CZ20013704A3

CZ20013704A3 - Dibenzoazulenové deriváty pro léčbu trombózy, osteoporózy, arteriosklerózy

Info

Publication number: CZ20013704A3
Application number: CZ20013704A
Authority: CZ
Inventors: Wolfgang Stähle; Rudolf Gottschlich; Simon Goodman
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1999-04-14
Filing date: 2000-04-01
Publication date: 2002-02-13
Also published as: HUP0200643A3; HUP0200643A2; ZA200109343B; MXPA01010294A; US6521646B1; EP1169306A1; NO20014976D0; WO2000063178A1; DE19916837A1; SK14342001A3; NO20014976L; AR023496A1; BR0009690A; JP2002542231A; AU3817400A; PL350354A1; CA2367359A1; RU2001129708A; CN1345312A; KR20010102570A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití sloučenin vzorce (I), kde R¹, R², R³, man jsou definovány v nároku 1, a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné jako substance inhibující integriny vhodné zejména pro profylaxi a léčbu kardiovaskulárních onemocnění, trombózy, infarktu myokardu, ischemické choroby srdeční, arteriosklerosy, osteoporosy, patologických stavů způsobených nebo zhoršených angiogenesí a pro protinádorovou terapii.

v f

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká sloučenin vzorce I

kde

R¹ znamená OR⁴, NHR⁴ nebo NA2,

R² znamená H, halogen, NO2, NHR⁴, NA'*2, OR⁴, S03R⁴,SC>2R⁴ nebo SR⁴ ;

R³ znamená NH2, H2N-C (=NH) nebo H2N-(C=NH)-NH, kde primární amino skupiny mohou být také opatřeny běžnými chránícími skupinami pro amino skupiny, nebo

Rs-NH-;

R⁴ znamená H, A, Ar nebo aralkyl;

R⁵ znamená mono- nebo binukleární heterocyklus obsahující 1 až atomy N, 0 a/nebo S, který může být nesubstituovaný nebo

mono-,di- nebo trisubstituovaný halogenem, A, -CO-A', OA’,

CN, COOA’, CONH2, NO2, =NH nebo =0;

A znamená alkyl tvořený 1-15 atomy uhláku nebo cykloalkyl tvořený 3-15 atomy uhlíku, který je nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný R⁶, a ve kterém jedna, dvě nebo tři methylenové skupiny mohou být nahrazeny N, O a/nebo S;

R⁶ znamená halogen, NO2 NA', NA2, OA', fenoxy, CO-A', SO3A', CN, NHCOA', COOA', CONA'2 nebo SO2A';

A' znamená H nebo alkyl obsahující 1-6 atomů uhlíku;

A” znamená H nebo alkyl obsahující 1-6 atomů uhlíku;

Ar znamená mono- nebo binukleární aromatický kruh, který je nesubstituovaný nebo mono-,di- nebo trisubstituovaný alkylem majícím 1-6 atomů C a/nebo R⁶-substituovaný mono- nebo binukleární aromatický kruh obsahující 0, 1, 2, 3 nebo 4 atomy N, 0 a/nebo S;

Aralk znamená aralkylen obsahující 7-14 atomů uhlíku, který je nesubstituovaný nebo mono-,di- nebo trisubstituovaný R⁶ a ve kterém jedna, dvě nebo tři methylenové skupiny mohou být nahrazeny N, O a/nebo S;

Halogen znamená F, Cl, Br nebo I; m, n jsou nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4;

a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů.

Podobné sloučeniny jsou popsány, například, ve WO 97/01540.

Vynález je založen na objevu nových sloučenin majících hodnotné vlastnosti, zejména těch, které mohou být použity pro přípravu léčiv.

Bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I a jejich soli a solváty mají velmi výhodné farmakologické vlastnosti, společně s dobrou tolerovatelností- Působí především jako inhibitory integrinů, kde konkrétně inhibují interakce ct_v integrinových ······ · · ·· • · · · · · * receptorů s ligandy. Sloučeniny jsou zejména aktivní v případě integrinů α_νβ3 a a_vps. Sloučeniny jsou zejména aktivní jako antagonisté adhesního receptoru na vitronektinovém receptoru α_νβ3.

Tento účinek může být demonstrován, například, způsobem popsaný ve J.W. Smith et al., J.Biol.Chem.265, 11008-11013 a 12267-12271 (1990).

V Curr. Opin. Cell. Biol. 2, 864 (1993), B. FeldingHabermann a D.A. Cheresh popisují význam integrinů jako adhesních receptorů pro velmi různé jevy a syndromy, zejména pro vitronektinový receptor α_νβ3·

Závislost angiogenese na interakci mezi cévními integriny a proteiny extracelulární matrice je popsána v P.C. Brooks, R.A. Clark a D.A. Cheresh, Science 264, 569-71 (1994).

Možnost inhibice této interakce a tak iniciace apoptosy (programované buněčné smrti) angiogenních cévních buněk cyklickým peptidem je popsána v P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld,T.-Hu, G. Klierand, D.A. Cheresh, Cell 79, 1157-64 (1994).

Experimentální ověření toho, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu také brání navázání živých buněk na příslušné proteiny matrice a tím také navázání nádorových buněk na proteiny matrice, může být provedeno v testu buněčné adhese, který se provede analogicky se způsobem popsaným v F. Mitjans et al., J. Cell Science 108, 2825-2838 (1995).

V J. Clin. Invest 96, 1815-1822 (1995), P.C. Brooks et al. popisují α_νβ3 antagonisty pro kontrolu nádorů a pro léčbu angiogenese indukované nádorem.

• · • •	• •	• · · · • · ·	• ·	• « · •	• •	·· • •	• ·
•	•	•		•	•	•
• ·		• · ·	• · ·	• · ·		• ·	• ·

Sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu mohou být proto použity jako farmaceuticky aktivní sloučeniny, konkrétně pro léčbu onkologických onemocnění, osteoporosy, osteolytických poškození a pro potlačení angiogenese.

Sloučeniny vzorce I, které blokují interakci integrinových receptorů a ligandů, jako , například, fibrinogenu a receptoru pro fibrinogen (glykoprotein Ilb/IIIa), brání - jako

GPIIb/IIIa antagonisté - metastazování nádorových buněk. Toto bylo potvrzeno následujícími pozorováními: Šíření nádorových buněk z lokálního nádoru do cévního systému probíhá prostřednictvím tvorby mikroagregátů (mikrotrombů) interakcí nádorových buněk s trombocyty. Nádorové buňky jsou skryty v mikroagregátech a nejsou rozpoznány buňkami imunitního systému. Mikroagregáty se mohou sami o sobě fixovat na stěnu cév, čímž je usnadněna další penetrace nádorových buněk do tkání. Protože tvorba mikrotrombů prostřednictvím vazby fibrinogenu na receptory pro fibrinogen probíhá na aktivovaných trombocytech, mohou být GPIIa/IIIb antagonisté považováni za účinné inhibitory metastazování.

