MXPA01010294A

MXPA01010294A - Derivados de dibenzoazuleno para el tratamiento de la trombosis, osteoporosis, arteriosclerosis.

Info

Publication number: MXPA01010294A
Application number: MXPA01010294A
Authority: MX
Inventors: Simon Goodman
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1999-04-14
Filing date: 2000-04-01
Publication date: 2002-05-06
Also published as: CA2367359A1; AR023496A1; ZA200109343B; US6521646B1; NO20014976L; WO2000063178A1; JP2002542231A; HUP0200643A2; PL350354A1; EP1169306A1; HUP0200643A3; NO20014976D0; CN1345312A; AU3817400A; SK14342001A3; DE19916837A1; KR20010102570A; RU2001129708A; CZ20013704A3; BR0009690A

Abstract

La invencion se relaciona a compuestos de la formula (I), (ver formula) en donde Rl, R2, R3, m y n se defiinen como en la reivindicacion 1 y a sus sales y solvatos aceptables desde el punto de vista fisiologico. Las sustancias inventivas se utilizan como sustancias que inhiben la integrina, especialmente en la profilaxis y tratamiento de trastornos cardiovasculares, de trombosis, infarto cardiaco, enfermedades coronarias cardiacas, arteriosclerosis, osteoporosis, en condiciones patologicas que son provocadas propagadas por la angiogenesis, y en la terapia de los tumores.

Description

DERIVADOS DE DIBENZOAZULENO PARA EL TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS, OSTEOPOROSIS, ARTERIOSCLEROSIS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 5 La invención se relaciona a compuestos de la fórmula I en donde R1 es OR4, NHR4, o NA"2, 15 R¿ es H, Hal, N02, NHR4, NA"2/ OR4, S03R4, S02R4 o SR4, R es NH2, H2N-C(=NH) o H2N- (C=NH) -NH, en donde los grupos de amino primarios también pueden ser proporcionados con grupos protectores de amino convencionales, o R5-NH-, 20 R4 es H, A, Ar o Aralk, R- es un heterociclo de uno o dos núcleos que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar no sustituido o mono, di o trisustituido por Hal, A", -CO-A' , OA' , CN, COOA', CONH2, N02, =NH o =0, 25 Ref: (132598) e-fe«tej¡gÉ>a=telf ,* *.*\ . J- - ttjflMJ A es alquilo que tiene de 1 a 15 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene de 3 a 15 átomos de carbono, los cuales están no sustituidos o mono, di- o trisustituidos por R6, y en el cual uno, dos o tres grupos metileno pueden estar reemplazados por N, 0 y/o S, R6 es Hal, N02, NHA' , NA"2, OA' , fenoxi, CO-A' , S03A' , CN, NHCOA', COOA', CONA'2 o S02A' , A' es H o un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, A" es un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, Ar es un sistema de anillo aromático de uno o dos núcleos, el cual esta insustituido o mono-, di-, o trisustituido por alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y/o un sistema de anillo aromático de 1 o dos núcleos R6-sustituido que tiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos de N, O y/o S, Aralk es aralquileno que tiene de 7 a 14 átomos de carbono, el cual está no sustituido o mono-, di- o trisustituido por R6 y en el cual uno, dos o tres grupos metileno pueden ser reemplazados por N, O y/o S, Hal es F, Cl, Br, o I, m, n en cada caso independientemente entre sí son 0, 1, 2, 3 ó 4, y sus sales y solvatos aceptables desde el punto de vista fisiológico. Se describen compuestos similares, por ejemplo, en la WO 97/01540. La invención se basa en el objeto de descubrir compuestos novedosos que tengan propiedades valiosas, en particular aquellos que pueden ser empleados para la producción de medicamentos. Se ha descubierto que los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos tienen propiedades farmacológicas muy valiosas, junto con buena tolerancia. Actúan especialmente como inhibidores de la integrina, donde particularmente inhiben las interacciones de los receptores de integrina av con los ligandos. Los compuestos presentan actividad particular en el caso de las integrinas avß3 y avßs. Los compuestos son en particular muy activos como antagonistas del receptor de adhesión para el receptor de vitronectina avß3. Este efecto puede ser comprobado, por ejemplo, de acuerdo con el método que se describe por J.W. Smith et al., en J. Biol. Chem. 265, 11008-11013 y 12267-12271 (1990). B. Felding-Habermann y D.A. Cheresh describen en Curr. Opin. Cell. Biol. 5, 864 (1993) la importancia de las integrinas como receptores de adhesión para fenómenos y síndromes muy diferentes, especialmente con respecto al receptor de vitronectina avß3.

P.C. Brooks, R.A. Clark y D.A. Cheresh describen en Science 264, 569-71 (1994), la dependencia de la formación de la angiogénesis en la interacción entre las integrinas vasculares y las proteínas extracelulares de matriz. P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A.

