SK14342001A3 - Dibenzoazulénové deriváty na liečbu trombózy, osteoporózy, artériosklerózy - Google Patents
Dibenzoazulénové deriváty na liečbu trombózy, osteoporózy, artériosklerózy Download PDFInfo
- Publication number
- SK14342001A3 SK14342001A3 SK1434-2001A SK14342001A SK14342001A3 SK 14342001 A3 SK14342001 A3 SK 14342001A3 SK 14342001 A SK14342001 A SK 14342001A SK 14342001 A3 SK14342001 A3 SK 14342001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- acid
- solvates
- ylamino
- Prior art date
Links
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 20
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- -1 pyridin-2-ylamino Chemical group 0.000 claims description 143
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 claims description 3
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 claims description 3
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 claims description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- SEPLVUDBRUYWEP-UHFFFAOYSA-N C=1C=C2CC(C3=4)C(C(=O)O)CC3=CC=CC=4CC2=CC=1OCCCNC1=NCCCN1 Chemical compound C=1C=C2CC(C3=4)C(C(=O)O)CC3=CC=CC=4CC2=CC=1OCCCNC1=NCCCN1 SEPLVUDBRUYWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 6
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 abstract 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 abstract 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 7
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 5
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- HGLFWLLFPGIKOT-UHFFFAOYSA-N azulene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=C21 HGLFWLLFPGIKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HXGPBZKGPPZSGX-UHFFFAOYSA-N 2,7-bis[fluoro(dipyridin-2-yl)methyl]-1,8-naphthyridine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C=1N=C2N=C(C=CC2=CC=1)C(F)(C=1N=CC=CC=1)C=1N=CC=CC=1)(F)C1=CC=CC=N1 HXGPBZKGPPZSGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- CSQGYONPUKNORO-UHFFFAOYSA-N C1=C2CC(C3=4)=CC=CC=4CC(C(=O)OC)=C3CC2=CC=C1OCCCNC1=CC=CC=N1 Chemical compound C1=C2CC(C3=4)=CC=CC=4CC(C(=O)OC)=C3CC2=CC=C1OCCCNC1=CC=CC=N1 CSQGYONPUKNORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 2
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010048673 Vitronectin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical class CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl ethyl ether Chemical compound CCOC(C)(C)C NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 1-decene Chemical group CCCCCCCCC=C AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GSTWJPNKSKCFOL-UHFFFAOYSA-N 1h-azulen-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(=O)CC2=C1 GSTWJPNKSKCFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006135 2,2-dimethylpropyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADAJQZMISXKEEH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-6,11-dihydro-5h-dibenzo[3,2-[7]annulen-6-yl)acetic acid Chemical compound C1C(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC2=CC(OC)=CC=C21 ADAJQZMISXKEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISLVWAMDBANQL-UHFFFAOYSA-N 2-benzamido-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound [N+](=O)([O-])C(C(=O)O)(NC(=O)C1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-] KISLVWAMDBANQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004362 3,4,5-trichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- GAZRNXIMWKZADY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrazole-1-carboximidamide Chemical group CC=1C=C(C)N(C(N)=N)N=1 GAZRNXIMWKZADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISCMYZGMRHODRP-UHFFFAOYSA-N 3-(iminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCN=C=N ISCMYZGMRHODRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- OQNYVPGKSPTWCK-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]tetracyclo[8.6.1.03,8.013,17]heptadeca-1(17),3(8),4,6,10,13,15-heptaene-11-carboxylic acid hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2CC(C3=4)=CC=CC=4CC(C(=O)O)=C3CC2=CC=C1OCCCNC1=CC=CC=N1 OQNYVPGKSPTWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- CCOMBIIAONTHLJ-UHFFFAOYSA-N C1=C2CC(C3=4)=CC=CC=4CC(C(=O)O)=C3CC2=CC=C1OCCCNC1=CC=CC=N1 Chemical compound C1=C2CC(C3=4)=CC=CC=4CC(C(=O)O)=C3CC2=CC=C1OCCCNC1=CC=CC=N1 CCOMBIIAONTHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKLVRIDJPLPF-UHFFFAOYSA-N OCCCNC1=CC=CC=[N+]1[O-] Chemical compound OCCCNC1=CC=CC=[N+]1[O-] UBQKLVRIDJPLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003112 azulen-2-yl group Chemical group [H]C1=C2C([H])=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C([H])=C1* 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003352 cell adhesion assay Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125798 integrin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGBFIUURIZBZMF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxytetracyclo[8.6.1.03,8.013,17]heptadeca-1(17),3(8),4,6,10,13,15-heptaene-11-carboxylate Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2CC2=CC=CC3=C2C1=C(C(=O)OC)C3 ZGBFIUURIZBZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOZVENRXBYYJRR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxytetracyclo[8.6.1.03,8.013,17]heptadeca-1(17),3(8),4,6,10,13,15-heptaene-11-carboxylate Chemical compound C1C2=CC=C(OC)C=C2CC2=CC=CC3=C2C1=C(C(=O)OC)C3 UOZVENRXBYYJRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine;n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=CC=N1 LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000297 undecanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Dibenzoazulénové deriváty na liečbu trombózy, osteoporózy, artériosklerózy
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia zlúčenín vzorca (I), kde R1, R2, R3, m a n sú definované v nároku 1, a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov. Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sú použitelné ako substancie inhibujúce integríny vhodné predovšetkým na profylaxiu a liečbu kardiovaskulárnych ochorení, trombózy, infarktu myokardu, ischemickej choroby srdcovej, artériosklerózy, osteoporózy, patologických stavov spôsobených alebo zhoršených angiogenésou a na protinádorovú terapiu.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín vzorca I
kde
R1 znamená OR4, NHR4 alebo NA2,
R2 znamená H, halogén, NO2, NHR4, NA2, OR4, S03R4,S02R4 alebo SR4;
R3 znamená NH2,H2N-C (=NH) alebo H2N-(C=NH)-NH, kde primárne aminoskupiny môžu byť tiež opatrené bežnými chrániacimi skupinami pre aminoskupiny, alebo
Rs-NH-;
R4 znamená H, A, Ar alebo aralkyl;
R5 znamená mono- alebo binukleárny heterocyklus obsahujúci 1 až 4 atómy N, 0 a/alebo S, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo mono-,di- alebo trisubstituovaný halogénom, A, -CO-A1,
OA', CN, COOA', CONH2, NO2, =NH alebo =0;
A znamená alkyl tvorený 1-15 atómami uhlíka alebo cykloalkyl tvorený 3-15 atómami uhlíka, ktorý je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný R6, a v ktorom jedna, dve alebo tri metylénové skupiny môžu byť nahradené N, O a/alebo S;
R6 znamená halogén, N02 NA', NA2, OA', fenoxy, CO-A', SO3A', CN, NHCOA', COOA', CONA'2 alebo SO2A';
A' znamená H alebo alkyl obsahujúci 1-6 atómov uhlíka;
A znamená H alebo alkyl obsahujúci 1-6 atómov uhlíka;
Ar znamená mono- alebo binukleárny aromatický kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo mono-,di- alebo trisubstituovaný alkylom majúcim 1-6 atómov C a/alebo R6-substituovaný mono- alebo binukleárny aromatický kruh obsahujúci O, 1, 2, 3 alebo 4 atómy N, O a/alebo S;
Aralk znamená aralkylén obsahujúci 7-14 atómov uhlíka, ktorý je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný R6 a v ktorom jedna, dve alebo tri metylénové skupiny môžu byť nahradené N, O a/alebo S;
Halogén znamená F, Cl, Br alebo I; m, n sú nezávisle O, 1, 2, 3 alebo 4;
a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov.
Podobné zlúčeniny sú opísané, napríklad, vo WO 97/01540.
Vynález je založený na objave nových zlúčenín majúcich hodnotné vlastnosti, predovšetkým tých, ktoré môžu byť použité na prípravu liečiv.
Bolo zistené, že zlúčeniny vzorca I a ich soli a solváty majú veľmi výhodné farmakologické vlastnosti, spoločne s dobrou tolerovatelnosťou. Pôsobia predovšetkým ako inhibítory integrínov, kde konkrétne inhibujú interakcie ety ŕ * integrínových receptorov s ligandami. Zlúčeniny sú osobitne aktívne v prípade integrínov ανβ3 a θνβ5. Zlúčeniny sú najmä aktívne ako antagonisty adhézneho receptoru na vitronektínovom receptore ανβ3.
Tento účinok môže byť demonštrovaný, napríklad, spôsobom opísaným v J.W. Smith et al., J.Biol.Chem.265, 11008-11013 a
12267-12271 (1990).
