JP6483674B2 - ５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の複数の異なる結晶型及びそれらの調製方法 - Google Patents

５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の複数の異なる結晶型及びそれらの調製方法 Download PDF

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Description

本発明は、５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩（ＢＺＰ）の複数の異なる結晶型及びそれらの調製方法に関し、薬化学分野に属する。
今までのところ、薬物分子のおよそ半数が塩の形態で存在し、塩の形態で投与される。塩を形成するために、薬物の物理的及び化学的特性、例えば溶解性、溶解速度、生体利用能、吸湿性、流動性、嵩密度、安定性、融点、粉砕特性、調製及び精製のし易さ等を改善することができる。同一の薬物が複数の異なる結晶型を有する場合、複数の異なる結晶型の生体利用能は異なる。更に、複数の異なる結晶型の安定性、流動性、及び圧縮性は異なる。斯かる物理的及び化学的特性の違いが、薬物の用途に幾分の影響を与える。
６−ハロ−３−ブチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン化合物は、虚血性脳血管疾患に対して多少の治療効果を有し、損傷を受けた患者の神経機能の回復を促進し得る。６−ハロ−３−ブチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノンは実質的に水に不溶性であるため、溶解性を向上させるために、通常はハロ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸として調製される。しかし、ハロ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸は室温では極めて不安定であり、容易に６−ハロ−３−ブチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノンに転換してしまうため、投与には不利である。限られた時間であれば低温（４℃）で保存することができる。
中国特許第０１１０９７９５．７号は、２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸の複数の塩、並びにそれらの調製方法及び用途を初めて開示した文献であり、一価の金属イオン、二価の金属イオン、及び有機塩基との塩に関する。具体的には、本公報はカリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アニリン、ベンジルアミン、モルホリン、及びジエチルアミンの塩を開示する。また、本公報の明細書は、局所脳虚血を有するラットの脳梗塞領域に対するカリウム塩の作用、血小板凝集ラットに対するカリウム塩の作用、及び、ラットの単離心臓の虚血及び再潅流に伴う不整脈に対するカリウム塩の保護作用を開示することにより、当該実験においてカリウム塩が有益な作用を発揮することを示している。中国特許第２００４１００４８２６８．９号及び中国特許第２００６１００７３０７７．７号はそれぞれ、２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸の対応するキラル塩の調製及び活性試験を開示する。中国特許第２００７１００５４２１５．１号は、ハロゲン化化合物６−ハロ−３−ブチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノンの合成及び活性試験を初めて開示した文献であり、本文献によればハロゲン化化合物６−ハロ−３−ブチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノンは、ブチルフタリドと比べて明らかに優れた活性を示している。中国特許第２００８１０２３０８９０．Ｘは、ハロゲン化２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸塩化合物の調製方法及びその医薬用途を初めて開示した文献であり、一価金属イオン、二価金属イオン、及び有機塩基との塩に関する。具体的に、本文献はナトリウム、カリウム、カルシウム、及びベンジルアミンとの塩を開示する。また、本文献の明細書は、心臓及び脳の虚血性疾患の予防及び治療、心臓及び脳の循環障害の改善、並びに抗血栓作用等におけるハロゲン化２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸カリウム塩の活性を開示しており、本文献によればハロゲン化２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸カリウム塩の活性は、ブチルフタリド、６−ハロ−３−ブチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、及び２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸塩よりも優れている。しかし、上述の特許文献は、５−ハロ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸塩の複数の結晶型の研究に関するものではない。従って、５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の複数の異なる結晶型を検討し、当該化合物の医薬安定性及び水溶性を改善して、投与に伴う要請を満たすことは、実用面から重要である。一方、前記５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の複数の異なる結晶型は、５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸カリウム塩と比べて、明らかに優れた治療効果を示す（中国特許第ＺＬ２００８１０２３０８９０．Ｘ号）。斯かる優れた治療効果は、現在まで如何なる文献でも報告されていない。
５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の安定性及び水溶性を改善するために、本発明では、５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の複数の異なる結晶型について検討し、５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の複数の異なる結晶型を提供する。本発明の別の目的は、当該結晶型を調製する方法を提供することである。
本発明に係る５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩は、以下の構造式を有する。本構造式は、複数のエナンチオマーを有する。
Figure 0006483674
