WO2015007181A1 - 5-溴-2-（α-羟基戊基）苯甲酸钠盐的不同晶型及其制备方法 - Google Patents

5-溴-2-（α-羟基戊基）苯甲酸钠盐的不同晶型及其制备方法 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to 5-bromo-2-( ⁇ -hydroxypentyl)benzoic acid sodium salt ( ⁇ ) of different crystal forms and a preparation method thereof, and belongs to the field of medicinal chemistry.
  • salts Nearly half of the drug molecules are currently present and administered in the form of salts.
  • the physical properties of the drug such as solubility, dissolution rate, bioavailability, hygroscopicity, fluidity, bulk density, stability, melting point, grinding performance, ease of preparation and purification, etc.
  • the same drug, different crystal forms, may have different bioavailability, and its stability, fluidity, and compressibility may also be different. These physicochemical properties have certain effects on the application of drugs.
  • 6-halo-3-butyl-1(3H)-isobenzofuranone compound has a certain therapeutic effect on ischemic cerebrovascular disease and can promote the recovery of damaged nerve function in patients.
  • 6-halo-3-butyl-1(3H)-isobenzofuranone is substantially insoluble in water and is generally prepared as halo-2-( ⁇ -hydroxypentyl)benzoic acid to increase solubility.
  • the halogenated-2-( ⁇ -hydroxypentyl)benzoic acid is extremely unstable at room temperature and can be easily converted into 6-halo-3-butyl-1(3H)-isobenzofuranone, which is not conducive to With medication, there is a limited storage time at low temperatures (4 ° C).
  • 01109795.7 first discloses 2-( ⁇ -hydroxypentyl)benzoate and its preparation and use, and relates to salts of monovalent metal ions, divalent metal ions and organic bases, specifically disclosing potassium, sodium, Salts of calcium, magnesium, zinc, aniline, benzylamine, morpholine, and diethylamine.
  • the specification also discloses the effect of potassium salt on the area of cerebral infarction in rats with focal cerebral ischemia, the effect on platelet aggregation in rats, and the protective effect of isolated heart ischemia and reperfusion arrhythmia in rats.
  • the above experiments have played a beneficial role.
  • X discloses for the first time the preparation of halogen-substituted 2-( ⁇ -hydroxypentyl) benzoate compounds and their use in medicine, involving monovalent metal ions, divalent metal ions, trivalent metal ions Or a salt of an organic base, specifically a salt of sodium, potassium, calcium or benzylamine.
  • the specification also discloses halogen The activity of potassium substituted 2-( ⁇ -hydroxypentyl)benzoate in preventing and treating cardio-cerebral ischemic diseases and improving cardiovascular and cerebrovascular disorders, antithrombotic and the like.
  • the present invention aims to different crystals of sodium 5-bromo-2-( ⁇ -hydroxypentyl)benzoate
  • the study was conducted to provide 5-bromo-2-( ⁇ -hydroxypentyl)benzoic acid sodium salt of different crystal forms; another object is to provide a preparation method thereof.
  • the 5-bromo-2-( ⁇ -hydroxypentyl)benzoic acid sodium salt of the present invention has the following structural formula, which has an enantiomeric structure.
  • the different crystalline forms of the sodium 5-bromo-2-( ⁇ -hydroxypentyl)benzoate include: amorphous 5-bromo-2-( ⁇ -hydroxypentyl) sodium benzoate, 5-bromo-2- ( ⁇ -Hydroxypentyl) sodium benzoate salt crystal form, 5-bromo-2-( ⁇ -hydroxypentyl) sodium benzoate salt form 8.
  • the XRPD pattern of the amorphous 5-bromo-2-( ⁇ -hydroxypentyl)benzoate salt usually has no distinct diffraction peak.
  • the 5-bromo-2-( ⁇ -hydroxypentyl)benzoic acid sodium salt of the present invention is characterized in that: XRPD pattern 2 ⁇ values are 5.60, 16.46, 16.78, 18.77, 21.45, 32.28, 33.30, 33.49, 34.12, 36.14, 36.61, 37.87, 40.24, 41.32, 43.76, 44.92, 45.18, 47.23, 55.12, 56.73, 57.12, 62.78 have diffraction peaks, of which the range of 2 ⁇ error is ⁇ 0.2.
  • the 5-bromo-2-( ⁇ -hydroxypentyl)benzoic acid sodium salt of the present invention is characterized in that: XRPD pattern 2 ⁇ values are 5.72, 6.69, 9.93, 11.09, 11.84, 14.55, 16.42, 17.27, There are diffraction peaks at 17.80, 18.28, 19.86, 20.98, 22.21, 23.43, 23.88, where the 2 ⁇ value error range is ⁇ 0.2.
  • the innovation of the invention lies in: the sodium 5-bromo-2-( ⁇ -hydroxypentyl)benzoate salt is made into a crystal, because different crystal forms of the same drug have appearance, solubility, melting point, dissolution, bioavailability, etc. Significantly different, thus affecting the stability, bioavailability and efficacy of the drug.
