiere a grupos que son adecuados para proteger (bloquear) a un grupo amino de reacciones químicas, pero que se pueden eliminar con facilidad, después de haber finalizado la reacción química deseada en otros sitios de la molécula. Son típicos para tales grupos en especial grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo insustituidos o sustituidos. Dado que los grupos amino protectores se eliminan después de la reacción deseada (o secuencia de reacciones) , su tipo y tamaño no son críticos; sin embargo, se prefieren aquellos con 1-20, especialmente con 1-8 átomos de C. El término ""grupo acilo" deberá interpretarse en el sentido más amplio en relación con el presente procedimiento. Comprende los grupos acilo derivados de los ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, tales como especialmente grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y ante todo grupos aralcoxicarbonilo. Ejemplos para tales grupos acilo son alcanoilo como formilo o acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo tales como fenilacetilo; aroilo tales como benzoilo o toluilo; ariloxialcanoilo como POA; alcoxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-iodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo como CBZ Pcarbobenzoxi" ) , 4- metozxibenciloxicarbonilo, FMOC; ariisulfonilo como Mtr.

Grupos amino protectores son BOC y Mtr, luego CBZ, Fmoc, bencilo, formilo y acetilo. El desdoblamiento del grupo amino protector se logra, de acuerdo con el grupo protector usado, por ejemplo con ácidos fuertes, convenientemente con TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos orgánicos fuertes como ácido tricloroacético o ácidos sulfónicos como ácido bencen- o ptoluensulfónico. Es posible la presencia de un disolvente inerte adicional, pero no siempre es necesaria. Como disolventes inertes son adecuados preferentemente ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos carboxílicos tales como ácido acético, éteres como tetrahidrofurano o dioxano, amidas como DMF, hidrocarburos halogenados como diclorometano, luego también alcoholes como metanol, etanol o isopropanol, así como agua. Luego también entran en consideración mezclas de los disolventes mencionados anteriormente. El TFA se aplica preferentemente en exceso sin agregado de otro disolvente y/o de pequeñas cantidades de un agente de captura como agua, un fenol o un tiol, ácido perclórico en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70% en una relación 9:1. Las temperaturas de reacción para el desdoblamiento oscilan entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50°C; preferentemente se trabaja entre 15 y 30°C (temperatura ambiente) .

Los grupos BOC, OBut y Mtr se pueden desdoblar por ejemplo preferentemente con TFA en diclorometano, TFA en aprox. 3 % de agua o con HCl aprox. 3 a 5 N en dioxano a 15-30°C, el grupo FMOC se desdobla con una solución aprox. al 5-50 % de aminas secundarias, tales como dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF a 15-30°C. Grupos protectores que se pueden eliminar por hidrogenólisis (por ejemplo CBZ o bencilo) se pueden desdoblar por ejemplo por medio del tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo un catalizador de metal noble como paladio, convenientemente sobre un portador como carbono) . Como disolventes entran en consideración los que se han indicado anteriormente, en especial por ejemplo alcoholes tales como metanol o etanol o amidas tales como DMF. La hidrogenólisis se lleva a cabo en general a temperaturas entre aprox. 0 y 100°C y bajo presiones de aprox. 1.0197 a 203.94 kg/cm2 (1 a 200 bar), de preferencia a 20-30°C y 1.0197 a 10.197 kg/cm2 (1-10 bar). Una hidrogenólisis del grupo CBZ se logra bien por ejemplo en Pd/C al 5-10 % en metanol o con formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) en Pd/C en metanol/DMF a 20-30°C. En calidad de disolventes inertes entran en consideración por ejemplo hidrocarburos tales como hexano, éter de petróleo, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados como tricloroetileno, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléter como etilenglicolmonometíl- o monoetiléter (metilglicol o etilglicol), etilenglicoldimetiléter (diglimas) ; cetonas como acetona o butanona; amidas como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos como acetonitrilo; sulfóxidos como dimetiisulfóxido (DMSO) ; hidruro de azufre; ácidos carboxílicos como ácido fórmico o ácido acético; nitrocompuestos como nitrometano o nitrobenceno; esteres como acetato de etilo, agua o mezclas de los disolventes mencionados . Además también es posible saponificar un éster de la fórmula I. Esto se lleva a cabo convenientemente mediante solvólisis o hidrogenólisis, como se indicó anteriormente, por en emplo con LiOH en metanol, NaOH o KOH en dioxano/agua a temperaturas entre 0 y 60°C, preferentemente entre 10 y 40°C. La conversión de un grupo ciano en un grupo a idmo tiene lugar mediante reacción con por ejemplo hidroxilamina y subsiguiente reducción de la N-hidroxiamidina con hidrógeno en presencia de un catalizador como por ejemplo Pd/C.

