SK14342001A3

SK14342001A3 - Dibenzoazulénové deriváty na liečbu trombózy, osteoporózy, artériosklerózy

Info

Publication number: SK14342001A3
Application number: SK1434-2001A
Authority: SK
Inventors: Wolfgang St�Hle; Rudolf Gottschlich; Simon Goodman
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1999-04-14
Filing date: 2000-04-01
Publication date: 2002-04-04
Also published as: HUP0200643A3; HUP0200643A2; ZA200109343B; MXPA01010294A; CZ20013704A3; US6521646B1; EP1169306A1; NO20014976D0; WO2000063178A1; DE19916837A1; NO20014976L; AR023496A1; BR0009690A; JP2002542231A; AU3817400A; PL350354A1; CA2367359A1; RU2001129708A; CN1345312A; KR20010102570A

Description

Dibenzoazulénové deriváty na liečbu trombózy, osteoporózy, artériosklerózy

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia zlúčenín vzorca (I), kde R¹, R², R³, m a n sú definované v nároku 1, a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov. Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sú použitelné ako substancie inhibujúce integríny vhodné predovšetkým na profylaxiu a liečbu kardiovaskulárnych ochorení, trombózy, infarktu myokardu, ischemickej choroby srdcovej, artériosklerózy, osteoporózy, patologických stavov spôsobených alebo zhoršených angiogenésou a na protinádorovú terapiu.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa týka zlúčenín vzorca I

kde

R¹ znamená OR⁴, NHR⁴ alebo NA2,

R² znamená H, halogén, NO2, NHR⁴, NA2, OR⁴, S03R⁴,S02R⁴ alebo SR⁴;

R³ znamená NH2,H2N-C (=NH) alebo H2N-(C=NH)-NH, kde primárne aminoskupiny môžu byť tiež opatrené bežnými chrániacimi skupinami pre aminoskupiny, alebo

Rs-NH-;

R⁴ znamená H, A, Ar alebo aralkyl;

R⁵ znamená mono- alebo binukleárny heterocyklus obsahujúci 1 až 4 atómy N, 0 a/alebo S, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo mono-,di- alebo trisubstituovaný halogénom, A, -CO-A¹,

OA', CN, COOA', CONH₂, NO₂, =NH alebo =0;

A znamená alkyl tvorený 1-15 atómami uhlíka alebo cykloalkyl tvorený 3-15 atómami uhlíka, ktorý je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný R⁶, a v ktorom jedna, dve alebo tri metylénové skupiny môžu byť nahradené N, O a/alebo S;

R⁶ znamená halogén, N0₂ NA', NA₂, OA', fenoxy, CO-A', SO3A', CN, NHCOA', COOA', CONA'2 alebo SO₂A';

A' znamená H alebo alkyl obsahujúci 1-6 atómov uhlíka;

A znamená H alebo alkyl obsahujúci 1-6 atómov uhlíka;

Ar znamená mono- alebo binukleárny aromatický kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo mono-,di- alebo trisubstituovaný alkylom majúcim 1-6 atómov C a/alebo R⁶-substituovaný mono- alebo binukleárny aromatický kruh obsahujúci O, 1, 2, 3 alebo 4 atómy N, O a/alebo S;

Aralk znamená aralkylén obsahujúci 7-14 atómov uhlíka, ktorý je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný R⁶ a v ktorom jedna, dve alebo tri metylénové skupiny môžu byť nahradené N, O a/alebo S;

Halogén znamená F, Cl, Br alebo I; m, n sú nezávisle O, 1, 2, 3 alebo 4;

a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov.

Podobné zlúčeniny sú opísané, napríklad, vo WO 97/01540.

Vynález je založený na objave nových zlúčenín majúcich hodnotné vlastnosti, predovšetkým tých, ktoré môžu byť použité na prípravu liečiv.

Bolo zistené, že zlúčeniny vzorca I a ich soli a solváty majú veľmi výhodné farmakologické vlastnosti, spoločne s dobrou tolerovatelnosťou. Pôsobia predovšetkým ako inhibítory integrínov, kde konkrétne inhibujú interakcie ety ŕ * integrínových receptorov s ligandami. Zlúčeniny sú osobitne aktívne v prípade integrínov α_νβ₃ a θνβ₅. Zlúčeniny sú najmä aktívne ako antagonisty adhézneho receptoru na vitronektínovom receptore α_νβ₃.

Tento účinok môže byť demonštrovaný, napríklad, spôsobom opísaným v J.W. Smith et al., J.Biol.Chem.265, 11008-11013 a

12267-12271 (1990).

V Cur. Opin. Celí. Biol. 2, 864 (1993), B. FeldingHabermann a D. A. Cheresh opisujú význam integrínov ako adhéznych receptorov pre velmi rôzne javy a syndrómy, predovšetkým pre vitronektínový receptor α_νβ₃.

Závislosť angiogenézy od interakcie medzi cievnymi integrínmi a proteínmi extracelulárnej matrice je opísaná v P.C. Brooks, R.A. Clark a D.A. Cheresh, Science 264, 569-71 (1994).

Možnosť inhibície tejto interakcie a tak iniciácie apoptózy (programovanej bunkovej smrti) angiogénnych cievnych buniek cyklickým peptidom je opísaná v P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld,T.-Hu, G. Klierand, D.A. Cheresh, Celí 79, 1157-64 (1994).

Experimentálne overenie toho, že zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu takisto bránia naviazaniu živých buniek na príslušné proteíny matrice a tým takisto naviazaniu nádorových buniek na proteíny matrice, môže byť vykonané v teste bunkovej adhézie, ktorý sa uskutoční analogicky so spôsobom opísaným v F. Mitjans et al., J. Celí Science 108, 2825-2838 (1995).

V J. Clin. Invest 96, 1815-1822 (1995), P.C. Brooks et al.

r f opisujú α_νβ₃ antagonisty na kontrolu nádorov a na liečbu angiogenézy indukovanej nádorom.

Zlúčeniny vzorca I podlá predkladaného vynálezu môžu byť preto použité ako farmaceutický aktívne zlúčeniny, konkrétne na liečbu onkologických ochorení, osteoporózy, osteolytických poškodení a na potlačenie angiogenézy.

Zlúčeniny vzorca I, ktoré blokujú interakciu integrínových receptorov a ligandov, ako napríklad, fíbrinogénu a receptoru pre fibrinogén (glykoproteín Ilb/IIIa), bránia - ako GPIIb/IIIa antagonisty - metastazovaniu nádorových buniek. Toto bolo potvrdené nasledujúcimi pozorovaniami: Šírenie nádorových buniek z lokálneho nádoru do cievneho systému prebieha prostredníctvom tvorby mikroagregátov (mikrotrombov) interakciou nádorových buniek s trombocytmi. Nádorové bunky sú skryté v mikroagregátoch a nie sú rozpoznané bunkami imunitného systému. Mikroagregáty sa môžu samotné fixovať na stenu ciev, čím je uľahčená ďalšia penetrácia nádorových buniek do tkanív. Pretože tvorba mikrotrombov prostredníctvom väzby fibrinogénu na receptory pre fibrinogén prebieha na aktivovaných trombocytoch, môžu byť GPIIa/IIIb antagonisty považované za účinné inhibítory metastazovania.

