MXPA03007192A - Nueva sal de benzoilguanidina - Google Patents

Abstract

La invención se refiere al clorhidrato de 4-[4-(2-pirrolilcarbonil)-1-piperazinil]-3-trifluorometil-benzoilguanidina, un procedimiento para su producción asícomo su uso para la producción de un medicamento

Description

NUEVA SAL DE BENZOILGUANIDINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere al hidrocloruro de 4- [4- (2-pirrolilcarbonil) -1-piperazinil) ] -3-trifluorometil-benzoilguanidina, procedimientos para su preparación, así como su uso para la preparación de un medicamento. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se conocen una serie de derivados de benzoilguanidina en el estado de la técnica. Así, la solicitud de patente internacional WO 00/17176 da a conocer por ejemplo derivados de guanidina que se caracterizan por sus valiosas propiedades farmacológicas. Estos compuestos actúan contra las arritmias, que aparecen por ejemplo en hipoxias . Son también utilizables en enfermedades, que están relacionadas con isquemias (ejemplos: isquemia cardiaca, cerebral, gastrointestinal -como trombosis/embolia mesentérica - . pulmonar, renal, isquemia del hígado, isquemia de la musculatura esquelética) . Las correspondientes enfermedades son por ejemplo enfermedad cardiaca coronaria, infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho estable, arritmias ventriculares , arritmias subventriculares, insuficiencia cardiaca - también como protección en operaciones de by-pass, como ayuda en operaciones a corazón abierto, como ayuda en operaciones, que hacen necesaria una interrupción del suministro sanguíneo del REF: 148766 corazón y como protección de transplantes de corazón -embolia en el circuito pulmonar, fallo renal agudo o crónico, insuficiencia renal crónica, infarto cerebral, lesiones de reperfusión en la nuevo riego sanguíneo de áreas cerebrales después de la eliminación de oclusiones vasculares y alteraciones agudas y crónicas de irrigación del cerebro . En este caso, son también útiles los citados compuestos en combinación con agentes trombolíticos, como t-PA, estreptoquxnasa y uroquinasa. En la reperfusión del corazón isquémico (por ejemplo después de un ataque de angina de pecho o de un infarto de miocardio) , pueden aparecer lesiones irreversibles en cardiomiocitos en la zona afectada. En este caso, los compuestos actúan de manera cardioprotectora, entre otras cosas. En el campo de aplicación de la isquemia, hay que incluir también la prevención de lesiones en los órganos transplantados (por ejemplo como defensa de los órganos transplantados como por ejemplo hígado, ríñones, corazón o pulmones - antes, durante y después de la implantación, así como durante el almacenamiento de los órganos de transplante) , que pueden aparecer en relación con los transplantes. Los compuestos descritos en el documento WO 00/17176 son también medicamentos que actúan de forma protectora durante la realización de intervenciones quirúrgicas angioplásticas ' en el corazón y en los vasos periféricos . En la hipertonía esencial y en la nefropatía diabética, se encuentra elevado el intercambio celular de sodio-protones. Por tanto, los compuestos son apropiados como inhibidores de este intercambio para el tratamiento preventivo de estas enfermedades. Los compuestos se caracterizan además por una acción fuertemente inhibidora sobre la proliferación de células . Por tanto, son interesantes los compuestos como medicamentos en enfermedades, en las cuales la proliferación celular juega un papel primario o secundario y se pueden utilizar como agentes contra enfermedades cancerosas, tumores benignos, o por ejemplo hipertrofia de la próstata, ateroesclerosis , hipertrofias de órganos e hiperplasias, enfermedades fibróticas y complicaciones tardías diabéticas. Las valiosas propiedades farmacológicas antes citadas de los derivados de benzoil-guanidina descritas en el estado de la técnica, describen la condición principal para un uso eficaz de un compuesto como medicamento. De todas maneras, un principio activo debe satisfacer además otras exigencias, para poder utilizarse como medicamento. Estos parámetros están, en gran parte relacionados con la naturaleza físico-química del principio activo. Sin limitarnos a ellos, son ejemplos de estos parámetros la estabilidad potencial del compuesto inicial bajo diferentes condiciones ambientales, la estabilidad en el transcurso de la preparación de la formulación farmacéutica, así como la estabilidad en las composiciones finales del medicamento. Por tanto, el principio activo farmacéutico utilizado para la preparación de las composiciones medicamentosas debería tener una elevada estabilidad, que se garantizara bajo diferentes condiciones ambientales. Esto es obligatoriamente necesario, para impedir, que se usen composiciones medicamentosas, en las cuales, además del producto real, se contengan por ejemplo productos de degradación de los mismos. En tal caso, podría ser un contenido inicialmente hallado en principio activo en formulaciones farmacéuticas más bajo que el especificado. La absorción de la humedad disminuye el contenido en principio activo farmacéutico a causa del aumento de peso causado por la toma de agua. Los medicamentos que tienden a tomar humedad, deben protegerse durante el almacenamiento de la humedad, por ejemplo mediante la adición de agentes desecadores apropiados o mediante almacenamiento del medicamento en un ambiente protegido de la humedad. Además, la toma de humedad puede disminuir el contenido en principio activo farmacéutico durante la preparación, si el medicamento se expone al ambiente sin ninguna protección contra la humedad. Por tanto, un principio activo farmacéutico debería ser preferiblemente higroscópico solamente a pequeña escala.