Además también es posible reemplazar un grupo protector amino convencional por hidrógeno, desdoblando el grupo protector en la forma descrita antes mediante solvólisis o hidrogenólisis o liberando un grupo amino protegido con un grupo protector convencional mediante solvólisis o hidrogenólisis. La preparación de los compuestos de la fórmula I, en los que X significa H2N-C (=NH) -NH, se puede tratar el correspondiente compuesto amino con un agente de amidación. Como agente de amidación se prefiere e l-amidino-3, 5-dimetilpirazol (DPFN) , que se aplica especialmente en forma de su nitrato. Se trabaja convenientemente bajo agregado de una base como trietilamina o etil-diisopropilamina en un disolvente inerte o mezcla de disolventes inertes, por ejemplo agua/dioxano a temperaturas entre 0 y 120°C, preferentemente entre 60 y 120°C. Para la preparación de una amidina de la fórmula I (X = -C(=NH)-NH2) se puede adicionar amoníaco a un nitrilo de la fórmula I (X = CN) . La adición se lleva a cabo preferentemente en varias etapas, en las que a) se convierte el nitrilo con H2S en una tioamida en la forma conocida, que se convierte con un agente de alquilación, por ejemplo CH3I, en el correspondiente S-alquil-imidotioéster, el que a su vez se hace reaccionar con NH3 para obtener la amidina, b) se convierte el nitrilo con un alcohol, por ejemplo etanol en presencia de HCl, en el correspondiente imidoéster y éste se trata con amoníaco, o c) se hace reaccionar el nitrilo con bis- (trimetilsilil) -amida de litio y a continuación se hidrogenoliza el producto. Luego se prefiere la liberación de los compuestos de la formula I de una etapa preliminar oxidada, reduciendo por ejemplo un oxi-heterociclo con un agente reductor como por ejemplo tricloruro de fósforo en un disolvente inerte. Luego se pueden acilar grupos amino libres en la forma convencional con un cloruro o anhídrido de ácido o con un halogenuro de alquilo insustituido o sustituido, convenientemente en un disolvente inerte, tal como diclorometano o THF, y/o en presencia de una base como trietilamina o piridina a temperaturas entre -60 y +30°C. Una base de la fórmula I se puede convertir con un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, por ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte tal como etanol y subsiguiente concentración. Para esta reacción entran en consideración especialmente ácidos, que proporcionan sales fisiológicamente inofensivas. Así se pueden utilizar ácidos inorgánicos como por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, hidrácidos tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos tales como ácido ortofosfórico, ácido sulfamínico, luego ácidos orgánicos, en especial ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, de una o varias bases, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido pivalínico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metan- o etansulfónico, ácido etandisulfónico, ácido 2- hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácidos naftalen-mono- y disulfónicos, ácido laurilsulfúrico, sales con ácidos fisiológicamente inofensivos, por ejemplo picratos, se pueden usar para el aislamiento y/o purificación de los compuestos de la fórmula I. Por otro lado, es posible convertir un ácido de la fórmula I mediante reacción con una base en una sal de metal o de amonio fisiológicamente inofensiva. Como sales entran en consideración especialmente las sales de sodio, potasio, magnesio, calcio y amonio, luego las sales de amonio sustituidas, por ejemplo las sales de dimetil-, dietil o diisopropilamonio, las sales de monoetanol-, de dietanol- o de diisopropilamonio, las sales de ciciohexil- o diciclohexilamonio, sales de dibenciletilendíamonio, luego por ejemplo sales con arginina o lisina.