Okrem väzby fibrinogénu, fibronektínu a von Wilebrandovho faktoru na fibrinogénový receptor trombocytov inhibujú zlúčeniny vzorca I tiež väzbu ďalších adhéznych proteínov, ako je vitronektín, kolagén a laminín, na príslušné receptory na povrchu rôznych typov buniek. Konkrétne, bránia tvorbe trombocytárnych trombov a môžu byť preto použité na liečbu trombózy, apoplexie, infarktu myokardu, zápalu a artériosklerózy.

r r

Vlastnosti zlúčenín môžu byť takisto preukázané spôsobmi, ktoré sú opísané v EP-A1-0462960. Inhibícia väzby fibrinogénu na fibrinogénový receptor môže byť detekovaná spôsobom, ktorý je uvedený v EP-A1-0381033.

Inhibičný účinok na agregáciu trombocytov môže byť demonštrovaný in vitro spôsobom podlá Born, Náture 4832, 927929, 1962).

Vynález sa čiže týka zlúčenín vzorca I podlá nároku 1 a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov ako antagonistov GPIIb/IIIa na kontrolu trombóz, infarktu myokardu, ischemickej choroby srdcovej a artériosklerózy.

Vynález sa teda týka zlúčenín vzorca I podlá nároku 1 a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov na výrobu lieku použiteľného ako inhibítoru integrínov.

Vynález sa teda týka zlúčenín vzorca I podľa nároku 1 a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov na výrobu lieku na kontrolu patologickej angiogenézy, nádorov, osteoporózy, zápalu a infekcií.

Zlúčeniny vzorca I môžu byť použité ako farmaceutický aktívne zlúčeniny v ľudskej a veterinárnej medicíne, na profylaxiu a/alebo terapiu trombózy, infarktu myokardu, artériosklerózy, zápalu, apoplexie, angíny pectoris, onkologických ochorení, osteolytických postihnutí ako je osteoporóza, patologickej angiogenézy, ako je prítomná pri zápale, očných ochorení, diabetickej retinopatie, makulárnej degenerácie, myopie, očnej histoplazmózy, reumatoidnej artritídy, rubeotického glaukómu, colitis ulcerose, Crohnovej choroby, aterosklerózy, psoriázy, restenózy po angioplastike, vírusových infekcií, bakteriálnych infekcií, mykotických infekcií, akútneho zlyhania obličiek a hojenia rán a podporu procesu hojenia.

Zlúčeniny vzorca I môžu byť použité ako antimikrobiálne aktívne substancie pri operáciách, pri ktorých sú používané biomateriály, implantáty, katétre alebo srdcové pacemakery. Tieto zlúčeniny majú samotné antiseptický účinok. Účinnosť antimikrobiálnej aktivity môže byť demonštrovaná spôsobom opísaným v P. Valentin-Weigund et al., v Infection and Immunity, 2851-2855 (1988).

Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín vzorca I podía nároku 1, a ich solí a solvátov, pri ktorom:

(a) zo zlúčeniny vzorca I je odstránený jeden z jej funkčných derivátov reakciou s činidlom na solvolýzu alebo hydrogenolýzu;

alebo (b) radikály R¹, R² a/alebo R³ sú premenené na iný radikál R¹, R² a/alebo R³, napríklad:

(i) premenou aminoskupiny na guanidinoskupinu reakciou s amidinačným činidlom;

(ii) hydrolýzou esteru;

(iii) redukciou karboxylovej kyseliny na alkohol;

(iv) premenou hydroxyamidínu na amidín hydrogenáciou.

a/alebo premenou bázy alebo kyseliny vzorca I na jednu z jej solí.

Zlúčeniny vzorca I majú aspoň jedno chirálne centrum a môžu sa preto vyskytovať v mnohých stereoizomerických formách. Všetky tieto formy (napríklad D a L formy) a ich zmesi (napríklad DL formy) spadajú pod vzorec I. Vynález takisto zahŕňa zlúčeniny vo forme proliečiv, tzn. zlúčeniny vzorca I modifikované, napríklad, alkylovými alebo acylovými skupinami, cukrami alebo oligopeptidmi, ktoré sa rýchlo odštiepia v tele za vzniku zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu.

Solváty zlúčenín takisto patria pod zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu. Týmto termínom sa rozumejú adičné zlúčeniny napríklad s vodou (hydráty) alebo alkoholy, ako je metanol alebo etanol.

V predkladanom vynáleze sú použité nasledujúce skratky:

Ac - acetyl

BOC - terc-butylkarbonyl

CBZ alebo Z - benzyloxykarbonyl

DCCI - dicyklohexylkarbodiimid

DBU - 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en

DMF - dimetylformamid

DOPA - (3,4-dihydroxyfenyl)alanin

DPFN - 3,5-dimetylpyrazol-l-formamídiumnitrát

DMAP - dimetylaminopyridín

EDCI - N-etyl-N,N'-(dimetylaminopropyl) karbodiimid

Et - etyl

Fmoc - 9-chlórenylmetoxykarbonyl

HOBt - 1-hydroxybenztriažol

Me - metyl

ΜΓΒ eter - metyl-terc-butyléter

Mtr - 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonyl

HONSu - N-hydroxysukcínimid

Np - neopentyl

Obn - benzylester

Obut - terc-butyl ester

Okt - oktanoyl

Ome - metylester

Oet - etylester

Orn - ornitín

POA - fenoxyacetyl

ΤΒΤϋ - Ο- (benzotriazol-1-yl) -N,N,N,N~tetrametylurónium-tetrachlórboritan

TFA - kyselina trichlóroctová pTSS sol - sol kyseliny para-toluénsulfónovej

Trt - trityl (trifenylmetvl)

Z alebo CBZ - benzyloxykarbonyl

V celom vynáleze platí, že všetky radikály, ktoré vyskytujú viackrát, môžu byt identické alebo odlišné, tzn. nezávislé jeden od druhého.

Vzorec I ďalej sa sú znamená

alebo

o r r rr r f r » r f

tzn. vzorec I zahŕňa tie zlúčeniny vzorcov ľ a I”, ktoré majú jedinú alebo dvojnú väzbu medzi Cl a Clla.

Alkyl je výhodne metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl alebo terc-butyl, ďalej tiež pentyl, 1-,

2- alebo 3-metylbutyl, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropyl,

1-etylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentyl, 1,1-,

1.2- , 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutyl, 1- alebo 2etylbutyl, 1-etyl-l-metylpropyl, l-etyl-2-metylpr'opyl, 1,1,2-,

1.2.2- trimetylpropyl, heptyl, oktyl, nonyl alebo decyl, a takisto, napríklad, trichlórmetyl alebo pentachlóretyl.

A’ znamená výhodne H, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl alebo hexyl.

A znamená výhodne metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl alebo hexyl.

Cykloalkyl je výhodne cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, adamantyl alebo 3-mentyl.

Alkylén je výhodne metylén, etylén, propylén, butylén, pentylén, ďalej tiež hexylén, heptylén, oktylén, nonylén alebo decylén.

Aralk je aralkylén a ide výhodne o alkylénfenyl, napríklad výhodne benzyl alebo fenetyl.

A je výhodne metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl alebo terc-butyl.