Reisfeld, T.-Hu, G. Klier y D.A. Cheresh describen en Cell 79, 1157-64 (1994) la posibilidad de la inhibición de esta interacción y así de la iniciación de la apoptosis (muerte programada de células) de células vasculares angiogénicas mediante un péptido cíclico. La prueba experimental que los compuestos de acuerdo con la invención previenen también la fijación de las células vivas a las proteínas de matriz correspondientes, y por consiguiente también la fijación de las células tumorales a las proteínas de matriz, pueden ser suministrados en una prueba de adhesión celular que se lleva a cabo análogamente para el método de F. Mitjans et . al; J. Cell Science 108, 2825-2838 (1995). En J. Clin. Invest. 96, 1815-1822 (1995), P.C. Brooks el. al., describen los antagonistas vß3 para el control del cáncer y para el tratamiento de enfermedades angiogénicas inducidas por tumores. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención pueden por lo tanto ser empleados como compuestos activos farmacéuticos, en particular para el tratamiento de desarrollo de tumores, osteoporosis, trastornos osteolíticos y para la supresión de la angiogénesis. Los compuestos de la fórmula I, que bloquean la interacción de los receptores de integrina con los ligandos 5 tal como, por ejemplo, del fibrinógeno sobre el receptor de fibrinógeno (glicoproteína Ilb/IIIa) , previenen, como antagonistas de la GPIIb/IIIa, la extensión de células tumorales por metástasis. Esto se confirma por las siguientes observaciones : 10 La extensión de células tumorales de un tumor local al sistema vascular se lleva a cabo durante la formación de microagregados (microtrombos) por interacción de las células tumorales con plaquetas. Las células tumorales se encubren mediante la protección en el microagregado y no son 15 reconocidas por las células del sistema inmunológico. Los microagregados pueden ellos mismos fijarse a las paredes de los vasos, como un resultado del cual la penetración adicional se facilita de las células tumorales al tejido. Ya que la formación de microtrombos mediante la 20 unión de fibrinógeno a los receptores del fibrinógeno es mediado en las plaquetas activadas, los antagonistas de la GPIIa/IIIb pueden ser considerados inhibidores efectivos de la metástasis. Además de la unión de fibrinógeno, fibronectina y 25 del factor de von Willebrand al receptor de fibrinógeno de las plaquetas, los compuestos de la fórmula I también inhiben la unión de proteínas adhesivas adicionales, tales como la vitronectina, el colágeno y la la inina, a los receptores correspondientes sobre la superficie de diferentes tipos de células. En particular, previenen la formación de trombos en las plaquetas y por lo tanto, pueden ser empleados para el tratamiento de las trombosis, apoplejías, infarto cardíaco, inflamaciones y arteriosclerosis. Las propiedades de los compuestos pueden también ser demostradas de acuerdo con los métodos que se describen en EP-A1-0 462 960. La inhibición de la unión de fibrinógeno al receptor de fibrinógeno puede ser detectada por el método que esta indicado en EP-A1-0 381 033. La acción que inhibe la agregación de plaquetas puede ser demostrada in vi tro de acuerdo con el método de Born (Nature 4832, 927-929, 1962). La invención por consiguiente se relaciona a los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y sus sales y solvatos aceptables desde el punto de vista fisiológico como antagonistas de GPIIb/IIIa para el control de la trombosis, el infarto cardíaco, las enfermedades coronarias cardíacas y arteriosclerosis. La invención además se relaciona a los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación l y a sus sales y solvatos aceptables desde el punto de vista fisiológico para la producción de un medicamento para uso como un inhibidor de la integrina. La invención se relaciona en particular a compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y sus sales y solvatos aceptables para la producción de un medicamento para controlar enfermedades patológicamente angiogénicas, tumores, osteoporosis, inflamación e infecciones. Los compuestos de la fórmula I pueden ser empleados como compuestos farmacéuticos activos en medicina de humanos y veterinaria, para la profilaxis y/o terapia de la trombosis, infarto de miocardio, arteriosclerosis, inflamación, apoplejía, angina de pecho, desarrollo tumorales, enfermedades osteolíticas tales como la osteoporosis, enfermedades patológicamente angiogénicas tales como, por ejemplo, inflamación, enfe.rmedades oftalmológicas, retinopatía diabética, degeneración macular, miopía, histoplasmosis ocular, artritis reumatoide, osteoartritis, glaucoma rubeótica, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, ateroesclerosis, psoriasis, restenosis después de una angioplastía, infección viral, infección bacteriana, infección por hongos, en insuficiencias renales agudas y en la cicatrización de heridas para ayudar en los procesos de cicatrización. Los compuestos de la fórmula I pueden ser empleados como sustancias activas con efecto antimicrobiano en operaciones en donde se utilizan materiales biológicos, S a implantes, catéteres o marcapasos. Tienen una acción antiséptica aquí. La eficacia de la actividad antimicrobiana puede ser demostrada por el proceso descrito por P. Valentin-Weigund et al., en Infection and Immunity, 2851-2855 (1988). La invención además se relaciona a un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, y de sus sales y solvatos, caracterizada porque a) se libera un compuesto de la fórmula I a partir de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente de solvólisis o hidrogenólisis, o b) un radical R1, R2, y/o R3 se convierte en otro radical R1, R2 y/o R3, por ejemplo, i) convirtiendo un grupo amino en un grupo guanidino por reacción con un agente de amidinación, ii) hidrolizando un éster, iii) reduciendo un ácido carboxílico a un alcohol, iv) convirtiendo una hidroxiamidina en una amidina por hidrogenación, y/o convirtiendo una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales. Los compuestos de la fórmula I tienen al menos un centro quiral y pueden por lo tanto presentarse en varias . i formas estereoisómericas . Todas estas formas (por ejemplo las formas D y L) y sus mezclas (por ejemplo las formas DL) están incluidas en la fórmula I. También incluidos en los compuestos de acuerdo con la invención son los derivados de prodrogas llamados así, es decir compuestos de la fórmula I modificados con, por ejemplo, grupos alquilo o acilo, azucares u oligopéptidos, que se escinden rápidamente en el cuerpo para dar los compuestos activos de acuerdo con la invención. 10 Los solvatos de los compuestos también se incluyen en los compuestos de acuerdo con la invención. Estos se entienden para ser compuestos de adición con, por ejemplo, agua (hidratos) o alcoholes tales como metanol o etanol. Las abreviaturas mencionadas en lo anterior y en lo 15 siguiente significan: Ac acetilo BOC ter-butoxicarbonilo CBZ o Z benciloxicarbonilo DCCI diciclohexilcarbodiimida 20 DBU l,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno DMF dimetilformamida DOPA (3, 4-dihidroxifenil) alanina DPFN nitrato de 3, 5-dimetilpirazol-l-formamidinio DMAP dimetilaminopiridina 25 EDCI N-etil-N, N' - (dimetilaminopropil) carbodiimida iir-' ifTítiíi?tf trif" '^--Et etilo Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo HOBt 1-hidroxibenzotriazol Me metilo MTB éter metil-ter-butiléter Mtr 4-metoxi-2, 3, 6-trimetilfenilsulfonilo HONSu N-hidroxisuccinimida Np neopentilo OBn éster bencílico OBut éster ter-butílico Oct octanoilo OMe éster metílico OEt éster etílico Orn ornitina POA fenoxiacetilo TBTU tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-1-il) - N,N,N, -tetrametiluronio TFA ácido trifluoroacético Sal pTSS sal de ácido para-toluensulfónico Trt trifilo (trifenilmetilo) Z o CBZ benciloxicarbonilo Es correcto para la invención en general que todos los radicales que se presentan algunas veces pueden ser iguales o diferentes, es decir, son independientes entre sí.

