KR20020086849A

KR20020086849A - αｖβ３ 인테그린 억제제

Info

Publication number: KR20020086849A
Application number: KR1020027001418A
Authority: KR
Inventors: 욘지크알프레드; 샤트올리버; 굳맨사이몬
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 1999-08-24
Filing date: 2000-08-04
Publication date: 2002-11-20
Also published as: JP2003507457A; WO2001014337A1; US6645991B1; DE19939980A1; ZA200202284B; HK1049667A1; EP1206455A1; HUP0203212A3; PL352987A1; CZ2002525A3; AU6992500A; NO20020885L; HUP0203212A2; AR034692A1; CA2382561A1; SK2272002A3; NO20020885D0; CN1370146A; BR0013502A; MXPA02001862A

Abstract

본 발명은 α_Ｖβ_３인테그린 리간드로서 생물학적으로 활성인 신규한 화학식 I의 화합물:

[화학식 I]

X-Y-Z-R¹-CH₂-R²(R⁴)-CH₂-CO-R⁵

(단, 상기 식에서, X, Y, Z, R¹, R², R⁴및 R⁵는 특허청구범위 제 1항에서의 의미이다), 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에 관한 것이다.

Description

αｖβ３ 인테그린 억제제{αｖβ３ INTEGRIN INHIBITORS}

본 발명은 신규한 화학식 I의 화합물:

X-Y-Z-R¹-CH₂-R²(R⁴)-CH₂-CO-R⁵

(단, 상기 식에서,

X는 H₂N-C(=NH)-, H₂N-C(=NH)-NH-, A-C(=NH)-NH-, Het¹- 또는 Het¹-NH-로, 1차 아미노기는 통상적인 아미노 보호기가 제공될 수 있고,

Y는로, 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 메틸렌기가 N, O 및/또는 S로 치환될 수 있고,

Z는 부재하거나, -O-, -NH-, -NA-, -CH(OH)-, -CH(OA)-, -CHA-, -CA₂- 또는 -S-이고,

R¹은 비치환 또는 F, Cl, Br, A, OA, OCF₃또는 CN으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐렌이고,

R²는 N, CH 또는 CA이고,

R³은 H, F, Cl, Br, A, OA 또는 OCF₃이고,

R⁴는 A, 아릴 또는 CF₃로 일치환 또는 다치환된 페닐, 나프틸 또는 Het²이고,

R⁵는 OH, OA, NH₂, NHA 또는 NA₂이고,

Het¹은 N 원자수 1 내지 4의 일- 또는 이환 헤테로고리 라디칼로, 비치환되거나 NH₂로 일- 또는 이치환될 수 있고,

Het²는 N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 3의 방향족 일- 또는 이환 헤테로고리 라디칼로, 비치환되거나 F, Cl, Br, A, OA, SA, OCF₃, -CO-A, CN, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂또는 NO₂로 일- 또는 이치환될 수 있고,

아릴은 비치환되거나 Hal, A 또는 OA로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고,

A는 탄소수 1 내지 12의 알킬이고,

n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 이고,

m, o는 각기 상호 독립적으로 0. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다),

이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 우수한 특성을 갖는 신규 화합물, 특히 약제 제조에 사용가능한 화합물을 찾아내는 데 있다.

밝혀진 바에 따르면, 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 매우 우수한 생리학적 특징 및 우수한 내성을 갖는다. 특히, 이들은 특히 α_V인테그린 수용체와 리간드의 상호작용을 억제하는 인테그린 억제제로서 작용한다. 이 화합물은 인테그린 α_vβ₃및 α_vβ₅에 특별한 활성을 갖는다. 이 화합물은 특히 α_vβ₃수용체의 부착 수용체 길항제로서 매우 효과적이다.

이러한 작용은 예를 들면 문헌[J.W. Smith et al., J. Biol. Chem.265, 11008-11013 및 12267-12271(1990)]의 방법을 사용하여 증명할 수 있다.

3-페닐-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}부티르산에 대하여, 수용체 α_vβ₃에 대한 비트로넥틴 결합 억제가 실험적으로 확인되었다.

문헌[B. Felding-Habermann and D.A. Cheresh, Curr. Opin. Cell. Biol.5, 864(1993)]에는 다양한 증상 및 징후에 있어 부착 수용체로서의 인테그린의 중요성(특히 수용체 α_vβ₃와 관련하여)이 개시되어 있다.

인테그린 α_vβ₃의 다른 억제제가 EP 0820988에 개시되어 있다. 본 발명에 따른 화합물은 상기 출원과 관련있는 선택 발명으로 보아야 한다. 비트로넥틴 수용체 길항제는 또한 WO 97/24124 및 EP 0820991에 개시되어 있다.

혈관 인테그린과 세포외 매트릭스 단백질 간의 상호작용에 대한 혈관형성 시작의 의존성이 문헌[P.C. Brooks, R.A. Clark 및 D.A. Cheresh, Science264569-71(1994)]에 개시되어 있다.

문헌[P.C.Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T. -Hu, G. Klier and D.A. Cheresh, Cell79, 1157-64(1994)]에는, 시클릭 펩티드를 사용하여 이러한 상호작용을 억제함으로써 맥관유래 혈관 세포의 세포자멸사(apoptosis, 계획된 세포 사망)를 개시할 가능성이 개시되어 있다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 살아있는 세포가 대응 매트릭스 단백질에 부착하는 것을 억제할 수 있으며, 따라서 종양 세포가 매트릭스 단백질에 부착하는 것도 억제할 수 있다는 것은, 세포 부착 테스트를 문헌[F. Mitjans et al., J. Cell Science108, 2825-2838(1995)]과 유사한 방법으로 실시하여, 실험적으로 증명할 수 있다.

문헌[P.C. Brooks et al., J.Clin. Invest.96, 1815-1822(1995)]에는 암 억제용 및 종양-유도된 맥관 유래 질환 치료용 α_vβ₃길항제가 기재되어 있다.

따라서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을, 특히 종양 질환, 골다공증 및 다른 골용해성 질환의 치료 및 혈관형성 억제를 위한 약제학적 활성 화합물로 사용할 수 있다.