CO-A' je alkanoyl alebo cykloalkanoyl a výhodne formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, oktanoyl, nonanoyl, dekanoyl, undekanoyl, dodekanoyl, tridekanoyl, tetradekanoyl, pentadekanoyl, hexadekanoyl, heptadekanoyl alebo oktadekanoyl.

Výhodné substituenty R⁶ pre alkyl, Ar, cykloalkyl a Aralk sú napríklad halogén, N0₂, NH₂, NHA, ako je, napríklad, metylamino, NA₂, napríklad, dimetylamino, metoxy, fenoxy, acyl, napríklad formyl alebo aeetyl, CN, NHCOA', ako je, napríklad, acetamido, COOA’, ako je, napríklad, COOH alebo metoxykarbonyl, CONA'₂ alebo SO₂A', konkrétne, napríklad, F, Cl, hydroxyl, metoxy, etoxy, amino, dimetylamino, metyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl alebo fenylsulfonyl.

V radikáloch alkyl, alkylén a cykloalkyl, môžu byť v každom prípade jedna, dve alebo tri metylénové skupiny nahradené N, O a/alebo S.

Ar-CO znamená aroyl a výhodne benzoyl alebo naftoyl.

Ar je nesubstituovaný, výhodne - ako je uvedené - monosubstituovaný fenyl, konkrétne fenyl, o-, m alebo p-tolyl, o-, m- alebo p-etylfenyl, o-, m- alebo p-propylfenyl, o-, m- alebo p-izopropylfenyl, o-, m- alebo p-terc-butylfenyl, o-, m- alebo p-kyanofenyl, o-, m- alebo p-metoxyfenyl, o-, m- alebo petoxyfenyl, o-, m- alebo p-chlórfenyl, o-, m- alebo pbrómfenyl, o-, m- alebo p-chlórfenyl, o-, m- alebo pmetyltiofenyl, o-, m- alebo p-metylsulfinylfenyl, o-, m- alebo p-metylsulfonylfenyl, o-, m- alebo p-aminofenyl, o-, m- alebo p-metylaminofenyl, o-, m- alebo p-dimetylaminofenyl, o-, malebo p-nitrofenyl, ďalej výhodne 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4alebo 3,5-dichlórfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dichlórfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 alebo 3,5dibrómfenyl, 2-chlór-3-metyl-, 2-chlór-4-metyl-, 2-chlór-5metyl-, 2-chlór-6-metyl~, 2-metyl-3-chlór-, 2-metyl-4-chlór-,

2-metyl-5-chlór-, 2-metyl-6-chlór~, 3-chlór-4-metyl~, 3-chlórΓ F

5-metyl alebo 3-metyl-4-chlórfenyl, 2-bróm-3-metyl-, 2-bróm-4metyl-, 2-bróm-5-metyl-, 2-bróm-6-metyl-, 2-metyl-3-bróm-, 2metyl-4-bróm-, 2-metyl-5-bróm-, 2-metyl-6-bróm-, 3-bróm-4metyl-, 3-bróm-5-metyl alebo 3-metyl-4-brómfenyl, 2,4 alebo

2,5-dinitrofenyl, 2,5 alebo 3,4-dimetoxyfenyl, 2,3,4-, 2,3,5-,

2.3.6- , 2,4,6- alebo 3,4,5-trichlórfenyl, 2,4,6-tri-tercbutylfenyl, 2,5-dimetylfenyl, p-jódfenyl, 4-chlór-3-chlórfenyl, 4-chlór-3,5-dimetylfenyl, 2-chlór-4-brómfenyl, 2,5dichlór-4-brómfenyl, 2,4-dichlór-5-metylfenyl, 3-bróm-6metoxyfenyl, 3-chlór-6-metoxyfenyl, 2-metoxy-5-metylfenyl,

2.4.6- triizopropylfenyl, naftyl, 1,3-benzodioxol-5-yl, 1,4benzodioxan-6-yl, benzotiadiazol-5-yl alebo benzoxadiazol-5yi.

Ar je ďalej výhodne 2- alebo 3-furyl, 2- alebo 3-tienyl,

1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 3-, 4- alebo 5izoxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 3-, 4- alebo 5izotiazolyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- alebo 6pyrimidyl, ďalej tiež výhodne 1,2,3-triazol-l-, -4 alebo -5yl, 1,2,4-triazol-l-, -3 alebo -5-yl, 1- alebo 5-tetrazolyl,

1.2.3- oxadiazol-4 alebo -5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3 alebo -5-yl,

1.3.4- tiadiazol-2 alebo -5-yl, 1,2,4-tiadiazol-3 alebo -5-yl, 1,2,3-tiadiazol-4 alebo -5-yl, 2-,3-,4-,5- alebo 6-2Htiopyranyl, 2-, 3- alebo 4-4-H-tiopyranyl, 3- alebo 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 2-,3-,4-,5-,6- alebo 7-benzofuryl, 2-,

3- ,4-,5-,6- alebo 7-benzotienyl, 1-,2-,3-,4-, 5-, 6- alebo 7indolyl, 1-,2-,4- alebo 7-benzimidazolyl, 1-,3-, 4-,5-,6alebo 7-benzopyrazolyl, 2-,4-,5-,6 alebo 7-benzoxazolyl, 3-,

4- ,5-,6- alebo 7-benzizoxazolyl, 2-,4-,5-,6- alebo 7-benzotiazolyl, 2-,4-,5-,6- alebo 7-benzizotiazolyl, 4-,5-,6- alebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-,3-,4-,5-,6-,7- alebo 8-chinolyl, 1-,3-,4-,5-,6-,7- alebo 8-izochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, alebo 8-cinnolinyl, 2-,4-,5-,6-, 7- alebo 8-chinazolinyl.

r r r r ·'

R⁵ je mono- alebo binukleárny heterocyklus, výhodne 2- alebo

3- furyl, 2- alebo 3-tienyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 1-, 2-, 4alebo 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- alebo

5-oxazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 2-, 4- alebo 5tiazolyl, 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl,

2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidyl, ďalej výhodne 1,2,3-triazol-l-, -4 alebo -5-yl, 1,2,4-triazol-l-, -3 alebo -5-yl, 1- alebo 5tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4 alebo -5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3alebo -5-yl, 1,3, 4-tiadiazol-2 alebo -5-yl, 1,2,4-tiadiazol-3alebo -5-yl, 1,2,3-tiadiazol-4 alebo -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5alebo 6-2H-tiopyranyl, 2-, 3- alebo 4-4-H-tiopyranyl, 3- alebo

4- pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6 alebo 7-benzotienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-benzimidazolyl,

1- , 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6alebo 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizoxazolyl,

2- , 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7benzizotiazolyl, 4-, 5-, 6- alebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolyl,

2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolyl-, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-cinolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinyl.