Fórmula I siguiente es RJ— es decir, la fórmula I incluye aquellos compuestos de las fórmulas I' e I", los cuales tienen un enlace simple o doble entre C-1 y C-lla. Alquilo es de preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, además también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o mX*...- *m . - **-xmi*- 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetil-butilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2-, 1, 2, 2-trimetilpropilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo, y también, por ejemplo, trifluorometilo o pentafluoroetilo. A' es de preferencia H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo o hexilo. A" es de preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo o hexilo. Cicloalquilo es de preferencia ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexílo, cicioheptilo, adamantilo o 3-mentilo. Alquileno es de preferencia metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, además también hexileno, heptileno, octileno, nonileno o decileno. Aralk es aralquileno y es de preferencia alquilenfenilo y es, por ejemplo, de preferencia bencilo o fenetilo. A es de preferencia muy particularmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o ter-butilo. CO-A' es alcanoilo o cicloalcanoilo y es de preferencia formilo, acetilo, propionilo, butirilo, X. pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, nonanilo, decanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetra- decanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, heptadecanoilo u octadecanoilo . 5 Los sustituyentes R6 preferidos para alquilo, Ar, cicloalquilo y Aralk son de preferencia, por ejemplo, Hal, N02, NH2, NHA", tal como, por ejemplo, metilamino, NA"2, tal como, por ejemplo, dimetilamino, metoxi, fenoxi, acilo, tal como, por ejemplo, formilo o acetilo, CN, NHCOA', tal como, 10 por ejemplo, acetamido, COOA', tal como, por ejemplo, COOH o metoxicarbonilo, CONA'2 o S02A' , en particular, por ejemplo, F, Cl, hidroxilo, metoxi, etoxi, amino, dimetilamino, metiltio, metiisulfinilo, metilsulfonilo o fenilsulfonilo. En los radicales alquilo, alquileno y cicloalquilo, 15 en cada caso pueden ser reemplazados uno, dos o tres grupos metileno por N, O y/o S. Ar-CO es aroilo y es de preferencia benzoilo o naftoilo . Ar es fenilo no sustituido, de preferencia - como 20 se indica - mono-sustituido, específicamente de preferencia fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p- propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter- butilfenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p- 25 bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-metiltio- ^^^^j¡gg¡A* ^ - •^A.t&aalSt fenilo, o-, m- o p-metilsulfinilfenilo, o-, m- o p-metil-sulfonilfenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-metil-aminofenilo, o-, m- o p-dimetilaminofenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, además de preferencia 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3, 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2-cloro-3-metil-, 2-cloro-4-metil-, 2-cloro-5-metil-, 2-cloro-6-metil-, 2-metil-3-cloro-, 2-metil-4-cloro-, 2-metil-5-cloro-, 2-metil-ß-cloro-, 3-cloro-4-metil-, 3-cloro-5-metil- o 3-metil-4-cloro-fenilo, 2-bromo-3-metil-, 2-bromo-4-metil-, 2-bromo-5-metil-, 2-bromo-6-metil-, 2-metil-3-bromo-, 2-metil-4-bromo-, 2-metil-5-bromo-, 2-metil-6-bromo-, 3-bromo-4-metil-, 3-bromo-5-metil- o 3-metil-4-bromofenilo, 2,4- o 2, 5-dinitrofenilo, 2,5- o 3, 4-dimetoxi-fenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3, 4 , 5-tricloro-fenilo, 2, 4 , 6-tri-ter-butilfenilo, 2, 5-dimetilfenilo, p-yodofenilo, 4-fluoro-3-cloro-fenilo, 4-fluoro-3, 5-dimetil-fenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2, 5-difluoro-4-bromofenilo, 2, 4-dicloro-5-metilfenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2, , ß-tri-isopropil-fenilo, naftilo, 1, 3-benzodioxol-5-ilo, 1, 4-benzodioxan-6-ilo, benzotiadiazol-5-ilo o benzoxadiazol-5-ilo. Ar es además de preferencia 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5- mk lr * isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, además de preferencia 1, 2, 3-triazol-l-, -4- o -5-ilo, 1, 2, -triazol-l-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1, 2, -oxadiazol-3- o -5-ilo, 1, 3, 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4-H-tiopiranilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2, 1, 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolmilo, 2-, 4-, 5-, ß-, 7- u 8-qumazolinilo. R5 es un heterociclo de uno o dos núcleos, de preferencia 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4 - o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, además de preferencia 1, 2, 3-triazol-l-, -4- o -5-ilo, 1, 2, -triazol-l-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- o -5-?lo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1, 3, 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4-H-tiopiranilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benziso-tiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2, 1, 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo. Los radicales heterocíclicos pueden también ser parcial o completamente hidrogenados. R5 puede también ser de esta forma, por ejemplo, 2, 3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2, 5-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1, 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2, 3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2, 5-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2, 3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1, 4-dihidro-l-, -2-, -3-o -4-piridilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4- *:***'^Áí&m morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1, -dioxanilo, 1, 3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4- piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, 5 -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1, 2, 3, -tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolilo. Los anillos heterocíclicos mencionados pueden también ser mono-, di- o trisustituidos por Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, N02, =NH o =0. 10 R5 es muy particularmente de preferencia 1H- imidazol-2-ilo, 4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilo, 5-oxo-4,5- dihidro-lH-imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, lH-benzimidazol-2- ilo, 2H-pirazol-2-ilo, lH-tetrazol-5-ilo, 2-imino- imidazolidin-4-on-5-ilo, 1-alquil-l, 5-dihidroimidazol-4-on-2- 15 ilo, piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo o 1, 4, 5, 6-tetrahidro- pirimidin-2-ilo. R1 es particularmente, por ejemplo, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, CONH2, CONHMe, CONHEt, C0NMe2 o C0NEt2. 20 R1 es muy particularmente de preferencia carboxilo o etoxicarbonilo. R2 es de preferencia, por ejemplo, H, Hal, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butil- sulfonilo, iso-butilsulfonilo, 2, 2-dimetilpropilsulfonilo, 25 fenilsulfonilo o bencilsulfonilo .