Los compuestos de la fórmula I contienen uno o varios centros quirales y, por eso, se pueden presentar en forma racémica u ópticamente activa. Los racematos obtenidos se pueden separar mecánica- o químicamente en los enantiómeros de acuerdo con métodos en sí conocidos. Preferentemente se forman diastereómeros de la mezcla racémica por reacción con un agente de separación ópticamente activo. Como agente de separación, son adecuados por ejemplo ácidos ópticamente activos, como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diferentes ácidos canforsulfónicos ópticamente activos tales como ácido ß-canforsulfónico. También es ventajosa una separación de enantiómeros por medio de una columna rellena con un agente de separación ópticamente activo (por ejemplo dinitrobenzoilfenilglicma) ; como eluyente es adecuada por ejemplo una mezcla de hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en una relación de volúmenes de 82:15:3. Naturalmente también es posible obtener compuestos de la fórmula ópticamente activos de acuerdo con los métodos descritos anteriormente, empleando sustancias iniciales que ya son ópticamente activas. La invención no sólo comprende los compuestos mencionados sino también mezclas y preparaciones, que contienen además de los compuestos de acuerdo con la invención también otras sustancias activas farmacológicas o adyuvantes, que pueden influir en la forma deseada sobre la acción farmacológica primaria de los compuestos de acuerdo con la invención. Estos se pueden utilizar como terapéuticos, diagnósticos o como reactivos. Se pueden administrar en el hombre o en el animal en formad local o sistémica, por vía oral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, transdérmica, nasal, bucal, o iontoforética, y esto incluye formulaciones en suspensiones, emulsiones o soluciones, liposomas, cremas, pastas, polímeros biodegradables, o nanopartículas, comprimidos, cápsulas o pildoras, granulados o talcos, como aerosol para inhalar, como gotas intranasales o atomizadores. También es posible una combinación de los nuevos productos con otras técnicas tales como cirugía, radiación, diagnóstico, radioterapia, terapia fotodinámica y terapia génica, así como con otros medicamentos. Tales medicamentos pueden provenir por ejemplo del área de la circulación sanguínea, del sistema nervioso central o de la oncología. Pueden ser agentes antitumorales, tales como inhibidores de la angiogénesis o citostáticos, quimioterapeúticos de los grupos de los agentes alquilantes, antibióticos, antimetabolitos, biológicos e inmunomoduladores, hormonas y sus antagonistas, derivados del gas mostaza, alcaloides y otros, donde estas sustancias pueden ser de bajo o alto peso molecular. Pueden ser lípidos, hidratos de carbono o proteínas. También se incluyen citocinas, toxinas, proteínas de fusión, anticuerpos monoclonales y vacunas. Por lo tanto, son objeto de la invención los compuestos de las fórmulas que se indicaron anteriormente y que se indicarán a continuación así como definidas en las reivindicaciones, inclusive sus sales fisiológicamente inofensivas como medicamentos, diagnósticos o reactivos. Especialmente son objeto de la invención los correspondientes medicamentos como inhibidores para combatir enfermedades, que se basan directa- o indirectamente en una expresión del receptor de la integrina vD3 o sea especialmente en enfermedades angiogénicas patológicas, trombosis, infarto del miocardio, enfermedades cardíacas coronarias, arteriosclerosis, tumores, osteoporosis, inflamaciones, infecciones así como para influir sobre procesos de curación de heridas. También son objeto de la invención las correspondientes preparaciones farmacéuticas, que contienen por lo menos un medicamento de la fórmula I así como eventualmente sustancias portadoras y/ o auxiliares. Luego también es un objeto de la invención el empleo de los compuestos y/o de sus sales fisiológicamente inofensivas de acuerdo con las reivindicaciones y la descripción para la preparación de un medicamento para combatir enfermedades, que se basan directa- o indirectamente en una expresión del receptor de la integrina ?ívß3/ es decir, especialmente en enfermedades angiogénicas patológicas, trombosis, infarto del miocardio, enfermedades cardíacas coronarias, arteriosclerosis, tumores, osteoporosis, inflamaciones, infecciones así como para influir sobre procesos de curación de heridas. Los medicamentos de acuerdo con la invención o las preparaciones farmacéuticas que los contienen se pueden utilizar en la medicina humana o veterinaria. En calidad de sustancias portadoras entran en consideración sustancias orgánicas e inorgánicas, que sean apropiadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral), parenteral, tópica o para una aplicación en forma de un spray de inhalación y que no reaccionen con los nuevos compuestos, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco, vaselina. Para la aplicación oral sirven especialmente comprimidos, pildoras, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas, para la aplicación rectal supositorios, para la aplicación parenteral soluciones, preferentemente soluciones oleosas o acuosas, luego supositorios, emulsiones o implantados, para la aplicación tópica pomadas, cremas o talcos. Los nuevos compuestos también se pueden usar liofilizados y los liofilizados obtenidos se pueden usar por ejemplo para la preparación de preparados para inyecciones. Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o pueden contener sustancias auxiliares como agentes deslizantes, conservantes, estabilizantes y/o humectantes, emulsionantes, sales para influir sobre la presión osmótica, sustancias tampón, colorantes, saborizantes y/o varias otras sustancias activas, por ejemplo una o varias vitaminas. Para la aplicación como spray para inhalación se pueden emplear atomizadores, que contienen a la sustancia activa ya sea disuelta o suspendida en un gas impelente o mezcla de gases impelentes (por ejemplo C02 o hidrocarburos fluorados y clorados) . En este caso resulta conveniente emplear a la sustancia activa en forma micronizada, pudiéndose agregar uno o varios disolventes fisiológicamente inofensivos adicionales, por ejemplo etanol. Las soluciones de inhalación se pueden administrar con los inhaladores convencionales . Las sustancias de acuerdo con la invención se pueden administrar en general en forma análoga a otros preparados conocidos, que se encuentran en el mercado (por ejemplo descritos en la patente estadounidense US-A-4 472 305) , preferentemente en dosificaciones que oscilan entre ''*! * ?* 0,05 y 500 mg, especialmente entre 0,5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosificación diaria oscila preferentemente entre 0,01 y 20 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis especial para cada paciente depende de los factores más variados, por ejemplo de la eficacia del compuesto especial aplicado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la alimentación, del momento y la vía de aplicación del medicamento, de la velocidad de eliminación, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de cada enfermedad a la que va dirigida la terapia. Se prefiere la aplicación parenteral. Todas las temperaturas mencionadas anteriormente y que se mencionarán a continuación son en °C. Los análisis de HPLC (tiempo de retención Rt) se llevan a cabo en los siguientes sistemas: columna 3 µm Silica-Rod con un gradiente de 210 segundos de 20 a 100 % de agua/acetonitrilo/ácido trifluoracético al 0,01 %, con un flujo de 2,2 ml/min y una detección a 220 nm. Espectrometría de masa (MS) : El (ionización de golpe de electrones) M+ FAB (Fast Atom Bombardment: bombardeo rápido de átomos) (M+H) + Ejemplo 1 Síntesis del ácido 3-fenil-4-{4- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi ] -fenil } -butírico . Se suspenden 835 mg de Mg en 5 ml de THF abs. A continuación se agrega bajo goteo una solución de 2,0 g de cloruro de 4-benciloxibencilo en 5 ml de tetrahidrofurano abs. Finalizado el agregado se sigue agitando la mezcla turbia durante una hora a temperatura ambiente, luego se agrega una solución de 1,73 g de éster etílico de ácido 2-cian-3-fenil-acrílico en 10 ml de tolueno abs y se lleva a ebullición bajo reflujo durante 16 horas. El disolvente se separa y después del procesamiento convencional se obtiene el éster etílico de ácido 4- (4-benciloxi-fenil) -2-cian-3-fenil-butírico ("AA") . Se suspenden 8,27 g de "AA" en una mezcla de 80 ml de ácido acético y 80 ml de HCl concentrado y a continuación se lleva a ebullición durante 16 horas bajo reflujo. Después del procesamiento convencional se obtiene el ácido 4- (4-hidroxifenil) -3-fenilbutírico ("AB") . Se mezcla una solución de 1,0 g de "AB" en 10 ml de metanol abs con 0,4 ml de cloruro de tionilo y se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Después del procesamiento convencional se obtiene el éster metílico de ácido 4- (4-hidroxifenil) -3-fenilbutírico ("AC") . -f- A una suspensión de 0,4 g de "AC", 0, 5 g de 3-(l- oxi-piridin-2-ilamino) -propan-1-ol y 1,23 g de trifenilfosfina unida a polímero (carga de aprox. 3 mmol/g) en 17 ml de THF abs se agregan bajo goteo 0, 62 ml de dietilazadicarboxilato y se agita durante 16 horas. Tras filtración y eliminación del disolvente se purifica mediante HPLC, Se obtiene el éster metílico de ácido 3-f§íiil-4-{ 4- [3- (l-oxipiridin-2-ilamino) -propoxi] -fenil }-butírico ("AD") . Se mezcla una solución de 0,45 g de "AD" en 30 ml de cloroformo con 0,59 g de tricloruro de fósforo, se agita 2 horas a temperatura ambiente y otras 2 horas bajo reflujo. Después del procesamiento convencional se mezcla el residuo en 15 ml de metanol con 0,2 g de hidróxido de litio y se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de eliminar el disolvente se mezcla con 0, 66 ml de ácido trifluoracético y se purifica mediante HPLC. Se obtiene el ácido 3-fenil-4-{4- [3- (piridin-2-ilamino) -propoxi] -fenil }- butírico, trifluoracetato, Rt 1,209, FAB 391,1.

