CN1364157A - N－(吲哚羰基)哌嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

式I化合物式中R1、R2、R4和R5有权利要求1中所指出的含义,是强5－HT2A拮抗药,而且适用于治疗精神病、精神分裂症、抑郁症、神经病学障碍、记忆障碍、帕金森病、肌萎缩型侧索硬化、阿尔茨海默病、享廷顿病、饮食异常例如贪食、神经性厌食、经前期综合征和/或正面影响强迫行为(强迫观念与行为障碍,OCD)

Description

N-(吲哚羰基)哌嗪衍生物
本发明涉及式I化合物
Figure A0081071900051
式中
R1是一个无取代或有R2和/或R3取代的苯基或萘基，或者是Het1，
R2、R3在每种情况下都彼此独立地是Hal、A、OA、OH或CN，
R4、R5，在每种情况下都彼此独立地是H、CN、酰基、Hal、A、OA、OH、CONH2、CONHA或CONA2，
R4和R5合在一起也可以是有3～5个C原子的亚烷基，
Het1是单环式或双环式不饱和杂环环系，该环系是无取代的或者有Hal、A、OA或OH单取代或二取代的，而且含有一个、两个或三个相同或不同的杂原子，例如氮、氧和硫，
A是有1～6个C原子的烷基，
Hal是F、Cl、Br或I，
且式中该吲哚环也可以用一个靛红单元代替，
及其生理上可接受的盐和溶剂合物，但不包括(1H-吲哚-5-基)-(4-苯乙基哌嗪-1-基)甲酮。
本发明是建立在寻找具有宝贵性能的新型化合物、尤其那些可以用于药剂生产的化合物这一目标的基础之上的。
已经发现，式I的化合物及其生理上可接受的盐和溶剂合物有宝贵的药理学性能以及良好的可耐受性，因为它们对中枢神经系统有作用。这些化合物对5-HT2A受体有强亲合力；它们还显示出5-HT2A受体拮抗性能。
为了离体检测对5-HT2A受体的亲合力，可以使用诸如以下试验(实施例A1)。让5-HT2A受体暴露于[3H]酮色林(一种因其对该受体的亲合力而闻名的物质)和试验化合物两者。[3H]酮色林对该受体的亲合力下降就该试验物质对5-HT2A受体的亲合力的一个迹象。检测是以类似于J.E.Leysen等人《分子药理学》(1982年，21：301～314)的描述的方式或也像诸如EP 0320983中所述那样进行的。
按照本发明的化合物作为5-HT2A受体拮抗药的功效可以用类似于W.Feniuk等人“5-羟基色胺诱导的血管收缩的机理”(收录于《5-羟基色胺的末稍作用》，Fozard  JR编，牛津大学出版社，纽约，1989年，第110页)的方式进行离体测定。因此，由5-羟基色胺引起的大鼠尾动脉的收缩性是由5-HT2A受体传递的。为了该试验体系，从腹大鼠尾动脉制备的脉管环在一种器官浴中遭遇一种氧饱和溶液的灌注。通过向该溶液中引进浓度不断增加的5-羟基色胺，得到了对5-HT累积浓度的反应。然后，以适当浓度向该器官浴中添加试验化合物，测定了第二条5-HT浓度曲线。该试验化合物使5-HT诱导浓度曲线向更高5-HT浓度移动的强度是离体条件下5-HT2A受体拮抗性能的一种量度。
该5-HT2A拮抗性能也可以用类似于M.D.Serdar等人《精神药理学》(1996年，128：198-205)的方法进行活体测定。
同样显示出5-HT2拮抗作用的其它化合物，例如，在EP 0320983中有描述。
有抗心律失常性能的类似哌嗪衍生物公开于诸如EP 0431945中。有止痛性能的其它吲哚羰基衍生物在EP 0599240中有说明。WO99/11641公开了有5-HT2拮抗性能的苯基吲哚衍生物。
因此，式I化合物既适合在兽医中也适合在人类医学中用于治疗中枢神经系统的功能性障碍，也用于治疗炎症。它们既能用于预防、也能用于控制脑梗塞(大脑卒中)后遗症例如中风和大脑局部缺血，还能用于治疗精神抑制药的锥体束外运动原副作用以及治疗帕金森病，用于阿尔茨海默病的急性治疗和症状性治疗，以及肌萎缩性侧索硬化的处理。它们同样适合作为治疗剂用于治疗大脑和脊髓创伤。然而，具体地说，它们适合作为医药有效化合物用于抗焦虑药、抗抑郁药、抗精神病药、精神抑制药、抗高血压药和/或用于积极地影响强迫行为(强迫观念与行为(OCD)；例如WO 9524194)、焦虑状态和伴随焦虑状态的生理变化，例如心动过速、震颤或出汗(例如EP 319962)、惊恐性袭击、精神病、精神分裂症、厌食、妄想型强迫症、广场恐怖症、偏头痛、阿尔茨海默症、睡眠异常以及睡眠窒息、迟发性运动障碍、学习障碍、年龄依赖性记忆障碍、饮食异常例如贪食、药物滥用例如酒类、鸦片制剂、尼古丁、精神刺激剂诸如咖啡因或安非他明(例如美国专利6004980)的滥用、性功能障碍、一切种类的疼痛症状和纤维性肌痛(例如WO 9946245)。
式(I)化合物适合用于治疗精神抑制药疗法中的锥体束外副作用(EPS)。EPS的特征是帕金森样综合征、静坐不能和肌张力障碍性反应(例如EP 337136)。它们进一步适合用于处理神经性厌食、咽峡炎、雷诺现象、冠状血管痉挛，用于预防偏头痛(例如EP 208235)、疼痛和神经痛(例如EP 320983)，用于治疗有孤独特质的Rett综合征、Asperger综合征、孤独症和孤独性障碍、集中缺陷、发育障碍、伴随精神发育不全的机能亢进状态、和刻板症行为状态(例如WO9524194)。