인테그린 수용체와 리간드[예를 들면 피브리노겐 수용체(당단백 IIb/IIIa)와 피브리노겐]의 상호작용을 차단하는 화학식 I의 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제로서 종양 세포가 전이를 통하여 확산되는 것을 억제한다. 이것은 하기 관찰 결과를 통하여 확인된다:

종양 세포는, 혈소판과 종양 세포가 상호작용한 결과, 미소응집체(미세혈전)가 형성됨으로써, 국부 종양에서 혈관계로 확산된다. 종양 세포는 미소응집체로 보호됨으로써 차폐되어, 면역계 세포가 이를 인식할 수 없다. 미소응집체는 혈관벽에 부착되어 종양 세포가 조직에 더욱 용이하게 침투할 수 있도록 한다. 활성화된 혈소판 상에서 피브리노겐이 피브리노겐 수용체에 결합함으로써 미세혈전의 형성이 촉진되기 때문에, GPIIb/IIIa 길항제는 효과적인 전이 억제제로 간주할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 피브리노겐, 피브로넥틴 및 윌레브란드 인자(Willebrand factor)가 혈소판의 피브리노겐 수용체에 결합하는 것을 억제할 뿐 아니라, 비트로넥틴, 콜라겐 및 라미닌과 같은 다른 부착 단백질이 다양한 세포 타입의 표면에서 대응 수용체에 결합하는 것도 억제한다. 이들은 특히 혈소판 혈전의 형성을 억제하므로, 혈전증, 뇌졸증, 심근경색, 염증 및 동맥경화증의 치료에 사용될 수 있다.

이와 같은 화합물의 특징은 또한 문헌(EP-A1-0 462 960)의 방법에 의하여 확인할 수 있다. 피브리노겐 수용체에 대한 피브리노겐의 결합 억제는 문헌(EP-A1-0 381 033)의 방법에 의하여 확인할 수 있다.

혈소판 응집-억제 작용은 본(Born)(Nature 4832, 927-929, 1962)의 방법을 통하여 시험관 내에서 확인할 수 있다. WO 95/32710와 유사한 파골세포 재흡수 시험을 통하여 본 발명에 따른 화합물에 의한 골 재흡수 억제가 일어난다.

따라서 본 발명은 인테그린 억제제로서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 특히 병리학적 맥관 유래 질환, 종양, 골다공증, 염증 및 감염 억제용 약제를 제조하기 위한 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 허용가능한 염에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물은 혈전증, 심근경색, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 종양 질환, 골다공증과 같은 골용해성 질환, 칼슘과잉혈증, 염증과 같은 병리학적 맥관 유래 질환, 안과학적 질환, 당뇨성 망막증, 황반 변성, 근시, 안히스토플라스마증, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 홍색 녹내장(rubeotic glaucoma), 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 동맥경화증, 건선, 혈관성형 후의 협착증, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 진균성 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 사람 또는 동물 약제에서, 급성 신부전에서 및 치유 과정을 돕기 위한 상처의 치유에서 약제학적 활성 화합물로서 사용할 수 있다.

화학식 I의 화합물은, 생체적합물질, 이식물, 카테터 또는 심박 조정기를 이용하여 수술할 때 항균 활성 물질로 사용할 수 있다. 이 때, 살균 효과를 나타낸다. 항균 활성 효과는 문헌[P.Valentin-Weigund et al., Infection and Immunity, 2851-2855(1988)]의 방법을 통하여 확인할 수 있다.

본 발명은 또한 이들 화합물의 알콜레이트와 같은 용매화합물 및 수화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 특허청구범위 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염의제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은

a) 화학식 I의 화합물의 기능적 유도체 중 하나를 가용매분해제, 환원제 또는 가수소분해제로 처리하여 화학식 I의 화합물을 유리시키거나,

b) 예를 들어,

i) 아미노기를 아미딘화제와 반응시켜 구아니디노기로 전환시키거나,

ii) 에스테르를 비누화하거나,

iii) 히드록시아미딘을 수소화하여 아미딘으로 전환시킴으로써 라디칼 X 및/또는 R⁵를 다른 라디칼 X 및/또는 R⁵로 전환시키거나,

및/또는 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 한다.

화학식 I의 화합물은 하나의 키랄 중심을 가지므로, 입체 이성질체 형태가 여러 가지로 나타날 수 있다. 이들의 모든 형태(예를 들면, D 및 L형) 및 이들의 혼합물(예를 들면, DL형)이 화학식 I에 포함된다.

소위 프로드러그 유도체(즉, 예를 들면 알킬 또는 아실기, 당류 또는 올리고펩티드류로 변형되어 있으며, 체내에서 신속히 분해되어 본 발명에 따른 활성 화합물을 형성하는 화학식 I의 화합물)도 본 발명에 따른 화합물에 포함된다.

상기 및 하기 약자는 다음의 의미를 갖는다.

Ac 아세틸

BOC 3차-부톡시카르보닐

CBZ 또는 Z 벤질옥시카르보닐

DCCI 디시클로헥실카르보디이미드

DMF 디메틸포름아미드

EDCIN-에틸-N,N'-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드

Et 에틸

Fmoc 9-플루오레닐메톡시카르보닐

HoBt 1-히드록시벤조트리아졸

Me 메틸

Mtr 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐술포닐

HONSu N-히드록시숙신이미드

OBut 3차-부틸 에스테르

Oct 옥타노일

OMe 메틸 에스테르

OEt 에틸 에스테르

POA 페녹시아세틸

TFA 트리플루오로아세트산

Trt 트리틸(트리페닐메틸)

본 발명에 걸쳐 예를 들어 A와 같이 수회 언급되는 모든 라디칼은 동일하거나 상이할 수 있다(즉, 상호 독립적이다)는 것은 전체 발명에 적용된다.

A는 알킬로, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고, 메틸, 에틸, 프로필,이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 또는 도데실이 바람직하다. 알킬 라디칼의 수소 원자는 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 따라서, A는 선택적으로 예를 들어 CF₃이다.

X는 예를 들어 피리미딘-2-일아미노, 피리딘-2-일아미노, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일아미노, 벤즈이미다졸-2-일아미노, 4,5-디히드로이미다졸-2-일아미노, 2-아미노이미다졸-5-일아미노, 2-아미노피리딘-6-일아미노, 2-아미노이미다졸-5-일 또는 2-아미노피리딘-6-일이 바람직하다.