Resultado de las pruebas de inhibición de la avß3 por el ácido 3-fenil-4-{4- [3- (piridin-2-ilamino) -propoxi] -fenil }-butírico. Para la prueba de unión a la vitronectina se indica el valor IC5o, o sea la concentración en nmol/litro que inhibe en un 50% la unión ce la vitronectina al correspondiente receptor aislado (Método de Smith et al., J. Biol. Chem. 265, 12267-71, 1990). Los datos farmacológicos demuestran la actividad antagónica del compuesto de acuerdo con la invención para el receptor vß3. Análogamente al esquema de síntesis descrito anteriormente se obtienen los siguientes compuestos. ácido 3-fenil-4-{4- [2- (pirimidin-2-ilamino) -etoxi] -fenilf-butírico, trifluoracetato, Rt 1,680, FAB 377,9; ácido 3-fenil-4- { 4- f 3- (pirimidin-2-ilamino) -propoxi] -fenil Jbutírico, trifluoracetato, Rt 1,701, FAB 391, 6; ácido 3-fenil-4- { 4- [4- (pirimidin-2-ilamino) -butoxi] -fenil }-butírico, trifluoracetato, Rt 1,751, FAB 406,0; ácido 3-fenil-4-{4- [2- (piridin-2-ilamino) -etoxi] -fenil} -butírico, trifluoracetato, Rt 1,144, FAB 377,1; lí ácido 3-fenil-4-{4- [4- (piridin-2-ilamino) -butoxi] -fenil}-butírico, trifluoracetato, Rt 1,248, FAB 405,2; ácido 3-fenil-4-{4- [3- (imidazol-1-il) -propoxi]-f nil } -butírico; ácido 3-fenil-4- { 4- [ 3- ( 4 , 5-dihidro-2H-imidazol-2-ilamino)propoxi] -fenil}-butírico; ácido 3-fenil-4- { 4- [3- (imidazol-2-ilamino) -propoxi] -fenil Jbutírico; ácido 3-fenil-4-{4- [3- (benzimidazol-2-ilamino) -propoxi] -fenil} -butírico; ácido 3-fenil-4-{4- [3- (2-amino-piridin-6-il-amino) -propoxi] -fenil} -butírico; ácido 3-fenil-4-{4- [3- (2-amino-imidazol-5-ilamino) -propoxi] -fenil} -butírico .