Heterocyklické radikály môžu byť takisto čiastočne alebo úplne hydrogenované. R⁵ tak môže znamenať, napríklad, 2,3dihydro-2-, -3-, -4 alebo -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4 alebo -5-furyl, tetrahydro-2 alebo -3-furyl, 1,3-dioxolan-4yl, tetrahydro-2- alebo -3-tienyl, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-,

-4- alebo -5-pyrolyl, 2,5-dihydro-l-, -2-, -3-, -4 alebo -5pyrolyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolidinyl, tetrahydro-1-, -2 alebo

-4-imidazolyl, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- alebo -5pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3 alebo -4-pyrazolyl, 1,4-dihydro1-, -2-, -3 alebo -4-pyridyl, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5 alebo -6-pyridyl, 1-, 2-,

3- alebo 4-piperidyl, 2-,

Γ f

3- alebo 4-morfolinyl, tetrahydro-2-, -3- alebo -4-pyranyl,

1.4- dioxanyl, 1,3-dioxan-2-, 4- alebo -5-yl, hexahydro-1-, -3alebo -4-pyridazinyl, hexahydro-1-, -2-, -4 alebo -5pyrimidinyl, 1-, 2- alebo 3-piperazinyl, 1,2,3,4-tetrahydro1- , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo -8-chinolyl, 1,2,3,4tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo -8-izochinolyl.

Heterocyklické kruhy uvedené hore môžu byť tiež mono-, dialebo trisubstituované halogénom, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH_Z, NO₂, =NH alebo =0.

R⁵ znamená velmi výhodne lH-imidazol-2-yl, 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl, 5-oxo-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl, tiazol-2-yl, lH-benzimidazol-2-yl, 2H-pyrazol-2-yl, lH-tetrazol-5-yl,

2- imino-imidazolidin-4-on-5-yl, 1-alkyl-l,5-díhydroimidazol-4-οη-2-yl, pyridin-2-yl, pyrimidin-2-yl alebo 1,4,5,6-teťrahydropyrimidin-2-yl.

R¹ je výhodne, napríklad, karboxyl, metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, CONH₂, CONHMe, CONHEt, C0NMe₂ alebo CONEt₂. Výhodnejšie znamená R¹ karboxyl alebo etoxykarbonyl.

R² znamená výhodne, napríklad, H, halogén, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, izobutylsulfonyl, 2,2-dimetylpropylsulfonyl, fenylsulfonyl alebo benzylsulfonyl. Výhodnejšie znamená R² vodík.

R³ znamená výhodne, napríklad, H₂N-C(=NH), H₂N-(C=NH)NH, 1Himidazol-2-ylamino, 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino, 5-oxo4.5- dihydro-lH-imidazol-2-ylamino, lH-benzimidazol-2-ylamino, 2H-pyrazol-2-ylamino, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylamino, 1metyl-1,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylamino, pyridin-2-ylamino, f Γ pyrimidin-2-ylamino alebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino.

V súlade s tým sa predkladaný vynález týka tých zlúčenín vzorca I, v ktorých má aspoň jeden z uvedených radikálov jeden z výhodných významov uvedených hore. Niektoré výhodné skupiny zlúčenín môžu byť znázornené nasledujúcimi vzorcami la až Ih, ktoré zodpovedajú vzorcu I a v ktorých radikály, ktoré nie sú podrobne opísané, majú významy definované hore pre vzorec I, ale kde v (la) R² znamená H;

v (lb) R² znamená H; a

R¹ znamená COOH alebo COOA;

v (lc) R² znamená H;

R¹ znamená COOH alebo COOA; a

R³ znamená H₂N-C(=NH), H₂N-(C=NH)-NH, lH-imidazol-2-ylamino, 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino, 5-oxo-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino, lH-benzimidazol-2-ylamino, 2H-pyrazol-2-ylamino, 2- iminoimidazolidin-4-on-5-ylamino, 1-metyl-l,5-dihydroimidazol-4οη-2-yl, amino, pyridin-2-ylamino, pyrimidin-2ylamino alebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino;

v (Id) m znamená 0 alebo 1; v (Ie) m znamená 0 alebo 1; a

R² znamená H; v (If) R² znamená H;

R¹ znamená COOH alebo COOA; a m znamená 0 alebo 1;

v (Ig) R² znamená H,

R¹ znamená COOH alebo COOA; a

A znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl alebo terc-butyl; a m znamená 0 alebo 1; v (Ih) R² znamená H;

R¹ znamená COOH alebo COOA;

A znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl alebo terc-butyl,

R³ znamená H₂N-C(=NH), H₂N-(C=NH)-NH, lH-imidazol-2-ylamino, 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino, 5-oxo-4,5-dihydro-lH-ímidazol-2-ylamino, lH-benzimidazol-2-ylamino, 2H-pyrazol-2-ylamino, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylamino, 1-metyl-l,5-dihydroimidazol-4on-2-ylamino, pyridin-2-ylamino, pyrimidin-2-ylamino alebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino;

m znamená 0 alebo 1; a n znamená 2, 3 alebo 4;

a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty.

Osobitne výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny uvedené ďalej majúce nasledujúce vzorce: ľa')

R² znamená H;

R¹ znamená COOH alebo COOA;

A znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl alebo tercbutyl,

R³ znamená H₂N-C(=NH), H₂N-(C=NH)-NH, lH-imidazol-2-ylamino,

4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino, 5-oxo-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino, lH-benzimidazol-2-ylamino, 2H-pyrazol-2-ylamino, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylamino, 1-metyl-l,5dihydroimidazol-4-on-2-ylamino, pyridin-2-ylamino, pyrimidin2-ylamino alebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino;

m znamená O alebo 1 a n znamená 2, 3 alebo 4;

la)

R² znamená H,

R¹ znamená COOH alebo COOA,

A znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl alebo tercbutyl,

R³ znamená H₂N-C(=NH), H₂N-(C=NH)-NH, lH-imidazol-2-ylamino,

4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino, 5-oxo-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino, lH-benzimidazol-2-ylamino, 2H-pyrazol-2-ylamino, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylamino, l-metyl-1,5dihydroimidazol-4-on-2-ylamino, pyridin-2-ylamino, pyrimidin2-ylamino alebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino;

m znamená 0 alebo 1; a n znamená 2, 3 alebo 4;

a ich fyziologicky prijatelné soli a solváty.

Zlúčeniny vzorca I a takisto východiskové substancie na ich prípravu sú inak pripravené známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných pracích ako je HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie (Metods of Organic Chemistry), George-Tieme-Verlag, Stuttgart), konkrétne za reakčných podmienok, ktoré sú známe a vhodné pre uvedené reakcie. V tomto prípade môžu byť použité tiež varianty, ktoré sú známe, ale ktoré nie sú uvedené podrobnejšie.

r r

Pokiaľ je to žiadúce, môžu byť východiskové substancie tiež pripravené in situ tak, že nie sú izolované z reakčnej zmesi, ale ihneď ďalej reagujú za zisku zlúčenín vzorca I.

Zlúčeniny vzorca I môžu byť výhodne získané odstránením jedného z funkčných radikálov zlúčenín vzorca I reakciou s činidlom pre solvolýzu alebo hydrogenolýzu.

Výhodnými východiskovými substanciami ' na solvolýzu alebo hydrogenolýzu sú tie, ktoré inak zodpovedajú zlúčeninám vzorca I, ale miesto jednej alebo viacerých voľných amino a/alebo hydroxylových skupín obsahujú príslušné chránené aminoa/alebo hydroxylové skupiny, výhodne tie, ktoré majú miesto atómu H naviazanú na atóm N chrániacu skupinu pre aminoskupinu, konkrétne tie, ktoré miesto HN skupiny obsahujú R’-N-skupinu, kde R’ je chrániaca skupina pre aminoskupinu, a/alebo tie, ktoré miesto H atómu hydroxylovej skupiny obsahujú chrániacu skupinu pre hydroxylovú skupinu, napríklad tie, ktoré zodpovedajú vzorcu I, ale miesto skupiny -COOH obsahujú skupinu -COOR, kde R znamená chrániacu skupinu pre hydroxylovú skupinu.