  • the crystal form of 5-bromo-2-( ⁇ -hydroxypentyl)benzoate obtained by the invention is superior to amorphous 5-halo-2-( ⁇ -hydroxypentyl)benzene in stability and water solubility. Formic acid is good for pharmaceutical applications.
  • Figure 1 is a DSC spectrum of amorphous 5-bromo-2-(a-hydroxypentyl)benzoate
  • Figure 2 is a powder diffraction spectrum of amorphous 5-bromo-2-( ⁇ -hydroxypentyl)benzoate
  • Figure 3 is a DSC/TGA spectrum of a crystalline form of 5-bromo-2-( ⁇ -hydroxypentyl) benzoate
  • Figure 4 is an XRPD spectrum of a crystalline form of 5-bromo-2-( ⁇ -hydroxypentyl)benzoate
  • Figure 5 is a DSC/TGA spectrum of a crystalline form of 5-bromo-2-( ⁇ -hydroxypentyl) benzoate
  • Figure 6 is an XRPD spectrum of a crystalline form of 5-bromo-2-( ⁇ -hydroxypentyl)benzoate
  • Example 1 Preparation of amorphous 5-bromo-2-( ⁇ -hydroxypentyl) benzoate salt 3.5 g of 6-bromo-3-butyl-1(3H)-isobenzofuranone and 520 mg of sodium hydroxide were weighed into a crystallizer; 40 mL of tetrahydrofuran and 8 mL of water were added thereto at 60 ° C The reaction was dissolved in a water bath; after reacting for 3 hours, the entire solvent was distilled off under reduced pressure at 60 ° C to obtain an amorphous sodium 5-bromo-2-( ⁇ -hydroxypentyl)benzoate salt.
  • Example 5 Effect of sodium 5-bromo-2-( ⁇ -hydroxypentyl)benzoate on cerebral infarction volume and brain edema volume in rats with focal cerebral ischemia
  • Wistar rats male and female; 5-bromo-2-( ⁇ -hydroxypentyl) sodium benzoate ( ⁇ , ie, amorphous form, crystalline form, crystalline form) synthesized in double distilled water; TTC is a white powder produced by Beijing Chemical Factory.
  • 5-Bromo-2-( ⁇ -hydroxypentyl) sodium benzoate ( ⁇ ) was administered intravenously 1 hour before MCAO at a dose of 12 mg/kg; 5-bromo-2 was administered intragastrically 1 hour before MCAO - ( ⁇ -hydroxypentyl) sodium benzoate at a dose of 20 mg/kg.
  • Potassium 2-( ⁇ -hydroxypentyl)benzoate ( ⁇ - ⁇ ) was used as a positive control, and the molar amount of the drug was the same as that of sodium 5-bromo-2-( ⁇ -hydroxypentyl)benzoate, ie intravenous injection. 9 mg/ ⁇ The dose was 9.6 mg / kg, the dose was 15.9 mg / kg.
  • MCAO model The model of focal cerebral ischemia-reperfusion injury in rats with middle cerebral artery occlusion was established by suture method. The rats were anesthetized with 10% chloral hydrate, intraperitoneal injection, fixed in the neck, and the skin was cut in the neck.
  • infarct volume After ischemia for 2 hours and reperfusion for 24 hours, the rats were decapitated, the forebrain was taken, and the rats were cut into 6 pieces, each 2 mm, stained with TTC, incubated at 37 ° C for 30 minutes, normal tissue Dyeed red, the infarcted tissue was stained white. Digital photography, then photoshop calculates the percentage of infarct area as a percentage of the area of the brain.
  • Aa Compared with the model group, PO.01; *: compared with the NPB-K group, P ⁇ 0.05 ; **: compared with the NPB-K group, P ⁇ 0.01
  • 5-bromo-2-(a-hydroxypentyl)benzoic acid sodium salt can significantly alleviate brain tissue damage caused by cerebral artery occlusion in rats, reduce the volume of cerebral infarction, reduce the volume of cerebral edema, and at the same dose, The activity is significantly better than the potassium salt of 2-( ⁇ -hydroxypentyl)benzoate, and compared to the currently disclosed butylphthalide, halogenated 2-benzo[c]furanone, 5-bromo-2-(a) -Hydroxypentyl) Sodium benzoate has better activity.
  • red blood cells female 6.97 ⁇ 1.80 4.51 ⁇ 3.30 6.95 ⁇ 1.06
  • Body weight should be ⁇ 3 ⁇ 4 (%) weight control group dimension 20? ⁇ S 253+4 22 ⁇ 3 235 ⁇ ; 10 S5 ⁇ 9 32 ⁇ 10 female 172 ⁇ :5 i floating: :5 ⁇ 3 ⁇ 2 W imt ⁇ 37 ⁇ S 25S ⁇ S1 58 ⁇ e 2; 5S ⁇ 10 52+7 dimension 133 ⁇ S. i ⁇ s- IS ⁇ 3 ⁇ 12 I? ⁇ 5 280 £ S3 ⁇ 14 32D+iS 75,fI4 female l73t 12 %S2 ⁇ IS 7 ⁇ 7 ⁇ 2 ⁇ 22 t II 25 ⁇ *' 230+lS 23:fe*'31 ⁇ 5*' ⁇ ' ⁇ 73 ⁇ ⁇ 2Q ⁇ 7 ⁇ .