Ejemplo 2 Síntesis del ácido (fenil-{4- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi] -bencil } -amino) -acético Se disuelven 40,0 g de 4-hidroxibenzaldehído bajo atmósfera de gas protector en 400 ml de THF abs., se mezcla con 55,1 g de dihidropirano y 13,7 g de p-toluensulfonato de piridinio y se agita durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se elimina en el evaporador rotatorio, el residuo se procesa en la forma convencional y ! * .} .t ? •? i í se obtiene el 4- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -benzaldehído ("BA") como aceite incoloro. Una solución de 2,0 g de "BA" en 20 ml de metanol abs. se mezcla con 1,17 g de anilina y se agita durante 3 horas a 60°C. A temperatura ambiente se agregan 0,79 g de cianoborhidruro de sodio y se hierve la mezcla de reacción durante 16 horas bajo reflujo. Después de eliminar el disolvente, de procesar en la forma convencional y de purificar mediante cromatografía se obtiene la fenil- [4- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -bencil] -amina ("BB") como líquido incoloro. Se disuelven 8,0 g de "BB" y 10,36 g de éster metílico de ácido bromacético bajo atmósfera de N2 en 100 ml de THF abs, se mezcla con 12,0 g de carbonato de potasio y se hierve durante 16 horas bajo reflujo. Después de eliminar el disolvente, de procesar en la forma convencional y de purificar mediante cromatografía se obtiene el éster metílico de ácido { fenil- [4- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -bencil] -amino} -acético ("BC") como sustancia sólida incolora. Se mezcla una solución de 0,5 g de "BC" en 25 ml de metanol y 5 ml de diclorometano con 2,76 ml de HCl concentrado y se agita durante 5 minutos a temperatura ambiente. Después de eliminar el disolvente y de procesar en la forma convencional se disuelve el residuo junto con Jr «i 0,47 g de 3- (l-oxipiridin-2-ilamino) -propan-1-ol en 16 ml de THF abs. y a continuación se mezcla con 1,17 g de trifenilfosfina polimérica (carga aprox. 3 mmol/g) . A continuación se agregan bajo goteo 0, 62 ml de dietilazadicarboxilato. La suspensión se agita entonces durante 16 horas a temperatura ambiente. Tras filtración y eliminación del disolvente se purifica mediante HPLC. Se obtiene el éster metílico del ácido ( {4- [3- (l-oxipirizin-2-ilamino) -propoxi] -bencil }-fenil-amino) -acético ("BD") . Se mezcla una solución de 0,44 g de "BD" en 30 ml de cloroformo con 0,57 g de tricloruro de fósforo, se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y durante otras 2 horas a reflujo. Después del procesamiento convencional se mezcla el residuo en 15 ml de metanol con 0,27 g de dióxido de litio y se agita durante 16 horas. Después de eliminar el disolvente se mezcla con 0, 66 ml de ácido trifluoracético y se purifica mediante HPLC. Se obtiene el ácido (fenil- {4-[3 (piridin-2-ilamino) -propoxi] -bencil } -amino) -acético, bistrifluoracetato.

