CN115536519A - 一种高纯度的2-(α-正戊酮基)苯甲酸及其金属盐的制备方法 - Google Patents
一种高纯度的2-(α-正戊酮基)苯甲酸及其金属盐的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于化学制药技术领域，涉及一种高纯度的2‑(α‑正戊酮基)苯甲酸及其金属盐的制备方法。所述的制备方法包括如下步骤：(1)纯度不好的或粗品3‑正丁烯基苯酞在碱性条件下开环制备2‑(α‑正戊酮基)苯甲酸盐；(2)酸化制得粗品2‑(α‑正戊酮基)苯甲酸；(3)粗品2‑(α‑正戊酮基)苯甲酸与有机碱成盐精制，(4)酸化，得到高纯度的2‑(α‑正戊酮基)苯甲酸，再与无机碱制成金属盐。与现有技术相比，本发明首次报道采用优选的有机碱精制2‑(α‑正戊酮基)苯甲酸可方便的获得纯度能达到注射级药用要求的2‑(α‑正戊酮基)苯甲酸及其金属盐。
Description
技术领域 本发明涉及一种高纯度的2-(α-正戊酮基)苯甲酸及其金属盐的制备方法。
背景技术 急性缺血性脑卒中和冠心病以及心肌梗死，都是由于各种因素诱发血栓形成所导致的缺血性损伤的疾病，该类疾病给病人带来极大的痛苦甚至生命危险。该类药物的研究一直是药物研究开发的热点和前沿。
3-正丁烯基苯酞广泛存在于多种药用植物中，不但具有抗血小板聚集的作用(Biochimica et，Biophysica Acta，924(1987)，375-382)，还具有抗脑缺血及抗血栓形成的活性，同时还对动物气管平滑肌具有显著的松弛作用。中国专利CN200410007520，首次公开了以3-正丁烯基苯酞为先导物制备的2-(α-正戊酮基)苯甲酸及其多种2-(α-正戊酮基)苯甲酸盐，该类化合物与现有技术的2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐以及其先导化合物3-正丁烯基苯酞相比，出人意料地具有更加优异的心脑血管活性，并且有更好的物理和化学性能。
本发明的发明人在研制此类新的心脑血管类药物时，深感无论是源自植物提取或全合成来源的3-正丁烯基苯酞(按现有公知技术所述方法制备，例如兰州大学学报：自科版.1990，26(1).118-119，(±)-芹菜甲素的合成，李绍白、张少明等制备的3-正丁烯基苯酞)，纯度往往较差；即使经过高分流比的真空精馏，亦或经过小心的色谱分离，包括柱层析，制备液相分离等，其纯度往往仍不能达到理想的水平。由纯度不好的3-正丁烯基苯酞制备的2-(α-正戊酮基)苯甲酸及其盐，例如中国专利CN1560018A(ZL200410007520.1)，其纯度往往不能达到用于制药工业制成适合的药物所要求的水平，特别是不能达到用于注射级原料药的质量控制水平，例如纯度≥99.5％。
其中，2-(α-正戊酮基)苯甲酸的盐包括与有机碱制得的有机盐，以及和无机金属碱制备的金属盐。相比于有机碱的盐，金属盐具有更好的水溶性及稳定性，更加适合制成药物制剂，例如均适合于制备成注射剂或口服制剂，其中，钠盐、钾盐由于具有良好的水溶性和稳定性，更适合适于制备注射剂；钙盐、镁盐更适合适于制备固体口服制剂。
但是，现有技术制备得到的2-(α-正戊酮基)苯甲酸盐，特别是金属盐，纯度都不是很高。
由于该类药物在治疗心脑血管疾病时，例如治疗缺血性脑卒中，优选的给药途径是静脉注射给药，并且需要长期给药，此时，对原料药的纯度要求就很高，例如纯度≥99.9％。即使是第二优选的给药途径即口服给药，同样需要长期给药，也需要高纯度的原料药。现有技术制备的2-(α-正戊酮基)苯甲酸及其金属盐，其纯度还达不到要求，急需一种能够得到高纯度2-(α-正戊酮基)苯甲酸及其金属盐的方法。