  • Aw (%) indicates the percentage increase in body weight of the day compared to the first day
  • Amorphous 5-bromo-2-( ⁇ -hydroxypentyl)benzoic acid sodium salt ( ⁇ amorphous), 5-bromo-2-( ⁇ -hydroxypentyl)benzoic acid sodium salt crystalline form (crystal form ⁇ ;), 5-Bromo-2-( ⁇ -hydroxypentyl)benzoic acid sodium salt crystal form ⁇ ( ⁇ ⁇ ) and 5-bromo-2-( ⁇ -hydroxypentyl) benzoate sodium salt (mixture CN ZL200810230890.X) water Comparison of stability and solubility in methanol solution

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Abstract

本发明公开了不同晶型的5-溴-2-（α-羟基戊基）苯甲酸钠盐及其制备方法，属药物化学领域。所述的5-溴-2-（α-羟基戊基）苯甲酸钠盐不同晶型包括：无定型5-溴-2-（α-羟基戊基）苯甲酸钠盐、5-溴-2-（α-羟基戊基）苯甲酸钠盐晶型A、5-溴-2-（α-羟基戊基）苯甲酸钠盐晶型B。本发明得到的5-溴-2-（α- 羟基戊基）苯甲酸钠盐不同晶型在稳定性及水溶性上均优于混合型5-溴-2-（α- 羟基戊基）苯甲酸钠盐，有利于药物应用。同时，5-溴-2-（α-羟基戊基）苯甲酸钠盐不同晶型的治疗效果明显优于5-溴-2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐。

Description

5-溴 -2_ ( α -羟基戊基） 苯甲酸钠盐的不同晶型及其制备方法 技术领域
本发明涉及不同晶型的 5-溴 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐 (ΒΖΡ)及其制备方 法， 属药物化学领域。
背景技术
目前近一半的药物分子都是以盐的形式存在和给药的。通过成盐，可以改善 药物理化性质， 如溶解度、 溶出速度、 生物利用度、 吸湿性、 流动性、 堆密度、 稳定性、 熔点、 研磨性能、 便于制备纯化等。 同一种药物， 晶型不同， 其生物利 用度也可能会存在差别， 另外其稳定性、 流动性、 可压缩性也可能会不同， 这些 理化性质对药物的应用产生一定的影响。
6-卤 -3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮化合物对缺血性脑血管病有一定的治疗作 用，可促进患者受损的神经功能恢复。 6-卤 -3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮在水中基 本不溶解， 一般将其制成卤代 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸， 以提高溶解度。 但卤 代 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸在室温下存放极不稳定， 很容易转变为 6-卤 -3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮， 从而不利于用药， 低温下（4°C )下尚有有限的保存时间。 中国专利 01109795.7首次公开了 2- ( α_羟基戊基） 苯甲酸盐及其制法和用途， 涉及一价金属离子、二价金属离子和有机碱基的盐， 具体公开了钾、钠、钙、镁、 锌、 苯胺、 苄胺、 吗啉、 二乙胺基的盐。 其说明书中还公开了钾盐对局部脑缺血 大鼠脑梗塞面积的影响， 对大鼠血小板聚集的影响， 以及大鼠离体心脏缺血， 再 灌注心率失常的保护作用， 证明钾盐在上述实验中发挥了有益作用。 中国专利 200410048268. 9和中国专利 200610073077. 7分别公开了相应的手性 2_ ( α_羟基 戊基） 苯甲酸盐的制备和活性测试。 中国专利 200710054215. 1首次公开了卤代 6-卤 -3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮化合物的合成以及活性测试， 其卤代 6-卤 -3-丁 基 -1(3H)-异苯并呋喃酮化合物的活性要明显好于丁基苯酞。 中国专利 200810230890. X首次公开了卤素取代 2- ( α_羟基戊基） 苯甲酸盐类化合物的制 备方法及其在药物方面的应用， 涉及一价金属离子、二价金属离子、三价金属离 子或有机碱基的盐， 具体公开了钠、 钾、 钙、 苄胺的盐。 其说明书中还公开了卤 素取代的 2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钾盐在预防和治疗心脑缺血性疾病及改善心 脑循环障碍、 抗血栓等方面的活性。 其卤素取代 2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钾盐 的活性要好于丁基苯酞、 6-卤 -3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮、 2- ( α-羟基戊基）苯 甲酸盐。 但上述专利中均未涉及到 5-卤代 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸盐的晶型研 究。 对 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐的不同晶型进行研究， 提高其药物稳 定性及在水中的溶解度， 满足用药需求， 具有现实意义， 同时， 5-溴 -2- ( α-羟 基戊基） 苯甲酸钠盐不同晶型的治疗效果明显优于 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲 酸钾盐 (CN ZL200810230890.X)， 目前未见相关文献报道。
发明内容
为提高 5-溴 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐稳定性及在水中的溶解度， 本发 明目的在于对 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐的不同晶型进行研究， 提供不 同晶型的 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐； 另一目的在于提供其制备方法。