V Cur. Opin. Celí. Biol. 2, 864 (1993), B. FeldingHabermann a D. A. Cheresh opisujú význam integrínov ako adhéznych receptorov pre velmi rôzne javy a syndrómy, predovšetkým pre vitronektínový receptor ανβ3.
Závislosť angiogenézy od interakcie medzi cievnymi integrínmi a proteínmi extracelulárnej matrice je opísaná v P.C. Brooks, R.A. Clark a D.A. Cheresh, Science 264, 569-71 (1994).
Možnosť inhibície tejto interakcie a tak iniciácie apoptózy (programovanej bunkovej smrti) angiogénnych cievnych buniek cyklickým peptidom je opísaná v P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld,T.-Hu, G. Klierand, D.A. Cheresh, Celí 79, 1157-64 (1994).
Experimentálne overenie toho, že zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu takisto bránia naviazaniu živých buniek na príslušné proteíny matrice a tým takisto naviazaniu nádorových buniek na proteíny matrice, môže byť vykonané v teste bunkovej adhézie, ktorý sa uskutoční analogicky so spôsobom opísaným v F. Mitjans et al., J. Celí Science 108, 2825-2838 (1995).
V J. Clin. Invest 96, 1815-1822 (1995), P.C. Brooks et al.
r f opisujú ανβ3 antagonisty na kontrolu nádorov a na liečbu angiogenézy indukovanej nádorom.
Zlúčeniny vzorca I podlá predkladaného vynálezu môžu byť preto použité ako farmaceutický aktívne zlúčeniny, konkrétne na liečbu onkologických ochorení, osteoporózy, osteolytických poškodení a na potlačenie angiogenézy.
Zlúčeniny vzorca I, ktoré blokujú interakciu integrínových receptorov a ligandov, ako napríklad, fíbrinogénu a receptoru pre fibrinogén (glykoproteín Ilb/IIIa), bránia - ako GPIIb/IIIa antagonisty - metastazovaniu nádorových buniek. Toto bolo potvrdené nasledujúcimi pozorovaniami: Šírenie nádorových buniek z lokálneho nádoru do cievneho systému prebieha prostredníctvom tvorby mikroagregátov (mikrotrombov) interakciou nádorových buniek s trombocytmi. Nádorové bunky sú skryté v mikroagregátoch a nie sú rozpoznané bunkami imunitného systému. Mikroagregáty sa môžu samotné fixovať na stenu ciev, čím je uľahčená ďalšia penetrácia nádorových buniek do tkanív. Pretože tvorba mikrotrombov prostredníctvom väzby fibrinogénu na receptory pre fibrinogén prebieha na aktivovaných trombocytoch, môžu byť GPIIa/IIIb antagonisty považované za účinné inhibítory metastazovania.
Okrem väzby fibrinogénu, fibronektínu a von Wilebrandovho faktoru na fibrinogénový receptor trombocytov inhibujú zlúčeniny vzorca I tiež väzbu ďalších adhéznych proteínov, ako je vitronektín, kolagén a laminín, na príslušné receptory na povrchu rôznych typov buniek. Konkrétne, bránia tvorbe trombocytárnych trombov a môžu byť preto použité na liečbu trombózy, apoplexie, infarktu myokardu, zápalu a artériosklerózy.
r r
Vlastnosti zlúčenín môžu byť takisto preukázané spôsobmi, ktoré sú opísané v EP-A1-0462960. Inhibícia väzby fibrinogénu na fibrinogénový receptor môže byť detekovaná spôsobom, ktorý je uvedený v EP-A1-0381033.
Inhibičný účinok na agregáciu trombocytov môže byť demonštrovaný in vitro spôsobom podlá Born, Náture 4832, 927929, 1962).
Vynález sa čiže týka zlúčenín vzorca I podlá nároku 1 a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov ako antagonistov GPIIb/IIIa na kontrolu trombóz, infarktu myokardu, ischemickej choroby srdcovej a artériosklerózy.
Vynález sa teda týka zlúčenín vzorca I podlá nároku 1 a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov na výrobu lieku použiteľného ako inhibítoru integrínov.
Vynález sa teda týka zlúčenín vzorca I podľa nároku 1 a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov na výrobu lieku na kontrolu patologickej angiogenézy, nádorov, osteoporózy, zápalu a infekcií.
Zlúčeniny vzorca I môžu byť použité ako farmaceutický aktívne zlúčeniny v ľudskej a veterinárnej medicíne, na profylaxiu a/alebo terapiu trombózy, infarktu myokardu, artériosklerózy, zápalu, apoplexie, angíny pectoris, onkologických ochorení, osteolytických postihnutí ako je osteoporóza, patologickej angiogenézy, ako je prítomná pri zápale, očných ochorení, diabetickej retinopatie, makulárnej degenerácie, myopie, očnej histoplazmózy, reumatoidnej artritídy, rubeotického glaukómu, colitis ulcerose, Crohnovej choroby, aterosklerózy, psoriázy, restenózy po angioplastike, vírusových infekcií, bakteriálnych infekcií, mykotických infekcií, akútneho zlyhania obličiek a hojenia rán a podporu procesu hojenia.
Zlúčeniny vzorca I môžu byť použité ako antimikrobiálne aktívne substancie pri operáciách, pri ktorých sú používané biomateriály, implantáty, katétre alebo srdcové pacemakery. Tieto zlúčeniny majú samotné antiseptický účinok. Účinnosť antimikrobiálnej aktivity môže byť demonštrovaná spôsobom opísaným v P. Valentin-Weigund et al., v Infection and Immunity, 2851-2855 (1988).
Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín vzorca I podía nároku 1, a ich solí a solvátov, pri ktorom:
(a) zo zlúčeniny vzorca I je odstránený jeden z jej funkčných derivátov reakciou s činidlom na solvolýzu alebo hydrogenolýzu;
alebo (b) radikály R1, R2 a/alebo R3 sú premenené na iný radikál R1, R2 a/alebo R3, napríklad:
(i) premenou aminoskupiny na guanidinoskupinu reakciou s amidinačným činidlom;
(ii) hydrolýzou esteru;
(iii) redukciou karboxylovej kyseliny na alkohol;
(iv) premenou hydroxyamidínu na amidín hydrogenáciou.
a/alebo premenou bázy alebo kyseliny vzorca I na jednu z jej solí.
Zlúčeniny vzorca I majú aspoň jedno chirálne centrum a môžu sa preto vyskytovať v mnohých stereoizomerických formách. Všetky tieto formy (napríklad D a L formy) a ich zmesi (napríklad DL formy) spadajú pod vzorec I. Vynález takisto zahŕňa zlúčeniny vo forme proliečiv, tzn. zlúčeniny vzorca I modifikované, napríklad, alkylovými alebo acylovými skupinami, cukrami alebo oligopeptidmi, ktoré sa rýchlo odštiepia v tele za vzniku zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu.
Solváty zlúčenín takisto patria pod zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu. Týmto termínom sa rozumejú adičné zlúčeniny napríklad s vodou (hydráty) alebo alkoholy, ako je metanol alebo etanol.
V predkladanom vynáleze sú použité nasledujúce skratky:
Ac - acetyl
BOC - terc-butylkarbonyl
CBZ alebo Z - benzyloxykarbonyl
DCCI - dicyklohexylkarbodiimid
DBU - 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en
DMF - dimetylformamid
DOPA - (3,4-dihydroxyfenyl)alanin
DPFN - 3,5-dimetylpyrazol-l-formamídiumnitrát
DMAP - dimetylaminopyridín
EDCI - N-etyl-N,N'-(dimetylaminopropyl) karbodiimid
Et - etyl
Fmoc - 9-chlórenylmetoxykarbonyl
HOBt - 1-hydroxybenztriažol
Me - metyl
ΜΓΒ eter - metyl-terc-butyléter
Mtr - 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonyl
HONSu - N-hydroxysukcínimid
Np - neopentyl
Obn - benzylester
Obut - terc-butyl ester
Okt - oktanoyl
Ome - metylester
Oet - etylester
Orn - ornitín
POA - fenoxyacetyl
ΤΒΤϋ - Ο- (benzotriazol-1-yl) -N,N,N,N~tetrametylurónium-tetrachlórboritan
TFA - kyselina trichlóroctová pTSS sol - sol kyseliny para-toluénsulfónovej
Trt - trityl (trifenylmetvl)
Z alebo CBZ - benzyloxykarbonyl
V celom vynáleze platí, že všetky radikály, ktoré vyskytujú viackrát, môžu byt identické alebo odlišné, tzn. nezávislé jeden od druhého.