前記の５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の複数の異なる結晶型には、非晶質５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩、５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の結晶型Ａ、及び、５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の結晶型Ｂが含まれる。
非晶質５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩のＸＲＰＤパターンは、通常は明白な回折ピークを有さない。
本発明は、２θ値５．６０、１６．４６、１６．７８、１８．７７、２１．４５、３２．２８、３３．３０、３３．４９、３４．１２、３６．１４、３６．６１、３７．８７、４０．２４、４１．３２、４３．７６、４４．９２、４５．１８、４７．２３、５５．１２、５６．７３、５７．１２、６２．７８に回折ピークが存在するＸＲＰＤパターンを有する（ここで２θ値の誤差範囲は±０．２である）ことを特徴とする、５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の結晶型Ａを記載する。
本発明は、２θ値５．７２、６．６９、９．９３、１１．０９、１１．８４、１４．５５、１６．４２、１７．２７、１７．８０、１８．２８、１９．８６、２０．９８、２２．２１、２３．４３、２３．８８に回折ピークが存在するＸＲＰＤパターンを有する（ここで２θ値の誤差範囲は±０．２である）ことを特徴とする、５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の結晶型Ｂを記載する。
非晶質５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩を調製する方法：６−ブロモ−３−ブチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン及び水酸化ナトリウムを秤量して晶析装置内に配置し、テトラヒドロフラン及び水を加え、次いで混合物を６０℃の水浴内で溶解及び反応させ、反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸留し、全ての溶媒を除去することにより、非晶質５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩を産生する。
５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の結晶型Ａを調製する方法： 非晶質５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸を秤量し、ＮａＯＨのメタノール溶液を加え、超音波下で溶解し、次いで溶媒を徐々に揮発させ、固体を沈殿させた後、固体を真空下で乾燥させる。
５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の結晶型Ｂを調製する方法Ｉ：非晶質５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸を秤量し、テトラヒドロフランを加え、次いで溶液を室温で攪拌し；前記溶液に対して水酸化ナトリウムの水溶液を滴下してゆっくりと加え；溶媒を蒸散させた後、固体を取得し、真空下で乾燥させる。
５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の結晶型Ｂを調製する方法II：６−ブロモ−３−ブチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン及び水酸化ナトリウムを秤量してフラスコ内に配置し、当該フラスコにメタノールを加え、得られた混合物を還流下で加熱して反応させ、次いでメタノールを蒸散除去し、酢酸エチルを加え、得られた混合物を振盪し、未溶解の固体を濾別除去し、酢酸エチルを蒸散除去して固体化合物を産生し、無水ジエチルエーテルを加えて溶解させ、得られた溶液を一晩静置し、濾過する。
本発明の進歩性は、５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩を複数の結晶として調製する点に基づく。同一化合物の複数の異なる結晶型は、外観、溶解性、融点、溶解速度、生体利用能等が大きく異なることから、医薬安定性、生体利用能、及び治療効果に影響を与える。本発明に従って得られる５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸塩の結晶型は、非晶質５−ハロ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸と比べて、より優れた安定性及び水溶性を有することから、医薬用途に有利である。
図１は非晶質５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩のＤＳＣパターンである。 図２は非晶質５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩のＸＲＰＤパターンである。 図３は５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の結晶型ＡのＤＳＣ／ＴＧＡパターンである。 図４は５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の結晶型ＡのＸＲＰＤパターンである。 図５は５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の結晶型ＢのＤＳＣ／ＴＧＡパターンである。 図６は５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の結晶型ＢのＸＲＰＤパターンである。
以下の実施例は、当業者が本発明をより深く理解するための助けとなるものであるが、如何なる意味でも本発明を限定することを意味するものではない。
実施例１：非晶質５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の調製
３．５ｇの６−ブロモ−３−ブチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン及び５２０ｍｇの水酸化ナトリウムを秤量して晶析装置内に配置し、４０ｍｌのテトラヒドロフラン及び８ｍｌの水を加え、次いで６０℃の水浴内で混合物を溶解させて反応させた。３時間後、反応混合物を減圧下６０℃で蒸留し、全ての溶媒を除去することにより、非晶質５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩を産生した。
実施例２：５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の結晶型Ａの調製