-?Jf fmrrr-r R2 es muy particularmente de preferencia H . R3 es de preferencia, por ej emplo, H2N-C (=NH) , H2N- (C=NH) -NH, lH-imidazol-2-ilamino, 4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilamino, 5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilamino, lH-benz-imidazol-2-ilamino, 2H-pirazol-2-ilamino, 2-imino-imidazolidin- 4-on-5-ilamino, 1 -metil-1 , 5-dihidro-imidazol-4-on-2-ilamino, piridin-2-ilamino, pirimidin-2-ilamino o 1, 4 , 5, 6-tetra-hidropirimidin-2-ilamino . Por consiguiente, la invención se relaciona en particular a aquellos compuestos de la fórmula I en donde al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados preferidos indicados en lo anterior. Algunos grupos preferidos de los compuestos se pueden expresar por las siguientes subfórmulas la a Ih, los cuales corresponden a la fórmula I y en donde los radicales no descritos en mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero en donde en la ) R es H; en Ib ) R2 es H y RR11 es COOH o COOA; en le ) R2 es H, R1 es COOH o COOA y R3 es H2N-C(=NH), H2N- (C=NH) -NH, lH-imidazol-2- ilamino, 4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilamino, 5- oxo-4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilamino, ÍH- benzimidazol-2-ilamino, 2H-pirazol-2-ilamino, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ilamino, 1-metil- 1, 5-dihidroimidazol-4-on-2-il-amino, piridin- 2-ilamino, pirimidin-2-ilamino o 1,4,5,6- tetrahidro-pirimidin-2-ilamino; en Id) m es 0 ó 1; en le ) m es 0 ó 1, y R2 es H; en If ) R2 es H; R1 es COOH o COOA, y m es 0 ó 1; en Ig) R2 es H, R1 es COOH o COOA, y A es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o ter-butilo, y m es 0 ó 1 ; en Ih) R2 es H, R1 es COOH o COOA, A es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o ter-butilo, R3 es H2N-C(=NH), H2N- (C=NH) -NH, lH-imidazol-2- ilamino, 4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilamino, 5- oxo-4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilamino, 1H- benzimidazol-2-ilamino, 2H-pirazol-2-ilamino, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ilamino, 1-metil- aa..a i . *. -.. , *.., 1, 5-dihidroimidazol-4-on-2-?lam?no, piridin-2- ilamino, pirimidin-2-ilamino o 1,4,5,6- tetrahidropirimidin-2-ilamino; m es 0 ó 1, y n es 2, 3 ó 4; y sus sales y solvatos aceptables desde el punto de vista fisiológico. Los grupos particularmente preferidos de los compuestos son aquellos a continuación que tienen las fórmulas indicadas en cada caso la' R¿ es H, R1 es COOH o COOA, A es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o ter-butilo, R3 es H2N-C (=NH ) , H2N- (C=NH) -NH, lH-imidazol-2-ilamino, 4, 5-dihidro-lH-im?dazol-2-ilamino, 5-oxo-4, 5-dihidro- 1H- imidazol -2 -i lamino, ÍH -benz imida zol -2 -ilamino, 2H-pirazol-2-ilammo, 2-iminoimidazolidin-4-on-5- . L-l ilamino, 1 -metil-1, 5-dihidroimidazol-4 -on-2-ilamino, piridin-2-ilamino, pirimidin-2-ilamino o 1 , 4 , 5 , 6- tetrahidropirimidin-2 -ilamino; m es 0 ó 1 , y n e s 2 , 3 ó 4 ; la" ! R2 es H , R1 es COOH o COOA, A es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o ter-butilo, R3 es H2N-C(=NH), H2N- (C=NH) -NH, lH-imidazol-2-ilamino, 4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilamino, 5-oxo-4, 5-dihidro- 1H-imidazol-2-ilamino, lH-benzimidazol-2-ilamino, 2H-pirazol-2-ilamino, 2-iminoimidazolidin-4-on-5- ilamino, 1-metil-l,5-dihidroimidazol-4-on-2-ilamino, piridin-2-ilamino, pirimidin-2-ilamino o 1,4,5,6- tetrahidropirimidin-2-ilamino; m es 0 ó 1, y n es 2 , 3 ó 4 ; r *. y sus sales y solvatos aceptables desde el punto de vista fisiológico. Los compuestos de la fórmula I y también las sustancias de partida para su preparación se preparan de otra manera por métodos conocidos per se, tal como se describen en la literatura (por ejemplo, en los trabajos estándar tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen CEIME [Métodos de la Química Orgánica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), a saber bajo condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones mencionadas. El uso puede también ser hecho en este caso de variantes que son conocidos per se, pero no se mencionan aquí en mayor detalle. Si se desea, las sustancias de partida pueden también ser formadas in si tu de tal manera que no están aisladas de la mezcla de reacción, sino se hacen reaccionar inmediatamente además para dar los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I de preferencia pueden ser obtenidos liberando compuestos de la fórmula I de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente de solvólisis o hidrogenólisis. Las sustancias de partida preferidas para la solvólisis o hidrogenólisis son aquellas que corresponden de otra manera a la fórmula I, pero en lugar de uno o más grupos de amino y/o hidroxilo libres contienen grupos amino y/o hidroxilo protegidos correspondientes, de preferencia aquellos que en lugar de un átomo de H que está unido a un átomo de N porta un grupo protector de amino, en particular aquellos que en lugar de un grupo HN porta un grupo R' -N, en donde R' es 5 un grupo protegido de amino, y/o aquellos que en lugar del átomo de H de un grupo hidroxilo porta un grupo protector de hidroxilo, por ejemplo, aquellos que corresponden a la fórmula I, pero en lugar de un grupo -COOH porta un grupo -COOR", en donde R" es un grupo protector de hidroxilo. 10 También es posible para algunos de los grupos de amino y/o hidroxilo protegidos - iguales o diferentes - que están presentes en la molécula de la sustancia de partida. Si los grupos protectores presentes están diferentes entre sí, en muchos casos se pueden eliminar selectivamente. 15 La expresión "grupo protector de amino" es por lo general conocido y se relaciona a grupos que son adecuados para proteger (para bloquear) un grupo amino de las reacciones químicas, pero los cuales son fácilmente eliminables después de haber llevado a cabo la reacción 20 química deseada a otras posiciones en la molécula. Grupos típicos de este tipo son, en particular, grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo sustituidos o no sustituidos. Ya que los grupos protegidos de amino se eliminan después de la reacción deseada (o secuencia de reacción) , su clase y tamaño 25 es de otra manera no crítica; sin embargo, son preferidos ^^ß&^ Lmj^ ^ . aquellos que tienen 1-20, en particular 1-8 átomos de carbono. La expresión "grupo acilo" es para ser interpretado en el sentido más amplio en unión con el proceso presente. Incluye grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos 5 alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos o ácidos sulfónicos, en particular alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y especialmente grupos aralcoxicarbonilo. Ejemplos de grupos acilo de este tipo son alcanoilo tales como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo tales como 10 fenilacetilo; aroilo tales -como benzoilo o toluilo; ariloxialcanoilo tales como POA; alcoxicarbonilo tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-yodoetoxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo tales como CBZ ("carbobenzoxi") , 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; 15 ariisulfonilo tales como Mtr. Los grupos protectores de amino preferidos son BOC y Mtr, en adición de CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo . La remoción del grupo protector de amino - que depende del grupo protector utilizado - se lleva a cabo, por 20 ejemplo, utilizando ácidos fuertes, utilizando convenientemente TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes tales como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes tales como ácido tricloroacético o ácidos sulfónicos tales como ácido 25 bencen- o p-toluensulfónico. La presencia de un solvente inerte adicional es posible, pero no necesaria siempre. Los solventes inertes adecuados son de preferencia orgánicos, por ejemplo ácidos carboxílicos tales como ácido acético, éteres tales como tetrahidrofurano o dioxano, amidas tales como DMF, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, además también alcoholes tales como metanol, etanol o isopropanol, y también agua. Las mezclas de los solventes mencionados anteriormente son adicionalmente adecuados. El TFA se utiliza de preferencia en un exceso sin adición de un solvente adicional, ácido perclórico en la forma de una mezcla de ácido acético y 70% de ácido perclórico en la relación de 9:1. Las temperaturas de reacción para el desdoblamiento están convenientemente entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50°; la reacción de preferencia se lleva a cabo entre 15 y 30° (temperatura ambiente). Los grupos BOC, Obut y Mtr de preferencia se pueden eliminar, por ejemplo, utilizando TFA en diclorometano o utilizando aproximadamente HCl de 3 a 5N en dioxano a 15-30°, el grupo FMOC utilizando una solución de aproximadamente 5 a 50% de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF a 15-30°. Los grupos protectores hidrogenolíticamente removibles (por ejemplo CBZ o bencilo) se pueden eliminar, por ejemplo, tratando con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo de un catalizador de metal noble tal como paladio, convenientemente sobre un soporte tal como carbón) . Los solventes adecuados presentes son aquellos indicados más arriba, en particular, por ejemplo, alcoholes tales como metanol o etanol o amidas tales como DMF. Por regla general, la hidrogenólisis se lleva a cabo a temperaturas entre aproximadamente 0 y 100° y presiones entre aproximadamente 1 y 200 bares, de preferencia a 20-30° y 1-10 bares. La hidrogenólisis del grupo CBZ se lleva a cabo fácilmente, por ejemplo, de 5 a 10% de Pd/C en metanol o utilizando formato de amonio (en lugar de hidrógeno) en Pd/C en metanol/DMF a 20-30°. Los solventes inertes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloroetileno, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (TFH) o dioxano; éteres de glicol tales como monometil o monoetiléter de etilenglicol (metilglicol o etilglicol), dímetiléter de etilenglicol (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO); disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico o ácido acético; compuestos nitro tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres tales como acetato de etilo, agua o mezclas de los solventes mencionados . Es posible adicionalmente convertir un radical R1, R2 y/o R3 a otro radical R1, R2 y/o R3. En particular, se puede convertir un éster de ácido carboxílico a un ácido carboxílico. Es posible de esta forma hidrolizar un éster de la fórmula I. Convenientemente, este se lleva a cabo por solvólisis o hidrogenólisis, como se indica más arriba, por ejemplo utilizando NaOH o KOH en dioxano/agua a temperaturas entre 0 y 60°C, de preferencia entre 10 y 40°C. La conversión de un grupo ciano a un grupo amidino se lleva a cabo por la reacción con, por ejemplo, hidroxilamina y reducción subsecuente de la N-hidroxiamidina con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, Pd/C. Es posible adicionalmente reemplazar un grupo protector de amino convencional por hidrógeno eliminando el grupo protector por solvólisis o por hidrogenólisis, como se describe más arriba, o liberando un grupo amino protegido por un grupo protector convencional por solvólisis o hidrogenólisis .