Vzorec I ďalej sa sú znamená
alebo
o r r rr r f r » r f
tzn. vzorec I zahŕňa tie zlúčeniny vzorcov ľ a I”, ktoré majú jedinú alebo dvojnú väzbu medzi Cl a Clla.
Alkyl je výhodne metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl alebo terc-butyl, ďalej tiež pentyl, 1-,
2- alebo 3-metylbutyl, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropyl,
1-etylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentyl, 1,1-,
1.2- , 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutyl, 1- alebo 2etylbutyl, 1-etyl-l-metylpropyl, l-etyl-2-metylpr'opyl, 1,1,2-,
1.2.2- trimetylpropyl, heptyl, oktyl, nonyl alebo decyl, a takisto, napríklad, trichlórmetyl alebo pentachlóretyl.
A’ znamená výhodne H, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl alebo hexyl.
A znamená výhodne metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl alebo hexyl.
Cykloalkyl je výhodne cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, adamantyl alebo 3-mentyl.
Alkylén je výhodne metylén, etylén, propylén, butylén, pentylén, ďalej tiež hexylén, heptylén, oktylén, nonylén alebo decylén.
Aralk je aralkylén a ide výhodne o alkylénfenyl, napríklad výhodne benzyl alebo fenetyl.
A je výhodne metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl alebo terc-butyl.
CO-A' je alkanoyl alebo cykloalkanoyl a výhodne formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, oktanoyl, nonanoyl, dekanoyl, undekanoyl, dodekanoyl, tridekanoyl, tetradekanoyl, pentadekanoyl, hexadekanoyl, heptadekanoyl alebo oktadekanoyl.
Výhodné substituenty R6 pre alkyl, Ar, cykloalkyl a Aralk sú napríklad halogén, N02, NH2, NHA, ako je, napríklad, metylamino, NA2, napríklad, dimetylamino, metoxy, fenoxy, acyl, napríklad formyl alebo aeetyl, CN, NHCOA', ako je, napríklad, acetamido, COOA’, ako je, napríklad, COOH alebo metoxykarbonyl, CONA'2 alebo SO2A', konkrétne, napríklad, F, Cl, hydroxyl, metoxy, etoxy, amino, dimetylamino, metyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl alebo fenylsulfonyl.
V radikáloch alkyl, alkylén a cykloalkyl, môžu byť v každom prípade jedna, dve alebo tri metylénové skupiny nahradené N, O a/alebo S.
Ar-CO znamená aroyl a výhodne benzoyl alebo naftoyl.
Ar je nesubstituovaný, výhodne - ako je uvedené - monosubstituovaný fenyl, konkrétne fenyl, o-, m alebo p-tolyl, o-, m- alebo p-etylfenyl, o-, m- alebo p-propylfenyl, o-, m- alebo p-izopropylfenyl, o-, m- alebo p-terc-butylfenyl, o-, m- alebo p-kyanofenyl, o-, m- alebo p-metoxyfenyl, o-, m- alebo petoxyfenyl, o-, m- alebo p-chlórfenyl, o-, m- alebo pbrómfenyl, o-, m- alebo p-chlórfenyl, o-, m- alebo pmetyltiofenyl, o-, m- alebo p-metylsulfinylfenyl, o-, m- alebo p-metylsulfonylfenyl, o-, m- alebo p-aminofenyl, o-, m- alebo p-metylaminofenyl, o-, m- alebo p-dimetylaminofenyl, o-, malebo p-nitrofenyl, ďalej výhodne 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4alebo 3,5-dichlórfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dichlórfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 alebo 3,5dibrómfenyl, 2-chlór-3-metyl-, 2-chlór-4-metyl-, 2-chlór-5metyl-, 2-chlór-6-metyl~, 2-metyl-3-chlór-, 2-metyl-4-chlór-,
2-metyl-5-chlór-, 2-metyl-6-chlór~, 3-chlór-4-metyl~, 3-chlórΓ F
5-metyl alebo 3-metyl-4-chlórfenyl, 2-bróm-3-metyl-, 2-bróm-4metyl-, 2-bróm-5-metyl-, 2-bróm-6-metyl-, 2-metyl-3-bróm-, 2metyl-4-bróm-, 2-metyl-5-bróm-, 2-metyl-6-bróm-, 3-bróm-4metyl-, 3-bróm-5-metyl alebo 3-metyl-4-brómfenyl, 2,4 alebo
2,5-dinitrofenyl, 2,5 alebo 3,4-dimetoxyfenyl, 2,3,4-, 2,3,5-,
2.3.6- , 2,4,6- alebo 3,4,5-trichlórfenyl, 2,4,6-tri-tercbutylfenyl, 2,5-dimetylfenyl, p-jódfenyl, 4-chlór-3-chlórfenyl, 4-chlór-3,5-dimetylfenyl, 2-chlór-4-brómfenyl, 2,5dichlór-4-brómfenyl, 2,4-dichlór-5-metylfenyl, 3-bróm-6metoxyfenyl, 3-chlór-6-metoxyfenyl, 2-metoxy-5-metylfenyl,
2.4.6- triizopropylfenyl, naftyl, 1,3-benzodioxol-5-yl, 1,4benzodioxan-6-yl, benzotiadiazol-5-yl alebo benzoxadiazol-5yi.
Ar je ďalej výhodne 2- alebo 3-furyl, 2- alebo 3-tienyl,
1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 3-, 4- alebo 5izoxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 3-, 4- alebo 5izotiazolyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- alebo 6pyrimidyl, ďalej tiež výhodne 1,2,3-triazol-l-, -4 alebo -5yl, 1,2,4-triazol-l-, -3 alebo -5-yl, 1- alebo 5-tetrazolyl,
1.2.3- oxadiazol-4 alebo -5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3 alebo -5-yl,
1.3.4- tiadiazol-2 alebo -5-yl, 1,2,4-tiadiazol-3 alebo -5-yl, 1,2,3-tiadiazol-4 alebo -5-yl, 2-,3-,4-,5- alebo 6-2Htiopyranyl, 2-, 3- alebo 4-4-H-tiopyranyl, 3- alebo 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 2-,3-,4-,5-,6- alebo 7-benzofuryl, 2-,
3- ,4-,5-,6- alebo 7-benzotienyl, 1-,2-,3-,4-, 5-, 6- alebo 7indolyl, 1-,2-,4- alebo 7-benzimidazolyl, 1-,3-, 4-,5-,6alebo 7-benzopyrazolyl, 2-,4-,5-,6 alebo 7-benzoxazolyl, 3-,
4- ,5-,6- alebo 7-benzizoxazolyl, 2-,4-,5-,6- alebo 7-benzotiazolyl, 2-,4-,5-,6- alebo 7-benzizotiazolyl, 4-,5-,6- alebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-,3-,4-,5-,6-,7- alebo 8-chinolyl, 1-,3-,4-,5-,6-,7- alebo 8-izochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, alebo 8-cinnolinyl, 2-,4-,5-,6-, 7- alebo 8-chinazolinyl.
r r r r ·'
R5 je mono- alebo binukleárny heterocyklus, výhodne 2- alebo
3- furyl, 2- alebo 3-tienyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 1-, 2-, 4alebo 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- alebo
5-oxazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 2-, 4- alebo 5tiazolyl, 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl,
2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidyl, ďalej výhodne 1,2,3-triazol-l-, -4 alebo -5-yl, 1,2,4-triazol-l-, -3 alebo -5-yl, 1- alebo 5tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4 alebo -5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3alebo -5-yl, 1,3, 4-tiadiazol-2 alebo -5-yl, 1,2,4-tiadiazol-3alebo -5-yl, 1,2,3-tiadiazol-4 alebo -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5alebo 6-2H-tiopyranyl, 2-, 3- alebo 4-4-H-tiopyranyl, 3- alebo
4- pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6 alebo 7-benzotienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-benzimidazolyl,
1- , 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6alebo 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizoxazolyl,
2- , 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7benzizotiazolyl, 4-, 5-, 6- alebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolyl,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolyl-, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-cinolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinyl.