３５０ｍｇの非晶質５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸を秤量し、２ｍｌＮａＯＨのメタノール溶液を加え、超音波下で溶解し、次いで溶媒を１４日かけてゆっくり揮発させた。固体が沈殿した。この固体を真空下で乾燥させることにより、５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の結晶型Ａを産生した。
実施例３：５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の結晶型Ｂの調製（方法Ｉ）
１．１５ｇの非晶質５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸を秤量して２０ｍＬの試料瓶に入れ、室温で磁気的に攪拌しながら、１ｍｌのテトラヒドロフランを加えた。１２０ｍｇの水酸化ナトリウムを秤量して８ｍｌの水に溶解させ、次いでＮａＯＨ溶液を前記溶液に滴下によりゆっくりと加えた。得られた溶液を５０℃での回転蒸発に供した。得られた固体を真空下室温で乾燥させることにより、５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の結晶型Ｂを産生した。
実施例４：５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の結晶型Ｂの調製（方法II）
２０ｇの６−ブロモ−３−ブチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン及び４．４６ｇの水酸化ナトリウムを秤量して５００ｍＬの丸底フラスコに入れた。３００ｍｌのメタノールをフラスコに加え、得られた混合物を還流下加熱して反応させた。メタノールを蒸発除去した。２００ｍｌ酢酸エチルを加えた。得られた混合物を十分に攪拌した後、未溶解の固体を濾別した。酢酸エチルを蒸発除去することにより得られた粘性白色固体化合物に、３００ｍｌの無水ジエチルエーテルを加えて混合させた。得られた溶液を一晩静置したところ、大量の白色固体が沈殿した。この混合物を濾過することにより、５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の結晶型Ｂを産生した。
実施例５：局所脳虚血を有するラットの脳梗塞体積及び脳浮腫体積に対する５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の作用
（１）実験材料及び方法
ウィスター（Wistar）ラット（ラットの５０％は雌、残る５０％は雄）：５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩（ＢＺＰ、非晶質型、結晶型Ａ及び結晶型Ｂ、本発明に従い調製）、再蒸留水中で調製；ＴＴＣは白色粉末形態、Beijing Chemical Works社により製造。
投与方法：５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩（ＢＺＰ）は、ＭＣＡＯの１時間前に、用量１２ｍｇ／ｋｇで静脈注射した。５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩（ＢＺＰ）は、ＭＣＡＯの１時間前に、用量２０ｍｇ／ｋｇで胃内投与した。２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸カリウム塩（ＮＢＰ−Ｋ）を陽性対照として使用し、その用量（モル換算）は５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩と同じとした。即ち、静脈注射時の用量は９．６ｍｇ／ｋｇ、胃内投与時の用量は１５．９ｍｇ／ｋｇとした。
ＭＣＡＯモデルの調製：縫合閉塞法によるラットの大脳動脈の閉塞による局所性脳虚血・再潅流損傷モデルの構築。１０％抱水クロラールの腹腔内注射によりラットを麻酔した。ラットの背中を固定し、頸部中央の皮膚を切開した。左総頸動脈、外頸動脈、及び内頸動脈を鈍的剥離に供した。内頸動脈の頭蓋側幹部（cranial trunk）のみを残して翼口蓋動脈を結紮した。予め用意したナイロン製ロープ（焼成径０．３ｍｍ）を、外頸動脈石灰部を通じて頸静脈の分岐内に挿入し、内頸動脈の頭蓋方向に沿って押し込んだ。分岐の位置を始点として、ロープを前方に約１７ｍｍ前進させたところで手に抵抗を感じるが、これはナイロン製ロープの先端が中大脳動脈の始部に進入したことを示すものである。こうして中大脳動脈閉塞モデルの片側が完成した。ナイロン線の末端を皮膚の外に出した状態で切開を縫合した。再潅流のために、ナイロン線をゆっくり引き抜いた。ここで抵抗を感じれば、ナイロン線末端が外頸動脈の幹部内に戻り、再潅流が達成されたことを示す。
梗塞体積の決定：虚血を２時間、再潅流を２４時間実施した後、ラットの頭部を切断した。前脳を除去し、各片２ｍｍずつ６つの切片に切り分けた。これらの切片をＴＴＣで染色し、３７℃で３０分間インキュベートした。正常組織は赤色に染色されるが、梗塞組織は白色に染色された。デジタルカメラで撮像し、脳球断面積に対する梗塞面積の百分率をPhotoshopで算出した。
（２）結果
モデル群の実験結果：脳梗塞体積は５３．４２±４．６５％、脳浮腫体積は１３．６６±３．４６％であった。
ラットＭＣＡＯモデルの脳梗塞体積に対する５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩（ＢＺＰ）の静脈注射及び胃内投与の作用、及び、ラットＭＣＡＯモデルの脳浮腫体積に対する５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩（ＢＺＰ）の静脈注射及び胃内投与の作用は以下のとおりであった。
ラットＭＣＡＯモデルの脳梗塞体積に対する５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩（ＢＺＰ）の静脈注射の作用
Figure 0006483674
ラットＭＣＡＯモデルの脳浮腫に対する５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩（ＢＺＰ）の静脈注射の作用
Figure 0006483674
ラットＭＣＡＯモデルの脳梗塞体積に対する５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩（ＢＺＰ）の胃内投与の作用
Figure 0006483674
ラットＭＣＡＯモデルの脳浮腫に対する５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩（ＢＺＰ）の胃内投与の作用
Figure 0006483674
（３）結論：５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩は明らかに、ラットの大脳動脈閉塞により誘発される脳組織損傷を低減させ、脳梗塞体積を低減させ、更には脳浮腫体積を低減させる。同じ用量において、５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の活性は、２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸カリウム塩よりも明らかに優れており、５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の活性も、公知のブチルフタリド及びハロゲン化２−ベンゾ［c］フラノンよりも明らかに優れていた。