Kromě vazby fibrinogenu, fibronektinu a von Wilebrandova faktoru na fibrinogenový receptor trombocytů inhibuji sloučeniny vzorce I také vazbu dalších adhesní proteinů, jako je vitronektin, kolagen a laminin, na příslušné receptory na povrchu různých typů buněk. Konkrétně, brání tvorbě trombocytárních trombů a mohou být proto použity pro léčbu trombózy, apoplexie, infarktu myokardu, zánětu a arteriosklerosy.

Vlastnosti sloučenin mohou být také prokázány způsoby, které jsou popsány v EP-Al-0462960. Inhibice vazby fibrinogenu na fibrinogenový receptor může být detekována způsobem, který je iiveden v ΕΡ-Ά1-0381033.

Inhibiční účinek na agregaci trombocytů může být demonstrován in vitro způsobem podle Born, Nátuře 4832, 927929, 1962).

Vynález se tedy týká sloučenin vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů jako antagonistů GPIIb/IIIa pro kontrolu trombóz, infarktu myokardu, ischemické choroby srdeční a arteriosklerózy.

Vynález se tedy týká sloučenin vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léku použitelného jako inhibitoru integrinů.

Vynález se tedy týká sloučenin vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léku pro kontrolu patologické angiogenese, nádorů, osteoporózy, zánětu a infekcí.

Sloučeniny vzorce I mohou být použity jako farmaceuticky aktivní sloučeniny v lidské a veterinární medicíně, pro profylaxi a/nebo terapii trombózy, infarktu myokardu, arteriosklerosy, zánětu, apoplexie, angíny pectoris, onkologických onemocnění, osteolytických postižení jako je osteoporosa, patologické angiogenese, jak je přítomna u zánětu, očních onemocnění, diabetické retinopatie, makulární degenerace, myopie, oční histoplasmose, revmatoidní artritidě, rubeotickém glaukomu, colitis ulcerosa, Crohnovi nemoci, atherosklerosy, psoriasy, restenosy po angioplastice, virových infekcí, bakteriálních infekcí, mykotických infekcí, akutního selhání ledvin a hojení ran podporu procesu hojení.

Sloučeniny vzorce I mohou být použity jako antimikrobiálně

	• · · · • · ·	• · •	• • · •	•	·· •	• ·
• •	• •
•	•	•	•	•	•	•
•	•	• · ·	• · ·	• · ·		• ·	• ·

aktivní substance při operacích, při kterých jsou používány biomateriály, implantáty, katétry nebo srdeční pacemakery.

Tyto sloučeniny mají sami o sobě antiseptický účinek. Účinnost antimikrobiální aktivity může být demonstrována způsobem popsaným v P.Valentin-Weigund et al., v Infection a Immunity, 2851-2855 (1988).

Vynález se dále týká způsobu pro přípravu sloučenin vzorce I podle nároku 1, a jejich solí a solvátů, při kterém:

(a) ze sloučeniny vzorce I je odstraněn jeden z jejích funkčních derivátů reakcí s činidlem pro solvolýzu nebo hydrogenolýzu;

nebo (b) radikály R¹, R² a/nebo R³ je přeměněn na jiný radikál R¹, R²a/neb o R , například:

(i) přeměnou amino skupiny na guanidino skupinu reakcí s amidinačním činidlem;

(ii) hydrolýzou esteru;

(iii) redukcí karboxylová kyseliny na alkohol;

(iv) přeměnou hydroxyamidinu na amidin hydrogenací.

a/nebo přeměnou baze nebo kyseliny vzorce I na jednu z jejích solí.

Sloučeniny vzorce I mají alespoň jedno chirální centrum a mohou se proto vyskytovat v mnoha stereoizomerických formách. Všechny tyto formy (například D a L formy) a jejich směsi (například DL formy) spadají pod vzorec I. Vynález také zahrnuje sloučeniny ve formě proléčiv, tj. sloučeniny vzorce I modifikované, například, alkylovými nebo acylovými skupinami, cukry nebo oligopeptidy, které se rychle odštěpí v těle za vzniku sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

Solváty sloučenin také patří pod sloučeniny podle ·'·· · • ·· pfodkládaného vynálszu. T lín to texininsm ss mini sdični sloučeniny s, například, vodou (hydráty) nebo alkoholy, jako je methanol nebo ethanol.

V předkládaném vynálezu jsou použity následující zkratky: Ac - acetyl

BOC - terč.butylkarbonyl

CBZ nebo Z - benzyloxykarbonyl DCCI - dicyklohexylkarbodiimid

DBU - 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en

DMF - dimethylformamid

POPA - (3,4-dihydroxyfenyl)alanin

DPFN - 3,5-dimethylpyrazol-l-formamidium-nitrát

DMAP - dimethylaminopyridin

EDCI - N-ethyl-N, Ν'-(dimethylaminopropyl) karbodiimid

Et - ethyl

Fmoc - 9-chlorenylmethoxykarbonyl

HOBt - 1-hydroxybenztriazol

Me - methyl

MTB ether - methyl-terc.butyl ether

Mtr - 4-methoxy-2,3,6-trimethylfenylsulfonyl

HONSu - N-hydroxysukcinimid

Np - neopentyl

Obn - benzylester

Obut - terč.butyl ester

Okt - oktanoyl

Ome - methylester

Oet - ethylester

Orn - ornitin

POA - fenoxyacetyl

TBTU - O-(benzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν,Ν-tetramethyluronium-tetrachlorboritan

TFA - kyselina trichloroctová pTSS sůl - sůl kyseliny para-toluensulfonové ·· ···· • · ·

Trt — trityl (trifenylmethyl) Z nebo CBZ - benzyloxykarbonyl

V celém vynálezu platí, že všechny radikály, které se vyskytují vícekrát, mohou být identické nebo odlišné, tj. jsou nezávislé jeden na druhém.

Vzorec I dále

znamená

o

tj . VZuiSC I ZáhríiUjS ty r*i \ 7 T^ř a T^řř ΐΛ^β?*ά Τ1ΠΛ ~1 Ί

V j i w. i- , Λ-L· — J-— il.CL ji jedinou nebo dvojnou vazbu mezi Cl a Clla,

Alkyl je výhodně methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.butyl nebo terc.butyl, dále též pentyl, 1-, 2nebo 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2 nebo 2,2-dimethylpropyl, 1ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentyl, 1,1-,

1.2- , 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutyl, 1- nebo 2ethylbutyl, 1-ethyl-l-methylpropyl, l-ethyl-2-methylpropyl,

1.1.2- , 1,2,2-trimethylpropyl, heptyl, oktyl, nonyl nebo decyl, a také, například, trichloromethyl nebo pentachloroethyl.

A' znamená výhodně H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.butyl, terc.butyl, pentyl nebo hexyl.

A znamená výhodně methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.butyl, terc.butyl, pentyl nebo hexyl.

Cykloalkyl je výhodně cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, adamantyl nebo 3-menthyl.

.Alkylene je výhodně methylen, ethylen, propylen, butylen, pentylen, dále též hexylen, heptylen, oktylen, nonylen nebo decylen.

Aralk je aralkylene a jde výhodně o alkylenfenyl, například výhodně benzyl nebo fenethyl.

A je výhodně methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl nebo terc.butyl.