Y는 예를 들어 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이 바람직하다.

Z는 예를 들어 O가 바람직하다.

R¹은 예를 들어 1,4-페닐렌이 바람직하다.

R²는 예를 들어 CH 또는 N이 바람직하고, CH가 특히 매우 바람직하다.

R⁴는 예를 들어 페닐이 바람직하다.

R⁵는 예를 들어 OH가 바람직하다.

Het¹은 비치환되거나 A, NHA 및/또는 NH₂로 일- 또는 이치환된 1-, 2- 또는 3-피롤일, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딘일이 바람직하고, 또한 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 3- 또는 4-피리다진일, 피라진일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀일, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀일, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸린일, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일 또는 1,8-나프티리딘-7-일이 바람직하다.

헤테로고리 라디칼은 또한 부분적으로 또는 전체적으로 수소화될 수 있다.

따라서, Het¹은 예를 들어 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일, 4,5-디히드로이미다졸-2-일, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸일, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸일, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다진일, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미딘일, 1-, 2- 또는 3-피페라진일, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀일, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀일 또는 1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-7-일도 될 수 있다.

수소화되거나 부분적으로 수소화된 Het¹라디칼은 추가적으로 =NH 또는 카르보닐 산소로 치환될 수 있다.

Het²는 각각이 비치환되거나 F, Cl, Br, A, OA 또는 OCF₃로 일치환된 2,3-, 2,4-, 2,5- 또는 3,4-티엔일, 2,3-, 2,4-, 2,5- 또는 3,4-피롤일, 2,4-, 2,5- 또는 4,5-이미다졸일, 2,3-, 2,4-, 2,6- 또는 3,5-피리딜, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 4,5- 또는 5,6-피리미딘일이 바람직하다.

n은 2, 3, 4, 5 또는 6이 바람직하고, 또한 1, 7 또는 8도 바람직하다; n은 3, 4 또는 5가 특히 바람직하다.

m 및 o는 각기 상호 독립적으로 0, 1 또는 2가 바람직하고, 0이 특히 바람직하다.

아미노보호기는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 페닐아세틸, 벤조일, 톨릴, POA, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC, 2-요오도에톡시카르보닐, CBZ("카르보벤족시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐, FMOC, Mtr 또는 벤질이 바람직하다.

따라서, 본 발명은 특히 하나 이상의 라디칼이 상기한 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 일부 바람직한 화합물을, 화학식 I에 상응하며, 더욱 상세히 언급되지 않은 라디칼은 화학식 I에 주어진 의미를 갖는 하기 화학식 Ia 내지 Ii로 나타낼 수 있다. 이 때,

a)에서,

X는 피리미딘-2-일아미노, 피리딘-2-일아미노, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일아미노, 벤즈이미다졸-2-일아미노, 4,5-디히드로이미다졸-2-일아미노, 2-아미노이미다졸-5-일아미노, 2-아미노피리딘-6-일아미노, 2-아미노이미다졸-5-일 또는 2-아미노피리딘-6-일이고,

b)에서,

X는 피리미딘-2-일아미노, 피리딘-2-일아미노, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일아미노, 벤즈이미다졸-2-일아미노 또는 4,5-디히드로이미다졸-2-일아미노,

Y는 -(CH₂)_n-,

n은 2, 3 또는 4이고;

c)에서,

Y는 -(CH₂)_n-,

n은 2, 3 또는 4이고;

d)에서,

Y는 -(CH₂)_n-,

n은 2, 3 또는 4

z는 O이고;

e)에서,

Y는 -(CH₂)_n-,

n은 2, 3 또는 4

z는 O,

R²는 N 또는 CH이고;

f)에서,

Y는 -(CH₂)_n-,

n은 2, 3 또는 4,

z는 O,

R²는 N 또는 CH,

R⁴는 비치환되거나 A, 아릴 또는 CF₃로 치환된 페닐이고;

g)에서,

Y는 -(CH₂)_n-,

n은 2, 3 또는 4,

z는 O,

R²는 N 또는 CH,

R⁴는 비치환되거나 A, 아릴 또는 CF₃로 치환된 페닐이고;

R⁵는 OA 또는 OH이고;

h)에서,

X는 피리미딘-2-일아미노, 피리딘-2-일아미노, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일아미노, 벤즈이미다졸-2-일아미노 또는 4,5-디히드로이미다졸-2-일아미노, 2-아미노이미다졸-5-일아미노, 2-아미노피리딘-6-일아미노, 2-아미노이미다졸-5-일 또는 2-아미노피리딘-6-일,

Y는 -(CH₂)_n-,

n은 2, 3 또는 4,

z는 O,

R²는 N 또는 CH,

R⁴는 비치환된 페닐,

R⁵는 OA 또는 OH이고;

i)에서,

Y는 -(CH₂)_n-,

n은 2, 3 또는 4,

z는 O,

R²는 N 또는 CH,

R⁴는 비치환된 페닐,

R⁵는 OA 또는 OH이다.

화학식 I의 화합물 및 이를 제조하기 위한 출발 물질은 문헌(예를 들면, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준 작업서)에 기재된 바와 같은 공지된 방법으로, 즉 상기 반응에 적합한 공지된 반응조건 하에서 제조한다. 또한, 여기서 상세히 언급되지 않은 공지의 변형된 방법을 사용할 수 있다.

필요한 경우, 출발 물질을 반응 혼합물에서 분리하지 않고 즉시 계속 반응시키도록 동일 반응계에서 형성하여 화학식 I의 화합물이 생성되도록 할 수도 있다.

화학식 I의 화합물은 바람직하게는 대응하는 기능적 유도체 중 하나를 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 화학식 I의 화합물을 유리시킴으로써 얻을 수 있다.