Para la preparación de compuestos de la fórmula I, en donde R3 es H2N-C (=NH) -NH-, se puede tratar un compuesto amino apropiado con un agente de amidación. El agente de amidación preferido es l-amidino-3, 5-dimetilpirazol (DPFN) , el cual se emplea en particular en la forma de su nitrato. La reacción se lleva a cabo convenientemente con la adición de una base tal como trietilamina o etildiisopropilamina en un solvente inerte o mezcla de solvente, por ejemplo agua/dioxano a temperaturas entre 0 y 120°C, de preferencia entre 60 y 120°C. Para la preparación de una amidina de la fórmula I (R3 = -C (=NH) -NH2) , se puede agregar amoníaco a un nitrilo de la fórmula I (R3 = CN) . La adición se lleva a cabo de preferencia en forma de etapas múltiples, en una manera conocida per se, a) convirtiendo el nitrilo con H2S en un tioamida, la cual se convierte con un agente de alquilación, por ejemplo CH3I, al tioéster de S-alquilimido correspondiente, el cual por su parte reacciona con NH3 para dar la amidina, b) convirtiendo el nitrilo con un alcohol, por ejemplo etanol, en presencia de HCl al imidoéster correspondiente y tratando esto con amoníaco, o c) reaccionando el nitrilo con bis (trimetilsilil) amida de litio y luego hidrolizando el producto . Los grupos de amino libre pueden adicionalmente ser acilados en una manera usual utilizando un cloruro o i.i* **. anhídrido de ácido o alquilado utilizando un haluro de alquilo sustituido o no sustituido, convenientemente en un solvente inerte tal como diclorometano o THF y/o en presencia de una base tal como trietilamina o piridina a temperaturas 5 entre -60 y +30°. Se puede convertir una base de la fórmula I a la sal de adición de ácido asociada utilizando un ácido, por ejemplo por la reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un solvente inerte tal como etanol y 10 evaporación subsecuente. Los ácidos adecuados para esta reacción son en particular aquellos que producen sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. Se pueden utilizar de esta forma ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, los hidrácidos tales como ácido 15 clorhídrico o ácido bromhídrico, los ácidos fosfóricos tales como ácido ortofosfórico, ácido sulfámico, en adición los ácidos orgánicos, en particular los ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos mono- o polibásicos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, por 20 ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido furmárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido 25 isonicotínico, ácido metan- o etansulfónico, ácido „a ,* í-?im*-^t -**i*-t-cr*i.. etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácidos naftalenmono- o disulfónicos y ácido laurilsulfúrico. Las sales con ácidos inaceptables desde el punto de vista fisiológico, por ejemplo, picratos, se pueden utilizar para el aislamiento y/o purificación de los compuestos de la fórmula I. Por otro lado, se puede convertir un ácido de la fórmula I a una de sus sales de amonio o de metal aceptables desde el punto de vista fisiológico por la reacción con una base. Las sales posibles presentes son en particular las sales de sodio, potasio, magnesio, calcio y amonio, en adición las sales de amonio sustituidas, por ejemplo las sales de dimetil-, dietil- o diisopropilamonio, las sales de monoetanol-, dietianol- o diisopropilamonio, las sales de ciclohexil- o diciclohexilamonio, las sales de dibencil-etilendiamonio, además, por ejemplo, las sales con arginina o lisina. Los compuestos de la fórmula I contienen uno o más centros quirales y pueden por lo tanto estar presentes en forma racémica o en forma ópticamente activa. Los racematos obtenidos pueden estar resueltos en los enantiómeros mecánica o químicamente por métodos conocidos per se . De preferencia los diastereómeros están formados de la mezcla racémica por la reacción con un agente de resolución ópticamente activo.