发明内容
为了解决现有技术中，难以获得高纯度2-(α-正戊酮基)苯甲酸及其盐，特别是高纯度金属盐的技术问题，本发明的发明人，制备并研究了一大批2-(α-正戊酮基)苯甲酸盐，在研制2-(α-正戊酮基)苯甲酸及其盐的过程中经过对这些盐理化性质、纯度研究，意外的发现了一个有利于制备高纯度2-(α-正戊酮基)苯甲酸及其金属盐的方法。使用该方法，由粗品或纯度不好的丁烯苯酞也可以方便的制得纯度满足制药工业适用水平的2-(α-正戊酮基)苯甲酸及其各种金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐，特别的是能达到注射级原料药质量水平，总纯度≥99.5％，优选≥总纯度99.7％，最优选单一杂质小于0.1％，总纯度优于99.9％。并总结出如下的规律：
(1)由纯度不好的丁烯苯酞水解直接制得的2-(α-正戊酮基)苯甲酸及其金属盐，纯度提高很小，往往不能达到药用纯度；
(2)由纯度不好的丁烯苯酞水解，制得有机胺盐，纯度可以得到较大的提高；
(3)由2-(α-正戊酮基)苯甲酸各种盐酸化制备2-(α-正戊酮基)苯甲酸的过程中，纯度提高很小；
(4)由高纯度的2-(α-正戊酮基)苯甲酸制备各种金属盐的过程中，纯度不会降低，并且可以方便的制得纯度适合的药物用途的水平，特别是适合用于注射级原料药的质量控制水平的2-(α-正戊酮基)苯甲酸金属盐。
为了完成本发明的目的，本发明的发明人制备并研究了一大批2-(α-正戊酮基)苯甲酸盐，经过理化性质、纯度研究，提供一种制备高纯度2-(α-正戊酮基)苯甲酸及其盐的制备方法。包括如下步骤：
(1)粗品或纯度不好的3-正丁烯基苯酞在碱性条件下开环，再酸化制得粗品2-(α-正戊酮基)苯甲酸；
(2)粗品2-(α-正戊酮基)苯甲酸在低极性溶剂中与有机碱成盐，分离，得到高纯度的2-(α-正戊酮基)苯甲酸有机盐；
(3)酸化，得到高纯度的2-(α-正戊酮基)苯甲酸；
(4)高纯度的2-(α-正戊酮基)苯甲酸与无机碱制成高纯度的2-(α-正戊酮基)苯甲酸金属盐。
上述金属盐优选为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。相比于有机碱的盐，这些金属盐具有更好的水溶性及稳定性，更加适合制成药物制剂，例如均适合于制备成口服制剂，其中，钠盐、钾盐由于具有良好的水溶性和稳定性，更适合适于制备注射剂；钙盐、镁盐更适合适于制备固体口服制剂。
上述步骤(2)中的2-(α-正戊酮基)苯甲酸有机盐为如下的结构：
其中，n＝1，2
M为有机碱基，选自异丙胺、丁胺、异丁胺、仲丁胺、叔丁胺、戊胺、异戊胺、仲戊胺、己胺、仲己胺、庚胺、环己胺、乙醇胺、苄胺、(S)-α-甲基苄胺、二乙胺、N，N’-二苄基乙二胺盐或乙二胺。根据产物有机盐的纯度，进一步优选，选自异丁胺、仲丁胺、叔丁胺、苄胺；最优选，选自异丁胺、仲丁胺。
M为有机碱基的制备方法：可以参考中国专利CN1560018A(ZL200410007520.1)，由3-正丁烯基苯酞(按现有公知技术所述方法制备，例如兰州大学学报：自科版.1990，26(1).118-119，(±)-芹菜甲素的合成，李绍白 张少明)碱性条件下水解，再酸化得到2-(α-正戊酮基)苯甲酸，溶于低极性溶剂后与有机碱在溶液中反应，搅拌数小时，成盐析出，抽滤，干燥，即得到白色固体状的本发明中有机碱的盐。