本发明所述的 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐结构式如下， 其具有对映 体结构。
Figure imgf000004_0001
所述的 5-溴 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐的不同晶型包括： 无定型 5-溴 -2- ( α_羟基戊基） 苯甲酸钠盐、 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 、 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型8。
通常无定型 5-溴 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐的 XRPD图谱没有明显的衍 射峰。
本发明所述的 5-溴 -2-( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐晶型 Α，其特征在于: XRPD 图谱 2Θ值在 5.60、 16.46、 16.78、 18.77、 21.45、 32.28、 33.30、 33.49、 34.12、 36.14、 36.61、 37.87、 40.24、 41.32、 43.76、 44.92、 45.18、 47.23、 55.12、 56.73、 57.12、 62.78处有衍射峰， 其中 2Θ值误差范围为 ± 0.2。
本发明所述的 5-溴 -2-( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐晶型 Β，其特征在于： XRPD 图谱 2Θ值在 5.72、 6.69、 9.93、 11.09、 11.84、 14.55、 16.42、 17.27、 17.80、 18.28、 19.86、 20.98、 22.21、 23.43、 23.88处有衍射峰， 其中 2Θ值误差范围为 ± 0.2。
无定型 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐的制备方法： 称取 6-溴 -3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮和氢氧化钠置于结晶器中， 向其中加入四氢呋喃和水， 在 60°C水浴下溶解反应。 反应完全后， 减压蒸熘除去全部溶剂得无定型的 5-溴 -2- ( α_羟基戊基） 苯甲酸钠盐。
5-溴 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐晶型 Α的制备方法： 称取无定型 5-溴 -2- ( α_羟基戊基） 苯甲酸， 加入 NaOH 的甲醇溶液， 超声溶解后缓慢挥发， 析出 固体后， 真空干燥。
5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Β的制备方法 I： 称取无定型 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸， 加入四氢呋喃， 室温下搅拌， 缓慢滴加氢氧化钠于 上述溶液中， 蒸发溶剂后得固体， 真空干燥。
5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Β的制备方法 II： 称取 6-溴 -3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮和氢氧化钠置于烧瓶中； 向其中加入甲醇， 加热回流反应， 蒸除甲醇； 加入乙酸乙酯， 震荡后滤掉不溶固体； 蒸除乙酸乙酯得固体化合物， 加入无水乙醚溶解， 静置过夜， 过滤。
本发明创新点在于： 将 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐制成晶体， 由于 同一药物的不同晶型在外观、 溶解度、 熔点、 溶出度、 生物有效性等方面有显著 不同， 从而影响药物的稳定性、 生物利用度及疗效。 本发明得到的 5-溴 -2- ( α- 羟基戊基）苯甲酸盐晶型在稳定性及水溶性上均优于无定型 5-卤代 -2- ( α-羟基 戊基） 苯甲酸， 有利于药物应用。
附图说明
图 1为无定型 5-溴 -2- ( a-羟基戊基） 苯甲酸钠盐的 DSC谱图；
图 2为无定型 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐的粉末衍射谱图；
图 3为 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Α的 DSC/TGA谱图；
图 4为 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Α的 XRPD谱图；
图 5为 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Β的 DSC/TGA谱图；
图 6为 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Β的 XRPD谱图；
具体实施方式
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面的理解本发明， 但不以任何 方式限制本发明。
实施例 1. 无定型 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐的制备 称取 3.5 g 6-溴 -3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮和 520 mg氢氧化钠置于结晶器 中； 向其中加入 40 mL四氢呋喃和 8 mL水， 在 60°C水浴下溶解反应； 反应 3h 后， 60°C减压蒸熘除去全部溶剂得无定型的 5-溴 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐。
实施例 2. 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Α的制备
称取 350 mg无定型 5-溴 -2- ( α_羟基戊基） 苯甲酸， 加入 2 mL的 NaOH 甲醇溶液， 超声溶解后缓慢挥发 14天， 有固体析出， 真空干燥得 5-溴 -2- ( α- 羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 。