Puesto que la modificación cristalina de un principio activo puede tener una influencia en la eficacia de un medicamento, es necesario, averiguar lo mejor posible el polimorfismo eventualmente existente de un principio activo presente de forma cristalina. Siempre que aparezcan diferentes modificaciones polimorfas de un principio activo, se debería garantizar, que la modificación cristalina de la sustancia no varíe en la posterior preparación del medicamento. De otra manera se podría influir de forma desventajosa en la eficacia reproducible del medicamento. Se prefieren por esta causa principios activos, que se caracterizan solamente por un pequeño polimorfismo. Otro criterio, que tiene una gran importancia bajo circunstancias según la elección de la formulación o según la elección del procedimiento de preparación de la formulación, es la solubilidad del principio activo. Si se preparan por ejemplo soluciones de medicamentos (por ejemplo para infusiones) , así es irrenunciable una solubilidad suficiente del principio activo en disolventes fisiológicamente aceptables. También para medicamentos que se van a administrar oralmente, es de gran importancia una suficiente solubilidad del principio activo . La misión de la presente invención, es poner a disposición un principio activo f rmacéutico, que no solamente esté caracterizado por una elevada eficacia farmacológica, sino que también satisfaga las condiciones físico-químicas anteriormente citadas. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha hallado, que la misión anteriormente citada, se soluciona mediante el compuesto hidrocloruro de la 4- [4- (2-pirrolilcarbonil) -1-piperazinil) ] -3-trifluorometil-benzoilguanidina 1. El compuesto de fórmula 1 no es higroscópico y es bien soluble en disolventes fisiológicamente aceptables. También se caracteriza por una elevada estabilidad.