Heterocyklické radikály môžu byť takisto čiastočne alebo úplne hydrogenované. R5 tak môže znamenať, napríklad, 2,3dihydro-2-, -3-, -4 alebo -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4 alebo -5-furyl, tetrahydro-2 alebo -3-furyl, 1,3-dioxolan-4yl, tetrahydro-2- alebo -3-tienyl, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-,
-4- alebo -5-pyrolyl, 2,5-dihydro-l-, -2-, -3-, -4 alebo -5pyrolyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolidinyl, tetrahydro-1-, -2 alebo
-4-imidazolyl, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- alebo -5pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3 alebo -4-pyrazolyl, 1,4-dihydro1-, -2-, -3 alebo -4-pyridyl, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5 alebo -6-pyridyl, 1-, 2-,
3- alebo 4-piperidyl, 2-,
Γ f
3- alebo 4-morfolinyl, tetrahydro-2-, -3- alebo -4-pyranyl,
1.4- dioxanyl, 1,3-dioxan-2-, 4- alebo -5-yl, hexahydro-1-, -3alebo -4-pyridazinyl, hexahydro-1-, -2-, -4 alebo -5pyrimidinyl, 1-, 2- alebo 3-piperazinyl, 1,2,3,4-tetrahydro1- , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo -8-chinolyl, 1,2,3,4tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo -8-izochinolyl.
Heterocyklické kruhy uvedené hore môžu byť tiež mono-, dialebo trisubstituované halogénom, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONHZ, NO2, =NH alebo =0.
R5 znamená velmi výhodne lH-imidazol-2-yl, 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl, 5-oxo-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl, tiazol-2-yl, lH-benzimidazol-2-yl, 2H-pyrazol-2-yl, lH-tetrazol-5-yl,
2- imino-imidazolidin-4-on-5-yl, 1-alkyl-l,5-díhydroimidazol-4-οη-2-yl, pyridin-2-yl, pyrimidin-2-yl alebo 1,4,5,6-teťrahydropyrimidin-2-yl.
R1 je výhodne, napríklad, karboxyl, metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, CONH2, CONHMe, CONHEt, C0NMe2 alebo CONEt2. Výhodnejšie znamená R1 karboxyl alebo etoxykarbonyl.
R2 znamená výhodne, napríklad, H, halogén, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, izobutylsulfonyl, 2,2-dimetylpropylsulfonyl, fenylsulfonyl alebo benzylsulfonyl. Výhodnejšie znamená R2 vodík.
R3 znamená výhodne, napríklad, H2N-C(=NH), H2N-(C=NH)NH, 1Himidazol-2-ylamino, 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino, 5-oxo4.5- dihydro-lH-imidazol-2-ylamino, lH-benzimidazol-2-ylamino, 2H-pyrazol-2-ylamino, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylamino, 1metyl-1,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylamino, pyridin-2-ylamino, f Γ pyrimidin-2-ylamino alebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino.
V súlade s tým sa predkladaný vynález týka tých zlúčenín vzorca I, v ktorých má aspoň jeden z uvedených radikálov jeden z výhodných významov uvedených hore. Niektoré výhodné skupiny zlúčenín môžu byť znázornené nasledujúcimi vzorcami la až Ih, ktoré zodpovedajú vzorcu I a v ktorých radikály, ktoré nie sú podrobne opísané, majú významy definované hore pre vzorec I, ale kde v (la) R2 znamená H;
v (lb) R2 znamená H; a
R1 znamená COOH alebo COOA;
v (lc) R2 znamená H;
R1 znamená COOH alebo COOA; a
R3 znamená H2N-C(=NH), H2N-(C=NH)-NH, lH-imidazol-2-ylamino, 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino, 5-oxo-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino, lH-benzimidazol-2-ylamino, 2H-pyrazol-2-ylamino, 2- iminoimidazolidin-4-on-5-ylamino, 1-metyl-l,5-dihydroimidazol-4οη-2-yl, amino, pyridin-2-ylamino, pyrimidin-2ylamino alebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino;
v (Id) m znamená 0 alebo 1; v (Ie) m znamená 0 alebo 1; a
R2 znamená H; v (If) R2 znamená H;
R1 znamená COOH alebo COOA; a m znamená 0 alebo 1;
v (Ig) R2 znamená H,
R1 znamená COOH alebo COOA; a
A znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl alebo terc-butyl; a m znamená 0 alebo 1; v (Ih) R2 znamená H;
R1 znamená COOH alebo COOA;
A znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl alebo terc-butyl,
R3 znamená H2N-C(=NH), H2N-(C=NH)-NH, lH-imidazol-2-ylamino, 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino, 5-oxo-4,5-dihydro-lH-ímidazol-2-ylamino, lH-benzimidazol-2-ylamino, 2H-pyrazol-2-ylamino, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylamino, 1-metyl-l,5-dihydroimidazol-4on-2-ylamino, pyridin-2-ylamino, pyrimidin-2-ylamino alebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino;
m znamená 0 alebo 1; a n znamená 2, 3 alebo 4;
a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty.
Osobitne výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny uvedené ďalej majúce nasledujúce vzorce: ľa')
R2 znamená H;
R1 znamená COOH alebo COOA;
A znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl alebo tercbutyl,
R3 znamená H2N-C(=NH), H2N-(C=NH)-NH, lH-imidazol-2-ylamino,
4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino, 5-oxo-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino, lH-benzimidazol-2-ylamino, 2H-pyrazol-2-ylamino, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylamino, 1-metyl-l,5dihydroimidazol-4-on-2-ylamino, pyridin-2-ylamino, pyrimidin2-ylamino alebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino;
m znamená O alebo 1 a n znamená 2, 3 alebo 4;
la)
R2 znamená H,
R1 znamená COOH alebo COOA,
A znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl alebo tercbutyl,
R3 znamená H2N-C(=NH), H2N-(C=NH)-NH, lH-imidazol-2-ylamino,
4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino, 5-oxo-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino, lH-benzimidazol-2-ylamino, 2H-pyrazol-2-ylamino, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylamino, l-metyl-1,5dihydroimidazol-4-on-2-ylamino, pyridin-2-ylamino, pyrimidin2-ylamino alebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino;
m znamená 0 alebo 1; a n znamená 2, 3 alebo 4;
a ich fyziologicky prijatelné soli a solváty.
Zlúčeniny vzorca I a takisto východiskové substancie na ich prípravu sú inak pripravené známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných pracích ako je HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie (Metods of Organic Chemistry), George-Tieme-Verlag, Stuttgart), konkrétne za reakčných podmienok, ktoré sú známe a vhodné pre uvedené reakcie. V tomto prípade môžu byť použité tiež varianty, ktoré sú známe, ale ktoré nie sú uvedené podrobnejšie.
r r
Pokiaľ je to žiadúce, môžu byť východiskové substancie tiež pripravené in situ tak, že nie sú izolované z reakčnej zmesi, ale ihneď ďalej reagujú za zisku zlúčenín vzorca I.
Zlúčeniny vzorca I môžu byť výhodne získané odstránením jedného z funkčných radikálov zlúčenín vzorca I reakciou s činidlom pre solvolýzu alebo hydrogenolýzu.
Výhodnými východiskovými substanciami ' na solvolýzu alebo hydrogenolýzu sú tie, ktoré inak zodpovedajú zlúčeninám vzorca I, ale miesto jednej alebo viacerých voľných amino a/alebo hydroxylových skupín obsahujú príslušné chránené aminoa/alebo hydroxylové skupiny, výhodne tie, ktoré majú miesto atómu H naviazanú na atóm N chrániacu skupinu pre aminoskupinu, konkrétne tie, ktoré miesto HN skupiny obsahujú R’-N-skupinu, kde R’ je chrániaca skupina pre aminoskupinu, a/alebo tie, ktoré miesto H atómu hydroxylovej skupiny obsahujú chrániacu skupinu pre hydroxylovú skupinu, napríklad tie, ktoré zodpovedajú vzorcu I, ale miesto skupiny -COOH obsahujú skupinu -COOR, kde R znamená chrániacu skupinu pre hydroxylovú skupinu.
Je takisto možné, aby bolo v molekule východiskovej substancie prítomných veľa identických alebo rôznych chránených amino a/alebo hydroxylových skupín. Pokiaľ sú prítomné chrániace skupiny odlišné od seba, tak môžu byť v mnohých prípadoch odstraňované selektívne.