Los agentes de resolución adecuados son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos tales como ácido ß-canforsulfónico . La separación de los enantiómeros con la ayuda de una columna rellena con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo dinitrobenzoilfenilglicina) es también ventajoso; un eluyente adecuado es, por ejemplo, una mezcla de hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en la relación de volumen de 82:15:3. Desde luego, también es posible obtener compuestos ópticamente activos de la fórmula I de acuerdo con los métodos descritos más arriba utilizando sustancias de partida las cuales son desde entonces ópticamente activas. La invención además se relaciona con el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico para la elaboración de preparaciones farmacéuticas, en particular por una vía no química. En este contexto, pueden ser llevados a una forma de dosificación adecuada, junto con al menos un excipiente o auxiliar sólido, líquido y/o semilíquido y, si es apropiado, en combinación con uno o más compuestos activos adicionales. La invención se relaciona además con preparaciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. Estas preparaciones pueden ser empleadas como medicamentos en la medicina de humanos y veterinaria. Los vehículos adecuados están las sustancias orgánicas o inorgánicas las cuales son adecuadas para la administración enteral (por ejemplo oral) o parenteral, la aplicación tópica o para la aplicación en la forma de un medicamento inhalante en aerosol y que no reaccionan con los compuestos novedosos, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco y vaselina. Se utilizan para la administración oral, en particular tabletas, pildoras, tabletas recubiertas (grageas), cápsulas, polvos, granulos, jarabes, jugos o gotas, se utilizan para la administración rectal supositorios, se utilizan para la administración parenteral las soluciones, de preferencia soluciones aceitosas o acuosas, además las suspensiones, emulsiones o implantes, y para la aplicación tópica se utilizan ungüentos, cremas o polvos. Los compuestos novedosos pueden también ser liofilizados y los productos liofilizados obtenidos pueden ser empleados, por ejemplo, para la elaboración de preparaciones inyectables. Las preparaciones indicadas pueden ser esterilizadas y/o pueden contener excipientes tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, agentes emulsionantes, sales para influenciar la presión osmótica, sustancias reguladoras del pH, colorantes, saborizantes y/o uno o más compuestos activos adicionales, por ejemplo una o más vitaminas. Para la administración como un medicamento inhalante en aerosol, se pueden utilizar aerosoles que contienen el compuesto activo ya sea disuelto o suspendido en un propelente o mezcla propelente (por ejemplo C02 o clorofluorohidrocarburos) . Convenientemente, se utiliza el compuesto activo presente en forma micronizada, siendo posible para uno o más solventes tolerables desde el punto de vista fisiológico para estar presentes, por ejemplo, etanol. Las soluciones por inhalación se pueden administrar con la ayuda de inhaladores usuales. La invención también se relaciona con el uso de los compuestos de la fórmula I como compuestos activos terapéuticos . Los compuestos de la fórmula I y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico pueden ser utilizados como inhibidores de la integrina en el control de enfermedades, en particular enfermedades angiogénicas patológicas, trombosis, infarto cardiaco, enfermedades coronarias cardíacas, arteriosclerosis, tumores, inflamación, e infecciones. ,^&^ Como una regla, las sustancias de acuerdo con la invención pueden ser administradas aquí de manera análoga con las otras conocidas, inhibidores de la integrina comercialmente disponibles, pero en particular de manera análoga a los compuestos descritos en US-A-4 472 305, de preferencia en dosis entre aproximadamente 0.05 y 500 mg, en particular entre 0.5 y 100 mg por unidad de dosis. La dosis diaria es de preferencia entre aproximadamente 0.01 y 2 mg/kg de peso corporal. La dosis especifica para cada paciente depende, sin embargo, de todo tipos de factores, por ejemplo, de la eficacia del compuesto específico empleado, de la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, de la dieta, del tiempo y vía de administración, y la velocidad de excreción, de la combinación farmacéutica y gravedad del desorden particular para la cual se aplica la terapia. Se prefiere la administración parenteral. Todas las temperaturas anteriores y a continuación están indicadas en °C. En los ejemplos siguientes "se elabora de manera usual" significa: si es necesario, se agrega agua, la mezcla se ajusta si es necesario, a un pH entre 2 y 10 dependiendo de la constitución del producto final, y se extrae con acetato de etilo o dielorometano, y se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora, y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice y/o por cristalización.

*LÍ* Espectrometría de Masa (EM) : El (ionización por impacto de electrones) M+ FAB (bombardeo rápido de átomo) (M+H)+ Los valores indicados de Rf se determinaron por cromatografía de capa fina utilizando películas CCF, gel de sílice 60 F254.