Je takisto možné, aby bolo v molekule východiskovej substancie prítomných veľa identických alebo rôznych chránených amino a/alebo hydroxylových skupín. Pokiaľ sú prítomné chrániace skupiny odlišné od seba, tak môžu byť v mnohých prípadoch odstraňované selektívne.

Výraz chrániaca skupina pre aminoskupinu je všeobecne známy a týka sa skupín, ktoré sú vhodné na chránenie (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ale ktoré môžu byť ľahko odstránené vtedy, keď bola požadovaná chemická reakcia uskutočnená v inej pozícii molekuly. Typickými skupinami tohto typu sú napríklad nesubstituované alebo r » e tsubstituované acylové, arylové, aralkoxymetylové alebo aralkylové skupiny. Pretože chránené skupiny pre aminoskupinu sú odstránený potom, ako bola realizovaná požadovaná reakcia (alebo sekvencia reakcií), nie je ich charakter a velkosť zásadná; výhodné sú však skupiny majúce 1-20, lepšie 1-8 atómov uhlíka. Výraz acylová skupina, ako je tu uvedený, by mal byť v uvedenom spôsobe interpretovaný v najširšom význame. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karbocyklických kyselín alebo sulfónových kyselín, konkrétne alkoxykarbonylovej, aryloxykarbonylovej a najmä aralkoxykarbonylovej skupiny. Príkladmi acylových skupín tohto typu sú alkanoylové skupiny, ako je acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoylové skupiny ako je fenylacetyl; aroylové skupiny ako je benzoyl alebo toluoyl; aryloxyalkanoylové skupiny, ako je POA; alkoxykarbonylové skupiny, ako je metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, BOC, 2-jódetoxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl, ako je CBZ (karbobenzoxy) , 4metoxybenzyloxykarbonyl, FMOC; arylsulfonyl ako je Mtr. Výhodnými chrániacimi skupinami pre aminoskupinu sú BOC a Mtr, a ďalej tiež CBZ, Fmoc, benzyl a acetyl.

Odstránenie chrániacich skupín pre aminoskupinu - podlá použitej chrániacej skupiny - prebieha, napríklad, pri použití silných kyselín, napríklad pri použití TFA alebo kyseliny chloristej, ale tiež pomocou iných silných anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, silných organických karboxylových kyselín, ako je kyselina trichlóroctová alebo pri použití sulfónových kyselín, ako je kyselina benzén- alebo p-toluénsulfónová. Prítomnosť ďalšieho inertného rozpúšťadla je možná, ale nie je nutná. Vhodné inertné rozpúšťadlá sú výhodne organické, napríklad ide o karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, amidy ako je DMF, halogénované uhlovodíky, ako je dichlórmetán, ďalej alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropanol, a tiež voda. Takisto sú vhodné zmesi rozpúšťadiel uvedených hore. TFA sa výhodne použije v nadbytku bez pridania ďalšieho rozpúšťadla, kyseliny chloristá vo forme zmesi kyseliny octovej a 70% kyseliny chloristej v pomere 9:1. Reakčné teploty na štiepenie sú výhodne medzi približne 0 a približne 50°C; reakcia sa výhodne vykonáva pri teplote 15 a 30°C (teplote miestnosti).

Skupiny BOC, Obut a Mtr môžu byť výhodne odstránené, napríklad, pomocou TFA v dichlórmetáne, alebo pri použití približne 3 až 5N HCl v dioxáne pri teplote 15-30°C, FMOC skupiny pri použití približne 5 až 50% roztoku dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v DMF pri teplote 15-30°C.

Hydrogenolyticky odstránitelné chrániace skupiny (napríklad CBZ alebo benzyl) môžu byť odstránené, napríklad, reakciou s vodíkom v prítomnosti katalyzátoru (napríklad katalyzátoru tvoreného vzácnym kovom, ako je paládium, najvýhodnejšie na nosiči ako je uhlík). Vhodnými rozpúšťadlami sú rozpúšťadlá uvedené hore, konkrétne napríklad alkoholy, ako je metanol alebo etanol, alebo amidy ako je DMF. Hydrogenolýza sa vykoná pri teplote medzi približne 0 a 100°C a pri tlaku medzi približne 1 a 200 barmi, výhodne pri teplote 20-30°C a tlaku 1-10 barov. Hydrogenolýza CBZ skupiny sa uskutoční lahko, napríklad na 5 až 10% Pd/C v metanole alebo pri použití mravčanu 'amónneho (miesto vodíka) na Pd/C v metanole/DMF pri teplote 20-30°C.

Vhodnými inertnými rozpúšťadlami sú, napríklad, uhlovodíky ako je hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhlovodíky, ako je trichlóretylén, 1,2-dichlóretán, tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy, ako je metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol; étery tetrahydrofurán (TF) ako je dietyléter, diizopropyléter, alebo dioxán; glykolétery, ako je etylénglykolmonometyl alebo monoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako je acetón alebo butanón; amidy ako je acetamid, dimetylacetamid alebo dimetylformamid (DMF); nitrily, ako je acetonitril; sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid (DMSO); sírouhlík; karboxylové kyseliny ako je kyselina mravčia alebo kyselina octová; nitrozlúčeniny ako je nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako je etylacetát; voda alebo zmesi uvedených rozpúšťadiel.

Ďalej je možné premeniť radikál R¹, R² a/alebo R³ na iný radikál R¹, R² a/alebo R³. Konkrétne, ester karboxylovej kyseliny môže byť premenený na karboxylovú kyselinu. Tak je možné hydrolyzovať ester vzorca I. Toto je možné vykonať solvolýzou alebo hydrogenolýzou, ako je uvedené hore, napríklad pri použití NaOH alebo KOH v dioxáne/vode pri teplotách medzi 0 a 60 ^eC, výhodne medzi 10 a 40 ^eC.

Konverzia kyanoskupiny na amidinoskupinu sa vykoná napríklad reakciou s hydroxylamínom a následnou redukciou Nhydroxyamidínu vodíkom v prítomnosti katalyzátoru, ako je napríklad Pd/C. Ďalej je takisto možné nahradiť bežnú chrániacu skupinu pre aminoskupinu vodíkom pomocou solvolytického alebo hydrogenolytického odstránenia chrániacej skupiny, ako bolo opísané hore, alebo uvoľnením aminoskupiny chránenej bežnou chrániacou skupinou solvolýzou alebo hydrogenolýzou.

Na prípravu zlúčenín vzorca I, kde R³ znamená H₂N-C(=NH)-NH- môže byť vhodná aminozlúčenina spracovaná amidinačným činidlom. Výhodným amidinačným činidlom je l-amidino-3, 5-dimetylpyrazol (DPFN), ktorý sa použije vo forme nitrátu.

p Γ

Reakcia sa výhodne vykoná s pridaním bázy ako je trietylamín alebo etyldiizopropylamín v inertnom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, napríklad vo vode/dioxáne, pri teplote medzi 0 a

120°C, výhodne medzi 60 a 120°C.