此外，它们还适合用于处理内分泌失调例如高促乳素血，进而用于血管痉挛、血栓形成障碍(例如WO 9946245)、高血压和胃肠障碍。
进而，它们还适合用于治疗心血管障碍，以及锥体束外综合征，例如，像WO 99/11641第2页第24～30行所描述的那样。
按照本发明的化合物还适合用于降低眼球内压，和用于治疗青光眼。它们也适合在动物中用于预防和治疗ergovaline给药时中毒的症状。这些化合物还适合用于治疗心血管系统的障碍(WO 99/11641第3页第14～15行)。按照本发明的化合物也可以与其它有效化合物一起用于治疗精神分裂症。可能的其它有效化合物是WO 99/11641第13页第20～26行提到的化合物。
它们还可以作为中间体用于生产进一步的医药有效化合物。
本发明涉及式I的N-(吲哚羰基)哌嗪衍生物，还涉及其生理上可接受酸加成盐。本发明也涉及这些化合物的溶剂合物，例如水合物或醇合物。
因此，本发明涉及式I的化合物和按照权利要求1的工I化合物的制备工艺。
按照权利要求1的式I化合物，但不包括(1H-吲哚-5-基)-(4-苯乙基哌嗪-1-基)甲酮的制备工艺，其特征在于
a)式II的一种化合物式中L是Cl、Br、I或者一个游离的或反应性官能改性的OH基团，且R4和R5有权利要求1中所指出的含义，
与式III的一种化合物反应式中R1有权利要求1中所指出的含义，或
b)式IV的一种化合物
Figure A0081071900083
式中R4和R5有权利要求1中所指出的含义，
与式V的一种化合物反应
           L-CH2-CH2-R1         V式中L是Cl、Br、I或者一个游离的或反应性官能改性的OH基团，且R1有权利要求1中所指出的含义，或
c)适当时，通过断裂一个OA基团并生成一个OH基团和/或使一个CHO基团转化成一个CN基团，使基团R1、R4和/或R5之一转化成另一种基团R1、R4和/或R5，
和/或通过用一种酸处理，使所得到的式I的一种碱转化成其盐之一。
本发明也涉及作为药剂的、按照权利要求1的式I化合物，而且涉及其生理上可接受的盐和溶剂合物，但不包括(1H-吲哚-5-基)-(4-苯乙基哌嗪-1-基)甲酮。
本发明具体地涉及作为有5-HT2A受体拮抗作用的药剂的、按照权利要求1的式I化合物，而且涉及其生理上可接受的盐和溶剂合物。
本发明也涉及式I化合物，及其对映体和非对映体，及其盐。
该吲哚环也可以用一个靛红单元代替。靛红是一种在2位和3位上有氧代取代的异吲哚即吲哚-2，3-二酮。
对于所有多次出现的基团例如A或Hal来说，确确实实的是，它们的含义是彼此独立的。
基团A是烷基，而且有1～6个、较好1、2、3或4个、尤其1或2个C原子。因此，烷基具体地是诸如甲基，进而是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，进而也是戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，进而是三氟甲基或五氟乙基。
酰基较好有1～6个C而且是诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基，进而是三氟乙酰基或五氟丙酰基。
亚烷基是亚丙基、亚丁基或亚戊基。
OA较好是甲氧基，进而也可以是乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
Hal是氟、氯、溴或碘，尤其氟或氯。
R1是无取代的、较好-如所指出的-一取代的苯基或萘基，具体地说，较好是苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基，邻-、间-或对-三氟甲基苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-硝基苯基，邻-、间-或对-三氟甲氧基苯基，邻-、间-或对-氰基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基苯基，邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-氯苯基，邻-、间-或对-二氟甲氧基苯基，邻-、间-或对-氟甲氧基苯基，进而较好是2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2-氯-3-甲基、2-氯-4-甲基、2-氯-5-甲基、2-氯-6-甲基、2-甲基-3-氯-、2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-、2-甲基-6-氯-、3-氯-4-甲基、3-氯-5-甲基-或3-甲基-4-氯苯基，2-溴-3