Ejemplo 1 8- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi] -6, ll-dihidro-2H-dibenzo [cd,g] azulen-1-carboxilato de metilo: Una solución de 3.5 g (0.011 moles) de (3-metoxi-10, 11-dihidro-5H-dibenzo [a,d] ciclohepten-10-il) acetato de etilo en 50 ml de HCl ÍN y 80 ml de dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la eliminación del solvente se obtuvo 3.0 g de ácido (3-metoxi-10, ll-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepten-10-il) acético ("AB") , Rf 0.68 (acetato de etilo) r*k m-rr, a . . .. -a . J a , ÍSSaá*Ít*l^i Una solución de 3.0 g de ("AB") en 50 ml de cloruro de tionilo se trató con pocas gotas de DMF y se agitó a 80°C por 1 hora. Después de la eliminación de los solventes, el residuo se disolvió en 50 ml de diclorometano, se enfrió a -10° y se agregaron 1.61 g de cloruro de aluminio, y la mezcla se agitó posteriormente a temperatura ambiente por 2 horas. Se elaboró de manera usual y se purificó sobre gel de sílice 60 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1). Se obtuvieron 1.7 g de 8-metoxi-l, 6, 11, lla-tetrahidrodibenzo [ cd, g] azulen-2-ona ("AC") , Rf 0.51; El 264 Se agregaron 0.64 g de NaH a una solución de 2.1 g "AC" en 30 ml de THF bajo una atmósfera de argón. Después de agitar por 30 minutos, se agregaron 3.4 ml de carbonato de dimetilo y la mezcla se agitó luego posteriormente por unas 4 horas adicionales. Se elaboró en la manera usual, se purificó sobre gel de sílice 60 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1 ) y se obtuvieron 1.8 g de 8-metoxi-2-oxo-l, 6, 11, 11a-tetrahidro-lH-dibenzo [ cd, g] azulen-1-carboxilato de metilo ("AD") , Rf 0.40; El 322 a Se agregaron 9.3 g de un intercambiador iónico .Amberlite I y luego 0.59 g de borohidruro de sodio a una solución de 1.0 g de "AD" en 155 ml de THF. La mezcla se agitó posteriormente a temperatura ambiente por 30 minutos. Después de la eliminación del intercambiador iónico y del solvente, se obtuvo 8-metoxi-2-hidroxi-l, 6, 11, lla-tetrahidro-lH-dibenzo- [ cd, g] azulen-1-carboxilato de metilo ("AE"), Rf 0.69 (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1); El 324 Se agregó una cantidad catalítica de DMAP a una solución de 0.3 g de "AE" en 18 ml de diclorometano y 0.14 ml de trietilamina. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, se agregaron 0.063 ml de cloruro de metansulfonilo y la mezcla ^^g^s^ se agitó posteriormente a temperatura ambiente por 14 horas. Después de la eliminación de los solventes, el residuo se filtró a través de gel de sílice 60 (éter de petróleo/acetato de etilo 5:1). Después de la eliminación de los solventes, el residuo se disolvió en 50 ml de tolueno, se trató con 0.179 g de DBU y se agitó a 80° por 16 horas. Después de la eliminación del solvente, la mezcla se purificó sobre gel de sílice 60 (éter de petróleo/acetato de etilo 9:1). Se obtuvieron 90 mg de 8-metoxi-6, ll-dihidro-2H-dibenzo [ cd, g] -azulen-1-carboxilato de metilo ("AF"), Rf 0.68 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1) Se enfrió en un baño de hielo una suspensión de 0.44 g de cloruro de aluminio y 0.26 g de etanotiol. Se agregó una solución de 0.2 g de "AF" en 5 ml de diclorometano. La mezcla se agitó por 16 horas a temperatura ambiente, se trató con HCl 2N y se agitó posteriormente. Después de elaborar de manera usual, se obtuvieron 181 mg de 8-hidroxi-6, ll-dihidro-2H-dibenzo [ cd, g] azulen-1-carboxilato de metilo ("AG"), Rf 0.368 (éter de petróleo/acetato de etilo 4:1) ; El 292 Se agregó una solución de 532 mg de 2- (3-hidroxipropilamino) -piridin-N-óxido y 540 mg de azodicarboxilato de dietilo en 10 ml de DMF a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón a una solución de 440 mg de "AG" y 886 mg de trifenilfosfina en 20 ml de DMG. La mezcla se agitó posteriormente por 3 días, el solvente se separó y la mezcla se purificó sobre gel de sílice 60 (acetato de etilo/metanol 9:1). Se obtuvieron 80 mg de 8-[3-(l-oxipiridin-2-ilamino) propoxi] -6, ll-dihidro-2H-dibenzo [cd, g] -azulen-1-carboxilato de metilo ("AH"), Rf 0.42 (acetato de etilo/metanol 4:1) «-a Se calentó una solución de 80 mg de "AH" y 0.063 ml de tricloruro de fósforo en 15 ml de cloroformo bajo reflujo por 3 horas. Después de elaborar de manera usual, el residuo se purificó por medio de CLAP preparativa. Se obtuvieron 7.6 mg de 8- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi] -6, ll-dih?dro-2H-dibenzo [ cd, g] azulen-1-carboxilato de metilo ("AI"), Rf 0.66 (acetato de etilo) Ejemplo 2 8- [3- (piridin-2-ilamino) ropoxi] -6, ll-dihidro-2H-dibenzo [ cd,gr] azulen-1-carboxilato : Se trató una solución de 7.6 mg de "AI" en 1.5 ml de dioxano con 2.0 ml HCl ÍN y se agitó a 110° por 16 horas. Después de eliminar el solvente, se obtuvo clorhidrato del ácido 8- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi] -6, ll-dihidro-2H-dibenzo-[ cd, g] azulen-1-carboxilico, Rf 0.62 (acetato de etilo/metanol 95:5 + 1% de TEA) . Los compuestos que se indican más abajo se obtuvieron de forma análoga a los Ejemplos 1 y 2 Ácido 8-[3-(l,4,5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) propoxi] -2,6,11, lla-tetrahidro-lH-dibenzo [ cd, g] azulen-1-carboxílico Ácido {8-[3-(l,4,5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) propoxi] -2, 6, 11, lla-tetrahidro-lH-dibenzo [ cd, g] azulen-2-il } acético Los ejemplos siguientes se relacionan a preparaciones farmacéuticas: Ejemplo A: Frascos para inyecciones Se ajustó a pH 6.5 una solución de 100 mg de un compuesto activo de la fórmula I y 5 g de fosfato ácido disódico en 3 1 de agua bidestilada utilizando ácido clorhídrico 2N, se filtró estéril, se distribuyó en frascos para inyecciones, se liofilizó bajo condiciones estériles y se selló asépticamente. Cada frasco para inyección contiene 5 mg de compuesto activo.