Výraz chrániaca skupina pre aminoskupinu je všeobecne známy a týka sa skupín, ktoré sú vhodné na chránenie (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ale ktoré môžu byť ľahko odstránené vtedy, keď bola požadovaná chemická reakcia uskutočnená v inej pozícii molekuly. Typickými skupinami tohto typu sú napríklad nesubstituované alebo r » e tsubstituované acylové, arylové, aralkoxymetylové alebo aralkylové skupiny. Pretože chránené skupiny pre aminoskupinu sú odstránený potom, ako bola realizovaná požadovaná reakcia (alebo sekvencia reakcií), nie je ich charakter a velkosť zásadná; výhodné sú však skupiny majúce 1-20, lepšie 1-8 atómov uhlíka. Výraz acylová skupina, ako je tu uvedený, by mal byť v uvedenom spôsobe interpretovaný v najširšom význame. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karbocyklických kyselín alebo sulfónových kyselín, konkrétne alkoxykarbonylovej, aryloxykarbonylovej a najmä aralkoxykarbonylovej skupiny. Príkladmi acylových skupín tohto typu sú alkanoylové skupiny, ako je acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoylové skupiny ako je fenylacetyl; aroylové skupiny ako je benzoyl alebo toluoyl; aryloxyalkanoylové skupiny, ako je POA; alkoxykarbonylové skupiny, ako je metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, BOC, 2-jódetoxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl, ako je CBZ (karbobenzoxy) , 4metoxybenzyloxykarbonyl, FMOC; arylsulfonyl ako je Mtr. Výhodnými chrániacimi skupinami pre aminoskupinu sú BOC a Mtr, a ďalej tiež CBZ, Fmoc, benzyl a acetyl.
Odstránenie chrániacich skupín pre aminoskupinu - podlá použitej chrániacej skupiny - prebieha, napríklad, pri použití silných kyselín, napríklad pri použití TFA alebo kyseliny chloristej, ale tiež pomocou iných silných anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, silných organických karboxylových kyselín, ako je kyselina trichlóroctová alebo pri použití sulfónových kyselín, ako je kyselina benzén- alebo p-toluénsulfónová. Prítomnosť ďalšieho inertného rozpúšťadla je možná, ale nie je nutná. Vhodné inertné rozpúšťadlá sú výhodne organické, napríklad ide o karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, amidy ako je DMF, halogénované uhlovodíky, ako je dichlórmetán, ďalej alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropanol, a tiež voda. Takisto sú vhodné zmesi rozpúšťadiel uvedených hore. TFA sa výhodne použije v nadbytku bez pridania ďalšieho rozpúšťadla, kyseliny chloristá vo forme zmesi kyseliny octovej a 70% kyseliny chloristej v pomere 9:1. Reakčné teploty na štiepenie sú výhodne medzi približne 0 a približne 50°C; reakcia sa výhodne vykonáva pri teplote 15 a 30°C (teplote miestnosti).
Skupiny BOC, Obut a Mtr môžu byť výhodne odstránené, napríklad, pomocou TFA v dichlórmetáne, alebo pri použití približne 3 až 5N HCl v dioxáne pri teplote 15-30°C, FMOC skupiny pri použití približne 5 až 50% roztoku dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v DMF pri teplote 15-30°C.
Hydrogenolyticky odstránitelné chrániace skupiny (napríklad CBZ alebo benzyl) môžu byť odstránené, napríklad, reakciou s vodíkom v prítomnosti katalyzátoru (napríklad katalyzátoru tvoreného vzácnym kovom, ako je paládium, najvýhodnejšie na nosiči ako je uhlík). Vhodnými rozpúšťadlami sú rozpúšťadlá uvedené hore, konkrétne napríklad alkoholy, ako je metanol alebo etanol, alebo amidy ako je DMF. Hydrogenolýza sa vykoná pri teplote medzi približne 0 a 100°C a pri tlaku medzi približne 1 a 200 barmi, výhodne pri teplote 20-30°C a tlaku 1-10 barov. Hydrogenolýza CBZ skupiny sa uskutoční lahko, napríklad na 5 až 10% Pd/C v metanole alebo pri použití mravčanu 'amónneho (miesto vodíka) na Pd/C v metanole/DMF pri teplote 20-30°C.
Vhodnými inertnými rozpúšťadlami sú, napríklad, uhlovodíky ako je hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhlovodíky, ako je trichlóretylén, 1,2-dichlóretán, tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy, ako je metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol; étery tetrahydrofurán (TF) ako je dietyléter, diizopropyléter, alebo dioxán; glykolétery, ako je etylénglykolmonometyl alebo monoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako je acetón alebo butanón; amidy ako je acetamid, dimetylacetamid alebo dimetylformamid (DMF); nitrily, ako je acetonitril; sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid (DMSO); sírouhlík; karboxylové kyseliny ako je kyselina mravčia alebo kyselina octová; nitrozlúčeniny ako je nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako je etylacetát; voda alebo zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Ďalej je možné premeniť radikál R1, R2 a/alebo R3 na iný radikál R1, R2 a/alebo R3. Konkrétne, ester karboxylovej kyseliny môže byť premenený na karboxylovú kyselinu. Tak je možné hydrolyzovať ester vzorca I. Toto je možné vykonať solvolýzou alebo hydrogenolýzou, ako je uvedené hore, napríklad pri použití NaOH alebo KOH v dioxáne/vode pri teplotách medzi 0 a 60 eC, výhodne medzi 10 a 40 eC.
Konverzia kyanoskupiny na amidinoskupinu sa vykoná napríklad reakciou s hydroxylamínom a následnou redukciou Nhydroxyamidínu vodíkom v prítomnosti katalyzátoru, ako je napríklad Pd/C. Ďalej je takisto možné nahradiť bežnú chrániacu skupinu pre aminoskupinu vodíkom pomocou solvolytického alebo hydrogenolytického odstránenia chrániacej skupiny, ako bolo opísané hore, alebo uvoľnením aminoskupiny chránenej bežnou chrániacou skupinou solvolýzou alebo hydrogenolýzou.
Na prípravu zlúčenín vzorca I, kde R3 znamená H2N-C(=NH)-NH- môže byť vhodná aminozlúčenina spracovaná amidinačným činidlom. Výhodným amidinačným činidlom je l-amidino-3, 5-dimetylpyrazol (DPFN), ktorý sa použije vo forme nitrátu.
p Γ
Reakcia sa výhodne vykoná s pridaním bázy ako je trietylamín alebo etyldiizopropylamín v inertnom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, napríklad vo vode/dioxáne, pri teplote medzi 0 a
120°C, výhodne medzi 60 a 120°C.
Na prípravu amidínu vzorca I (R3 = -C(=NH)-NH2) môže byť amoniak pridaný k nitrilu vzorca I (R3 = CN) . Adícia sa výhodne vykoná vo viacerých stupňoch, známym spôsobom, (a) konverziou nitrilu s H2S na tioamid, ktorý sa premení pomocou alkylačného činidla, napríklad CH3I, na príslušný S-alkylimidotioester, ktorý reaguje s NH3 za zisku amidínu, (b) konverziou nitrilu s alkoholom, napríklad s etanolom, v prítomnosti HCI, na príslušný imidoester a reakciou tohto esteru s amoniakom; alebo (c) reakciou nitrilu s bis(trimetylsilyl)amidom lítnym a potom hydrolýzou produktu.
Volné aminoskupiny môžu byť ďalej acylované bežným spôsobom pri použití chloridu alebo anhydridu kyseliny alebo môžu byť alkylované pri použití nesubstituovaného alebo substituovaného alkylhalogenidu, výhodne v inertnom rozpúšťadle ako je dichlórmetán alebo TF a/alebo v prítomnosti bázy, ako je trietylamín alebo pyridín, pri teplote medzi -60 a +30°C.
Báza vzorca I môže byť premenená na adičnú sol s kyselinou pri použití kyseliny, napríklad reakciou ekvivalentných množstiev bázy a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je etanol, a následným odparením. Vhodnými kyselinami pre túto reakciu sú tie kyseliny, ktoré vedú k zisku fyziologicky prijatelných solí. Tak môžu byť použité anorganické kyseliny, napríklad kyselina sírová, kyselina dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako je kyselina ortofosforečná, kyselina sulfámová, ďalej organické kyseliny, konkrétne alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklická mono- alebo polybázické karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina pivalová, kyselina dietyloctová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina glukónová, kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, kyselina metán- alebo etánsulfónová, kyselina etándisulfónová, kyselina 2hydroxyetánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina paratoluénsulónová, kyseliny naftalénmono- a disulfónová a kyselina laurylsulfónová. Soli s fyziologicky neprijateľnými kyselinami, napríklad pikráty, môžu byť použité na izoláciu a/alebo prečistenie zlúčenín vzorca I.