CO-A’ je alkanoyl riebo cykloalkanoyl a výhodně formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl,

• · • · • ·	···· • ···	• '· · •	• • · •	• •	• •	• ·
• ·	•	•	•	•	•
··	···	• · ·	♦ ··	• ·		• ·

ζ>υ-·(- ι,ηΛνΙ nnnannvl rielrannvl . nnriplcannvl . Hnriplfsnnvl .

V/ V.trf.4.*^ jr f x*s-r**w***vjr-u.f _f j — p --—j — r tridekanoyl, tetradekanoyl, pentadekanoyl, hexadekanoyl, heptadekanoyl nebo oktadekanoyl.

Výhodné substituenty R⁶ pro alkyl, Ar, cykloalkyl a Aralk jsou například halogen, NO2, NH2, NHA, jako je, například, methyl amino, NA'*2, například, dimethylamino, methoxy, fenoxy, acyl, například formyl nebo acetyl, CN, NHCOA', jako je, například, acetamido, COOA', jako je, například, COOH nebo methoxykarbonyl, CONA’2 nebo SO2A', konkrétně, například, F,

Cl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, amino, dimethylamino, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl nebo fenylsulfonyl.

V radikálech alkyl, alkylen a cykloalkyl, mohou být každém případě jedna, dvě nebo tři methylenové skupiny nahrazeny N, O a/nebo S.

Ar-CO znamená aroyl a výhodně benzoyl nebo naftoyl.

Ar je nesubstituovaný, výhodně - jak je uvedeno - monosubstituovaný fenyl, konkrétně fenyl, o-, m nebo p-tolyl, 0-, m- nebo p-ethylfenyl, o-, m- nebo p-propylfenyl, o-, m- nebo p-isopropylfenyl, o-, m- nebo p-terc.butylfenyl, o-, m- nebo p-kyanofenyl, o-, m- nebo p-methoxyfenyl, o-, m- nebo pethoxyfenyl, o-, m- nebo p-chlorfenyl, o-, m- nebo pbromfenyl, 0-, m- nebo p-chlorfenyl, 0-, m- nebo pmethylthiofenyl, o-, m- nebo p-methylsulfinylfenyl, 0-, mnebo p-methylsulfonylfenyl, o-, m- nebo p-aminofenyl, 0-, mnebo p-methylaminofenyl, o-, m- nebo p-dimethylaminofenyl, 0-, m- nebo p-nitrofenyl, dále výhodně 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,

3.4- nebo 3,5-diehlorfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo

3.5- dichlorfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 nebo 3,5dibromfenyl, 2-chlor-3-methyl-, 2-chlor-4-methyl-, 2-chlor-5-methyl-, 2-chlor-6-methyl-, 2-methyl-3-chlor-, 2-methyl-411

• · • •	• •	···· • • ··	* * · •	• • · •	·· • · • ·	'· ·
•	•	•		•	• ·
··		• · ·	• · ·	···	• «	··

chlor-, 2-methyl-5-chlor-, 2-methyl-6-chlor-, 3-chlor-4 — methyl-, 3-chlor-5-methyl nebo 3-methyl-4-chlorfenyl, 2-brom3- methyl-, 2-brom-4-methyl-, 2-brom-5-methyl-, 2-brom-6methyl-, 2-methyl-3-brom-, 2-methyl-4-brom-, 2-methyl-5-brom-,

2-methyl-6-brom-, 3-brom-4-methyl-, 3-brom-5-methyl nebo 3methyl-4-bromfenyl, 2,4 nebo 2,5-dinitrofenyl, 2,5 nebo 3,4dimethoxyfenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- nebo 3,4,5trichlorfenyl, 2,4,6-tri-terc.butylfenyl, 2,5-dimethylfenyl, p-jodfenyl, 4-chlor-3-chlorfenyl, 4-chlor-3,5-dimethylfenyl,

2-chlor-4-bromfenyl, 2,5-dichlor-4-bromfenyl, 2,4-dichlor-5methylfenyl, 3-brom-6-methoxyfenyl, 3-chlor-6-methoxyfenyl, 2methoxy-5-methylfenyl, 2,4,6-triisopropylfenyl, naftyl, 1,3benzodioxol-5-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, benzothiadiazol-5-yl nebo benzoxadiazol-5-yl.

Ar je dále výhodně 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 1-,

2- nebo 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4nebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl, 3-, 4- nebo 5isoxazolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 3-, 4- nebo 5isothiazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6pyrimidyl, dále též výhodně 1,2,3-triazol-l-, -4 nebo -5-yl,

1.2.4- triazol-l-, -3 nebo -5-yl, 1- nebo 5-tetrazolyl, 1,2,3 oxadiazol-4 nebo -5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3 nebo -5-yl,

1.3.4- thiadiazol-2 nebo -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3 nebo -5-yl,

1,2,3-thiadiazol-4 nebo -5-yl, 2-,3-,4-,5- nebo 6-2H-thiopyranyl, 2-, 3- nebo 4-4-H-thiopyranyl, 3- nebo 4pyridazinyl, pyrazinyl, 2-,3-,4-,5-,6- nebo 7benzofuryl, 2-,3-,4-,5-,6- nebo 7-benzothienyl, 1-,2-,3-,4-, 5-, 6- nebo 7-indolyl, 1-,2-,4- nebo 7-benzimidazolyl, 1-,3-,

4- ,5-,6- nebo 7-benzopyrazolyl, 2-,4-,5-,6 nebo 7benzoxazolyl, 3-,4-,5-,6- nebo 7-benzisoxazolyl, 2-,4-,5-,6nebo 7-benzothiazolyl, 2-,4-,5-,6- nebo 7-benzisothiazolyl,

4-,5-,6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-,3-,4-,5-,6-,7- nebo

8-chinolyl, 1-,3-,4-,5-,6-,7- nebo 8-isochinolyl, 3-, 4-, 5-,

• ·	·»«· • • ··	* • · •	• • A •	1 1	9 9 • i	• ·
• •	A •
•	•	•	•		•	•
	• ·	···	9 · ·	• 99		··	• ·

£ — Π — ποΗγί fi-ρΐ nnnl i ηνί . 9-.4-.^-.6-. 7 — ΤΊαΗπ R—·

V χ ι »^j.*a** j — f — f - t ~ 9 9 -----~

-chinazolinyl.

R⁵ je mono- nebo binukleární heterocyklus, výhodně 2- nebo

3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4nebo 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5oxazolyl, 3-, 4- nebo 5-isoxazolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl,

3-, 4- nebo 5-isothiazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-, 4-, 5nebo 6-pyrimidyl, dále výhodně 1,2,3-triazol-l-, -4 nebo -5yl, 1,2,4-triazol-l-, -3 nebo -5-yl, 1- nebo 5-tetrazolyl,

1.2.3- oxadiazol-4 nebo -5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3 nebo -5-yl,

1.3.4- thiadiazol-2 nebo -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3 nebo -5-yl,

1.2.3- thiadiazol-4 nebo -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- nebo 6-2Hthiopyranyl, 2-, 3- nebo 4-4-H-thiopyranyl, 3- nebo 4pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofuryl,

2-, 3-, 4-, 5-, 6 nebo 7-benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6nebo 7-indolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-,

5-, 6- nebo 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisoxazolyl, 2-, 4-,

5-, 6- nebo 7-benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolyl,

2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolyl-, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- , 7- nebo 8-isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinyl,

2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinyl.