実施例６：５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の一次毒性試験の結果
５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩ＢＺＰ（非晶質型）の急性毒性及び亜急性毒性のデータ
Figure 0006483674
実施例７：ラットの肝臓及び腎臓機能に対する５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩（非晶質型）の亜急性毒性作用
Figure 0006483674
実施例８：定期血液試験に対する５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩（非晶質型）の亜急性毒性作用
Figure 0006483674
実施例９：ラットの血液凝固作用に対する５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩（非晶質型）の亜急性毒性作用
Figure 0006483674
実施例１０：ラットの体重に対する５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩（非晶質型）の作用
Figure 0006483674
実施例１１
非晶質５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩（ＢＺＰ、非晶質型の形態）、５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の結晶型Ａ（ＢＺＰ結晶型Ａ）、及び５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の結晶型Ｂ（ＢＺＰ結晶型Ｂ）の、５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩（混合物、CN ZL200810230890.X）との、水及びメタノール溶液中での安定性及び溶解性の比較
Figure 0006483674

Claims (8)

  1. ５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩。
  2. 非晶質５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩であって、６−ブロモ−３−ブチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン及び水酸化ナトリウムをテトラヒドロフラン及び水の混合溶媒中で６０℃で反応させた後、反応混合物を減圧下で蒸留し、溶媒を全て除去することにより、ＸＲＰＤパターンが明白な回折ピークを有さない非晶質５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩を産生することにより製造される、非晶質５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩。
  3. ２θ値５．６０、１６．４６、１６．７８、１８．７７、２１．４５、３２．２８、３３．３０、３３．４９、３４．１２、３６．１４、３６．６１、３７．８７、４０．２４、４１．３２、４３．７６、４４．９２、４５．１８、４７．２３、５５．１２、５６．７３、５７．１２、６２．７８に回折ピークが存在するＸＲＰＤパターンを有する（ここで２θ値の誤差範囲は±０．２である）ことを特徴とする、５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の結晶型Ａ。
  4. ２θ値５．７２、６．６９、９．９３、１１．０９、１１．８４、１４．５５、１６．４２、１７．２７、１７．８０、１８．２８、１９．８６、２０．９８、２２．２１、２３．４３、２３．８８に回折ピークが存在するＸＲＰＤパターンを有する（ここで２θ値の誤差範囲は±０．２である）ことを特徴とする、５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の結晶型Ｂ。
  5. 請求項２に記載の非晶質５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩を調製する方法であって、６−ブロモ−３−ブチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン及び水酸化ナトリウムを秤量して晶析装置内に配置し、テトラヒドロフラン及び水を加え、次いで混合物を溶解させて、６０℃の水浴内で反応させ、反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸留し、溶媒を全て除去することにより、ＸＲＰＤパターンが明白な回折ピークを有さない非晶質５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩を産生することを特徴とする方法。
  6. 請求項３に記載の５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の結晶型Ａを調製する方法であって、非晶質５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸を秤量し、ＮａＯＨのメタノール溶液を加え、超音波下で溶解し、次いで溶媒を徐々に揮発させ、固体を沈殿させた後、固体を真空下で乾燥させることを特徴とする方法。
  7. 請求項４に記載の５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の結晶型Ｂを調製する方法であって、非晶質５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸を秤量し、テトラヒドロフランを加えて溶解させ、次いで溶液を室温で攪拌し、前記溶液に対して水酸化ナトリウムの水溶液を滴下してゆっくりと加え、溶媒を蒸散させた後、固体を取得し、真空下で乾燥させることを特徴とする方法。
  8. 請求項４に記載の５−ブロモ−２−（α−ヒドロキシペンチル）安息香酸ナトリウム塩の結晶型Ｂを調製する方法であって、６−ブロモ−３−ブチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン及び水酸化ナトリウムを秤量してフラスコ内に配置し、当該フラスコにメタノールを加え、得られた混合物を還流下で加熱して反応させ、次いでメタノールを蒸散除去し、酢酸エチルを加え、得られた混合物を振盪し、未溶解の固体を濾別除去し、酢酸エチルを蒸散除去して固体化合物を産生し、無水ジエチルエーテルを加えて溶解させ、得られた溶液を一晩静置し、濾過することを特徴とする方法。
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