实施例 3. 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Β的制备 I
称取 1.15 g无定型 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸， 置于 20 mL样品瓶中， 室温下开启磁力搅拌，加入 1 mL四氢呋喃；称取 120 mg氢氧化钠，溶解于 8 mL 水中， 缓慢滴加于上述溶液中， 50°C条件下旋蒸得固体， 常温真空干燥得 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型8。
实施例 4. 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Β的制备 II
称取 20 g 6-溴 -3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮和 4.46 g氢氧化钠置于 500 mL圆 底烧瓶中； 向其中加入 300 mL甲醇， 加热回流反应 5h， 蒸除甲醇。加入 200 mL 乙酸乙酯， 充分震荡后滤掉不溶固体。 蒸除乙酸乙酯得粘稠白色固体化合物， 加 入 300 mL无水乙醚溶解。静置过夜， 有大量白色固体析出， 过滤得 5-溴 -2- ( α- 羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型8。
实施例 5 : 5-溴 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐对局部脑缺血大鼠脑梗死体积、 脑水肿体积的影响
(1)实验材料与方法
Wistar大鼠， 雌雄各半； 5-溴 -2- ( α_羟基戊基） 苯甲酸钠盐 (ΒΖΡ， 即本发 明合成的无定型， 晶型 Α, 晶型 Β)， 用双蒸水配制； TTC为白色粉末， 北京化 工厂出品。
给药方法： MCAO前 1 小时静注给予 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐 (ΒΖΡ), 剂量为 12 mg/kg; MCAO前 1小时灌胃给予 5-溴 -2- ( α_羟基戊基） 苯 甲酸钠盐， 剂量为 20 mg/kg。 以 2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钾盐 (ΝΒΡ-Κ)作为阳性 对照， 其用药量摩尔数与 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐相同， 即静注给药 剂量为 9. 6 mg/kg, 灌胃给药剂量为 15. 9 mg/kg。 MCAO 模型的制备： 线栓法建立大鼠脑中动脉阻塞局灶性脑缺血一再灌注 损伤模型， 大鼠用 10%水合氯醛腹腔注射麻醉， 仰位固定， 颈部正中切开皮肤， 钝性分离左颈总动脉， 颈外动脉， 颈内动脉， 结扎翼腭动脉， 仅保留颈内动脉入 颅主干； 将预备好的尼龙绳（烧灼直径为 0.3mm)经颈外动脉主干切口插入到颈 总静脉分叉处， 缓慢向颈内动脉入颅方向推进， 以分叉处为标记， 推进约 17mm 时可感到阻力，表明尼龙绳的头段已通过大脑中动脉的起始处，此时即完成一侧 大鼠脑中动脉阻塞模型， 缝合切口， 将尼龙线的尾端留在皮外， 再灌注时将尼龙 线轻轻外抽， 感到阻力， 表明尼龙线头端已回到颈外动脉主干中， 从而实现再灌 注。
梗死体积的测定： 缺血 2小时再灌注 24小时后， 将大鼠断头， 取前脑， 灌 装切成 6片， 每片 2毫米， 用 TTC染色， 37°C孵育 30分钟， 正常组织染成红 色， 梗死组织染成白色。 数码照相， 然后由 photoshop计算出梗死区域面积占大 脑球面积的百分比。
(2)实验结果
模型组实验结果： 脑梗死体积为 53.42±4.65%， 脑水肿体积 13.66±3.46%。 5-溴 -2- (a-羟基戊基） 苯甲酸钠 (BZP)盐静注、 灌胃对大鼠 MCAO模型梗死 体积的影响， 5-溴 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐 (ΒΖΡ)静注、灌胃对大鼠 MCAO 模型脑水肿的影响如下。
5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐静注对大鼠 MCAO模型脑梗死体积的影响 药物 齐 11量 (mg/kg) n 梗死体积(％) 梗体抑制率
(%) 假手术组 0 0 模型组 10 53.42±4.65
BZP (无定型） 12 10 3.46 ±2.94 aa 93.52
BZP (晶型 A) 12 10 4.54 ± 1.73 aa 91.50
BZP (晶型 B ) 12 10 4.76 ± 1.45 aa 91.09
NBP-K 9.6 10 24.35±4.32 aa 54.42 aa: 与模型组相比较， <0.01; **: 与 NBP-K组相比较， <0.01
5-溴 -2- (α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐静注对大鼠 MCAO模型脑水肿的影响
Figure imgf000008_0001
aa: 与模型组相比较， PO.01; *： 与 NPB-K组相比较， P<0.05; **: 与 NPB-K组相比较， P<0.01
5-溴 -2- (α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐灌胃对大鼠 MCAO模型脑梗死体积的影响
Figure imgf000008_0002
aa: 与模型组相比较， <0.01; **: 与 NPB-K组相比较， <0.01
5-溴 -2- (α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐灌胃对大鼠 MCAO模型脑水肿的影响 药物 齐 11量 (mg/kg) n 水肿 （％) 水肿抑制率
(%) 假手术组 0 0 模型组 10 13.66±3.46
BZP (无定 20 10 2.24±1.66aa** 88.36
型）
BZP ( 晶型 20 10 2.7±1.30aa" 87.55
A)
BZP (晶型 B ) 20 10 2.87±1.56 aa" 85.09
NBP-K 15.9 10 11.04±1.48 aa" 42.65 aa: 与模型组相比较， *： 与 NPB-K组相比较， ** : 与 NPB-K组相比较， P<0.01