-甲基、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基、3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，2-硝基-4-氯苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三叔丁基苯基，进而较好是2-硝基-4-三氟甲基苯基，3，5-二(三氟甲基)苯基，2，5-二甲基苯基，2-羟基-3，5-二氯苯基，2-氟-5-或4-氟-3-三氟甲基苯基，4-氯-2-或4-氯-3-三氟甲基-、2-氯-4-或2-氯-5-三氟甲基苯基，4-溴-2-或4-溴-3-三氟甲基苯基，对碘苯基，2-硝基-4-甲氧基苯基，2，5-二甲氧基-4-硝基苯基，2-甲基-5-硝基苯基，2，4-二甲基-3-硝基苯基，4-氟-3-氯苯基，4-氟-3，5-二甲基苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，2，4-二氯-5-甲基苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，2-甲氧基-5-甲基苯基或2，4，6-三异丙基苯基。
R1也可以是Het1。
Het1较好是2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，进而较好是1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-、4-、5-或6-2H-硫代吡喃基，2-、3-或4H-硫代吡喃基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。
R1特别好的是苯基、对氯苯基、对氟苯基、噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、2，5-二氯噻吩-3-基和2-或3-呋喃基。
R4、R5在每-种情况下都是彼此独立的，且较好是H、Hal、有1～6个C原子的烷基、有1～6个C原子的烷氧基或羟基，进而是氰基或酰基。
R4较好是H、Hal、A、OA、OH、CN或酰基。R5较好是H。
式I的较好化合物是那些在吲哚环的4-、5-、6-或7-位上有R1-CH2-CH2-哌嗪羰基基团取代者。
因此，本发明尤其涉及那些其中所提到的基团中至少一个有以上所指出的较好含义之一者。一些较好的化合物群可以用以下式Ia～Ii表示，这些对应于式I且其中未予以更详细指定的基团有式I中所指出的含义，但其中
在Ia中，R1是苯基；
在Ib中，R1是无取代或有Hal一取代的苯基；
在Ic中，R1是有Hal一取代的苯基，或Het1；
在Id中，R1是无取代或有Hal一取代的苯基，或Het1；
在Ie中，R1是无取代或有Hal一取代的苯基，或Het1；
Het1是一种不饱和杂环环系，该环系是无取代或者有Hal或A-取代或二取代的，且含有一个或两个相同或不同的杂原子例如氮、氧和硫；
在If中，R1是无取代或有Hal一取代的苯基，或Het1；
R4和R5在每一种情况下都彼此独立地是H、Hal或A；
Het1是一种不饱和杂环环系，该环系是无取代或者有Hal或A-取代或二取代的，且含有一个或两个相同或不同的杂原子例如氮、氧和硫；
在Ig中，R1是无取代或有Hal一取代的苯基，或Het1；
R4和R5在每一种情况下都彼此独立地是H、Hal或A；
R4和R5合在一起也可以是有3～5个C原子的亚烷基；
Het1是无取代或者有Hal或A-取代或二取代的噻吩基或呋喃基；
在Ih中，R1是无取代或有Hal一取代的苯基，或Het1；
R4是H、Hal、CN、酰基或A；
R5是H；
R4和R5合在一起也可以是有3～5个C原子的亚烷基；
Het1是无取代或者有Hal或A-取代或二取代的噻吩基或呋喃基；
在Ii中，R1是无取代或有Hal一取代的苯基或萘基，或Het1；
R4是H、Hal、CN、酰基、A或CONH2；
R4和R5合在一起也可以是有3～5个C原子的亚烷基；
Het1是无取代或者有Hal或A-取代或二取代的噻吩基或呋喃基；
且其中吲哚环也可以用一个靛红单元代替。
式I的化合物以及其制备用起始物质是用本身已知的、例如文献上所描述的方法(例如参阅标淮著作，如Houben-Weyl，Methoden derOrganischen  Chemie〔有机化学方法〕，Georg Thieme Verlag，Stuttgart；有机反应，John  Wiley & Sons，Inc.，New York)，即在诸如已知的而且适用于所提到的反应的反应条件下制备的。在这种情况下，也可以利用本身已知的但在此没有更详细地提到的变种。
如果希望，所主张的工艺的起始物质也可以以如下方式原位生成；它们没有从反应混合物中分离出来，而是立即进一步反应以给出式I的化合物。另一方面，也可以分步进行该反应。