上述的制备方法中，所述低极性溶剂选自苯类、醚类、氯代烃类、酯类或酮类溶剂中的一种或几种。所述低极性溶剂其中，苯类选自甲苯、二甲苯或乙苯，醚类选自乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚，氯代烃类选自二氯甲烷、氯仿，酯类选自甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，酮类溶剂选自丙酮或丁酮。进一步地，根据产物有机盐的纯度和收率，低极性溶剂优选选自苯类、醚类；最优选选自苯类。
本发明人发现本发明的高纯度2-(α-正戊酮基)苯甲酸及其金属盐的方法，与现有技术相比，具有如下优势：
1、本发明制备工艺路线制得的有机盐化合物，尤其是优选的有机盐化合物，具有良好的物理形态，在制备工艺过程中可以方便的过滤，干燥，转移和保存；
2、只需简单的反应操作即可制得纯度符合药用要求，特别是符合注射级药用要求的2-(α-正戊酮基)苯甲酸及其金属盐；
3、只需简单的处理即可制备其他2-(α-正戊酮基)苯甲酸盐，且在转换制备其他盐的过程中，特别是金属盐时，纯度不降低。
具体实施方式 下面的实施例可帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明的保护范围。
下列实施例中3-正丁烯基苯酞HPLC检验条件：C18，甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钠(调pH至3.5)＝60-40为流动相，220nm。
2-(α-正戊酮基)苯甲酸及其盐HPLC检验条件：C18，乙腈-0.02mol/L磷酸二氢钠+0.05％戊烷基磺酸钠(调pH至3.5)＝40-60为流动相，220nm。
对比实施例1：2-(α-正戊酮基)苯甲酸的制备
在反应瓶中加入3-正丁烯基苯酞100g(0.53mol，纯度96.5％)、甲醇300ml，NaOH40g和水50ml，回流8小时后，减压除去甲醇后再补加200ml水，冷却。搅拌下滴加4mol/L的盐酸，调PH＝2～3。用乙醚萃取，萃取液用水洗，干燥，过滤，减压将乙醚抽干，得淡黄色胶状固体2-(α-正戊酮基)苯甲酸104g(纯度：96.8％)，收率为：95％。
对比实施例2：2-(α-正戊酮基)苯甲酸钠的制备
在反应瓶中加入NaOH 4g(0.1mol)、甲醇60ml，2-(α-正戊酮基)苯甲酸23g(0.11mol，纯度：96.8％)，室温搅拌2小时，分批加入1000ml乙醚，析出大量白色固体，搅拌2小时后过滤抽干，将固体用乙醚洗涤，抽滤，滤饼真空干燥，得白色固体19.8g(纯度：97.8％)，收率86.8％(以NaOH计)。
对比实施例3：2-(α-正戊酮基)苯甲酸钾的制备
在反应瓶中加入KOH5.6g(0.1mol)、甲醇60ml、2-(α-正戊酮基)苯甲酸23g(0.11mol，纯度：96.5％)，室温搅拌2小时。减压蒸去溶剂，加入1000ml无水乙醚，搅拌析出大量白色固体。搅拌2小时后抽干，用乙醚洗涤，抽干，真空干燥，得白色固体20.4g(纯度：98.0％)，收率：83.5％(以KOH计)。
对比实施例4：2-(α-正戊酮基)苯甲酸钙盐的制备
在烧杯中加入2-(α-正戊酮基)苯甲酸钠25g(0.11mol，纯度：97.9％)和60ml水，室温搅拌下全溶。将6.1g CaCl2(0.055mol)溶于20ml水中，分批加入到搅拌着的钠盐水溶液中，立即析出白色固体，室温搅拌2小时抽干。滤饼用100ml水洗涤，用乙醚洗，干燥，得白色固体19.7g(纯度：97.8％)。收率：79.1％
对比实施例5：2-(α-正戊酮基)苯甲酸锌盐的制备