;*•*- Análogamente se obtienen los siguientes compuestos . ácido (fenil- {4- [2- (pirimidin-2-ilamino) -etoxi] -bencil}-amino) -acético, ácido (fenil-{4- [3- (pirimidin-2-ilamino) -propoxi] -bencil} -amino) -acético, Rt 1,517, FAB 392,8; ácido (fenil-{4- [4- (pirimidin-2-ilamino) -butoxi] -bencil }-amino) -acético, ácido (fenil-{4- [2- (piridin-2-ilamino) -etoxi] -bencil} -amino) -acético, ácido (fenil- {4- [4- (piridin-2-ilamino) -butoxi] -bencil} -amino) -acético, Rt 1,336, FAB 406,1; ácido (fenil-{4- [3- (imidazol-1-il) -propoxi] -bencil } -amino) -acético, ácido (fenil-{4- [3- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-pirimidm-2-ilamino) -etoxi] -bencil} -amino) -acético, ácido (fenil- {4- [3- (imidazol-2-ilamino) -propoxi] -bencil }-amino) -acético, ácido (fenil-{4- [3- (benzimidazol-2-ilamino) -propoxi] bencil} -amino) -acético.

Ejemplo 3 Análogamente al ejemplo 1 se obtienen los siguientes compuestos. ácido 3- (bifenil-4-il) -4- { - [3- (piridin-2-ilamino) -propoxi] -fenil}-butírico; ácido 3- (4' -cloro-bifenil-4-il) -4-{4- [3- (piridin-2-ilamino) -propoxi] -fenil }-butírico; ácido 3- (naft-2-il) -4-{4- [3- (piridin-2-ilamino) -propoxi] -fenil}-butírico; ácido 3- (tien-2-il) -4-{4- [3- (piridin-2-^lamino) -propoxi] fenil} -butírico; ácido 3- (4' -cloro-bifenil-3-il) -4-{4- [3- (piridin-2-ilamino) -propoxi] -fenil}-butírico; ácido 3- (bifenil-3-il)-4-{4-[3-(piridin-2-ilamino) -propoxi] -fenil} -butírico. Los siguientes ejemplos se refieren a preparaciones farmacéuticas:' Ejemplo A: Frascos para inyecciones Se ajusta una solución de 100 g de ácido 3-fenil-4-{4- [3- (piridin-2-ilamino) -propoxi] -fenil}-butírico y 5 g de fosfato ácido de disodio en 3 1 de agua bidestilada con ácido clorhídrico 2 n en pH 6,5, se esteriliza por filtración, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierra bajo esterilidad. Cada frasco para inyecciones contiene 5 mg de sustancia activa. .á?; t, t* : Ejemplo B: Supositorios Se funde una mezcla de 20 g de ácido 3-fenil-4-{4- • [3- (piridin-2-ilamino) -propoxi] -fenil}-butírico con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de sustancia activa.

Ejemplo C: Solución Se prepara una solución de 1 g de ácido 3-fenil-4- {4- [3- (piridin-2-ilamino) -propoxi] -fenil} -butírico, 9,38 g de NaH2P04, 2 H20, 28,48 g de Na2HP04, 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta en pH 6,8, se completa a un litro y se esteriliza mediante radiación. Esta solución se puede utilizar en forma de gotas oftalmológicas.

Ejemplo D: Crema Se mezclan 500 mg de ácido 3-fenil-4-{4- [3- (p?ridin-2-ilamino) -propoxi] -fenil) -butírico con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.

Ejemplo E: Comprimidos Una mezcla de 1 kg de ácido 3-fenil-4-{4- (3- (piridin-2-ilamino) -propoxi] -fenil} -butírico, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidón de papa, 0.2 g de talco, 0.1 kg de estearato de magnesio se comprimen en la forma convencional hasta obtener comprimidos, de tal manera que cada comprimido contenga 10 mg de sustancia activa.

Ejemplo F: Grageas Análogamente al ejemplo E se comprimen comprimidos, que luego se recubren en la forma usual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de papa, talco, tragacanto y colorante.

Ejemplo G. : Cápsulas Con 2 kg de ácido 3-fenil-4-{4- [3- (piridin-2-ilamino) -propoxi] -fenil }-butírico se llenan cápsulas de gelatina dura en la forma usual, de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg de sustancia activa.

Ejemplo H: Ampollas Se esteriliza por filtración una solución de 1 kg de ácido 3-fenil-4-{4- [3- (piridin-2-ilamino) -propoxi] -fenil} -butírico en 60 1 de agua bidestilada, se llenan ampollas, se liofilizan bajo condiciones estériles y se cierran bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de sustancia activa.