가용매분해 또는 가수소분해에 사용가능한 출발 물질로는, 하나 이상의 유리 아미노기 및/또는 히드록실기를 대신하여 대응하는 보호된 아미노기 및/또는 히드록실기를 갖는 것 이외에는 화학식 I에 상응하는 물질이 바람직하며, 특히 질소 원자에 결합된 H 원자를 대신하여 아미노 보호기를 갖는 출발 물질, 특히 NH기를 대신하여 R'-N기(R'는 아미노 보호기임)를 갖는 출발 물질 및/또는 히드록실기의 H 원자를 대신하여 히드록실 보호기를 갖는 출발 물질[예를 들면, -COOH기를 대신하여 R"가 히드록실 보호기인 -COOR"기를 갖는 화학식 I에 대응하는 물질]이 바람직하다.

출발 물질의 분자 내에는, 수 개의(같거나 다른) 보호된 아미노기 및/또는 히드록실기가 존재할 수도 있다. 존재하는 보호기들이 서로 다를 경우, 대부분 선택적으로 제거할 수 있다.

"아미노 보호기"라는 용어는, 일반적으로 공지되고, 아미노기를 화학 반응으로부터 보호(차단)하기에 적당하지만, 분자의 다른 부분에서 원하는 화학 반응을 실시한 후에는 용이하게 제거할 수 있는 기를 의미한다. 전형적인 예로는, 치환되지 않거나 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기가 있다. 아미노 보호기는 원하는 반응(또는 일련 반응)후 제거되므로, 그 성질과 크기는 중요하지 않다; 그러나, 탄소수 1 내지 20, 특히 탄소수 1 내지 8인 것이 바람직하다. "아실기" 라는 용어는, 본 발명의 방법과 관련하여, 가장 넓은 의미에서 해석될 수 있다. 아실기에는, 지방족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로고리 카르복실산 또는 술폰산에서 유도되는 아실기와, 특히, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 및 아르알콕시카르보닐기가 포함된다. 이러한 형태의 아실기의 예로는, 포르밀 또는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 또는 톨릴과 같은 아로일; POA와 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카로보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC 및 2-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; CBZ("카르보벤즈옥시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 FMOC과 같은 아르알킬옥시카르보닐; Mtr과 같은 아릴술포닐을 들 수 있다. 아미노 보호기로는 BOC 및 Mtr이 바람직하고, CBZ, Fmoc, 벤질, 포르밀 및 아세틸도 바람직하다.

사용되는 보호기에 따라, 예를 들면, 강산, 바람직하기는 TFA 또는 과염소산을 사용하거나, 염산 또는 황산과 같은 다른 무기강산, 트리클로로아세트산과 같은강한 유기 카르복실산 또는 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산을 사용하여 아미노 보호기를 제거한다. 추가적으로 불활성 용매를 사용하는 것도 가능하나, 반드시 필요한 것은 아니다. 적절한 불활성 용매로는, 예를 들어, 아세트산과 같은 카르복실산, 테트라히드로퓨란 또는 디옥산과 같은 에테르, DMF와 같은 아미드, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 등의 유기 용매가 바람직하며, 메탄올, 에탄올이나 이소프로판올과 같은 알코올 및 물도 바람직하다. 또한, 상기 용매의 혼합물도 가능하다. TFA는 물, 페놀 또는 티올 등의 다른 용매 및/또는 소량의 스캐빈저를 추가로 사용하지 않고 과량을 사용하는 것이 바람직하며, 과염소산은 아세트산 및 70% 과염소산이 9:1의 비율로 혼합된 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 분해 반응은 약 0 내지 약 50°, 바람직하게는 15 내지 30°의 온도범위(실온)에서 반응을 실시하는 것이 유리하다.

BOC, OBut 및 Mtr기는 예를 들어, 15 내지 30°의 온도에서 디클로로메탄중의 TFA, 약 3% 물을 함유하는 TFA 또는 디옥산중의 약 3 내지 5N HCl을 사용하여 제거하는 것이 바람직하며, FMOC기는 15 내지 30°의 온도에서 DMF중 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘과 같은 2차 아민의 약 5 내지 50% 용액을 사용하여 제거할 수 있다.

가수소분해에 의하여 제거가 가능한 보호기(예로는, CBZ 또는 벤질)는, 예를 들어, 촉매(예로는, 유리하게는 탄소와 같은 지지체 상에서 팔라듐과 같은 귀금속 촉매)의 존재하에서 수소로 처리하여 제거할 수 있다. 이에 적당한 용매에는 상기 용매, 특히, 메탄올, 에탄올과 같은 알코올, 또는 DMF와 같은 아미드 등을 사용할수 있다. 가수소분해는 일반적으로 약 0 내지 100°의 온도 및 약 1 내지 200 바의 압력에서 실시하며, 20 내지 30° 및 1 내지 10바가 바람직하다. 예를 들어, CBZ 기는 예를 들어 20 내지 30°에서 메탄올중의 5 내지 10% Pd/C 상에서 또는 메탄올/DMF중의 Pd/C 상의 암모늄 포르메이트(수소 대신)를 사용하여 용이하게 가수소분해될 수 있다.

적당한 불활성 용매로는 예를 들어, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소류; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염화 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜류; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르류; 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르류; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤류; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드류; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산류; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물류; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르류, 물 또는 상기 용매의 혼합물을 들 수 있다.

또한 화학식 I의 에스테르를 비누화하는 것도 가능하다. 이것은, 상기한 바와 같이, 예를 들면 메탄올 중의 LiOH, 디옥산/물 중의 NaOH 또는 KOH를 사용하여 0 내지 60℃의 온도, 바람직하기는 10 내지 40℃의 온도에서 가용매분해 또는 가수소분해하여 실시하는 것이 바람직하다.

시아노기를 예를 들면 히드록시아민과 반응시키고, 이어서, N-히드록시아미딘을 Pd/C 와 같은 촉매의 존재하에 수소로 환원시키면 아미디노기로 전환된다.

상기와 같이, 가용매분해 또는 가수소분해하여 보호기를 제거하거나, 가용매분해 또는 가수소분해하여 통상적인 보호기로 보호되어 있는 아미노기를 유리시킴으로써, 통상적인 아미노 보호기를 수소로 대체할 수도 있다.

X가 H₂N-C(=NH)-NH-인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 아미드화제로 대응 아미노 화합물을 처리할 수 있다. 바람직한 아미딘화제로는 특히 질산염 형태로 사용되는 1-아미디노-3,5-디메틸피라졸(DPFN)이 있다. 이 처리는 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민과 같은 염기를 첨가하여 불활성 용매 또는 예를 들어 물/디옥산과 같은 용매 혼합물 중에서 0 내지 120℃, 바람직하기는 60 내지 120℃의 온도에서 실시하는 것이 바람직하다.