在烧杯中加入44g(0.193mol)2-(α-正戊酮基)苯甲酸钠盐(0.19mol，纯度：97.9％)和95ml水，搅拌下全溶。将13.2g ZnCl2(0.096mol)溶于125ml水中，冷却至室温，分批加入到搅拌着的钠盐水溶液中，立即析出白色粘稠固体，室温搅拌2小时抽滤，抽滤困难，滤饼白色粘稠固体，真空干燥后为白色胶状固体37g(纯度：97.8％)，收率81.8％。
对比实施例6：2-(α-正戊酮基)苯甲酸锂的制备
在反应瓶中加入LiOH 2.0g(0.085mol)、甲醇50ml、2-(α-正戊酮基)苯甲酸21g(0.1mol，纯度：96.9％))，室温搅拌1小时，分批加入1000ml乙醚，析出大量白色粘稠物，搅拌2小时后过滤抽干，将粘稠物用乙醚洗涤，抽滤，滤饼放到真空干燥器中干燥，得白色泡沫状固体14.6g，纯度：97.4％)，收率81％。
对比实施例7：2-(α-正戊酮基)苯甲酸的制备
将2-(α-正戊酮基)苯甲酸钠盐25g(0.11mol，纯度：98.3％))，溶于100ml水中，用4mol/L盐酸调pH至1～2，用乙醚萃取，萃取液用水洗，干燥，过滤，减压将乙醚抽干，得淡黄色胶状固体21g(纯度：98.2％)，收率为：92.6％。
小结：上述对比实施例表明，无论用纯度不好的丁烯苯酞制备的2-(α-正戊酮基)苯甲酸，还是用纯度不好的2-(α-正戊酮基)苯甲酸制备2-(α-正戊酮基)苯甲酸无机盐，亦或纯度不好的2-(α-正戊酮基)苯甲酸盐制备2-(α-正戊酮基)苯甲酸，纯度均很难提高。
对比实施例8：2-(α-正戊酮基)苯甲酸N，N’-二苄基乙二胺盐的制备
在反应瓶中加入N，N’-二苄基乙二胺21.4g(0.089mol)和乙醚1000ml，室温搅拌下全溶后，分批加入2-(α-正戊酮基)苯甲酸的乙醚溶液1000ml(36.6g，0.178mol，纯度：97.6％)，逐渐变浑浊，加完后析出大量白色固体。室温搅拌2小时后抽滤，用乙醚洗涤，抽干，干燥得白色固体39g(纯度：99.2％)，收率：66.9％。
对比实施例9：2-(α-正戊酮基)苯甲酸叔丁胺盐的制备
将叔丁胺17.8g(0.243mol)溶于1000ml乙醚中，加入2-(α-正戊酮基)苯甲酸乙醚溶液1000ml(50g，0.243mol，纯度：97.6％)，室温搅拌15分钟后析出大量固体，继续搅拌2小时。抽滤，滤饼用乙醚洗两次，干燥，得白色固体50g(纯度：99.4％)，收率73.5％。
对比实施例10：2-(α-正戊酮基)苯甲酸苄胺盐的制备
将2-(α-正戊酮基)苯甲酸25g(0.121mol，纯度：97.6％)溶于700ml乙醚中，加入苄胺13g(0.121mol)，室温搅拌15分钟后析出白色固体，继续搅拌2小时。抽滤，滤饼用乙醚洗，抽干，干燥得白色固体27g(纯度：99.2％)，收率：71％。
对比实施例11：2-(α-正戊酮基)苯甲酸(S)-α-甲基苄胺盐的制备
在反应瓶中2-(α-正戊酮基)苯甲酸25g(0.121mol纯度：97.6％)溶于700ml乙醚，加入(S)-α-甲基苄胺14.6g(0.120mol)，室温搅拌10分钟后析出白色固体，继续搅拌2小时后抽滤，滤饼用乙醚洗涤，抽干，干燥得白色固体30g(纯度：99.3％)，收率：76.4％。
对比实施例12 2-(α-正戊酮基)苯甲酸钠的制备
(1)
在反应瓶中加入NaOH 3.4g(0.085mol)、甲醇50ml，2-(α-正戊酮基)苯甲酸21g(0.1mol，纯度：99.3％)，室温搅拌2小时，分批加入1000ml乙醚，析出大量白色固体，搅拌2小时后过滤抽干，将固体用乙醚洗涤，抽滤，滤饼真空干燥，得白色粉末状结晶2-(α-正戊酮基)苯甲酸钠16g(纯度：99.4％)，收率82.6％(以NaOH计)。