Na druhú stranu, kyselina vzorca I môže byť premenená na jednu z ich fyziologicky prijateľných amóniových solí alebo solí s kovom reakciou s bázou. Možnými soľami sú najmä sodné, draselné, horečnaté, vápenaté a amóniové soli, ďalej substituované amóniové soli, napríklad dimetyl-, dietyl- alebo diizopropylamóniové soli, monoetanol-, dietanol- alebo diizopropylamóniové soli, cyklohexyl- alebo dicyklohexylamóniové soli, dibenzyletyléndiamóniové soli a ďalej napríklad solí s arginínom alebo s lyzínom.
Zlúčeniny vzorca I obsahujú jedno alebo viac chirálnych center a môžu preto existovať v racemickej alebo opticky aktívnej forme. Získané racemáty môžu byť rozdelené na enantioméry mechanicky alebo chemicky známymi spôsobmi. Výhodne sa z racemickej zmesi pripravia diastereoméry reakciou s opticky aktívnym štiepiacim činidlom. Vhodnými štiepiacimi činidlami sú, napríklad, opticky aktívne kyseliny, ako sú D a L formy kyseliny vínnej, kyseliny diacetylvínnej, kyseliny dibenzoylvínnej, kyseliny mandľovej, kyseliny jablčnej, kyseliny mliečnej a alebo iných rôznych opticky aktívnych gáforsulfónových kyselín, ako je kyselina β-gáforsulfónová. Separácia enantiomérov pomocou kolóny naplnenej opticky aktívnym štiepiacim činidlom (napríklad dinitrobenzoylglycínom) je takisto výhodná; vhodným elučným činidlom je, napríklad, zmes hexánu/izopropanolu/acetonitrilu, napríklad v objemovom pomere 82:15:3.
Je samozrejme tiež možné získať opticky aktívne zlúčeniny vzorca I spôsobom opísaným hore pri použití východiskových substancií, ktoré už sú opticky aktívne.
Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijatelných solí na výrobu farmaceutických prostriedkov, konkrétne nechemickým spôsobom. V tejto súvislosti sa môžu pripraviť vo vhodnej dávkovej forme s aspoň jednou pevnou, kvapalnou a/alebo polopevnou prísadou alebo pomocným činidlom, a - pokial je to vhodné - v kombinácii s jednou alebo viacerými ďalšími aktívnymi zlúčeninami.
Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu vzorca I a/alebo jednu z jej farmaceutický prijatelných solí.
Tieto prostriedky môžu byť použité ako lieky v humánnej alebo veterinárnej medicíne. Vhodnými vehikulami sú organické alebo anorganické substancie, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo parenterálne podanie, lokálne podanie alebo na podanie vo forme inhalačného spreje, a ktoré nereagujú s novou zlúčeninou, ako je napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceroltriacetát, želatína, uhlohydráty ako je laktóza alebo škrob, stearan horečnatý, talk alebo biela vazelína. Tablety, pilulky, poťahované tablety, kapsuly, prášky, granuly, sirupy, r· e roztoky alebo kvapky sa použijú na orálne podanie, čapíky sa použijú na rektálne podanie, roztoky, výhodne olejové alebo vodné roztoky, a suspenzie, emulzie alebo implantáty, sa použijú na parenterálne podanie a masti, krémy alebo zásypy sa použijú na lokálne podanie. Nové zlúčeniny môžu byť takisto lyofilizované a získané lyofilizáty môžu byť použité, napríklad, na produkciu injekčných prostriedkov. Uvedené prostriedky môžu byť sterilizované a/alebo môžu obsahovať prísady ako sú klzné činidlá, konzervačné činidlá, stabilizačné činidlá a/alebo namáčavé činidlá, emulgačné činidlá, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo jednu alebo viac aktívnych zlúčenín, napríklad jeden alebo viac vitamínov.
Na podanie vo forme inhalačného spreje môžu byť použité spreje, ktoré obsahujú aktívnu zlúčeninu buď rozpustenú, alebo suspendovanú v hnacom plyne alebo v zmesi hnacích plynov (napríklad CO2 alebo chlórfluórkarbóny). Výhodne je aktívna zlúčenina použitá v mikronizovanej forme a môžu byť prítomné ďalšie fyziologicky prijatelné rozpúšťadlá, ako je etanol. Inhalačné roztoky môžu byť podané pomocou bežných inhalačných prostriedkov.
Vynález sa takisto týka použitia zlúčenín vzorca I ako terapeuticky aktívnych zlúčenín.
Zlúčeniny vzorca I a ich fyziologicky prijatelné soli môžu byť použité ako inhibítory integrínov pri kontrole ochorení, predovšetkým ochorení s patologickou angiogenézou, trombóz, infarktu myokardu, ischemickej choroby srdca, artériosklerózy, nádorov, zápalov a infekcií.
Substancie podía predkladaného vynálezu môžu byť podávané spôsobom analogickým s podávaním iných známych, komerčne ** e dostupných inhibítorov integrínov, ale predovšetkým analogicky so zlúčeninami opísanými v US-A-4472305, výhodne v dávkach medzi približne 0,05 a 500 mg, lepšie medzi 0,5 a 100 mg na dávkovú jednotku. Denná dávka je výhodne medzi približne 0,01 a 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Špecifická dávka pre každého pacienta však závisí od vela faktorov, ako je napríklad účinnosť špecifickej použitej zlúčeniny, vek, telesná hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie, diétne zvyklosti, čas a spôsob podania a rýchlosť vylučovania, farmaceutické kombinácie a závažnosť ochorenia, na ktorého liečbu sa terapia použije. Výhodné je parenterálne podanie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Hore a ďalej sú všetky teploty uvedené v °C. V nasledujúcich príkladoch znamená termín bežné spracovanie: pokial je to nutné, pridá sa voda, pH zmesi sa upraví, pokial je to nutné, na pH medzi 2 a 10 podľa konštitúcie konečného produktu, a extrahuje sa etylacetátom alebo dichlórmetánom, a organická fáza sa odseparuje, suší sa cez síran sodný a odparí sa a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.
Hmotnostná spektrometria (MS):
El (ionizácia nárazom elektrónu) M*
FAB (ostreľovanie rýchlymi atómami),(M+H)+.
Uvedené Rf hodnoty boli určené chromatografiou na tenkej vrstve pri použití TLC filmov a silikagélu 60 F254.
» r
Príklad 1: Metyl 8-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-6,11-dihydro-2H-dibenzo[cd,g]azulén-l-karboxylát
Roztok etyl-(3-metoxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyklohepten-10-yl)acetátu v 50 ml IN HCI a 80 ml dioxánu sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Po odstránení rozpúštadiel sa získajú 3,0 g kyseliny (3-metoxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyklohepten-10-yl)octovej (AB), Rf 0,68 (etylacetát)
Roztok 3,0 g AB v 50 ml tionylchlóridu sa spracuje niekoľkými kvapkami DMF a mieša sa pri teplote 80°C počas 1 hodiny. Po odstránení rozpúšťadiel sa zvyšok rozpustí v 50 ml dichlórmetánu, ochladí sa na -10°C a pridá sa 1,61 g chloridu hlinitého a zmes sa potom mieša pri teplote okolia počas 2 hodín. Zmes sa spracuje bežným spôsobom a prečistí sa na silikagéli 60 (petroléter/etylacetát 4:1). Získa sa 1,7 g 8-metoxy-1,6,11,lla-tetrahydrodibenzo(cd, g]azulen-2-onu (AC) , Rf 0,51; EI 264
AC.
O f Γ
Do roztoku 2,1 g AC v 30 ml TF sa pod atmosférou argónu pridá 0,64 NaH. Po miešaní počas 30 minút sa pridá 3,4 ml dimetylkarbonátu a zmes sa potom mieša počas ďalších 4 hodín. Spracuje sa bežným spôsobom, prečistí sa na silikagéli 60 (petroléter/etylacetát 4:1) a získa sa 1,8 g metyl 8-metoxy2-oxo-l,6,11,lla-tetrahydro-lH-dibenzo[cd,g]azulén-l-karboxylátu (AD), Rf 0,40, El 322
9,3 g iónomeniča Amberlite I a potom 0,59 borohydridu sodného sa pridá do roztoku 1,0 g AD ve 155 ml TF. Zmes sa potom mieša pri teplote okolia počas 30 minút. Po odstránení iónomeniča a rozpúšťadla sa ziska
Katalytické množstvo DMAP sa pridá do roztoku 0,3 g AE v 18 ml dichlórmetánu a 0,14 trietylamínu. Zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli, pridá sa 0,063 ml metánsulfonylchloridu a zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti počas 14 hodín. Po odstránení rozpúšťadiel sa zvyšok prefiltruje cez silikagél 60 (petroléter/etylacetát 5:1). Po odstránení rozpúšťadiel sa r f zvyšok rozpustí v 50 ml toluénu, spracuje sa 0,179 g DBU a mieša sa pri teplote 80° C počas 16 hodín. Po odstránení rozpúšťadla sa zmes prečistí na silikagéli 60 (petroléter/ etylacetát 9:1), za zisku 90 mg metyl-8-metoxy-6,11-dihydro2H-dibenzo[cd,g]azulén-l-karboxylátu (AE), Rf 0,68 (petroléter/etylacetát 4:1)
/
O
..AF”.