在式II和V的化合物中，基团L较好是Cl或Br；然而，它也可以是I、OH，要不然较好是一种反应性官能改性的OH基团，尤其有1～6个C原子的烷磺酰氧基(例如甲磺酰氧基)或有6～10个C原子的芳磺酰氧基(例如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、1-或2-萘磺酰氧基)，要不然是三氯甲氧基，烷氧基例如甲氧基，乙氧基、丙氧基或丁氧基，进而也可以是苯氧基。
式I的化合物较好能通过使式II化合物与式III化合物反应来得到。通常，式II和III的起始物质是已知的；式II和III的未知化合物以类似于已知化合物的方式就能容易地制备。
化合物II和III的反应按照诸如从胺的烷基化或酰化的文献得知的方法进行。然而，也可以在一种惰性溶剂的存在下使这些化合物反应。适用的溶剂是诸如烃类，例如苯、甲苯、二甲苯；酮类，例如丙酮、丁酮；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；醚类，例如四氢呋喃(THF)或二噁烷；酰胺类，例如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；腈类，例如乙腈，且适当时，也可以是这些溶剂彼此的混合物或与水的混合物。添加一种酸结合剂，例如一种碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者碱金属或碱土金属、较好是钾、钠或钙的另一种弱酸盐，或者添加一种有机碱例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，或者添加过量的式II的哌嗪衍生物，会是有利的。因所使用的条件而异，反应时间在少数几分钟与14天之间；反应温度在约0与150℃之间、通常在20与130℃之间。
此外，式I化合物还可以通过使式IV的胺与一种包含基团R1的式V成分反应来制备。
通常，各自的成分是已知的，或者可以通过业已描述过的已知工艺制备。
所得到的式I的一种碱可以用一种酸转化成相关的酸加成盐。就这个反应而言，适用的酸是那些能产生生理上可接受的盐者。因此，可以使用无机盐，例如硫酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、硝酸、氨基磺酸，进而是有机酸，具体的是脂肪族的、脂环族的、芳脂族的、芳香族的或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘-和二磺酸、和月桂硫酸酯酸。
式I的游离碱，如果希望，可以通过用强碱例如用氢氧化钠或钾处理，或当该分子中没有进一步的酸性基团存在时用碳酸钠或钾处理，而从其盐中游离出来。在那些式I化合物有游离酸基团的情况下，同样可以通过用碱处理来实现盐生成。适用的碱是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、或者呈伯胺、仲胺或叔胺形式的有机碱。
本发明进一步涉及有5-HT2A受体拮抗作用的按照本发明的药剂，该药剂可用于治疗精神病、精神分裂症、抑郁症、神经病学障碍、记忆障碍、帕金森病、肌萎缩型侧索硬化、阿尔茨海默病、享廷顿病、饮食异常例如贪食、神经性厌食、经前期综合征和/或正面影响强迫行为(强迫观念与行为障碍，OCD)。
本发明也涉及一种医药制剂，包含按照本发明的至少一种药剂，适当时也包含载体和/或赋形剂，适当时还包含其它有效化合物。
在这种情况下，让这些药剂与至少一种固体、液体和/或半液体载体或赋形剂一起，并在适当时与一种或多种进一步有效化合物组合，配成一种适用剂型。
本发明进而涉及按照本发明的化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂合物用于有5-HT2A受体拮抗作用的药剂生产的用途。
本发明也涉及按照本发明的化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂合物用于有5-HT2A受体拮抗作用的药剂生产的用途，该药剂可用于治疗精神病、精神分裂症、抑郁症、神经病学障碍、记忆障碍、帕金森病、肌萎缩型侧索硬化、阿尔茨海默病、享廷顿病、饮食异常例如贪食、神经性厌食、经前期综合征和/或正面影响强迫行为(强迫观念与行为障碍，OCD)。
医药制剂可以作为药剂用于人类和兽医医学。适用的载体物质是适用于经肠(例如经口)或非经肠给药或局部施用而且不与该新型化合物反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苄醇类、聚乙二醇、明胶、碳水合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石或矿脂(凡士林)。具体地说，片剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、悬浮液剂、滴剂或栓剂用于经肠给药，溶液剂、较好油基或水基溶液剂、进而悬浮液剂、乳液剂或植入物用于非经肠给药，而软膏剂、霜剂或散剂用于局部施用。这些新型化合物也可以进行冻干，用所得到的冻干物用于诸如注射制剂生产。