(2)按照(1)的操作，只将甲醇换成等体积乙醇，得白色粉末状固体15g(纯度：99.3％)，收率77.4％。
对比实施例13：2-(α-正戊酮基)苯甲酸钾的制备
在反应瓶中加入KOH4.5g(0.08mol)、甲醇50ml、2-(α-正戊酮基)苯甲酸21g(0.10mol，纯度：99.3％)，室温搅拌2小时。减压蒸去溶剂，加入1.0L无水乙醚，搅拌析出大量白色固体。搅拌2小时后抽干，用乙醚洗涤，抽干，真空干燥，得白色固体16g(纯度：99.3％)，收率：81.8％(以KOH计)。
对比实施例14：2-(α-正戊酮基)苯甲酸钙盐的制备
在烧杯中加入44g(0.193mol)2-(α-正戊酮基)苯甲酸钠盐(纯度：99.3％)和95ml水，室温搅拌下全溶。将10.7g CaCl2(0.096mol)溶于25ml水中，分批加入到搅拌着的钠盐水溶液中，立即析出白色固体，室温搅拌2小时抽干。滤饼用60ml水洗涤，用乙醚洗，干燥，得37g(纯度：99.3％)白色固体。收率：85.5％。
小结：采用有机碱成盐，对2-(α-正戊酮基)苯甲酸的纯度有明显提高，由此制备的2-(α-正戊酮基)苯甲酸、2-(α-正戊酮基)苯甲酸有机碱盐或金属盐，纯度可勉强符合药用要求。
实施例1：2-(α-正戊酮基)苯甲酸仲戊胺盐的制备
在反应瓶中2-(α-正戊酮基)苯甲酸25g(0.121mol纯度：96.7％)溶于700ml乙醚，加入仲戊胺10.6g(0.120mol)，室温搅拌40分钟后析出白色固体，继续搅拌2小时后抽滤，滤饼用乙醚洗涤，抽干，干燥得白色固体20.9g(纯度：99.1％)，收率：59.2％。
实施例2：2-(α-正戊酮基)苯甲酸丁胺盐的制备
在反应瓶中2-(α-正戊酮基)苯甲酸25g(0.121mol纯度：95.2％)溶于700ml乙醚，加入正丁胺8.8g(0.120mol)，室温搅拌20分钟后析出白色固体，继续搅拌2小时后抽滤，滤饼用乙醚洗涤，抽干，干燥得白色固体22.9g(纯度：98.8％)，收率：68.4％。
实施例3：2-(α-正戊酮基)苯甲酸正庚胺盐的制备
在反应瓶中2-(α-正戊酮基)苯甲酸25g(0.121mol纯度：95.8％)溶于700ml乙醚，加入正庚胺14g(0.122mol)，室温搅拌40分钟后析出白色固体，继续搅拌2小时后抽滤，滤饼用乙醚洗涤，抽干，干燥得白色固体22.1g(纯度：98.9％)，收率：56.4％。
实施例4：2-(α-正戊酮基)苯甲酸环己胺盐的制备
在反应瓶中2-(α-正戊酮基)苯甲酸25g(0.121mol纯度：96.7％)溶于700ml乙醚，加入环己胺11.9g(0.120mol)，室温搅拌30分钟后析出白色固体，继续搅拌2小时后抽滤，滤饼用乙醚洗涤，抽干，干燥得白色固体25g(纯度：99.1％)，收率：68.3％。
实施例5：2-(α-正戊酮基)苯甲酸二乙胺盐的制备
在反应瓶中2-(α-正戊酮基)苯甲酸25g(0.121mol纯度：95.8％)溶于700ml乙醚，加入二乙胺8.9g(0.122mol)，室温搅拌1小时后析出白色固体，继续搅拌2小时后抽滤，滤饼用乙醚洗涤，抽干，干燥得白色固体17.1g(纯度：99.0％)，收率：50.2％。
实施例6：2-(α-正戊酮基)苯甲酸乙二胺盐的制备
在反应瓶中2-(α-正戊酮基)苯甲酸25g(0.121mol纯度：95.8％)溶于1000ml乙醚，加入二乙胺3.6g(0.06mol)，室温搅拌1小时后析出白色固体，继续搅拌2小时后抽滤，滤饼用乙醚洗涤，抽干，干燥得白色固体10.8g(纯度：99.3％)，收率：38.1％。