Na prípravu amidínu vzorca I (R³ = -C(=NH)-NH2) môže byť amoniak pridaný k nitrilu vzorca I (R³ = CN) . Adícia sa výhodne vykoná vo viacerých stupňoch, známym spôsobom, (a) konverziou nitrilu s H2S na tioamid, ktorý sa premení pomocou alkylačného činidla, napríklad CH3I, na príslušný S-alkylimidotioester, ktorý reaguje s NH₃ za zisku amidínu, (b) konverziou nitrilu s alkoholom, napríklad s etanolom, v prítomnosti HCI, na príslušný imidoester a reakciou tohto esteru s amoniakom; alebo (c) reakciou nitrilu s bis(trimetylsilyl)amidom lítnym a potom hydrolýzou produktu.

Volné aminoskupiny môžu byť ďalej acylované bežným spôsobom pri použití chloridu alebo anhydridu kyseliny alebo môžu byť alkylované pri použití nesubstituovaného alebo substituovaného alkylhalogenidu, výhodne v inertnom rozpúšťadle ako je dichlórmetán alebo TF a/alebo v prítomnosti bázy, ako je trietylamín alebo pyridín, pri teplote medzi -60 a +30°C.

Báza vzorca I môže byť premenená na adičnú sol s kyselinou pri použití kyseliny, napríklad reakciou ekvivalentných množstiev bázy a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je etanol, a následným odparením. Vhodnými kyselinami pre túto reakciu sú tie kyseliny, ktoré vedú k zisku fyziologicky prijatelných solí. Tak môžu byť použité anorganické kyseliny, napríklad kyselina sírová, kyselina dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako je kyselina ortofosforečná, kyselina sulfámová, ďalej organické kyseliny, konkrétne alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklická mono- alebo polybázické karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina pivalová, kyselina dietyloctová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina glukónová, kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, kyselina metán- alebo etánsulfónová, kyselina etándisulfónová, kyselina 2hydroxyetánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina paratoluénsulónová, kyseliny naftalénmono- a disulfónová a kyselina laurylsulfónová. Soli s fyziologicky neprijateľnými kyselinami, napríklad pikráty, môžu byť použité na izoláciu a/alebo prečistenie zlúčenín vzorca I.

Na druhú stranu, kyselina vzorca I môže byť premenená na jednu z ich fyziologicky prijateľných amóniových solí alebo solí s kovom reakciou s bázou. Možnými soľami sú najmä sodné, draselné, horečnaté, vápenaté a amóniové soli, ďalej substituované amóniové soli, napríklad dimetyl-, dietyl- alebo diizopropylamóniové soli, monoetanol-, dietanol- alebo diizopropylamóniové soli, cyklohexyl- alebo dicyklohexylamóniové soli, dibenzyletyléndiamóniové soli a ďalej napríklad solí s arginínom alebo s lyzínom.

Zlúčeniny vzorca I obsahujú jedno alebo viac chirálnych center a môžu preto existovať v racemickej alebo opticky aktívnej forme. Získané racemáty môžu byť rozdelené na enantioméry mechanicky alebo chemicky známymi spôsobmi. Výhodne sa z racemickej zmesi pripravia diastereoméry reakciou s opticky aktívnym štiepiacim činidlom. Vhodnými štiepiacimi činidlami sú, napríklad, opticky aktívne kyseliny, ako sú D a L formy kyseliny vínnej, kyseliny diacetylvínnej, kyseliny dibenzoylvínnej, kyseliny mandľovej, kyseliny jablčnej, kyseliny mliečnej a alebo iných rôznych opticky aktívnych gáforsulfónových kyselín, ako je kyselina β-gáforsulfónová. Separácia enantiomérov pomocou kolóny naplnenej opticky aktívnym štiepiacim činidlom (napríklad dinitrobenzoylglycínom) je takisto výhodná; vhodným elučným činidlom je, napríklad, zmes hexánu/izopropanolu/acetonitrilu, napríklad v objemovom pomere 82:15:3.

Je samozrejme tiež možné získať opticky aktívne zlúčeniny vzorca I spôsobom opísaným hore pri použití východiskových substancií, ktoré už sú opticky aktívne.

Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijatelných solí na výrobu farmaceutických prostriedkov, konkrétne nechemickým spôsobom. V tejto súvislosti sa môžu pripraviť vo vhodnej dávkovej forme s aspoň jednou pevnou, kvapalnou a/alebo polopevnou prísadou alebo pomocným činidlom, a - pokial je to vhodné - v kombinácii s jednou alebo viacerými ďalšími aktívnymi zlúčeninami.

Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu vzorca I a/alebo jednu z jej farmaceutický prijatelných solí.

Tieto prostriedky môžu byť použité ako lieky v humánnej alebo veterinárnej medicíne. Vhodnými vehikulami sú organické alebo anorganické substancie, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo parenterálne podanie, lokálne podanie alebo na podanie vo forme inhalačného spreje, a ktoré nereagujú s novou zlúčeninou, ako je napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceroltriacetát, želatína, uhlohydráty ako je laktóza alebo škrob, stearan horečnatý, talk alebo biela vazelína. Tablety, pilulky, poťahované tablety, kapsuly, prášky, granuly, sirupy, r· e roztoky alebo kvapky sa použijú na orálne podanie, čapíky sa použijú na rektálne podanie, roztoky, výhodne olejové alebo vodné roztoky, a suspenzie, emulzie alebo implantáty, sa použijú na parenterálne podanie a masti, krémy alebo zásypy sa použijú na lokálne podanie. Nové zlúčeniny môžu byť takisto lyofilizované a získané lyofilizáty môžu byť použité, napríklad, na produkciu injekčných prostriedkov. Uvedené prostriedky môžu byť sterilizované a/alebo môžu obsahovať prísady ako sú klzné činidlá, konzervačné činidlá, stabilizačné činidlá a/alebo namáčavé činidlá, emulgačné činidlá, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo jednu alebo viac aktívnych zlúčenín, napríklad jeden alebo viac vitamínov.

Na podanie vo forme inhalačného spreje môžu byť použité spreje, ktoré obsahujú aktívnu zlúčeninu buď rozpustenú, alebo suspendovanú v hnacom plyne alebo v zmesi hnacích plynov (napríklad CO2 alebo chlórfluórkarbóny). Výhodne je aktívna zlúčenina použitá v mikronizovanej forme a môžu byť prítomné ďalšie fyziologicky prijatelné rozpúšťadlá, ako je etanol. Inhalačné roztoky môžu byť podané pomocou bežných inhalačných prostriedkov.

Vynález sa takisto týka použitia zlúčenín vzorca I ako terapeuticky aktívnych zlúčenín.

Zlúčeniny vzorca I a ich fyziologicky prijatelné soli môžu byť použité ako inhibítory integrínov pri kontrole ochorení, predovšetkým ochorení s patologickou angiogenézou, trombóz, infarktu myokardu, ischemickej choroby srdca, artériosklerózy, nádorov, zápalov a infekcií.