(3)结论： 5-溴 -2- ( a-羟基戊基）苯甲酸钠盐可明显减轻大鼠脑动脉阻塞引起的 脑组织损伤， 减轻脑梗死体积， 减少脑水肿体积， 相同剂量下， 其活性明显优于 2- ( α -羟基戊基） 苯甲酸钾盐， 且相对于目前已公开的丁基苯酞、 卤代 2-苯并 [c]呋喃酮、 5-溴 -2- ( a-羟基戊基） 苯甲酸钠盐具有更好的活性。
实施例 6: 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐初步毒性研究结果
5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐 ΒΖΡ (无定型)急毒、 亚急毒数据
Figure imgf000009_0001
注： ig 20 mg/kg; iv 12 mg/kg 。 实施例 7: 5-溴 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐（无定型）亚急毒对大鼠肝肾功能 的影响 检测项目 组别
性 Control组 灌胃 (20mg/kg) 静 注 别 (12mg/kg) 谷丙转氨酶 （ALT) 雌 43.38±6.69 35.10±8.61 38.00±9.82 谷草转氨酶 (AST) 雌 219.40±55.38 168.00±17.19* 202.40±68.12 雄 5.30±0.87 4.92±0.75 5.34±1.33
AST /ALT 雌 246.20±129.61 135.29±48.13* 184.80±68.59 雄 4.35±0.05 2.74±1.62* 3.96±1.20 总蛋白 （TP) 雌 48.52±2.46 46.63±1.07 49.00±0.79
雄 41.70±2.04 40.26±15.78 53.40±8.69* 白蛋白 （ALB ) 雌 33.52±1.98 32.43±1.14 33.96±1.71
雄 27.74±1.38 28.98±7.34 36.90±6.72* 总胆红素 ( TBIL) 雌 2.58±0.63 2.10±0.40 2.72±0.67
雄 5.20±3.88 2.24±1.50** 3.10±1.23* 尿素氮 （BUN) 雌 3.69±0.46 3.80±0.59 4.00±0.43
雄 4.54±0.72 2.76±1.09** 3.46±0.72* 肌酐 （CRE) 雌 59.80±5.02 57.50±3.11 55.40±2.30
雄 60.00±7.25 38.80±25.62* 66.60±15.09 肌酸激酶 （CK) 雌 924.20±445.66 776.00±437.68 636.80±536.05 雄 634.50±37.48 938.60±553.43* 762.00±351.72 注： 与对照组同性别 ^ |¾比： *P<0.05, **<0.01 实施例 8: 5-溴 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐（无定型）亚急毒对血常规的影响 检测项目 性
别 组别
Control组 静 注 组
(12mg/kg) 红细胞 （RBC ) 雌 6.97±1.80 4.51±3.30 6.95±1.06
雄 7.67±0.53 7.61±0.28 7.86±0.40 血红蛋白 （HGB ) 雌 126.60±30.22 117.00±19.70 125.60±16.68 雄 140.33±5.69 134.00±19.13 141.40±7.20 血小板 （PLT) 雌 1129.75±109.48 1146.00±74.22 1075.00±41.70 雄 1118.67±53.26 1258.20±281.33 1087.20±56.34 白细胞 （WBC) 雌 5.50±2.49 4.44±2.24 5.20±1.53
雄 4.67±2.22 5.18±0.71 5.66±2.23 中 性 粒 细 胞 雌 22.20±7.96 28.44±10.20 21.44±2.74 ( EU) 雄 17.23±5.66 23.88±5.48 22.16±4.14 淋巴细胞 （LYM) 雌 71.26±7.86 66.45±11.13 73.62±2.16
雄 73.53±9.11 70.84±3.99 72.50±4.66 单核细胞（ΜΟΝ) 雌 4.56±2.12 2.05±1.74** 3.62±0.63
雄 7.20±323 4.93±1.91 * 3.80±0.70* 嗜 酸 性 粒 胞 雌 0.70±0.50 0.23±0.12** 0.76±0.50 (EOS ) 雄 0.63±0.45 0.56±0.50 0.60±0.29 嗜碱性粒细胞 雌 1.28±0.85 1.43±1.17 0.56±0.15** (BAS) 雄 1.40±0.20 0.62±0.25* 0.40±0.12** 注： 与对照组同 别相比 *P<0.05, ** <0.01 实施例 9: 5-溴 -2- (α-羟基戊基）苯甲酸钠盐（无定型）亚急毒对大鼠凝血功能 的影响
Figure imgf000011_0001
实施例 10 5-溴 -2- (α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐 （无定型） 对大鼠体重影响
第: 夭: 第 夭
Aw
体重 應 Δ¾ (%)体重 对照组 維 20?± S 253+4 22±3 235±; 10 S5±9 32±10 雌 172±：5 i飄: :5 ■3±2 W imt δ 37÷S 25S±S1 58±e 2;5S±10 52+7 維 133± S. i ±s- IS± 3 ± 12 I?±5 280£ S3 ±14 32D+iS 75,fI4 雌 l73t 12 %S2± IS 7± 7±2 ^ 22 t II 25 ± *' 230+lS 23:fe*' 31ί5*' 静 維' Ϊ73± ύ 2Q ±7 Ίβά. S
Figure imgf000012_0001
1 ±2* 27Di 5： 51±1C 296 ±S 65:±I5:i: 304±10 71±15κ lift IS2 i 3: i35±:I."2. ?12 2¾±15 3÷2 ¾¾ 2I2±1« 2I±7*i: 223+20 2¾±6¾* 2 I±1S 2Ι±δ
注： Aw(%)表示该天大鼠的体重与第一天相比增长的百分率，
*表示与对照组同性别大鼠体重增长率相比 PO.05, **表示与对照组同性别大鼠体重增长 率相比
注： ig 20 mg/kg; iv 12 mg/kg 。
实施例 11