El metanosulfonato descrito en el documento WO 00/17176 de fórmula 1' por el contrario no satisface las condiciones antes mencionadas, al contrario que el compuesto de fórmula 1. Por consiguiente, un aspecto de la presente invención se refiere al compuesto de fórmula 1, como tal . Otro aspecto de la presente invención se refiere al compuesto de fórmula 1 en forma de su hidrato, preferiblemente en forma de su monohidrato o de su semihidrato. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula 1 como medicamento . La presente invención se refiere además al uso de la fórmula 1, eventualmente en forma su hidrato, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en las cuales inhibidores del intercambio celular Na+/H+ pueden desarrollar un uso terapéutico. La presente invención se refiere además al uso del compuesto de fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares . La presente invención se refiere además al uso del compuesto de fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de arritmias, que aparecen por ejemplo en hipoxias. La presente invención se refiere además al uso del compuesto de fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, que están en relación con isquemias ((ejemplos: isquemia cardiaca, cerebral, gastrointestinal - como trombosis /embolia mesentérica -, pulmonar, renal, isquemia del hígado, isquemia de la musculatura esquelética) . La presente invención se refiere además al uso del compuesto de fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, que se eligen del grupo formado por: enfermedad cardiaca coronaria, infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho estable, arritmias ventriculares, arritmias subventriculares, insuficiencia cardiaca - también como ayuda en las operaciones de by-pass, como ayuda en operaciones a corazón abierto, como ayuda en operaciones, que hacen necesaria una interrupción del suministro sanguíneo al corazón y como ayuda de transplantes de corazón - embolia en el circuito pulmonar, fallo renal agudo o crónico, insuficiencia renal crónica, infarto cerebral, lesiones de reperfusión en la nueva irrigación sanguínea de áreas cerebrales después de la eliminación de oclusiones vasculares y alteraciones agudas y crónicas de irrigación del cerebro . La presente invención se refiere además al uso del compuesto de fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en las cuales se puede desplegar un uso terapéutico de principios activos cardioprotectores . La presente invención se refiere además al uso del compuesto de fórmula 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cancerosas, tumores benignos, o por ejemplo hipertrofia de próstata, ateroesclerosis , hipertrofias de órganos e hiperplasias , enfermedades fibróticas y complicaciones tardías diabéticas . Se puede utilizar el compuesto de fórmula 1 como solución acuosa inyectable (por ejemplo administración intravenosa, intramuscular o subcutánea) , como comprimido, como supositorio, como ungüento, como parche para aplicación transdérmica, como aerosol para administración por inhalación por los pulmones o como pulverizador nasal. El contenido en principio activo de un comprimido o de un supositorio se encuentra entre 5 y 200 mg, preferiblemente entre 10 y 50 mg. En inhalación se encuentra la dosis simple entre 0,05 y 20 mg, preferiblemente entre 0,2 y 5 mg. En una inyección parenteral se encuentra la dosis simple entre 0,1 y 50 mg, preferiblemente entre 0,5 y 20 mg. La citadas dosis se pueden administrar, en el caso de que sea necesario, varias veces diariamente. A continuación se indicarán algunos Ejemplos para preparados farmacéuticos con el principio activo : Comprimidos : Compuesto de fórmula 1 18 mg Estearato magnésico 1,2 mg Almidón de maíz 60,0 mg Lactosa 90,0 mg Polivinilpirrolidona 1,5 mg Solución para inyección Compuesto de fórmula 1 0,3 g Cloruro sódico 0,9 g Agua inyectable hasta 100 mi Esta solución se puede esterilizar utilizando procedimientos normalizados. El documento WO 00/17176 describe posibles procedimientos de preparación, se pueden utilizar para la síntesis de la base libre 4- [4- (2-pirrolilcarbonil) -1-piperazinil) ] -3-trifluorometil-benzoilguanidina . Partiendo de este compuesto, se explicará a continuación vías sintéticas posibles para el compuesto de fórmula 1. Ejemplo 1: Hidrocloruro de 4- [4- (2-pirrolilcarbonil) -1-piperazinil) ] -3-trifluorometil-benzoilguanidina Se recogen 15,1 g de 4- [4- (2-pirrolilcarbonil) -1-piperazinil) ] -3-trifluorometil-benzoilguanidina en 151 mi de metanol y se enfría la suspensión obtenida hasta aproximadamente 102C. Se añaden a esta suspensión 16 mi de una solución de HC1 etérica saturada y de esta · manera se acidifica hasta pH 1 - 2. Se agita bajo enfriamiento con hielo hasta la completa cristalización. Se filtran con aspiración los cristales, se lavan con metanol frío y seguidamente con éter dietílico frío. Rendimiento: 16,19 g; punto de fusión: 2232C (sin corregir). Ejemplo 2: Hemihidrato de 4- [4- (2-pirrolilcarbonil) -1-piperazinil) ] -3-trifluorometil-benzoilguanidina Se disponen 15,0 kg de 4- [4- (2-pirrolilcarbonil) -1-piperazinil) ] -3-trifluorometil-benzoilguanidina y se combinan con 120 1 de acetato de etilo. Se calienta la suspensión hasta aproximadamente 45 SC y se combinan con 30 1 de agua. La mezcla obtenida se agita durante aproximadamente 15 minutos y se separa a continuación la fase acuosa. A la fase orgánica se le añade a temperatura constante una solución de 3 , 62 kg de ácido clorhídrico concentrado en 20 1 de agua. En aproximadamente 1-2 horas se enfría hasta 252C-202C. Se separa el hidrocloruro obtenido, se lava con 50 1 de acetato de etilo y se seca al vacío a aproximadamente 602C. Rendimiento: 78 %; punto de fusión: 225 + 5aC (mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC) con una tasa de calentamiento de 10 K/min) . Ejemplo 3: Monohidrato de 4- [4- (2-pirrolilcarbonil) -1-piperazinil) ] -3-trifluorometil-benzoilguanidina Se suspenden 109,4 g de 4- [4- (2-pirrolilcarbonil) -1-piperazinil) ] -3-trifluorometil-benzoilguanidina en 1,5 1 de agua y se calientan hasta aproximadamente 50aC. Se diluyen 26,1 mi de ácido clorhídrico acuoso concentrado en 300 mi de agua y se añaden gota a gota en aproximadamente 20 minutos a la suspensión precalentada . Se agita durante aproximadamente 15 minutos a temperatura constante. Seguidamente se disminuye la temperatura bajo agitación en un espacio de tiempo de aproximadamente 1,5 horas hasta aproximadamente 352C. Después se enfría hasta 5 - 102C y se agita durante otra hora a esta temperatura. Se separan los cristales obtenidos, se lavan con un poco de agua y se secan al vacío a aproximadamente 502C. Rendimiento: 116, 5 g; punto de fusión: 180 + 52C (mediante DSC con una tasa de calentamiento de 10 K/min) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (6)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Hidrocloruro de. 4- [4- (2-pirrolilcarbonil) -1-piperazinil) ] -3-trifluorometil-benzoilguanidina 1

2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se encuentra en forma de uno de sus hidratos .

3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque se encuentra en forma de su monohidrato .

4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2 , caracterizado porque se encuentra en forma de su hemihidrato.

5. Uso del compuesto de fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4 como medicamento.

6. Uso del compuesto de fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en las cuales los inhibidores del intercambio celular Na+/H+ pueden desplegar un uso terapéutico .