Ejemplo I: Spray para inhalación Se disuelven 14 g de ácido 3-fenil-4-{4- [3- (piridin-2-ilamino) -propoxi] -fenil}-butírico en 10 1 de solución isotónica de NaCl y se trasvasa la solución a recipientes de pulverización comerciales con un mecanismo de bomba. La solución se puede pulverizar en la boca o en la nariz. Cada atomización (aproximadamente 0.1 ml) equivale a una dosis de aprox. 0.14 mg.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede , se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula I X-Y-Z-R1-CH2-R2 (R4 ) -CH2-CO-R5 I caracterizado porque : X significa H2N-C (=NH) - , H2N-C (=NH) -NH, A-C (=NH) -NH- ,
3. Het1- o Hetx-NH- , donde los grupos amino primarios también pueden estar provistos con grupos protectores amino convencionales , Y significa - (CH2 ) n, donde uno, dos, tres o cuatro grupos metileno pueden estar sustituidos con N, O y/o S, está ausente, o significa -O-, -NH-, -NA-,
4. -CH(OH)-, CH(OA)-, -CHA-, -CA2- o -S-, R1 significa fenileno insustítuido o sustituido una, dos o tres veces con F, Cl, Br, A, OA, OCF3 o CN, significa N, CH o CA, significa H, F, Cl, Br, A, OA o OCF3, .^^é^^..,^*^***^^ R»4 ' significa fenilo insustituido o sustituido una o varias veces con A, arilo o CF3, naftilo o Het2, R5 significa OH, OA, NH2, NHA o NA2, Het1 significa un heterociclo de uno o dos núcleos con 1 a <4 átomos de N, que puede estar insustituido o sustituido una o dos veces con NH2, Het2 significa un heterociclo aromático de uno o dos núcleos con 1 a 3 átomos de N, O y/o S, que puede estar insustituido o sustituido una o dos veces con F, Cl, Br, A, OA, SA, OCF3, -CO-A, CN, COOA, CONH2, CONHA, CONA2 o N02, arilo significa fenilo insustituido o sustituido una, dos o tres veces con Hal, A o OA, A significa alquilo con 1-12 átomos de C, n significa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12, m, o independientemente entre sí significan 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12, así como sus sales y solvatos fisiológicamente inofensivos. 2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque incluyen a) ácido 3-fenil-4-{4- [3-) piridin-2-ilamino) -propoxi] - fenil} -butírico; b) ácido 3-fenil-4-{4- [3- (2-amino-piridin-6-il-amino) - propoxi] -fenil } -butírico; c) ácido 3-fenil-4-{4- [3- (2-amino-imidazol-5-il~amino) -propoxí ] -fenil } -butírico, así como sus sales y solvatos fisiológicamente inofensivos. 3. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 así como sus sales, caracterizado porque: a) se libera un compuesto de la fórmula I ¿de uno de sus derivados funcionales mediante tratamiento con un agente de solvólisis, de reducción o hidrogenólisis, o b) se convierte un radical X y/o R° en otro radical X y/o R5, mediante por ejemplo, i) la conversión de un grupo amino en un grupo guanidmo por reacción con un agente de amidación, ii) la saponificación de un éster, in) la conversión de una hidroxiamidina en una amidina por hidrogenación, y/o se convierte una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales. 4. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2 así como sus sales y solvatos fisiológicamente inofensivos como medicamento.
5. 5. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 4 como inhibidor para combatir enfermedades» caracterizado porque se basan en la expresión y función patológica de receptores de la integrina avß3.
6. 6. El medicamento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado por combatir la trombosis, infarto del miocardio, enfermedades cardíacas coronarias, arteriosclerosis, tumores, osteoporosis, fibrosis, inflamaciones, infecciones, psoriasis así como para influir sobre procesos de curación de heridas.
7. 7. Una preparación farmacéutica, caracterizada porque contiene por lo menos un medicamento de conformidad con una de las reivindicaciones 5 a 6 así como eventualmente sustancias portadoras y/o auxiliares y eventualmente otras sustancias activas.
8. 8. Uso de los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2 y/o sus sales fisiológicamente inofensivas para la preparación de un medicamento para combatir enfermedades, que se basan en la expresión y función patológica de receptores de la integrina avß3.
9. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 8 para la preparación de un medicamento para combatir procesos patológicos que se sostienen o propagan mediante angiogénesis.
10. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 8 para la preparación de un medicamento para combatir-trombosis, infarto del miocardio, enfermedades cardíacas coronarias, arteriosclerosis, tumores, osteoporosis, fibrosis, inflamaciones, infecciones, psoriasis así como para influir sobre procesos de curación de heridas.