화학식 I의 아미딘(X=-C(=NH)-NH₂)을 제조하기 위하여, 화학식 I의 니트릴(X=CN)에 암모니아를 첨가할 수 있다. 상기 첨가는, a) H₂S를 사용하여 니트릴을 티오아미드로 전환시키고, 이를 CH₃I와 같은 알킬화제를 사용하여 대응하는 S-알킬이미도티오에스테르로 전환시키고, 이를 NH₃와 반응시켜 아미딘을 제조하거나, b) 니트릴을 에탄올과 같은 알콜을 사용하여 HCl의 존재하에 대응 이미도에스테르로 전환시키고, 이를 암모니아로 처리하거나, c) 니트릴을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시킨 후 생성물을 가수분해하는 공지된 방식으로, 여러 단계로 실시하는 것이 바람직하다.

예를 들어, 불활성 용매 중에서 삼염화인과 같은 환원제를 사용하여 옥시-헤테로고리를 환원시킴으로써 산화된 전구체로부터 화학식 I의 화합물을 유리시키는 것도 바람직하다.

또한, 유리 아미노기를, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에 및/또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 -60 내지 +30°의 온도에서 비치환 또는 치환된 알킬 할로겐화물을 사용하여 알킬화하거나, 통상의 방법으로 산 염화물 또는 무수물을 사용하여 아실화할 수 있다.

화학식 I의 염기는 산을 사용하여, 예를 들면 당량의 염기와 산을 에탄올과 같은 불활성 용매에서 반응시킨 후 증발시킴으로써 관련 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응에는 특히 생리학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있는 산을 사용한다. 예를 들면, 황산, 질산, 염화수소산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르도인산과 같은 인산, 설팜산 등의 무기산, 또한 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 디술폰산 또는 라우릴황산과 같은 지방족성, 지환족성, 방향성지방족성, 방향족성 또는 헤테로고리 모노염기 또는 폴리염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산 등의 유기산을 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 분리 및/또는 정제하기 위하여 피크르산염과 같은 생리학적으로 허용 가능하지 않은 산의 염을 사용할 수 있다.

한편, 화학식 I의 산은 염기와 반응시켜 생리학적으로 허용가능한 금속 또는 암모늄 염 중 하나로 전환시킬 수 있다. 적당한 염은 특히 나트륨 ,칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄 염과 예를 들면, 디메틸-, 디에틸- 또는 디이소프로필암모늄염, 모노에탄올-, 디에탄올- 또는 디이소프로필암모늄염, 시클로헥실-, 디시클로헥실암모늄염, 디벤질에틸렌디암모늄염, 아르기닌 또는 리신을 가진 염과 같은 치환된 암모늄염이 있다.

화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심으로 함유하고, 이로 인하여 라세미 형태 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 얻어진 라세미체는 기계적 또는 화학적으로 공지된 방법을 통하여 거울상 이성질체로 분리될 수 있다. 바람직하게는 부분 입체 이성질체는 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 얻는다. 적당한 분할제의 예로는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 또는 β-캄포르술폰산과 같은 다른 광학 활성 캄포르술폰산의 D 및 L형과 같은 광학 활성산을 들 수 있다. 광학 활성 분할제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신)로 충전되어 있는 칼럼을 사용하여 거울상 이성질체를 분리하는 것도 유리하다; 적합한 용리액은, 예를 들면 헥산/이소프로판올/아세토니트릴 혼합물(예를 들면 82:15:3의 체적 비율)이 있다.

상기 방법에 따라, 이미 광학 활성인 출발 화합물을 사용하여 화학식 I의 광학 활성 화합물을 얻는 것도 물론 가능하다.

본 발명은 상기된 화합물 뿐 아니라 혼합물과, 본 발명에 따른 이러한 화합물에 추가하여, 다른 약리 활성 화합물 또는 본 발명에 따르는 화합물의 1차 약리학적 작용에 원하는 방식으로 영향을 줄 수 있는 보조제를 함유하는 제제를 포함한다. 이들은 치료제, 진단제 또는 시약으로 사용될 수 있다. 이들은 인간 또는 동물에 국부적 또는 전신적으로, 경구, 정맥내, 복강내, 근육내, 피하, 피부 투과, 비강, 구강, 또는 이온삼투요법으로 투여될 수 있으며, 나노입자, 정제, 캡슐 또는 환제, 과립 또는 분말, 흡입용 스프레이, 비강 드롭제 또는 스프레이로서, 또는 현탁액, 에멀젼 또는 액제, 리포좀, 연고, 페이스트, 생물분해성 중합체 형태의 제제가 포함된다. 신규 제품을 수술, 조사, 진단, 방사선치료, 광역학 치료 및 유전자 치료와 같은 다른 기술과 접목시키고, 다른 약제와 결합시키는 것도 가능하다. 이러한 약제는 예를 들어 심혈관계, 중추신경계 또는 종양학 분야에서 유래할 수 있다. 이들은 혈관형성 억제제 또는 세포 성장 억제제, 알킬화제 그룹의 화학요법제, 항생제, 신진대사 억제제, 생물학적 약제 및 면역조절제, 호르몬 및 이의 길항제, 이페리트 유도체, 알칼로이드 등의 종양 약제가 될 수 있으며, 이들 물질은 저분자량 또는 고분자량이 모두 가능하다. 이들은, 지질, 탄수화물 또는 단백질이 될 수 있다. 이들 중에는 사이토카인, 톡신, 융합단백질, 모노클로날 항체 및 백신도 포함된다.

따라서, 본 발명은 약제, 진단제 또는 시약으로서의 상기 및 하기된 것과 특허청구범위에서의 조성을 갖는 화합물에 관한 것이며, 이들의 생리학적으로 허용가능한 염이 포함된다.

본 발명은 특히 병리학적 맥관유래 질환, 혈전증, 심근경색, 관상동맥 심장 질환, 동맥경화증, 종양, 골다공증, 염증, 감염에, 특히 직간접적으로 α_vβ₃인테그린 수용체의 발현에 기초한 질환을 억제하고 상처-치유 과정에 영향을 주는 억제제로서의 대응 약제에 관한 것이다.