无定型 5-溴 -2- (α-羟基戊基）苯甲酸钠盐（ΒΖΡ无定型）、 5-溴 -2- (α_ 羟基戊基）苯甲酸钠盐晶型 Α(ΒΖΡ晶型 Α；)、 5-溴 -2- (α-羟基戊基）苯甲酸钠盐 晶型 Β(ΒΖΡ 晶型 Β)与 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐 （混合物 CN ZL200810230890.X) 水和甲醇溶液中的稳定性及溶解度比较
药物 水 中 溶 解 度 稳定性（h,小时） 甲 醇溶解度 稳定性 （h,小时）
(g/mL) (g/mL)
ΒΖΡ (无定型） 2.98 >24 1.89 >24
ΒΖΡ (晶型 Α) 2.36 >20 1.80 >24
ΒΖΡ (晶型 Β) 2.43 >24 1.63 >24
ΒΖΡ (混合物） 2.13 >12 1.58 >12

Claims

权利要求书
1、无定型 5-溴 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐，其特征在于，通过如下方法制取： 称取 6-溴 -3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮和氢氧化钠置于结晶器中， 向其中加入四 氢呋喃和水， 在 60°C水浴下溶解反应； 反应完全后， 减压蒸熘除去全部溶剂得 无定型的 5-溴 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐，其 XRPD图谱没有明显的衍射峰。
2、 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Α， 其特征在于， 其 XRPD图谱 2Θ 值在 5.60、 16.46、 16.78、 18.77、 21.45、 32.28、 33.30、 33.49、 34.12、 36.14、 36.61、 37.87、 40.24、 41.32、 43.76、 44.92、 45.18、 47.23、 55.12、 56.73、 57.12、 62.78处有衍射峰， 其中 2Θ值误差范围为 ± 0.2。
3、 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Β， 其特征在于， 其 XRPD图谱 2Θ 值在 5.72、 6.69、 9.93、 11.09、 11.84、 14.55、 16.42、 17.27、 17.80、 18.28、 19.86、 20.98、 22.21、 23.43、 23.88处有衍射峰， 其中 2Θ值误差范围为 ± 0.2。
4、制备权利要求 1所述的无定型 5-溴 -2- ( α-羟基戊基）苯甲酸钠盐的方法， 其 特征在于， 称取 6-溴 -3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮和氢氧化钠置于结晶器中， 向 其中加入四氢呋喃和水， 在 60°C水浴下溶解反应； 反应完全后， 减压蒸熘除去 全部溶剂得无定型的 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐。
5、 制备权利要求 2所述的 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Α的方法， 其特征在于， 称取无定型 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸， 加入 NaOH的甲醇溶 液， 超声溶解后缓慢挥发， 析出固体后， 真空干燥。
6、 制备权利要求 3所述的 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Β的方法， 其特征在于， 称取无定型 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸， 加入四氢呋喃溶解， 室温下搅拌； 缓慢滴加氢氧化钠的水溶液于上述溶液中， 蒸发溶剂后得固体， 真 空干燥。
7、 制备权利要求 3所述的 5-溴 -2- ( α-羟基戊基） 苯甲酸钠盐晶型 Β的方法， 其特征在于， 称取 6-溴 -3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮和氢氧化钠置于烧瓶中； 向 其中加入甲醇，加热回流反应，蒸除甲醇；加入乙酸乙酯，震荡后滤掉不溶固体； 蒸除乙酸乙酯得固体化合物， 加入无水乙醚溶解， 静置过夜， 过滤。
PCT/CN2014/081954 2013-07-17 2014-07-10 5-溴-2-（α-羟基戊基）苯甲酸钠盐的不同晶型及其制备方法 WO2015007181A1 (zh)

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DK14826150.6T DK3023410T3 (da) 2013-07-17 2014-07-10 5-BROM-2-(alfa-HYDROXYPENTYL)BENZOESYRE-NATRIUMSALTE I FORSKELLIGE KRYSTALFORMER OG FREMSTILLINGSMETODE DERAF
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KR1020217008672A KR102279367B1 (ko) 2013-07-17 2014-07-10 상이한 결정형의 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨 염 및 그의 제조 방법
SI201431955T SI3023410T1 (sl) 2013-07-17 2014-07-10 Natrijeve soli 5-bromo-2-(alfa-hodroksipentil)benzojske kisline v različnih kristalnih oblikah in postopek njihove priprave
US14/905,199 US9902682B2 (en) 2013-07-17 2014-07-10 5-bromo-2-(alpha-hydroxypentyl)benzoic acid sodium salts in different crystal forms, and preparation method thereof
EP14826150.6A EP3023410B1 (en) 2013-07-17 2014-07-10 5-BROMINE-2-(alpha-HYDROXYPENTYL)BENZOIC ACID SODIUM SALTS IN DIFFERENT CRYSTAL FORMS, AND PREPARATION METHOD THEREOF