Substancie podía predkladaného vynálezu môžu byť podávané spôsobom analogickým s podávaním iných známych, komerčne ** e dostupných inhibítorov integrínov, ale predovšetkým analogicky so zlúčeninami opísanými v US-A-4472305, výhodne v dávkach medzi približne 0,05 a 500 mg, lepšie medzi 0,5 a 100 mg na dávkovú jednotku. Denná dávka je výhodne medzi približne 0,01 a 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Špecifická dávka pre každého pacienta však závisí od vela faktorov, ako je napríklad účinnosť špecifickej použitej zlúčeniny, vek, telesná hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie, diétne zvyklosti, čas a spôsob podania a rýchlosť vylučovania, farmaceutické kombinácie a závažnosť ochorenia, na ktorého liečbu sa terapia použije. Výhodné je parenterálne podanie.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Hore a ďalej sú všetky teploty uvedené v °C. V nasledujúcich príkladoch znamená termín bežné spracovanie: pokial je to nutné, pridá sa voda, pH zmesi sa upraví, pokial je to nutné, na pH medzi 2 a 10 podľa konštitúcie konečného produktu, a extrahuje sa etylacetátom alebo dichlórmetánom, a organická fáza sa odseparuje, suší sa cez síran sodný a odparí sa a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.

Hmotnostná spektrometria (MS):

El (ionizácia nárazom elektrónu) M*

FAB (ostreľovanie rýchlymi atómami),(M+H)⁺.

Uvedené Rf hodnoty boli určené chromatografiou na tenkej vrstve pri použití TLC filmov a silikagélu 60 F254.

» r

Príklad 1: Metyl 8-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-6,11-dihydro-2H-dibenzo[cd,g]azulén-l-karboxylát

Roztok etyl-(3-metoxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyklohepten-10-yl)acetátu v 50 ml IN HCI a 80 ml dioxánu sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Po odstránení rozpúštadiel sa získajú 3,0 g kyseliny (3-metoxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyklohepten-10-yl)octovej (AB), Rf 0,68 (etylacetát)

Roztok 3,0 g AB v 50 ml tionylchlóridu sa spracuje niekoľkými kvapkami DMF a mieša sa pri teplote 80°C počas 1 hodiny. Po odstránení rozpúšťadiel sa zvyšok rozpustí v 50 ml dichlórmetánu, ochladí sa na -10°C a pridá sa 1,61 g chloridu hlinitého a zmes sa potom mieša pri teplote okolia počas 2 hodín. Zmes sa spracuje bežným spôsobom a prečistí sa na silikagéli 60 (petroléter/etylacetát 4:1). Získa sa 1,7 g 8-metoxy-1,6,11,lla-tetrahydrodibenzo(cd, g]azulen-2-onu (AC) , R_f 0,51; EI 264

AC.

O f Γ

Do roztoku 2,1 g AC v 30 ml TF sa pod atmosférou argónu pridá 0,64 NaH. Po miešaní počas 30 minút sa pridá 3,4 ml dimetylkarbonátu a zmes sa potom mieša počas ďalších 4 hodín. Spracuje sa bežným spôsobom, prečistí sa na silikagéli 60 (petroléter/etylacetát 4:1) a získa sa 1,8 g metyl 8-metoxy2-oxo-l,6,11,lla-tetrahydro-lH-dibenzo[cd,g]azulén-l-karboxylátu (AD), R_f 0,40, El 322

9,3 g iónomeniča Amberlite I a potom 0,59 borohydridu sodného sa pridá do roztoku 1,0 g AD ve 155 ml TF. Zmes sa potom mieša pri teplote okolia počas 30 minút. Po odstránení iónomeniča a rozpúšťadla sa ziska

Katalytické množstvo DMAP sa pridá do roztoku 0,3 g AE v 18 ml dichlórmetánu a 0,14 trietylamínu. Zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli, pridá sa 0,063 ml metánsulfonylchloridu a zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti počas 14 hodín. Po odstránení rozpúšťadiel sa zvyšok prefiltruje cez silikagél 60 (petroléter/etylacetát 5:1). Po odstránení rozpúšťadiel sa r f zvyšok rozpustí v 50 ml toluénu, spracuje sa 0,179 g DBU a mieša sa pri teplote 80° C počas 16 hodín. Po odstránení rozpúšťadla sa zmes prečistí na silikagéli 60 (petroléter/ etylacetát 9:1), za zisku 90 mg metyl-8-metoxy-6,11-dihydro2H-dibenzo[cd,g]azulén-l-karboxylátu (AE), R_f 0,68 (petroléter/etylacetát 4:1)

/

O

..AF”.

Suspenzia 0,44 g chloridu hlinitého a 0,26 g etántiolu sa ochladí v ladovom kúpeli. Pridá sa roztok 0,2 g AF v 5 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote okolia, spracuje sa 2N HCl a potom sa mieša. Po bežnom spracovaní sa získa 181 mg metyl-8-hydroxy-6, ll-dihydro-2H~ dibenzo[cd,g]-azulén-l-karboxylátu (AG), R_f 0,368 (petroléter/etylacetát 4:1), EI 292

HO

/

AG.

O

Roztok 532 mg 2-(3-hydroxypropylamino)-pyridín-N-oxidu a 540 mg dietylazodikarboxylátu v 10 ml DMF sa pridá pri teplote miestnosti pod atmosférou argónu do roztoku 440 mg AG a 866 mg trifenylfosfínu v 20 ml DMG. Zmes sa potom mieša počas 3 dní, rozpúšťadlo sa odseparuje a zmes sa prečistí na silikagéli 60 (etylacetát/metanol 9:1) za zisku metyl-8-[3-(loxypyridin-2-ylamino)propoxy]-6,ll-dihydro-2H-dibenzo-[cd, g]azulén-l-karboxylátu (AH), Rf 0,42 (etylacetát/metanol)

Roztok 80 mg AH a 0,063 ml chloridu fosforečného v 15 ml chloroformu sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 3 hodín. Po bežnom spracovaní sa zvyšok prečistí preparatívnou HPLC za zisku 7,6 mg metyl-8-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-6,ll-dihydro-2H-dibenzo-[cd,g]azulén-l-karboxylátu (Al), Rf 0,66 (etylacetát)

Príklad 2: 8-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]-6,ll-dihydro-2H-dibenzo-[cd,g]azulén-l-karboxylát

Roztok 7,6 mg Al v 1,5 ml dioxánu sa spracuje 2,0 ml IN HCl a mieša sa pri teplote 110°C počas 16 hodín. Po odstránení rozpúšťadla sa získa hydrochlorid kyseliny 8-[3-(pyridin-2~ ylamino)propoxy]-6,ll-dihydro-2H-dibenzo-[cd,g]azulén-l-karboxylovej, R_f 0,62 (etylacetát/metanol 95:5 + 1% TEA).

Zlúčeniny uvedené ďalej sa získajú spôsobom analogickým k spôsobu uvedenému v príkladoch 1 a 2.

Kyselina 8—[3—(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino)propoxy]-2,6,11,lla-tetrahydro-lH-dibenzo[cd,g]azulén-1-karboxylová,

Kyselina {8-[3-(1, 4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino)propoxy]-2,6,11,lla-tetrahydro-lH-dibenzo[cd,g]azulen-2-yl}octová.