본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 약제와, 필요하다면 부형제 및/또는 보조제를 포함하여 이루어지는 대응 약제학적 제제에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 특히 병리학적 맥관유래 질환, 혈전증, 심근경색, 관상동맥 심장 질환, 동맥경화증, 종양, 골다공증, 염증, 감염에, 직간접적으로 α_vβ₃인테그린 수용체의 발현에 기초한 질환을 억제하고 상처-치유 과정에 영향을 주는 약제를 제조하기 위한, 특허청구범위 및 상세한 설명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 따른 약제 또는 이를 포함하여 이루어지는 약제학적 제제는 인간 또는 동물 약제로 사용할 수 있다. 적당한 부형제로는, 신규 화합물과 반응하지 않고, 장(예를 들면, 경구), 비경구 또는 국부 투여에 적합하거나, 흡입 스프레이 형태로 투여하기 적합한 유기 또는 무기 물질로서, 예를 들면, 물, 야채기름, 벤질알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오즈 또는 녹말 등의 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 바셀린이 있다. 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 주스제 또는 드롭제가 경구 투여에 사용되며, 특히 좌약은 직장투여에, 용액제, 바람직하게는 유성 또는 수성용액제 및 현탁액제, 에멀젼 또는 이식제는 비경구 투여에 사용되며, 연고제, 크림제 또는 산제가 국부적용에 사용된다. 본 신규화합물은 또한 동결건조될 수 있으며, 얻어진 동결 건조물은 예를 들어, 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 상기 제제는 멸균 처리할 수 있고, 및/또는 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압을 변형시키는 염, 완충제, 염료, 향미제 및/또는 추가의 다수의 활성 화합물(예를 들면 1종 이상의 비타민)과 같은 보조제를 함유할 수 있다.

흡입 스프레이로 투여하는 경우, 추진 가스 또는 추진 가스 혼합물(예를 들면, CO₂또는 클로로플루오로카본) 중에 용해되거나 현탁된 활성 화합물을 포함하고 있는 스프레이를 사용할 수 있다. 이런 경우에 활성 화합물은 하나 이상의 다른 생리학적으로 허용가능한 용매(예를 들면, 에탄올)가 존재할 수 있는 미분 형태가 바람직하다. 흡입용 용액은 통상의 흡입기를 사용하여 투여한다.

일반적으로 본 발명에 따른 화합물은 시판중인 다른 공지된 제제(예를 들어 US-A-4,472,305에 기재된 제제)와 유사하게, 바람직하기는 투여 단위당 약 0.05 내지 500mg, 특히 0.5 내지 100mg 의 투여량으로 투여할 수 있다. 1일 투여 용량은 체중 1kg당 약 0.01 내지 20mg의 범위가 바람직하다. 그러나, 각 환자의 특정 투여량은 다양한 요인, 예를 들어 투여된 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여시간 및 경로, 및 배설속도, 약제학적 병용 약물 및 치료할 특정 질병의 경중에 따라 달라진다. 비경구 투여가 바람직하다.

상기 및 하기에서 모든 온도는 ℃이다.

HPLC 분석(보유 시간 Rt)을 다음과 같이 실시하였다.:

3㎛ 실리카 로드 칼럼에 20 내지 100% 물/아세토니트릴/0.01% 트리플루오로아세트산의 210초 구배를 2.2ml/min의 유속으로 로딩하고, 220nm에서 검출.

질량 분광분석(MS): EI(전자 충돌 이온화)M⁺

FAB(가속 원자 충격) (M+H)⁺

실시예 1

3-페닐-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}부티르산의 합성

835mg의 Mg를 5ml의 순수한 THF에 현탁시킨다. 이어서, 2.0g의 4-벤질옥시벤질 클로라이드를 5ml의 순수한 테트라히드로퓨란에 용해시킨 용액을 적가한다. 그리고나서, 적가가 완료되면, 혼탁 용액을 실온에서 1시간 더 교반하고, 1.73g의 에틸 2-시아노-3-페닐아크릴레이트를 10ml의 순수한 톨루엔에 용해시킨 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 16시간동안 환류한다. 용매를 제거하고, 통상의 반응마무리를 하여 에틸 4-(4-벤질옥시페닐)-2-시아노-3-페닐부티레이트("AA")를 얻는다.

8.27g의 "AA"를 80ml의 아세트산 및 80ml의 진한 HCl 혼합물에 현탁시킨 후 16시간동안 환류한다. 통상의 반응 마무리하여 4-(4-히드록시페닐)-3-페닐부티르산("AB")을 얻는다.

0.4ml의 티오닐 클로라이드를 10ml의 순수한 메탄올에 1.0g의 "AB"를 용해시킨 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한다. 통상의 반응 마무리를 통하여 메틸 4-(4-히드록시페닐)-3-페닐부티레이트("AC")를 얻는다.

0.62ml의 디에틸 아자디카르복실레이트를 0.4g의 "AC", 0.5g의 3-(1-옥시피리딘-2-일아미노)프로판-1-올 및 1.23g의 중합체-결합된 트리페닐포스핀(약 3mmol/g 로딩)을 17ml의 순수한 THF에 현탁시킨 현탁액에 적가하고, 이 혼합물을 16시간동안 더 교반한다. 이 용매를 여과 및 제거한 후, 생성물을 HPLC로 정제하여 메틸 3-페닐-4-{4-[3-(1-옥시피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}부티레이트("AD")를 얻는다.

0.59g의 삼염화인을 30ml의 클로로포름에 0.45g의 "AD"를 용해시킨 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하고, 환류 하에 2시간 더 교반한다. 통상의 반응 마무리 후, 0.2g의 수산화리튬을 15ml의 메탄올 중의 잔사에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한다. 용매 제거 후, 0.66ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 이 생성물을 HPLC 정제하여 3-페닐-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}부티르산, 트리플루오로에세테이트(Rt 1.209, FAB 391.1)를 얻는다.