Heterocyklické radikály mohou být také částečně nebo zcela hydrogenované. R⁵ tak může znamenat, například, 2,3-dihydro-2-, -3-, -4 nebo -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4 nebo -5-furyl, tetrahydro-2 nebo -3-furyl, 1,3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2nebo -3-thienyl, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4 nebo -5pyrrolyl, 2,5-dihydro-l-, -2-, -3-, -4 nebo -5-pyrrolyl, 1-,

2- nebo 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-ΐτ-, -2 nebo -4-imidazolyl,

2.3- dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3 nebo -4-pyrazolyl, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3 nebo -413

• ·	<5 «»<	<v • · •	• · •	·· • •	• •	• «
• •	• •
•	•	•	•	•	«	•
	··	• «► ·	• b ·	·*·			• ·

pyridyl, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5 nebo -6pyridyl, 1-, 2-, 3- nebo 4-piperidyl, 2-, 3 nebo 4-morfolinyl, tetrahydro-2-, -3 nebo -4-pyranyl, 1,4-dioxanyl, 1,3-dioxan2-, 4- nebo -5-yl, hexahydro-1-, -3 nebo -4-pyridazinyl, hexahydro-1-, -2-, -4 nebo -5-pyrimidinyl, 1-, 2- nebo 3piperazinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-,

-7 nebo -8-chinolyl, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-,

-5-, -6-, -7- nebo -8-isochinolyl.

Heterocyklické kruhy uvedené výše mohou být také mono-, dinebo trisubstituované halogenem, A, -CO-A, OH, CN, COOH,

COOA, CONH₂, NO2, =NH nebo =0.

R⁵ znamená velmi výhodně lH-imidazol-2-yl, 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl, 5-oxo-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl, thiazol-2-yl, lH-benzimidazol-2-yl, 2H-pyrazol-2-yl, lH-tetrazol-5-yl, 2-imino-imidazolidin-4-on-5-yl, 1-alkyl-l,5-dihydroimidazol-4-on-2-yl, pyridin-2-yl, pyrimidin-2-yl nebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl.

R¹ je výhodně, například, karboxyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, CONH2, CONHMe, CONHEt, CONMe₂ nebo CONEt2. Výhodněji znamená R¹ karboxyl nebo ethoxykarbonyl.

R² znamená výhodně, například, H, halogen, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, 2,2-dimethylpropylsulfonyl, fenylsulfonyl nebo benzylsulfonyl. Výhodněji znamená R² vodík.

R³ znamená výhodně, například, H2N-C(=NH) , H2N-(C=NH)NH, lH-imidazol-2-ylamino, 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino, 5-oxo-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamíno, lH-benzimidazol-2-ylamino, 2H-pyrazol-2-y.lamino, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylamino, 1-methyl-l,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylamino,

·« • •	• •	a * • ·<	« « « •	a • · •	a* «
B •	• •	• ·
á	a	•		•	•	•
aa		a* *	* « a	a a ·	« B		a a

pyridin-2-ylamino, pyrimidin-2-ylamino nebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino.

V souladu s tím se předkládaný vynález týká těch sloučenin vzorce I, ve kterých má alespoň jeden z uvedených radikálů jeden z výhodných významů uvedených výše. Některé výhodné skupiny sloučenin mohou být znázorněny následujícími vzorci Ia až Ih, které odpovídají vzorci I a ve kterých radikály, které nejsou podrobně popsány, mají významy definované výše pro vzorec I, ale kde v (Ia) R² znamená H;

v (Ib) R² znamená H; a

R¹ znamená COOH nebo COOA;

v (lc) R² znamená H;

R¹ znamená COOH nebo COOA; a

R³ znamená H2N-C(=NH), H₂N-(C=NH)-NH, lH-imidazol-2-ylamino, 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino, 5-oxo-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino, lH-benzimidazol-2-ylamino, 2H-pyrazol-2-ylamino, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylamino, 1-methyl-l,5-dihydroimidazol-4-on-2-yl, amino, pyridin-2-ylamino, pyrimidin-2-ylamino nebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino;

v	(Id)	m	znamená 0 nebo	i;
v	(Ie)	m	znamená 0 nebo	1; a
		R²	znamená H;
v	(If)	R²	znamená H;
		R¹	znamená COOH nebo COOA;
		m	znamená 0 nebo	1;
v	dg)	R²	znamená H,

R¹ znamená COOH nebo COOA; a

A znamená methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl nebo terč.butyl; a m znamená O nebo 1;

·· * ·	···· •	99	*·	9© • ·	··
• ·	·«©	9	•	« ·
• 9	• 9	•	•	• · *
9 9	9	•	•	« ·
99	999		«©4	··	fc*

o v (Ih) R znamená H;

R¹ znamená COOH nebo COOA;

A znamená methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl nebo terc.butyl,

R³ znamená H₂N-C(=NH), H₂N-(C=NH)-NH, lH-imidazol-2-ylamino, 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino, 5-oxo-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino, lH-benzimidazol-2-ylamino, 2H-pyrazol-2-ylamino, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylamino, 1-methyl-l,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylamino, pyridin-2-ylamino, pyrimidin-2-ylamino nebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino;

m znamená O nebo 1; a n znamená 2, 3 nebo 4;

a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.

Zejména výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny uvedené dále mající následující vzorce: la')

R² znamená H;

R¹ znamená COOH nebo COOA;

A znamená methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl nebo terč.butyl,

R³ znamená H₂N-C(=NH), H₂N-(C=NH)-NH, lH-imidazol-2-ylamino,

4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino, 5-oxo-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino, lH-benzimidazol-2-ylamino, 2H-pyrazol-2-ylamino, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylamino, 1-methyl-l,5ε.

dihydroimidazol-4-on-2-ylamino, pyridin-2-ylamino, pyrimidin16

• · · · · · φ φ φφφ ·ΦΦ · φ · ·· ·

-O-ulaminn nobn 1 . 4.5.6—ť<=>ť τλΉ vd rnnvr ί ττη Η1 η — 2 — vl amino:

<- jř — t * t ~~ r - - — -----j---ς- j---------- — a--’-------^- ' m znamená O nebo lan znamená 2, 3 nebo 4;

Ia”)

R² znamená H,

R¹ znamená COOH nebo COOA,

A znamená methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl nebo terc.butyl,

R³ znamená H2N-C(=NH), H2N-(C=NH)-NH, lH-imidazol-2ylamino, 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino, 5-oxo-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino, lH-benzimidazol-2-ylamino, 2H-pyrazol-2-ylamino, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylamino, 1-methyl-1,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylamino, pyridin-2-ylamino, pyrimidin-2-ylamino nebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2ylamino;

m znamená 0 nebo 1; a n znamená 2, 3 nebo 4;

a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.