Ejemplo B: Supositorios Se fusionó una mezcla de 20 g de un compuesto activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soya y 1400 g de manteca de cacao, se vertió dentro de los moldes y se dejó enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de compuesto activo.

Ejemplo C: Solución Se preparó una solución de 1 g de un compuesto activo de la fórmula I, 9.38 g de NaH2P04«2H20, 28.48 g de NaH2P04*12H20 y 0.1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. La solución se ajustó a pH 6.8, se hizo a 1 1 y se esterilizó por irradiación. Esta solución puede ser utilizada en la forma de gotas para los ojos.

Ejemplo D: Ungüento Se mezclaron 500 mg de un compuesto activo de la fórmula I con 99.5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.

Ejemplo E: Tabletas Se comprimió una mezcla de 1 kg de compuesto activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidón de papa, 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio en una manera usual para proporcionar tabletas de tal manera que cada tableta contenga 10 mg de compuesto activo.

Ejemplo F: Tabletas Recubiertas (grageas) Se comprimieron las tabletas de manera análoga al Ejemplo E y luego se recubrieron con un recubrimiento de sacarosa, almidón de papa, talco, tragacanto y colorante en una manera usual.

Ejemplo 6: Cápsulas Se llenaron 2 kg de compuesto activo de la fórmula I dentro de las cápsulas de gelatina dura en una manera usual, de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg del compuesto activo.

Ejemplo H: Ampollas Se filtró estéril una solución de 1 kg de compuesto activo de la formula I en 60 1 de agua bidestilada, distribuida dentro de ampollas, se liofilizó bajo condiciones estériles y se selló asépticamente. Cada ampolla contiene 10 mg de compuesto activo.

Ejemplo I: Solución Inhalante En Aerosol Se disolvieron 14 g de compuesto activo de la fórmula I en 10 1 de solución isotónica de NaCl y la solución se llenó dentro de recipientes en aerosol comercialmente disponible que tienen un mecanismo de bombeo. La solución puede ser rociada dentro de la boca o nariz. Cada precipitación de rocío (aproximadamente 0.1 ml) corresponde a una dosis de aproximadamente 0.14 mg. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. u...

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula I caracterizados porque R1 es OR4, NHR4, o NA"2, R" es H, Hal, N02, NHR4, NA"2, OR4, S03R4, S02R4 o SR4, R- es NH2, H2N-C(=NH) o H2N- (C=NH) -NH, en donde los grupos de amino primarios también pueden ser proporcionados con grupos protectores de amino convencionales, o R5-NH-, R4 es H, A, Ar o Aralk, R5 es un heterociclo de uno o dos núcleos que tiene de

1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar no sustituido o mono, di o trisustituido por Hal, A", -CO-A' , OA' , CN, COOA', CONH2, N02, =NH o =0, A es alquilo que tiene de 1 a 15 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene de 3 a 15 átomos de carbono, los cuales están no sustituidos o mono, di- o trisustituidos por R6, y en el cual uno, dos o tres grupos metileno pueden estar reemplazados por N, 0 y/o S, R6 es Hal, N02, NHA' , NA"2, OA' , fenoxi, CO-A' , S03A' , CN, NHCOA', COOA', CONA' 2 o S02A' , A' es H o un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, A" es un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, Ar es un sistema de anillo aromático de uno o dos núcleos, el cual esta insustituido o mono-, di-, o trisustituido por alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y/o un sistema de anillo aromático de 1 o dos núcleos R6-sustituido que tiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos de N, O y/o S, Aralk es aralquileno que tiene de 7 a 14 átomos de carbono, el cual está no sustituido o mono-, di- o trisustituido por R6 y en el cual uno, dos o tres grupos metileno pueden ser reemplazados por N, O y/o S, Hal es F, Cl, Br, o I, m, n en cada caso independientemente entre sí son 0, 1, 2, 3 ó 4, y sus sales y solvatos aceptables desde el punto de vista fisiológico. J^

2. Enantiómeros o diastereómeros de los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1.

3. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son: a) ácido 8- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi] -6, ll-dihidro-2H- dibenzo [ cd - g] azulen-1-carboxilico; b) ácido 8- [3- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) - propoxi] -2, 6, 11, lla-tetrahidro-lH-dibenzo [ cd, g] azúlen1-carboxilico; c) ácido {8- [3- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) - propoxi] -2,6,11, lla-tetrahidro-lH-dibenzo [ cd * g] azulen- 2-il}acético; y sus sales y solvatos aceptables desde el punto de vista fisiológico.

4. Proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, y de sus sales y solvatos, caracterizado porque a) se libera un compuesto de la fórmula I a partir de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente de solvólisis o hidrogenólisis, o b) un radical R1, R2, y/o R3 se convierte en otro radical R1, R2 y/o R3, - ?* . . . por ejemplo, i) convirtiendo un grupo amino en un grupo guanidino por reacción con un agente de amidinación, ii) hidrolizando un éster, iii) reduciendo un ácido carboxílico a un alcohol, iv) convirtiendo una hidroxiamidina en una amidina por hidrogenación, y/o convirtiendo una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales.

5. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y sus sales y solvatos aceptables desde el punto de vista fisiológico como antagonistas de GPIIb/IIIa para el control de trombosis, infarto cardíaco, enfermedades coronarias cardíacas y arteriosclerosis.

6. Compuestos de la formula I de conformidad con la reivindicación 1 y sus sales y solvatos aceptables desde el punto de vista fisiológico como inhibidores de la integrina av para el control de enfermedades patológicamente angiogénicas, trombosis, infarto cardiaco, enfermedades coronarias cardíacas, arteriosclerosis, tumores, osteoporosis y artritis reumatoide.

7. Preparación farmacéutica, caracterizada porque contiene al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y/o una de sus sales o solvatos aceptables desde el punto de vista fisiológico.

8. Proceso para la elaboración de una preparación farmacéutica, caracterizado porque un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y/o una de sus sales o solvatos aceptables desde el punto de vista fisiológico se conducen en una forma de dosificación adecuada junto con al menos un excipiente o vehículo sólido, líquido o semilíquido.

9. Uso de compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y sus sales y solvatos aceptables desde el punto de vista fisiológico como compuestos activos terapéuticos .

10. Uso de compuestos de la formula I de conformidad con la reivindicación 1 y sus sales y solvatos aceptables desde el punto de vista fisiológico para la elaboración de un medicamento para su uso como un inhibidor de la integrina v.