3-페닐-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}부티르산을 사용한α _v β ₃ 억제 시험 결과

비트로넥틴 결합 시험에서 IC₅₀값, 즉 대응하는 분리된 수용체에 대한 비트로넥틴 결합을 50%를 억제하는 농도(nmol/ℓ)가 주어진다(Smith et al.의 방법, J. Biol. Chem.265, 12267-71, 1990).

IC₅₀α_vβ₃: 5.3.

약리학적 데이터를 통하여 본 발명에 따른 화합물의 수용체 α_vβ₃에 대한 길항 작용을 확인한다.

상기 합성법과 유사하게 하기 화합물을 얻었다.

3-페닐-4-{4-[2-(피리미딘-2-일아미노)에톡시]페닐}부티르산, 트리플루오로아세테이트, Rt 1.680, FAB 377.9;

3-페닐-4-{4-[3-(피리미딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}부티르산, 트리플루오로아세테이트, Rt 1.701, FAB 391.6;

3-페닐-4-{4-[4-(피리미딘-2-일아미노)부톡시]페닐}부티르산, 트리플루오로아세테이트, Rt 1.751, FAB 406.0;

3-페닐-4-{4-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시]페닐}부티르산, 트리플루오로아세테이트, Rt 1.144, FAB 377.1;

3-페닐-4-{4-[4-(피리딘-2-일아미노)부톡시]페닐}부티르산, 트리플루오로아세테이트, Rt 1.248, FAB 405.2;

3-페닐-4-{4-[3-(이미다졸-12-일)프로폭시]페닐}부티르산;

3-페닐-4-{4-[3-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-일아미노)프로폭시]페닐}부티르산;

3-페닐-4-{4-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]페닐}부티르산;

3-페닐-4-{4-[3-(벤즈이미다졸-2-일아미노)프로폭시]페닐}부티르산;

3-페닐-4-{4-[3-(2-아미노피리미딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}부티르산;

3-페닐-4-{4-[3-(2-아미노이미다졸-5-일아미노)프로폭시]페닐}부티르산.

실시예 2

(페닐{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤질}아미노)아세트산의 합성

40.0g의 4-히드록시벤즈알데히드를 보호 가스 대기 하에서 400ml의 순수한 THF 중에 용해시키고, 55.1g의 디히드로피란 및 13.7g의 피리디늄 p-톨루엔술포네이트를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔사를 통상의 반응 마무리하여 무색 오일로서 4-(테트라히드로피란-2-일옥시)벤즈알데히드("BA")를 얻는다.

1.17g의 아닐린을 20ml의 순수한 메탄올 중에 2.0g의 "BA"를 용해시킨 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 60°에서 3시간동안 교반한다. 0.79g의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 실온에서 적가하고, 반응 용액을 16시간동안 환류한다. 용매 제거, 통상의 반응 마무리 및 크로마토그래피 정제 후, 무색 액체로서 페닐[4-(테트라히드로피란-2-일옥시)벤질]아민("BB")을 얻는다.

8.0g의 "BB" 및 10.36g의 메틸 브로모아세테이트를 N₂대기하에서 100ml의순수한 THF 중에 용해시키고, 12.0g의 탄산칼륨을 첨가하고, 이 혼합물을 16시간동안 환류한다. 용매 제거, 통상의 반응 마무리 및 크로마토그래피 정제 후, 무색 고체로서 메틸{페닐[4-(테트라히드로피란-2-일옥시)벤질]아미노}아세테이트("BC")를 얻는다.

2.76ml의 진한 HCl를 25ml의 메탄올 및 5ml의 디클로로메탄에 0.5g의 "BC"를 용해시킨 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 5분간 교반한다. 용매 제거 및 통상의 반응 마무리 후, 잔사를 16ml의 순수한 THF 중에 0.47g의 3-(1-옥시피리딘-2-일아미노)프로판-1-올과 함께 용해시킨 후 1.17g의 중합성 트리페닐포스핀(약 3mmol/g 로딩)을 첨가한다. 이어서 0.62ml의 디에틸 아자디카르복실레이트를 적가한다. 그리고나서, 이 현탁액을 실온에서 16시간동안 교반한다. 여과 및 용매 제거 후, 생성물을 HPLC로 정제하여, 메틸({4-[3-(1-옥시피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤질}페닐아미노)아세테이트("BD")를 얻는다.

0.57g의 삼염화인을 30ml의 클로로포름에 0.44g의 "BD"를 용해시킨 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 환류 하에 2시간 더 교반한다. 통상의 반응 마무리 후, 0.27g의 수산화리튬을 15ml의 메탄올 중의 잔사에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한다. 용매 제거 후, 0.66ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 생성물을 HPLC로 정제하여 (페닐{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤질}아미노)아세트산, 비스트리플루오로아세테이트를 얻는다.

하기 화합물을 유사하게 얻는다.

(페닐{4[2-(피리미딘-2-일아미노)에톡시]벤질}아미노)아세트산,

(페닐{4[2-(피리미딘-2-일아미노)프로폭시]벤질}아미노)아세트산, Rt 1.517, FAB 392.8;

(페닐{4[4-(피리미딘-2-일아미노)부톡시]벤질}아미노)아세트산,

(페닐{4[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시]벤질}아미노)아세트산,

(페닐{4[4-(피리딘-2-일아미노)부톡시]벤질}아미노)아세트산, Rt 1.336, FAB 406.1;

(페닐{4[3-(이미다졸-2-일)프로폭시]벤질}아미노)아세트산,

(페닐{4[3-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일아미노)프로폭시]벤질}아미노)아세트산,

(페닐{4[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]벤질}아미노)아세트산,

(페닐{4[3-(벤즈이미다졸-2-일아미노)프로폭시]벤질}아미노)아세트산.

하기 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다.

실시예 A: 주사용 바이알

3-페닐-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}부티르산 100g과 제2인산나트륨 5g을 이차증류수 3ℓ중에 용해시킨 용액을 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5으로 조절하고, 멸균여과하여 주사용 바이알에 충전하고, 멸균 조건하에 동결건조하고, 무균 상태하에 밀봉한다. 활성 성분 5mg을 함유하는 주사용 바이알을 얻는다.

실시예 B: 좌제

3-페닐-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}부티르산 20g과, 대두 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g과의 혼합물을 용융시켜 몰드에 붓고 냉각시킨다. 활성 성분을 20mg 함유하는 좌제를 얻는다.