Sloučeniny vzorce I a také výchozí substance pro jejich přípravu jsou jinak připraveny známými způsoby, které jsou popsané v literatuře (například ve standardních pracích jako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), George-Thieme-Verlag, Stuttgart), konkrétně za reakčních podmínek, které jsou známé a vhodné pro uvedené reakce. V tomto případě mohou být použity také varianty,- které jsou známé sami o sobě, ale které nejsou zmíněny podrobněji.

Pokud je to žádoucí, mohou být výchozí substance také připraveny in šitu tak, že nejsou izolovány z reakční směsi, ale ihned dále reagují za zisku sloučenin vzorce I.

Sloučeniny vzorce I mohou být výhodně získány odstraněním jednoho z funkčních radikálů sloučenin vzorce I reakcí s činidlem pro solvolýzu nebo hydrogenolýzu.

Výhodnými výchozími substancemi pro solvolýzu nebo hydrogenolýzu jsou ty, které jinak odpovídají sloučeninám vzorce I, ale místo jedné nebo více volných amino a/nebo hydroxylových skupin obsahují příslušné chráněné amino- a/nebo hydroxylové skupiny, výhodně ty, které mají místo atomu H navázanou na atom N chránící skupinu pro amino skupinu, konkrétně ty, které místo HN skupiny obsahují R'-N-skupinu, kde R^ř je chránící skupina pro amino skupinu, a/nebo ty, které místo H atomu hydroxylové skupiny obsahují chránící skupinu pro hydroxylovou skupinu, například ty, které odpovídají vzorci I, ale místo skupiny -COOH obsahují skupinu -COOR, kde které R znamená chránící skupinu pro hydroxylovou skupinu.

Je také možné, aby bylo v molekule výchozí substance přítomno mnoho identických nebo různých chráněných amino a/nebo hydroxylových skupin. Pokud jsou přítomné chpánící skupiny odlišné od sebe, tak mohou být v mnoha případech odstraňovány selektivně.

Výraz chránící skupina pro amino skupinu je obecně známý a týká se skupin, které jsou vhodné pro chránění (blokování) amino skupiny před chemickými reakcemi, ale které mohu být snadno odstraněny tehdy, když byla požadovaná chemická reakce • · · · • ·· provedena v jiné pozici molekuly. Typickými skupinami tohoto typu jsou, například, nesubstituované nebo substituované acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové skupiny. Protože chráněné skupiny pro amino skupinu jsou odstraněny poté, co byla provedena požadovaná reakce (nebo sekvence reakcí), není jejich charakter a velikost zásadní; nicméně, výhodné jsou skupiny mající 1-20, lépe 1-8 atomů uhlíku. Výraz acylová skupina, jak je zde uveden, by měl být v uvedeném způsobu interpretován v nej širším významu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karbocyklických kyselin nebo sulfonových kyselin, konkrétně alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a zejména aralkoxykarbonylové skupiny. Příklady acylových skupin tohoto typu jsou alkanoylové skupiny, jako je acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoylové skupiny jako je fenylacetyl; aroylové skupiny jako je benzoyl nebo toluoyl;

aryloxyalkanoylové skupiny, jako je POA; alkoxykarbonylové skupiny, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, 2,2,2trichlorethoxykarbonyl, BOC, 2-jodethoxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl, jako je CBZ (karbobenzoxy) , 4methoxybenzyloxykarbonyl, FMOC; arylsulfonyl jako je Mtr. Výhodnými chránícími skupinami pro amino skupinu jsou BOC a Mtr, a dále též CBZ, Fmoc, benzyl a acetyl.

Odstranění chránících skupin pro amino skupinu - podle použité chránící skupiny - probíhá, například, za použití silných kyselin, například za použití TFA nebo kyseliny chloristé, ale též pomocí jiných silných anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, silných organických karboxylových kyselin, jako je kyselina trichloroctová nebo za použití sulfonových kyselin, jako je kyselina benzen- nebo p-toluensulfonová. Přítomnost dalšího inertního rozpouštědla je možná, ale není nutná. Vhodná inertní rozpouštědla jsou výhodně organická, například se

• · · ··· ·· · jedná a karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy jako je DMF, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol, a též voda. Také jsou vhodné směsi rozpouštědel uvedených výše. TFA se výhodně použije v nadbytku bez přidání dalšího rozpouštědla, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teploty pro štěpení jsou výhodně mezi přibližně 0 a přibližně 50 °C; reakce se výhodně provede při teplotě 15 a 30 °C (teplotě místnosti).

Skupiny BOC, Obut a Mtr mohou být výhodně odstraněny, například, pomocí TFA v dichlormethanu, nebo za použití přibližně 3 až 5N HC1 v dioxanu při teplotě 15-30 °C, FMOC skupiny za použití přibližně 5 až 50% roztoku dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v DMF při teplotě 15-30 °C.

Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například CBZ nebo benzyl) mohou být odstraněny, například, reakcí s vodíkem za přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru tvořeného vzácným kovem, jako je palladium, nejvýhodněji na nosiči jako je uhlík). Vhodnými rozpouštědly jsou rozpouštědla uvedená výše, konkrétně například alkoholy, jako je methanol nebo ethanol, nebo amidy jako je DMF. Hydrogenolýza se provede při teplotě mezi přibližně 0 a 100 °C a při tlaku mezi přibližně 1 a 200 bary, výhodně při teplotě 20-30 °C a tlaku ΙΙΟ barů. Hydrogenolýza CBZ skupiny se provede snadno, například na 5 až 10% Pd/C v methanolu nebo za použití mravenčnanu amonného (místo vodíku) na Pd/C v methanolu/DMF pří teplotě 20-30 °C.

Vhodnými inertními rozpouštědly jsou, například, uhlovodíky jako je hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen;

chlorované uhlovodíky, jako je trichlorethylen, 1,220 dichlorethan,- tetrachlormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy, jako je methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč.butanol; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery, jako je ethylenglykolmonomethyl nebo monoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglym); ketony jako je aceton nebo butanon; amidy jako je acetamid, dimethylacetamid nebo dimethylformamid (DMF); nitrily, jako je acetonitril; sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; karboxylová kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo kyselina octová; nitro sloučeniny jako je nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako je ethylacetat; voda nebo směsi uvedených rozpouštědel.

Dále je možno přeměnit radikál R^l, R² a/nebo R³ na jiný radikál R¹, R² a/nebo R³. Konkrétně, ester karboxylové kyseliny může být přeměněn na karboxylovou kyselinu. Tak je možno hydrolyzovat ester vzorce I. Toto je možno provést solvolýzou nebo hydrogenolýzou, jak je uvedeno výše, například za použití NaOH nebo KOH v dioxanu/vodě při teplotách mezi 0 a 60 °C, výhodně mezi 10 a 40 °C.

Konverze kyano skupiny na amidino skupinu se provede reakcí s - například - hydroxylamienm a následnou redukcí Nhydroxyamidinu vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako je například Pd/C. Dále je také možné nahradit běžnou chránící skupinu pro amino skupinu vodíkem pomocí solvolytického nebo hydrogenolytického odstranění chránící skupiny, jak bylo popsáno výše, nebo uvolněním amino skupiny chráněné běžnou chránící skupinou solvolýzou nebo hydrogenolýzou.

Pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R³ znamená H2N-C(=NH)-

• · ··· · ·

-NH- může být vhodná amino sloučenina zpracována amidinačním činidlem. Výhodným amidinačním činidlem je l-amidino-3,5-dimethylpyrazol (DPFN), který se použije ve formě nitrátu. Reakce se výhodně provede s přidáním baze jako je triethylamin nebo ethyldiisopropylamin v inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například ve vodě/dioxanu, při teplotě mezi 0 a 120 °C, výhodně mezi 60 a 120 °C.

Pro přípravu amidinu vzorce I (R³ = -C(=NH)-NH2) může být amoniak přidán k nitrilu vzorce I (R³ = CN) . Adice se výhodně provede ve více stupních, známým způsobem, (a) konverzí nitrilu s H2S na thioamid, který se přemění pomocí alkylačního činidla, například CH3I, na příslušný S-alkylimido thioester, který reaguje s NH3 za zisku amidinu, (b) konverzí nitrilu s alkoholem, například s ethanolem, za přítomnosti HCl, na příslušný imído ester a reakcí tohoto esteru s amoniakem; enbo (c) reakcí nitrilu s bis(trimethylsilyl)amidem lithným a potom hydrolýzou produktu.

Volné amino skupiny mohou být dále acylovány běžným způsobem za použití chloridu nebo anhydridu kyseliny nebo mohou být alkylovány za použití nesubstituovaného nebo substituovaného alkylhalogenidu, výhodně v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan nebo THF a/nebo za přítomnosti baze, jako je triethylamin nebo pyridin, při teplotě mezi -60 a +30 °C.

Baze vzorce I může být přeměněna na.adiční sůl s kyselinou za použití kyseliny, například reakcí ekvivalentních množství baze a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je ethanol, a následným odpařením. Vhodnými kyselinami pro tuto reakci jsou ty kyseliny, které vedou k zisku fyziologicky přijatelných solí. Tak mohou být použity anorganické kyseliny, například kyselina sírová, kyselina dusičná, halogenvodíkové kyseliny, » ···· • » • · · · jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako je kyselina ortofosforečná, kyselina sulfamová, dále organické kyseliny, konkrétně alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické mono- nebo polybazické karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina methan- nebo ethansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina para-toluensulfonová, kyseliny naftalenmono- a disulfonová a kyselina laurylsulfonová. Soli s fyziologicky nepřijatelnými kyselinami, například pikráty, mohou být použity pro izolaci a/nebo přečištění sloučenin vzorce I.

Na druhou stranu, kyselina vzorce I může být přeměněna na jednu z jejich fyziologicky přijatelných ammoniových solí nebo solí s, kovem reakcí s baží. Možnými solemi jsou zejména sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a ammoniové sole, dále substituované ammoniové sole, například dimethyl-, diethylnebo diisopropylammoniové sole, monoethanol-, diethanol- nebo diisopropylammoniové sole, cyklohexyl- nebo dicyklohexylammoniové sole, dibenzylethylendiammoniové sole a dále například sole s argininem nebo s lysinem.

Sloučeniny vzorce I obsahují jedno nebo více chirálních center a mohou proto existovat v racemické nebo opticky aktivní formě. Získané racemáty mohou být rozděleny na enantiomery mechanicky nebo chemicky známými způsoby. Výhodně se z racemické směsi připraví diastereomery reakcí s opticky štěpícími činidly jsou, jako jsou D a L formy r ·«·'· • 4 • · ·· aktivním štěpícím činidlem. Vhodnými například, opticky aktivní kyseliny, kyseliny vinné, kyseliny diacetylvinné, kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, kyseliny jablečné, kyseliny mléčné a nebo jiných různých opticky aktivních sulfokafrových kyselin, jako je kyselina β-sulfonkafrová. Separace enantiomerů pomocí kolony naplněné opticky aktivním štěpícím činidlem (například dinitrobenzoylglycinem) je také výhodná; vhodným eluens je, například, směs hexanu/isopropanolu/acetonitrilu, například v objemovém poměru 82:15:3.

Je samozřejmě také možné získat opticky aktivní sloučeniny vzorce I způsobem popsaným výše za použití výchozích substancí, které již jsou opticky aktivní.

Vynález se dále týká použití sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků, konkrétně ne-chemickým způsobem.

V této souvislosti se mohou připravit ve vhodné dávkové formě s alespoň jedou pevnou, kapalnou a/nebo semisolidní přísadou nebo pomocným činidlem, a - pokud je to vhodné - v kombinaci s jednou nebo více dalšími aktivními sloučeninami.

Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu vzorce I a/nebo jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí.

Tyto prostředky mohou být použity jako léky v lidské nebo veterinární medicíně. Vhodnými vehikuly jsou organické nebo anorganické substance, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo parenterální podání, lokální podání nebo pro podání ve formě inhalačního spraye, a které nereagují s novou sloučeninu, jako je například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, ·'· ····

glyceroltriacetat, želatina, uhlovodany jako je laktosa nebo škrob, stearan hořečnatý, talek nebo bílá vazelína. Tablety, pilulky, potahované tablety, kapsle, prášky, granule, sirupy, roztoky nebo kapky se použijí pro orální podání, čípky se použijí pro rektální podání, roztoky, výhodně olejové nebo vodné roztoky, a suspenze, emulze nebo implantáty, se použijí pro parenterální podání, a masti, krémy nebo zásypy se použij, pro lokální podání. Nové sloučeniny mohou být také lyofilizované a získané lyofilizáty mohou být použity, například, pro produkci injekčních prostředků. Uvedené prostředky mohou být sterilizované a/nebo mohou obsahovat přísady jako jsou kluzná činidla, konzervační činidla, stabilizační činidla a/nebo smáčivá činidla, emulgační činidla, sole pro ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva chuťová korigens a/nebo jednu nebo více aktivních sloučenin, například jeden nebo více vitamínů.

Pro podání ve formě inhalačního spraye mohou být použity spraye, které obsahují aktivní sloučeninu buď rozpuštěnou, nebo suspendovanou v hnacím plynu nebo v směsi hnacích plynů (například CO2 nebo chlorfluorkarbony). Výhodně je aktivní sloučenina použita v mikronizované formě a mohou být přítomna další fyziologicky přijatelná rozpouštědla, jako je ethanol. Inhalační roztoky mohou být podány pomocí běžných inhalačních prostředků.

Vynález se také týká použití sloučenin vzorce I jako terapeuticky aktivních sloučenin.

Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli mohou být použity jako inhibitory integrinů při kontrole onemocnění, zejména onemocnění s patologickou angiogenesí, trombóz, infarktu myokardu, ischemické choroby srdeční, arteriosklerózy, nádorů, zánětů a infekcí.

Substance podle předkládaného vynálezu mohou být podávány způsobem analogickým s podáváním jiných známých, komerčně dostupných inhibitorů integrinů, ale zejména analogicky se sloučeninami popsanými v US-A-4472305, výhodně v dávkách mezi přibližně 0,05 a 500 mg, lépe mezi 0,5 a 100 mg na dávkovou jednotku. Denní dávka je výhodně mezi přibližně 0,01 a 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Specifická dávka pro každého pacienta závisí, nicméně, na mnoha faktorech, jako je například účinnost specifické použité sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, dietní zvyklosti, čas a způsob podání a rychlost vylučování, farmaceutické kombinace a závažnost onemocnění, pro jehož léčbu se terapie použije. Výhodné je parenterální podání.