Suspenzia 0,44 g chloridu hlinitého a 0,26 g etántiolu sa ochladí v ladovom kúpeli. Pridá sa roztok 0,2 g AF v 5 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote okolia, spracuje sa 2N HCl a potom sa mieša. Po bežnom spracovaní sa získa 181 mg metyl-8-hydroxy-6, ll-dihydro-2H~ dibenzo[cd,g]-azulén-l-karboxylátu (AG), Rf 0,368 (petroléter/etylacetát 4:1), EI 292
HO
/
AG.
O
Roztok 532 mg 2-(3-hydroxypropylamino)-pyridín-N-oxidu a 540 mg dietylazodikarboxylátu v 10 ml DMF sa pridá pri teplote miestnosti pod atmosférou argónu do roztoku 440 mg AG a 866 mg trifenylfosfínu v 20 ml DMG. Zmes sa potom mieša počas 3 dní, rozpúšťadlo sa odseparuje a zmes sa prečistí na silikagéli 60 (etylacetát/metanol 9:1) za zisku metyl-8-[3-(loxypyridin-2-ylamino)propoxy]-6,ll-dihydro-2H-dibenzo-[cd, g]azulén-l-karboxylátu (AH), Rf 0,42 (etylacetát/metanol)
Roztok 80 mg AH a 0,063 ml chloridu fosforečného v 15 ml chloroformu sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 3 hodín. Po bežnom spracovaní sa zvyšok prečistí preparatívnou HPLC za zisku 7,6 mg metyl-8-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-6,ll-dihydro-2H-dibenzo-[cd,g]azulén-l-karboxylátu (Al), Rf 0,66 (etylacetát)
Príklad 2: 8-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-6,ll-dihydro-2H-dibenzo-[cd,g]azulén-l-karboxylát
Roztok 7,6 mg Al v 1,5 ml dioxánu sa spracuje 2,0 ml IN HCl a mieša sa pri teplote 110°C počas 16 hodín. Po odstránení rozpúšťadla sa získa hydrochlorid kyseliny 8-[3-(pyridin-2~ ylamino)propoxy]-6,ll-dihydro-2H-dibenzo-[cd,g]azulén-l-karboxylovej, Rf 0,62 (etylacetát/metanol 95:5 + 1% TEA).
Zlúčeniny uvedené ďalej sa získajú spôsobom analogickým k spôsobu uvedenému v príkladoch 1 a 2.
Kyselina 8—[3—(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino)propoxy]-2,6,11,lla-tetrahydro-lH-dibenzo[cd,g]azulén-1-karboxylová,
Kyselina {8-[3-(1, 4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino)propoxy]-2,6,11,lla-tetrahydro-lH-dibenzo[cd,g]azulen-2-yl}octová.
Nasledujúce príklady sa týkajú farmaceutických prostriedkov
Príklad A: Injekčné fioly
Roztok 100 g aktívnej zlúčeniny vzorca I a 5 g hydrogenfosforečnanu sodného v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa upraví na pH 6,5 pomocou 2N kyseliny chlorovodíkovej, sterilné sa prefiltruje, plní sa do injekčných fiol, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a aseptický sa uzavrie. Každá injekčná fiola obsahuje 5 mg aktívnej zlúčeniny.
r e
Príklad B: Čapíky
Zmes 20 g aktívnej zlúčeniny vzorca I sa fúzuje so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, naleje sa do foriem a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg aktívnej zlúčeniny.
Príklad C: Roztok
Roztok sa pripraví z 1 g aktívnej zlúčeniny vzorca I, 9,38 g NaH2PO4.2 H2O, 28,48 g NaH2PO4.12 H2O a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. pH roztoku sa upraví na pH 6,8, roztok sa doplní na objem 11a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok môže byť použitý vo forme očných kvapiek.
Príklad D: Masť
500 mg aktívnej zlúčeniny vzorca I sa zmieša s 99,5 g •bielej vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E: Tablety
Zmes 1 kg aktívnej zlúčeniny vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg talku a 0,1 kg stearanu horečnatého sa lisuje bežným spôsobom za zisku tabliet, ktoré každá obsahujú 10 mg aktívnej zlúčeniny.
Príklad F: Poťahované tablety
Tablety sa lisuj í rovnako ako v príklade E a potom sa potiahu bežným spôsobom poťahom tvoreným sacharózou, zemiakovým škrobom, talkom, tragantom a farbivom.
Príklad G: Kapsuly kg aktívnej zlúčeniny vzorca I sa plnia do kapsúl z tuhé želatíny bežným spôsobom tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg aktívnej zlúčeniny.
Príklad H: Ampuly
Roztok 1 kg aktívnej zlúčeniny vzorca I v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné prefiltruje, plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a aseptický sa uzavrie. Každá ampula obsahuje 10 mg aktívnej zlúčeniny.
Príklad I: Inhalačný sprej g aktívnej zlúčeniny vzorca I sa rozpustí v 10 1 izotonického roztoku NaCI a roztok sa plní do komerčne dostupných sprejových zásobníkov opatrených pumpou. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Jedno vstrieknutie spreje (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY . p t r ' «'1. Zlúčenina vzorca I kdeR1 znamená OR4, NHR4 alebo NA2,R2 znamená H, halogén, NO2, NHR4, NA2, OR4, SO3R4, S02R4 alebo SR4;R3 znamená NH2, H2N-C(=NH) alebo H2N-(C=NH)-NH, kde primárne aminoskupiny môžu byť takisto opatrené bežnými chrániacimi skupinami pre aminoskupiny, alebo R5-NH-;R4 znamená H, A, Ar alebo aralkyl;R5 znamená mono- alebo binukleárny heterocyklus obsahujúci 1 až 4 atómy N, 0 a/alebo S, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo mono-,di- alebo trisubstituovaný halogénom, A, -CO-A’,OA*, CN, COOA', CONH2, NO2, =NH alebo =0;A znamená alkyl tvorený 1-15 atómami uhlíku alebo cykloalkyl tvorený 3-15 atómami uhlíka, ktorý je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný R6, a v ktorom jedna, dve alebo tri metylénové skupiny môžu byť nahradené N, O a/alebo S;R6 znamená halogén, N02, NA', NA2, OA', fenoxy, CO-A', SO3A', CN, NHCOA', COOA', CONA'2 alebo SO2A';A' znamená H alebo alkyl obsahujúci 1-6 atómov uhlíka;A” znamená H alebo alkyl obsahujúci 1-6 atómov uhlíka;Ar znamená mono- alebo binukleárny aromatický kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo mono-,di- alebo trisubstituovaný alkylom majúcim 1-6 atómov C a/alebo R6-substituovaný mono- alebo binukleárny aromatický kruh obsahujúci 0, 1, 2, 3 alebo 4 atómy N, O a/alebo S;Aralk znamená aralkylén obsahujúci 7-14 atómov uhlíka, ktorý je nesubstituovaný alebo mono-,di- alebo trisubstituovaný R6 a v ktorom jedna, dve alebo tri metylénové skupiny môžu byť nahradené N, O a/alebo S;halogén znamená F, Cl, Br alebo I; m, n sú nezávisle 0, 1, 2, 3 alebo 4; a jej fyziologicky prijateľné soli a solváty.
- 2. Enantiomery alebo diastereoméry zlúčenín vzorca I podľa nároku 1.
- 3. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1 vybraná zo skupiny zahŕňajúcej (a) kyselinu 8-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-6,11-dihydro-2H-dibenzo-[cd,g]azulén-l-karboxylovú;(b) kyselinu 8-[3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino) propoxy]-2,6,11,lla-tetrahydro-lH-dibenzo[cd,g]azulén-1-karboxylovú;(c) kyselinu {8-[3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino)propoxy]-2,6,11,lla-tetrahydro-lH-dibenzo[cd,g]azulen-2-yl}-octovú;a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty.