실시예 C: 액제

3-페닐-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}부티르산 1g, NaH₂PO₄·2H₂O 9.38g, Na₂HPO₄·12H₂O 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖ 중에 용해시켜 액제를 제조한다. 이 액제를 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 맞춘후, 방사선에 의해 멸균처리하여 액제를 제조한다. 이 액제는 점안제 형태로 사용할 수 있다.

실시예 D: 연고제

3-페닐-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}부티르산 500mg을 무균조건하에서 바셀린 99.5g과 혼합하여 연고제를 제조한다.

실시예 E: 정제

3-페닐-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}부티르산 1kg, 락토오스4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg과 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 통상적 방법으로 압착하여, 각 정제가 활성 성분 10mg을 함유하는 정제를 제조한다.

실시예 F: 제피정

실시예 E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 수크로오스, 감자전분, 탈크, 트라가칸트와 염료로 이루어진 제피를 사용하여 통상의 방법으로 제피하여 제피정을 제조한다.

실시예 G: 캅셀제

3-페닐-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}부티르산 2kg을, 각 캅셀이 활성 성분 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 경질 젤라틴 캅셀에 충전한다.

실시예 H: 앰플

3-페닐-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}부티르산 1kg을 이차증류수 60ℓ중에 용해시킨 용액을 멸균여과하여 앰플에 충전하고, 멸균조건하에서 동결건조하고, 무균밀봉한다. 활성 화합물을 10mg 함유하는 앰플을 얻는다.

실시예 I: 흡입 스프레이

3-페닐-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}부티르산 14g을 등장 NaCl 용액 10ℓ중에 용해시킨 용액을 펌프 메카니즘을 갖는 시판 스프레이 용기에 충전한다. 이 용액은 입 또는 코에 스프레이할 수 있다. 1회 스프레이(약 0.1ml)는 약 0.14mg 투여에 해당한다.

Claims

화학식 I의 화합물:

[화학식 I]

X-Y-Z-R¹-CH₂-R²(R⁴)-CH₂-CO-R⁵

(단, 상기 식에서,

X는 H₂N-C(=NH)-, H₂N-C(=NH)-NH-, A-C(=NH)-NH-, Het¹- 또는 Het¹-NH-로, 1차 아미노기는 통상적인 아미노 보호기가 제공될 수 있고,

Y는로, 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 메틸렌기가 N, O 및/또는 S로 치환될 수 있고,

Z는 부재하거나, -O-, -NH-, -NA-, -CH(OH)-, -CH(OA)-, -CHA-, -CA₂- 또는 -S-이고,

R¹은 비치환 또는 F, Cl, Br, A, OA, OCF₃또는 CN으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐렌이고,

R²는 N, CH 또는 CA이고,

R³은 H, F, Cl, Br, A, OA 또는 OCF₃이고,

R⁴는 각각 A, 아릴 또는 CF₃로 일치환 또는 다치환된 페닐, 나프틸 또는 Het²이고,

R⁵는 OH, OA, NH₂, NHA 또는 NA₂이고,

Het¹은 N 원자수 1 내지 4의 일- 또는 이환 헤테로고리 라디칼로, 비치환되거나 NH₂로 일- 또는 이치환될 수 있고,

Het²는 N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 3의 방향족 일- 또는 이환 헤테로고리 라디칼로, 비치환되거나 F, Cl, Br, A, OA, SA, OCF₃, -CO-A, CN, COOA, CONH₂, CONHA, CONA₂또는 NO₂로 일- 또는 이치환될 수 있고,

아릴은 비치환되거나 Hal, A 또는 OA로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고,

A는 탄소수 1 내지 12의 알킬이고,

n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 이고,

m, o는 각기 상호 독립적으로 0. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다),

이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
제 1항에 있어서,

하기 화학식으로 표시되는 화합물:

a) 3-페닐-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}부티르산,

b) 3-페닐-4-{4-[3-(2-아미노피리딘-6-일아미노)프로폭시]페닐}부티르산,

c) 3-페닐-4-{4-[3-(2-아미노이미다졸-2-일아미노)프로폭시]페닐}부티르산,

및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
a) 화학식 I의 화합물의 기능적 유도체 중 하나를 가용매분해제, 환원제 또는 가수소분해제로 처리하여 화학식 I의 화합물을 유리시키거나,

b) 예를 들어,

i) 아미노기를 아미딘화제와 반응시켜 구아니디노기로 전환시키거나,

ii) 에스테르를 비누화하거나,

iii) 히드록시아미딘을 수소화하여 아미딘으로 전환시킴으로써 라디칼 X 및/또는 R⁵를 다른 라디칼 X 및/또는 R⁵로 전환시키거나,

및/또는 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조 방법.
약제로서의 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물, 제 2항에 따른 화합물, 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매 화합물.
α_vβ₃인테그린 수용체의 발현 및 병리학적 기능에 기초한 질환을 억제하기 위한 억제제로서의 제 4항에 따른 약제.
제 5항에 있어서,

상기 약제는 혈전증, 심근경색, 관상동맥 심장 질환, 동맥경화증, 종양, 골다공증, 섬유증, 염증, 감염증, 건선을 억제하고 상처-치유 과정에 영향을 주기 위한 것임을 특징으로 하는 약제.
제 5항 또는 제 6항에 따른 하나 이상의 약제와, 필요하다면 부형제 및/또는 보조제, 및 필요하다면 다른 활성 화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 제제.
α_vβ₃인테그린 수용체의 발현 및 병리학적 기능에 기초한 질환 억제용 약물의 제조를 위한, 제 1항 또는 제 2항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도.
제 8항에 있어서,

상기 용도는 혈관 형성으로 유지되거나 전파되는 병리학적 진행상태 억제용 약제의 제조를 위한 것임을 특징으로 하는 용도.
제 8항에 있어서,

상기 용도는 혈전증, 심근경색, 관상동맥 심장 질환, 동맥경화증, 종양, 골다공증, 섬유증, 염증, 감염증, 건선을 억제하고, 상처-치유 과정에 영향을 주는 약제의 제조를 위한 것임을 특징으로 하는 용도.