Nasledujúce príklady sa týkajú farmaceutických prostriedkov

Príklad A: Injekčné fioly

Roztok 100 g aktívnej zlúčeniny vzorca I a 5 g hydrogenfosforečnanu sodného v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa upraví na pH 6,5 pomocou 2N kyseliny chlorovodíkovej, sterilné sa prefiltruje, plní sa do injekčných fiol, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a aseptický sa uzavrie. Každá injekčná fiola obsahuje 5 mg aktívnej zlúčeniny.

r e

Príklad B: Čapíky

Zmes 20 g aktívnej zlúčeniny vzorca I sa fúzuje so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, naleje sa do foriem a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg aktívnej zlúčeniny.

Príklad C: Roztok

Roztok sa pripraví z 1 g aktívnej zlúčeniny vzorca I, 9,38 g NaH₂PO₄.2 H₂O, 28,48 g NaH₂PO₄.12 H₂O a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. pH roztoku sa upraví na pH 6,8, roztok sa doplní na objem 11a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok môže byť použitý vo forme očných kvapiek.

Príklad D: Masť

500 mg aktívnej zlúčeniny vzorca I sa zmieša s 99,5 g •bielej vazelíny za aseptických podmienok.

Príklad E: Tablety

Zmes 1 kg aktívnej zlúčeniny vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg talku a 0,1 kg stearanu horečnatého sa lisuje bežným spôsobom za zisku tabliet, ktoré každá obsahujú 10 mg aktívnej zlúčeniny.

Príklad F: Poťahované tablety

Tablety sa lisuj í rovnako ako v príklade E a potom sa potiahu bežným spôsobom poťahom tvoreným sacharózou, zemiakovým škrobom, talkom, tragantom a farbivom.

Príklad G: Kapsuly kg aktívnej zlúčeniny vzorca I sa plnia do kapsúl z tuhé želatíny bežným spôsobom tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg aktívnej zlúčeniny.

Príklad H: Ampuly

Roztok 1 kg aktívnej zlúčeniny vzorca I v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné prefiltruje, plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a aseptický sa uzavrie. Každá ampula obsahuje 10 mg aktívnej zlúčeniny.

Príklad I: Inhalačný sprej g aktívnej zlúčeniny vzorca I sa rozpustí v 10 1 izotonického roztoku NaCI a roztok sa plní do komerčne dostupných sprejových zásobníkov opatrených pumpou. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Jedno vstrieknutie spreje (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY . p t r ' «'

1. Zlúčenina vzorca I kde

R¹ znamená OR⁴, NHR⁴ alebo NA2,

R² znamená H, halogén, NO2, NHR⁴, NA2, OR⁴, SO3R⁴, S0₂R⁴ alebo SR⁴;

R³ znamená NH₂, H₂N-C(=NH) alebo H₂N-(C=NH)-NH, kde primárne aminoskupiny môžu byť takisto opatrené bežnými chrániacimi skupinami pre aminoskupiny, alebo R5-NH-;

R⁴ znamená H, A, Ar alebo aralkyl;

R⁵ znamená mono- alebo binukleárny heterocyklus obsahujúci 1 až 4 atómy N, 0 a/alebo S, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo mono-,di- alebo trisubstituovaný halogénom, A, -CO-A’,

OA*, CN, COOA', CONH₂, NO₂, =NH alebo =0;

A znamená alkyl tvorený 1-15 atómami uhlíku alebo cykloalkyl tvorený 3-15 atómami uhlíka, ktorý je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný R⁶, a v ktorom jedna, dve alebo tri metylénové skupiny môžu byť nahradené N, O a/alebo S;

R⁶ znamená halogén, N0₂, NA', NA₂, OA', fenoxy, CO-A', SO3A', CN, NHCOA', COOA', CONA'₂ alebo SO₂A';

A' znamená H alebo alkyl obsahujúci 1-6 atómov uhlíka;

A” znamená H alebo alkyl obsahujúci 1-6 atómov uhlíka;

Ar znamená mono- alebo binukleárny aromatický kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo mono-,di- alebo trisubstituovaný alkylom majúcim 1-6 atómov C a/alebo R⁶-substituovaný mono- alebo binukleárny aromatický kruh obsahujúci 0, 1, 2, 3 alebo 4 atómy N, O a/alebo S;

Aralk znamená aralkylén obsahujúci 7-14 atómov uhlíka, ktorý je nesubstituovaný alebo mono-,di- alebo trisubstituovaný R⁶ a v ktorom jedna, dve alebo tri metylénové skupiny môžu byť nahradené N, O a/alebo S;

halogén znamená F, Cl, Br alebo I; m, n sú nezávisle 0, 1, 2, 3 alebo 4; a jej fyziologicky prijateľné soli a solváty.
2. Enantiomery alebo diastereoméry zlúčenín vzorca I podľa nároku 1.
3. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1 vybraná zo skupiny zahŕňajúcej (a) kyselinu 8-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-6,11-dihydro-2H-dibenzo-[cd,g]azulén-l-karboxylovú;

(b) kyselinu 8-[3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino) propoxy]-2,6,11,lla-tetrahydro-lH-dibenzo[cd,g]azulén-1-karboxylovú;

(c) kyselinu {8-[3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino)propoxy]-2,6,11,lla-tetrahydro-lH-dibenzo[cd,g]azulen-2-yl}-octovú;

a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty.
4. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca I podľa nároku 1 a ich solí a solvátov, vyznačujúci sa tým, že f Γ r <· ^r .

r « ^Γ ;

» t (a) zo zlúčeniny vzorca I je odstránený jeden z jej funkčných derivátov reakciou s činidlom pre solvolýzu alebo hydrogenolýzu; alebo (b) radikály R¹, R² a/alebo R³ sa premenia na iný radikál R¹, R²a/alebo R³, napríklad:

(i) premenou aminoskupiny na guanidinoskupinu reakciou s amidinačným činidlom;

(ii) hydrolýzou esteru;

(iii) redukciou karboxylovej kyseliny na alkohol;

(iv) premenou hydroxyamidínu na amidínhydrogenáciou; a/alebo premenou bázy alebo kyseliny vzorca I na jednu z jej solí.
5. Zlúčeniny vzorca I podía nároku 1 a ich fyziologicky prijatelné soli a solváty ako GPIIb/IIIa antagonisty na kontrolu trombóz, infarktu myokardu, ischemickej choroby srdcovej a artériosklerózy.
6. Zlúčeniny vzorca I podía nároku 1 a ich fyziologicky prijatelné soli a solváty ako inhibítory a„ integrínu na kontrolu patologickej angiogenézy, trombóz, infarktu myokardu, ischemickej choroby srdcovej, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy a reumatoidnej artritídy.
7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu vzorca I podía nároku 1 a/alebo jednu z jej fyziologicky prijatelných solí alebo solvátov.
8. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I podía nároku 1 a/alebo jeden z jej fyziologicky prijatelných solí alebo solvátov sa pripraví do vhodnej dávkovej formy spoločne r r s aspoň jedným pevným, kvapalným alebo polopevným vehikulom alebo prísadou.
9. Použitie zlúčenín vzorca I podía nároku 1 a ich fyziologicky prijatelných solí a solvátov ako terapeuticky aktívnych zlúčenín.
10. Použitie zlúčenín vzorca I podía nároku 1 a ich fyziologicky prijatelných solí a solvátov na výrobu lieku použiteľného ako inhibítor a_v integrínu.