RS20220486A RS63249B1 (sr) 2013-07-17 2014-07-10 5-brom-2-(alfa-hidroksipentil)benzoova kiselina natrijum soli u različitim oblicima kristala i način njihove pripreme
CN201480040408.XA CN105517988B (zh) 2013-07-17 2014-07-10 5‑溴‑2‑(α‑羟基戊基)苯甲酸钠盐的不同晶型及其制备方法
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PL14826150T PL3023410T3 (pl) 2013-07-17 2014-07-10 Sole sodowe kwasu 5-bromo-2-(alfa-hydroksypentylo)benzoesowego w różnych postaciach krystalicznych i sposób ich wytwarzania
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US15/660,395 US10377693B2 (en) 2013-07-17 2017-07-26 5-bromo-2-(α-hydroxypentyl)benzoic acid sodium salts in different crystal forms, and preparation method thereof
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022089544A1 (zh) * 2020-10-30 2022-05-05 浙江奥翔药业股份有限公司 Bzp在治疗心脑缺血性疾病中的应用

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104086399B (zh) * 2013-07-17 2016-08-24 浙江奥翔药业股份有限公司 5-溴-2-（α-羟基戊基）苯甲酸钠盐的不同晶型及其制备方法
WO2018126897A1 (zh) * 2017-01-06 2018-07-12 郑州大学 5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠在治疗心血管疾病药物中的应用
CN109776466B (zh) * 2018-03-19 2023-01-31 河南真实生物科技有限公司 苯甲酸类化合物及其制备方法和应用
CN108715579B (zh) 2018-05-17 2020-03-24 四川大学 一种2-（α羟基戊基）苯甲酸的有机胺酯衍生物药物
CN109223749A (zh) * 2018-11-14 2019-01-18 郑州大学 5- 溴-2-（α- 羟基戊基）苯甲酸钠盐在治疗心肌肥厚和心力衰竭中的药物用途
CN111943898A (zh) * 2019-05-17 2020-11-17 浙江大学 苯联四氮唑类衍生物、制备、含其的药物组合物及其应用
KR20220156597A (ko) 2020-03-20 2022-11-25 씨에스피씨 엔비피 파머슈티컬 캄파니 리미티드 부틸프탈라이드 및 이의 유도체의 용도
CN112457265A (zh) * 2020-11-06 2021-03-09 浙江大学 四氮唑类衍生物、制备、含其的药物组合物及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1594270A (zh) * 2004-06-17 2005-03-16 北京天衡药物研究院 新的L－2－（α－羟基戊基）苯甲酸盐及其制法和用途
CN101402565A (zh) * 2008-11-14 2009-04-08 郑州大学 卤代2－（a－羟基戊基）苯甲酸盐及其制法和用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2305092C2 (ru) * 2002-05-09 2007-08-27 Инститьют Оф Материя Медика, Чайниз Экедеми Оф Медикал Сайенсез НОВЫЕ 2-(α-ГИДРОКСИПЕНТИЛ)БЕНЗОАТЫ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ
CN1243541C (zh) 2002-05-09 2006-03-01 中国医学科学院药物研究所 2－(α－羟基戊基)苯甲酸盐及其制法和用途
CN100422133C (zh) * 2003-09-01 2008-10-01 北京天衡药物研究院 2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐及其制法和用途
CN101054346A (zh) * 2006-04-13 2007-10-17 温建波 一组新化合物及其组合物的制备方法和用途
CN100554259C (zh) 2007-04-12 2009-10-28 郑州大学 2-苯并[c]呋喃酮化合物及其应用
CN103113210A (zh) * 2013-02-19 2013-05-22 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 羟戊基苯甲酸钾晶体及其制备方法
CN104086399B (zh) * 2013-07-17 2016-08-24 浙江奥翔药业股份有限公司 5-溴-2-（α-羟基戊基）苯甲酸钠盐的不同晶型及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1594270A (zh) * 2004-06-17 2005-03-16 北京天衡药物研究院 新的L－2－（α－羟基戊基）苯甲酸盐及其制法和用途
CN101402565A (zh) * 2008-11-14 2009-04-08 郑州大学 卤代2－（a－羟基戊基）苯甲酸盐及其制法和用途

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022089544A1 (zh) * 2020-10-30 2022-05-05 浙江奥翔药业股份有限公司 Bzp在治疗心脑缺血性疾病中的应用

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