实施例7：2-(α-正戊酮基)苯甲酸乙醇胺盐的制备
在反应瓶中2-(α-正戊酮基)苯甲酸25g(0.121mol纯度：95.8％))溶于1000ml乙醚，加入乙醇胺7.4g(0.121mol)，室温搅拌3小时无固体析出。
同上法，将碱换成戊胺、仲己胺，也无固体析出
实施例8：2-(α-正戊酮基)苯甲酸仲戊胺盐的制备
在反应瓶中2-(α-正戊酮基)苯甲酸25g(0.121mol纯度：96.1％)溶于125ml甲苯，加入仲戊胺10.5g(0.119mol)，室温搅拌10分钟后析出白色固体，继续搅拌2小时后抽滤，滤饼用乙醚洗涤，抽干，干燥得白色固体24.9g(纯度：99.2％)，收率：71.2％。
实施例9：2-(α-正戊酮基)苯甲酸异戊胺盐的制备
在反应瓶中2-(α-正戊酮基)苯甲酸25g(0.121mol纯度：96.7％)溶于700ml乙醚，加入异戊胺10.8g(0.122mol)，室温搅拌30分钟后析出白色固体，继续搅拌2小时后抽滤，滤饼用乙醚洗涤，抽干，干燥得白色固体22.7g(纯度：99.3％)，收率：63.3％。
实施例10：2-(α-正戊酮基)苯甲酸己胺盐的制备
在反应瓶中2-(α-正戊酮基)苯甲酸25g(0.121mol纯度：96.7％)溶于700ml乙醚，加入己胺12.3g(0.122mol)，室温搅拌10分钟后析出白色固体，继续搅拌2小时后抽滤，滤饼用乙醚洗涤，抽干，干燥得白色固体23.1g(纯度：99.3％)，收率：61.6％。
实施例11：2-(α-正戊酮基)苯甲酸异丙胺盐的制备
在反应瓶中2-(α-正戊酮基)苯甲酸25g(0.121mol纯度：95.8％)溶于700ml乙醚，加入异丙胺7.3g(0.123mol)，室温搅拌1小时后析出白色固体，继续搅拌2小时后抽滤，滤饼用乙醚洗涤，抽干，干燥得白色固体11.9g(纯度：99.4％)，收率：37.1％。
实施例12：2-(α-正戊酮基)苯甲酸仲丁胺盐的制备
在反应瓶中2-(α-正戊酮基)苯甲酸25g(0.121mol纯度：95.2％)溶于700ml乙醚，加入仲丁胺8.8g(0.120mol)，室温搅拌40分钟后析出白色固体，继续搅拌2小时后抽滤，滤饼用乙醚洗涤，抽干，干燥得白色固体18.1g(纯度：99.5％)，收率：54％。
实施例13：2-(α-正戊酮基)苯甲酸异丁胺盐的制备
在反应瓶中2-(α-正戊酮基)苯甲酸25g(0.121mol纯度：95.2％)溶于700ml乙醚，加入异丁胺8.7g(0.119mol)，室温搅拌20分钟后析出白色固体，继续搅拌2小时后抽滤，滤饼用乙醚洗涤，抽干，干燥得白色固体24.4g(纯度：99.5％)，收率：73.5％。
实施例14：2-(α-正戊酮基)苯甲酸叔丁胺盐的制备
在反应瓶中2-(α-正戊酮基)苯甲酸25g(0.121mol纯度：96.1％)溶于125ml甲苯，加入叔丁胺8.9g(0.122mol)，室温搅拌20分钟后析出白色固体，继续搅拌2小时后抽滤，滤饼用甲苯洗涤，抽干，干燥得白色固体22.2g(纯度：99.7)，收率：65.2％。
实施例15：2-(α-正戊酮基)苯甲酸苄胺盐的制备
将2-(α-正戊酮基)苯甲酸25g(0.121mol，纯度：96.1％)溶于125ml甲苯中，加入苄胺13g(0.121mol)，室温搅拌50分钟后析出白色固体，继续搅拌2小时。抽滤，滤饼用甲苯洗，抽干，干燥得白色固体29.1g(纯度：99.6％)，收率：76.8％。
实施例16、2-(α-正戊酮基)苯甲酸异丁胺盐的制备