Příklady provedení vynálezu

Výše a dále jsou všechny teploty uvedené ve °C.

V následujících příkladech znamená termín běžné zpracování to, že: pokud je to nutné, přidá se voda, pH směsi se upraví, pokud je to nutné, na pH mezi 2 a 10 podle konstituce konečného produktu, a extrahuje se ethylacetatem nebo dichlormethanem, a organická fáze se odseparuje, suší se přes síran sodný a odpaří se a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.

Hmotnostní spektrometrie (MS):

El (ionizace nárazem elektronu) M⁺

FAB (ostřelování rychlými atomy) (M+H)⁺.

Uvedené Rf hodnoty byly určeny chromatográfii na tenké vrstvě za použití TLC filmů a silikagelu 60 F254.

Příklad 1: Methyl 8-[3- (pyridin-2-ylaniino) propoxy]-6,11-dihydro-2H-dibenzo[cd,g]azulen-l-karboxylat

Roztok ethyl-(3-methoxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-yl)acetatu v 50 ml IN HC1 a 80 ml dioxanu se mísí při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Po odstranění rozpouštědel se získají 3,0 g kyseliny (3-methoxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyklohepten-10-yl)octové (AB) , Rf 0,68 (ethylacetat)

Roztok 3,0 g AB v 50 ml thionylchloridu se zpracuje několika kapkami DMF a mísí se při teplotě 80 °C po dobu 1 hodiny. Po odstranění rozpouštědel se zbytek rozpustí v 50 ml dichlormethanu, ochladí se na -10 °C a přidá se 1,61 g chloridu hlinitého a směs se potom mísí při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Směs se zpracuje běžným způsobem a přečistí se na silikagelu 60 (petrolether/ethylacetat 4:1). Získá se 1,7 g 8-methoxy-1,6,11,lla-tetrahydrodibenzo[cd,g]azulen-2-onu (AC) , R_f 0,51; El 264

AC

Do roztoku 2,1 g AC ve 30 ml THF se pod atmosférou argonu přidá 0,64 NaH. Po míšení po dobu 30 minut se přidá 3,4 ml dimethylkarbonátu a směs se potom mísí po dobu dalších 4 hodin. Zpracuje se běžným způsobem, přečistí se na silikagelu 60 (petrolether/ethylacetat 4:1) a získá se 1,8 g methyl 8-methoxy-2-oxo-l,6,11,lla-tetrahydro-lH-dibenzo[cd, g] azulen-1-karboxylatu (AD), Rf 0,40, El 322

9,3 g iontoměniče Amberlite I a potom 0,59 borohydridu sodného se přidá do roztoku 1,0 g AD ve 155 ml THF. Směs se potom mísí při teplotě okolí po dobu 30 minut. Po odstranění iontoměniče a rozpouštědla se získá

“AE.

Katalytické množství DMAP se přidá do roztoku 0,3 g AE v 18 ml dichlormethanu a 0,14 triethylaminu. Směs se ochladí v ledové lázni, přidá se 0,063 ml methansulfonylchloridu a směs se potom mísí při teplotě místnosti po dobu 14 hodin. Po odstranění rozpouštědel se zbytek přefiltruje přes silikagel 60 (petrolether/ethylacetat 5:1). Po odstranění rozpouštědel se zbytek rozpustí v 50 ml toluenu, zpracuje se 0,179 g DBU a mísí se při teplotě 80 °C po dobu 16 hodin. Po odstranění

rozpouštědla se směs přečistí na silikagelu 60 (petrolether/ ethylacetat 9:1), za zisku 90 mg methyl-8-methoxy-6,11-dihydro-2H-dibenzo[cd,g]azulen-l-karboxylatu (AE) , Rf 0,68 (petrolether/ethylacetat 4:1)

Suspenze 0,44 g chloridu hlinitého a 0,26 g ethanthiolu se ochladí v ledové lázni. Přidá se roztok 0,2 g AF v 5 ml dichlormethanu. Směs se mísí po dobu 16 hodin při teplotě okolí, zpracuje se 2N HCI a potom se mísí. Po běžném zpracování se získá 181 mg methyl-8-hydroxy-6,11-dihydro-2H-dibenzo[cd,g]azulen-l-karboxylatu (AG) , Rf 0,368 (petrolether/ethylacetat 4:1), El 292

'AG.

:>? 9 9 • ·

9999 · · » * ·· · ·· t >4·· · v ·· 4 4 · ·· 444 ··· >·· ή». 9,- ,· · ·

Roztok 532 mg 2-(3-hydroxypropylamino)-pyridin-N-oxidu a 540 mg diethylazodikarboxylatu v 10 ml DMF se přidá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu do roztoku 440 mg AG a 866 mg trifenylfosfinu ve 20 ml DMG. Směs se potom mísí po dobu 3 dnů, rozpouštědlo se odseparuje a směs se přečistí na silikagelu 60 (ethylacetat/methanol 9:1) za zisku methyl-8-[3-(l-oxypyridin-2-ylamino)propoxy]-6,ll-dihydro-2H-dibenzo[cd,g]azulen-l-karboxylatu (AH) , Rf 0,42 (ethylacetát/ methanol)

Roztok 80 mg AH a 0,063 ml chloridu fosforečného v 15 ml chloroformu se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin. Po běžném zpracování se zbytek přečistí preparativní HPLC za zisku 7,6 mg methyl-8-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-6, ll-dihydro-2H-dibenzo-[cd,g]azulen-l-karboxylatu (Al) , Rf 0,66 (ethylacetát)

•AI.

Příklad 2: 8-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-6,ll-dihydró-2H-dibenzo-[cd,g]azulen-l-karboxylat

Roztok 7,6 mg Al v 1,5 ml dioxanu se zpracuje 2,0 ml IN HC1 a mísí se při teplotě 110 °C po dobu 16 hodin. Po odstranění rozpouštědla se získá hydrochlorid kyseliny 8—[3—

-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-6,ll-dihydro-2H-dibenzo[cd, g] azulen-l-karboxylové, Rf 0,62 (ethylacetat/ methanol 95:5 + 1% TEA).

Sloučeniny uvedené dále se získají způsobem analogickým ke způsobu uvedenému v příkladech 1 a 2.

Kyselina 8-[3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino)propoxy]-2,6,11,lla-tetrahydro-lH-dibenzo[cd,g]azulen-1-karboxylová

Kyselina {8-[3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino)propoxy]-2,6,11,lla-tetrahydro-lH-dibenzo[cd,g]azulen-2-yl}octová

Následující příklady se týkají farmaceutických prostředků

Příklad A: Injekční fioly

Roztok 100 g aktivní sloučeniny vzorce I a 5 g hydrogenfosforečannu sodného ve 3 1 dvojitě destilované vody se upraví na pH 6,5 pomocí 2N kyseliny chlorovodíkové, sterilně se přefiltruje, plní se do injekčních fiol, lyofilizuje se za sterilních podmínek a asepticky se uzavře.