- 4. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca I podľa nároku 1 a ich solí a solvátov, vyznačujúci sa tým, že f Γ r <· r .r « Γ ;» t (a) zo zlúčeniny vzorca I je odstránený jeden z jej funkčných derivátov reakciou s činidlom pre solvolýzu alebo hydrogenolýzu; alebo (b) radikály R1, R2 a/alebo R3 sa premenia na iný radikál R1, R2 a/alebo R3, napríklad:(i) premenou aminoskupiny na guanidinoskupinu reakciou s amidinačným činidlom;(ii) hydrolýzou esteru;(iii) redukciou karboxylovej kyseliny na alkohol;(iv) premenou hydroxyamidínu na amidínhydrogenáciou; a/alebo premenou bázy alebo kyseliny vzorca I na jednu z jej solí.
- 5. Zlúčeniny vzorca I podía nároku 1 a ich fyziologicky prijatelné soli a solváty ako GPIIb/IIIa antagonisty na kontrolu trombóz, infarktu myokardu, ischemickej choroby srdcovej a artériosklerózy.
- 6. Zlúčeniny vzorca I podía nároku 1 a ich fyziologicky prijatelné soli a solváty ako inhibítory a„ integrínu na kontrolu patologickej angiogenézy, trombóz, infarktu myokardu, ischemickej choroby srdcovej, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy a reumatoidnej artritídy.
- 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu vzorca I podía nároku 1 a/alebo jednu z jej fyziologicky prijatelných solí alebo solvátov.
- 8. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I podía nároku 1 a/alebo jeden z jej fyziologicky prijatelných solí alebo solvátov sa pripraví do vhodnej dávkovej formy spoločne r r s aspoň jedným pevným, kvapalným alebo polopevným vehikulom alebo prísadou.
- 9. Použitie zlúčenín vzorca I podía nároku 1 a ich fyziologicky prijatelných solí a solvátov ako terapeuticky aktívnych zlúčenín.
- 10. Použitie zlúčenín vzorca I podía nároku 1 a ich fyziologicky prijatelných solí a solvátov na výrobu lieku použiteľného ako inhibítor av integrínu.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19916837A DE19916837A1 (de) | 1999-04-14 | 1999-04-14 | Dibenzoazulenderivate |
PCT/EP2000/002925 WO2000063178A1 (de) | 1999-04-14 | 2000-04-01 | Dibenzoazulenderivate zur behandlung von thrombose, osteoporose, arteriosklerose |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK14342001A3 true SK14342001A3 (sk) | 2002-04-04 |
Family
ID=7904536
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1434-2001A SK14342001A3 (sk) | 1999-04-14 | 2000-04-01 | Dibenzoazulénové deriváty na liečbu trombózy, osteoporózy, artériosklerózy |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6521646B1 (sk) |
EP (1) | EP1169306A1 (sk) |
JP (1) | JP2002542231A (sk) |
KR (1) | KR20010102570A (sk) |
CN (1) | CN1345312A (sk) |
AR (1) | AR023496A1 (sk) |
AU (1) | AU3817400A (sk) |
BR (1) | BR0009690A (sk) |
CA (1) | CA2367359A1 (sk) |
CZ (1) | CZ20013704A3 (sk) |
DE (1) | DE19916837A1 (sk) |
HU (1) | HUP0200643A3 (sk) |
MX (1) | MXPA01010294A (sk) |
NO (1) | NO20014976L (sk) |
PL (1) | PL350354A1 (sk) |
RU (1) | RU2001129708A (sk) |
SK (1) | SK14342001A3 (sk) |
WO (1) | WO2000063178A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200109343B (sk) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2806082B1 (fr) * | 2000-03-07 | 2002-05-17 | Adir | Nouveaux composes bicycliques antagonistes des recepteurs de la vitronectine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
JP4964389B2 (ja) | 2000-06-30 | 2012-06-27 | ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー | 多環式、縮合環化合物、金属錯体及び重合方法 |
US20050107350A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-05-19 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith |
AU2005249586B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-12-23 | The Scripps Research Institute | Compositions and methods for treatment of neovascular diseases |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3795709A (en) * | 1968-02-07 | 1974-03-05 | Sandoz Ag | Benzobenzazulenes |
AU5173796A (en) * | 1995-03-09 | 1996-10-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted dibenz{a,f}azulenes and methods of preparation |
WO1997001540A1 (en) * | 1995-06-29 | 1997-01-16 | Smithkline Beecham Corporation | Integrin receptor antagonists |
ATE207889T1 (de) * | 1996-03-20 | 2001-11-15 | Aventis Pharma Sa | Trizyclische verbindungen mit wirkung auf integrine, besonders auf das alphavbeta3-integrin,verfahren zur ihrer herstellung und zwischenprodukte des verfahrens, ihre verwendung als arzneimittel und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
CO4920232A1 (es) * | 1997-01-08 | 2000-05-29 | Smithkline Beecham Corp | Acidos aceticos dibenzo [a,d] cicloheptano con actividad antagonista del receptor de vitronectin |
-
1999
- 1999-04-14 DE DE19916837A patent/DE19916837A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-04-01 SK SK1434-2001A patent/SK14342001A3/sk unknown
- 2000-04-01 AU AU38174/00A patent/AU3817400A/en not_active Abandoned
- 2000-04-01 MX MXPA01010294A patent/MXPA01010294A/es unknown
- 2000-04-01 EP EP00917037A patent/EP1169306A1/de not_active Withdrawn
- 2000-04-01 WO PCT/EP2000/002925 patent/WO2000063178A1/de not_active Application Discontinuation
- 2000-04-01 BR BR0009690-3A patent/BR0009690A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-01 RU RU2001129708/04A patent/RU2001129708A/ru unknown
- 2000-04-01 KR KR1020017011575A patent/KR20010102570A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-04-01 PL PL00350354A patent/PL350354A1/xx unknown
- 2000-04-01 CN CN00805748A patent/CN1345312A/zh active Pending
- 2000-04-01 CZ CZ20013704A patent/CZ20013704A3/cs unknown
- 2000-04-01 HU HU0200643A patent/HUP0200643A3/hu unknown
- 2000-04-01 JP JP2000612271A patent/JP2002542231A/ja active Pending
- 2000-04-01 US US09/958,812 patent/US6521646B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-01 CA CA002367359A patent/CA2367359A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-14 AR ARP000101738A patent/AR023496A1/es unknown
-
2001
- 2001-10-12 NO NO20014976A patent/NO20014976L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-11-13 ZA ZA200109343A patent/ZA200109343B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP0200643A3 (en) | 2003-10-28 |
NO20014976D0 (no) | 2001-10-12 |
EP1169306A1 (de) | 2002-01-09 |
KR20010102570A (ko) | 2001-11-15 |
JP2002542231A (ja) | 2002-12-10 |
CZ20013704A3 (cs) | 2002-02-13 |
BR0009690A (pt) | 2002-01-08 |
AU3817400A (en) | 2000-11-02 |
US6521646B1 (en) | 2003-02-18 |
DE19916837A1 (de) | 2000-10-19 |
NO20014976L (no) | 2001-10-12 |
CA2367359A1 (en) | 2000-10-26 |
WO2000063178A1 (de) | 2000-10-26 |
MXPA01010294A (es) | 2002-05-06 |
ZA200109343B (en) | 2003-04-30 |
PL350354A1 (en) | 2002-12-02 |
CN1345312A (zh) | 2002-04-17 |
AR023496A1 (es) | 2002-09-04 |
HUP0200643A2 (hu) | 2002-07-29 |
RU2001129708A (ru) | 2004-02-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ424998A3 (cs) | Deriváty fenylaminu jakožto integrinové inhibitory | |
RU2187506C2 (ru) | Бициклические ароматические аминокислоты | |
US6559144B2 (en) | Bicyclic amino acids | |
US6849646B1 (en) | Chromenone and chromanone derivatives as integrin inhibitors | |
SK8182003A3 (en) | Urea and urethane derivative as integrin inhibitor, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical composition comprising same | |
US6645991B1 (en) | αvβ3 integrin inhibitors | |
SK14342001A3 (sk) | Dibenzoazulénové deriváty na liečbu trombózy, osteoporózy, artériosklerózy | |
SK2962003A3 (en) | Biphenyl derivatives and the use thereof as integrin inhibitors | |
SK192002A3 (en) | Diacylhydrazine derivatives, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
AU6828600A (en) | Fluorene derivatives | |
SK2282002A3 (en) | Integrin alpha'v'beta'3' inhibitors, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
US20040157902A1 (en) | Integrin antagonists | |
US20030187289A1 (en) | Biphenyl derivatives and the use thereof as integrin inhibitors | |
MXPA01004272A (en) | Chromenone and chromanone derivatives as integrin inhibitors | |
MXPA98010586A (en) | Phenylalanin derivatives as laintegr inhibitors |