将2-(α-正戊酮基)苯甲酸25g(0.121mol，纯度：95.6％)溶于125ml甲苯中，加入异丁胺8.8g(0.120mol)，室温搅拌20分钟后析出白色固体，继续搅拌2小时。抽滤，滤饼用甲苯洗，抽干，干燥白色固体得25.2g(纯度：99.9％)，收率：75.3％。
实施例17、2-(α-正戊酮基)苯甲酸仲丁胺盐的制备
将2-(α-正戊酮基)苯甲酸25g(0.121mol，纯度：95.6％)溶于125ml甲苯中，加入仲丁胺8.9g(0.122mol)，室温搅拌30分钟后析出白色固体，继续搅拌2小时。抽滤，滤饼用甲苯洗，抽干，干燥得白色固体26.9g(纯度：99.9％)，收率：79％。
小结：经选择的有机盐在成盐过程中有良好的精制效果和收率，获得的盐在纯度方面可以达到制药工业的要求，优选的有机碱在甲苯中的精制效果出乎意料的优异。
实施例18：由2-(α-正戊酮基)苯甲酸丁胺盐制备2-(α-正戊酮基)苯甲酸
将2-(α-正戊酮基)苯甲酸丁胺盐50g(0.179mol，纯度：98.7％)，溶于300ml水中，用盐酸调pH至1～2，乙醚萃取，干燥，过滤，减压将乙醚抽干，得无色胶状固体33.5g(纯度：98.8％)收率：90.8％。
实施例19：由2-(α-正戊酮基)苯甲酸异丁胺盐制备2-(α-正戊酮基)苯甲酸的制备
将2-(α-正戊酮基)苯甲酸异丁胺盐50g(0.179mol，纯度：99.8％))，溶于300ml水中，用盐酸调pH至1～2，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，减压将二氯甲烷抽干，得无色胶状固体35.5g(纯度：99.7％)收率：96.3％。
实施例20：由2-(α-正戊酮基)苯甲酸叔丁胺盐制备2-(α-正戊酮基)苯甲酸
将2-(α-正戊酮基)苯甲酸叔丁胺盐50g(0.179mol，纯度：99.7％)，溶于300ml水中，用盐酸调pH至1～2，甲苯萃取，干燥，过滤，减压将甲苯抽干，得无色胶状固体36.5g(纯度：99.7％)收率：99％。
实施例21：由2-(α-正戊酮基)苯甲酸钠盐制备2-(α-正戊酮基)苯甲酸
将2-(α-正戊酮基)苯甲酸钠盐100g(0.44mol，纯度：99.9％)，溶于400ml水中，用盐酸调pH至1～2，用乙醚萃取，萃取液用水洗，干燥，过滤，减压将乙醚抽干，得淡黄色胶状固体88.4g(纯度：99.9％)，收率为：97.5％。
小结：酸化过程的结果显示，无论2-(α-正戊酮基)苯甲酸金属盐或是有机碱盐，在酸化过程中没有明显的精制效果，高纯度的原料可以方便的制得高纯度的2-(α-正戊酮基)苯甲酸。
实施例22：高纯度2-(α-正戊酮基)苯甲酸钠的制备
在反应瓶中加入NaOH 4g(0.1mol)、甲醇60ml，2-(α-正戊酮基)苯甲酸23g(0.11mol，纯度：99.9％)，室温搅拌2小时，分批加入1000ml乙醚，析出大量白色固体，搅拌2小时后过滤抽干，将固体用乙醚洗涤，抽滤，滤饼真空干燥，得白色粉末状结晶2-(α-正戊酮基)苯甲酸钠18.4g(纯度：99.9％)，收率80.7％(以NaOH计)。
实施例23：2-(α-正戊酮基)苯甲酸镁盐的制备
在烧杯中加入25g(0.11mol)2-(α-正戊酮基)苯甲酸钠盐(纯度：99.9％)和60ml水，室温搅拌下全溶。将6.6g MgSO4(0.055mol)溶于100ml水中，分批加入到搅拌着的钠盐水溶液中，析出白色粘稠固体，搅拌2小时抽滤，滤饼为白色粘稠固体，真空干燥后为白色泡沫状固体22.6g(纯度：99.8％)，收率94.5％(以MgSO4计)。
实施例24：2-(α-正戊酮基)苯甲酸钾的制备