Každá injekční fiola obsahuje 5 mg aktivní sloučeniny.

Příklad B: Čípky ·· ·»·· · · ·* '· Ι· · ·· ·· · «. · • · * ·*' · · · · • · · '♦ · « · · · • * t- ♦· · · · ·'· ··· ··· ··· ··, ·

Směs 20 g aktivní sloučeniny vzorce I se fúzuje se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, nalije se do forem a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg aktivní sloučeniny.

Příklad C: Roztok

Roztok se připraví z 1 g aktivní sloučeniny vzorce I, 9,38 g NaH₂PO₄.2 H₂O, 28,48 g NaH₂PO₄.12 H₂O a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvojitě destilované vody. pH roztoku se upraví na pH 6,8, roztok se upraví na objem 11a sterilizuje se ozářením. Tento roztok může být použit ve formě očních kapek.

Příklad D: Mast

500 mg aktivní sloučeniny vzorce I se smísí s 99,5 g bílé vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E: Tablety

Směs 1 kg aktivní sloučeniny vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg talku a 0,1 kg stearanu hořečnatého se lisuje běžným způsobem za zisku tablet, které každá obsahují 10 mg aktivní sloučeniny.

Příklad F: Potahované tablety

Tablety se lisují stejně jako v příkladu E a potom se potáhnou běžným způsobem potahem tvořeným sacharosou, bramborovým škrobem, talkem, tragantem a barvivém.

Příklad G: Kapsle '· 4, 4 ·· 4««· ♦ ”

4 ··· • · 4 · ·

44, .··· kg aktivní sloučeniny vzorce I se plní do kapslí z tuhé želatiny běžným způsobem tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg aktivní sloučeniny.

Příklad H: Ampule

Roztok 1 kg aktivní sloučeniny vzorce I v 60 1 dvojitě destilované vody se sterilně přefiltruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a asepticky se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg aktivní sloučeniny.

Příklad I: Inhalační spraye g aktivní sloučeniny vzorce I se rozpustí v 10 1 izotonického roztoku NaCl a roztok se plní do komerčně dostupných sprayových zásobníků opatřených pumpou. Roztok může být nastříkán do úst nebo do nosu. Jeden vstřik spraye (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.

£001 -

Claims

Patentové nároky

1. Sloučenina vzorce I kde

R¹ znamená OR⁴, NHR⁴ nebo NA2_ř

R² znamená H, halogen, NO2, NHR⁴, NA’*2, OR⁴, SChR⁴, SO2R⁴ nebo SR⁴;

R³ znamená NH₂, H2N-C(=NH) nebo H2N- (C=NH) -NH, kde primární amino skupiny mohou být také opatřeny běžnými chránícími skupinami pro amino skupiny, nebo Rs-NH-;

R⁴ znamená H, A, Ar nebo aralkyl;

R⁵ znamená mono- nebo binukleární heterocyklus obsahující 1 až 4 atomy N, 0 a/nebo S, který může být nesubstituovaný nebo mono-,di- nebo trisubstituovaný halogenem, A, -CO-A’, OA',

CN, COOA', CONH2, N0₂, =NH nebo =0;

A znamená alkyl tvořený 1-15 atomy uhláku nebo cykloalkyl tvořený 3-15 atomy uhlíku, který je nesubstituovaný nebo mono-, dí- nebo trisubstituovaný R⁶, a ve kterém jedna, dvě nebo tři methylenové skupiny mohou být nahrazeny N, O a/nebo S;

R⁶ znamená halogen, NO2, NA', NA'^ř2, OA', fenoxy, CO-A', SO3A',

CN, NHCOA', COOA', CONA'₂ nebo SO2A';

A' znamená H nebo alkyl obsahující 1-6 atomů uhlíku;

A znamená H nebo alkyl obsahující 1-6 atomů uhlíku;

• ·' • · · ·Β

34 : : :

·. ·, »·« • · · » · • ♦ · < · * • · · · · *·· ·♦· ·· »·»

Ar znamená mono- nebo binukleární aromatický kruh, který je nesubstituovaný nebo mono-,di- nebo trisubstituovaný alkylem majícím 1-6 atomů C a/nebo R⁶-substituovaný mono- nebo binukleární aromatický kruh obsahující 0, 1, 2, 3 nebo 4 atomy

N, O a/nebo S;

Aralk znamená aralkylen obsahující 7-14 atomů uhlíku, který je nesubstituovaný nebo mono-,di- nebo trisubstituovaný R a ve kterém jedna, dvě nebo tři methylenové skupiny mohou být nahrazeny N, O a/nebo S;

halogen znamená F, Cl, Br nebo I; m, n jsou nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4;

a její fyziologicky přijatelné soli a solváty.

V
2. Enantiomery nebo diastereomery sloučenin vzorce I podle nároku 1.
3. Sloučenina vzorce I podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující (a) kyselinu 8-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-6,11-dihydro-2H-dibenzo-[cd,g]azulen-l-karboxylovou;

(b) kyselinu 8-[3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino)propoxy]-2,6,11,lla-tetrahydro-lH-dibenzo[cd,g]azulen-1-karboxylovou;

(c) kyselinu {8-[3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino)propoxy]-2,6,11,lla-tetrahydro-lH-dibenzo[cd,g]azulen-2-yl}-octovou;

a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
4. Způsob přípravy sloučenin vzorce I podle nároku 1 a jejich solí a solvátů vyznačující se tím, že » « * · · * · c · · • · « · · ·*· ·· ··« Λ«· '··« »« ·· (a) ze sloučeniny vzorce I je odstraněn jeden z jejích funkčních derivátů reakcí s činidlem pro solvolýzu nebo hydrogenolýzu;

nebo (b) radikály R¹, R² a/nebo R³ se přemění na jiný radikál R¹, R²a/neb o R³, například:

(i) přeměnou amino skupiny na guanidino skupinu reakcí s amidinačním činidlem;

(ii) hydrolýzou esteru;

(iii) redukcí karboxylové kyseliny na alkohol;

i (iv) přeměnou hydroxyamidinu na amidin hydrogenací;

a/nebo přeměnou baze nebo kyseliny vzorce I na jednu z jejích solí.
5. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty jako GPIIb/IIIa antagonisté pro kontrolu trombóz, infarktu myokardu, ischemické choroby srdeční a arteriosklerosy.
6. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty jako inhibitory a_v integrinu pro kontrolu patologické angiogenese, trombóz, infarktu myokardu, ischemické choroby srdeční, arteriosklerosy, nádorů, osteoporosy a revmatoidní artritidy.
7. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu vzorce I podle nároku 1 a/nebo jednu z jejích fyziologicky přijatelných solí nebo solvátu.
8. Způsob přípravy farmaceutického prostředku vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeden z jejích fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů se připraví do vhodné dávkové formy společně ·· ·**· * · • · ·· s alespoň jedním solidním, kapalným nebo semi-solidním vehikulem nebo přísadou.
9. Použití sloučenin vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátu jako terapeuticky aktivních sloučenin.
10. Použití sloučenin vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léku použitelného jako inhibitor a_v integrinů