在反应瓶中加入KOH4.5g(0.08mol)、甲醇50ml、2-(α-正戊酮基)苯甲酸21g(0.10mol，纯度：99.9％)，室温搅拌2小时。减压蒸去溶剂，加入1000ml无水乙醚，搅拌析出大量白色固体。搅拌2小时后抽干，用乙醚洗涤，抽干，真空干燥，得白色固体16.2g(纯度：99.9％)，收率：82.8％(以KOH计)。
实施例25：2-(α-正戊酮基)苯甲酸钙盐的制备
在烧杯中加入44g(0.193mol)2-(α-正戊酮基)苯甲酸钠盐(纯度：99.9％)和95ml水，室温搅拌下全溶。将10.7g CaCl2(0.096mol)溶于25ml水中，分批加入到搅拌着的钠盐水溶液中，立即析出白色固体，室温搅拌2小时抽干。滤饼用60ml水洗涤，用乙醚洗，干燥，得40.5g(纯度：99.9％)白色固体。收率：93.6％(以CaCl2计)。
小结：用纯度好的酸，可以方便的制得高纯度的2-(α-正戊酮基)苯甲酸的各种金属盐。
Claims (9)
1.一种高纯度的2-(α-正戊酮基)苯甲酸及其金属盐的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)纯度不好的粗品3-正丁烯基苯酞在碱性条件下开环，再酸化制得粗品2-(α-正戊酮基)苯甲酸；
(2)粗品2-(α-正戊酮基)苯甲酸在低极性溶剂中与有机碱成盐，分离，得到高纯度的2-(α-正戊酮基)苯甲酸有机盐；
(3)酸化，得到高纯度的2-(α-正戊酮基)苯甲酸；
(4)高纯度的2-(α-正戊酮基)苯甲酸与无机碱反应，制得高纯度的2-(α-正戊酮基)苯甲酸金属盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述金属盐为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的2-(α-正戊酮基)苯甲酸有机盐为如下的结构：
其中，n＝1，2
M为有机碱基，选自异丙胺、丁胺、异丁胺、仲丁胺、叔丁胺、戊胺、异戊胺、仲戊胺、己胺、仲己胺、庚胺、环己胺、乙醇胺、苄胺、(S)-α-甲基苄胺、二乙胺、N，N’-二苄基乙二胺盐或乙二胺。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
有机碱基M选自异丁胺、仲丁胺、叔丁胺、苄胺。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
有机碱基M选自异丁胺、仲丁胺。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述低极性溶剂选自苯类、醚类、氯代烃类、酯类或酮类溶剂中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述低极性溶剂其中，苯类选自甲苯、二甲苯或乙苯，醚类选自乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚，氯代烃类选自二氯甲烷、氯仿，酯类选自甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，酮类溶剂选自丙酮或丁酮。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于：低极性溶剂选自苯类、醚类。
9.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于：低极性溶剂选自苯类。
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