所指出的制剂可以进行灭菌，和/或可以含有赋形剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、渗透压影响用盐、缓冲剂物质、着色剂、矫味矫臭剂和/或芳化剂。如果愿意，它们也可以含有一种或多种进一步有效化合物，例如一种或多种维生素。
在这种情况下，按照本发明的物质通常是以类似于已知制剂的方式、较好以每剂量单元约0.1～500mg之间、尤其5～300mg之间的剂量给药的。日剂量较好在约0.01～250mg/kg、尤其0.02～100mg/kg体重之间。
在这种情况下，按照本发明的物质通常较好是以每剂量单元约1～500mg之间、尤其5～100mg之间的剂量给药的。日剂量较好是约0.02～10mg/kg体重。然而，每一位意向患者的具体剂量取决于一切种类的因素，例如取决于所采用特定化合物的功效，取决于年龄、体重、总体健康状态、性别、取决于食谱，取决于给药的时间和途径，取决于排泄速率、医药组合以及该疗法所施用的特定病症的严重性。较好的是经口给药。
以上和以下，所有温度都以℃表示。在以下实施例中，“惯常后处理”系指：必要时脱除溶剂，必要时加水，必要时因最终产物的构成而异将混合物调整到2～10的pH并以乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，将有机相分离出去，用硫酸钠干燥、过滤和浓缩，残留物用硅胶色谱法和/或结晶法精制。
实施例A1
5-HT2A受体悬浮液的制备：
大鼠前脑皮层用冰冷缓冲剂均化。均化物在4℃以50,000xg离心10分钟。片状沉淀物重新悬浮在2.5ml冰冷Tris缓冲剂中。补充10ml另外的缓冲剂，像以上所述那样离心。然后，把片状沉淀物重新悬浮于缓冲剂中、稀释，给出一种含有60mg材料/ml的均化物。将0.1ml该悬浮液、100μl  5nM [3H]酮色林溶液、100μl试验化合物溶液(浓度范围为10-5～10-10mol/升)添加到培养管中，补加1ml缓冲剂。这些培养管在37℃培养15分钟。将这些培养管浸入冰浴中使该培养终止之后，冷却的悬浮液用玻璃过滤器真空过滤。过滤器用5ml冷缓冲剂洗涤3次，然后转移到闪烁管中。该过滤器在8ml  Triton X闪烁器流体中用液体闪烁能谱法分析。
实施例1
2.0g 4-羧基吲哚和8.1g碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓在60ml N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶液用2.36g  4-苯乙基哌嗪和8.2g乙基·二异丙胺(EDIPA)在20ml  NMP中的溶液处理，随后在室温搅拌3小时。该混合物以惯常方式后处理，得到粗产品。此产品溶解在丙酮中，用盐酸水溶液使该盐酸盐沉淀。干燥后，得到4.59g(1H-吲哚-4-基)-(4-苯乙基哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐，m.p.289.3°。
Figure A0081071900161
以类似方式得到下列化合物。
(1H-吲哚-4-基)-〔4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基〕甲酮盐酸盐，m.p.250°；
(1H-吲哚-4-基)-〔4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-基〕甲酮，
(1H-吲哚-4-基)-〔4-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪-1-基〕甲酮，
(1H-吲哚-4-基)-〔4-(噻吩-3-基)哌嗪-1-基〕甲酮，
(1H-吲哚-4-基)-〔4-(2，5-二氯噻吩-3-基)哌嗪-1-基〕甲酮盐酸盐，m.p.166～168°；
(1H-吲哚-5-基)-〔4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基〕甲酮，
(1H-吲哚-5-基)-〔4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-基〕甲酮，
(1H-吲哚-5-基)-〔4-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪-1-基〕甲酮，
(1H-吲哚-5-基)-〔4-(噻吩-3-基)哌嗪-1-基〕甲酮，
(1H-吲哚-5-基)-〔4-(2，5-二氯噻吩-3-基)哌嗪-1-基〕甲酮，
(3-甲酰-1H-吲哚-5-基)-〔4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基〕甲酮盐酸盐，m.p.240.9°；
(1H-吲哚-6-基)-〔苯乙基哌嗪-1-基〕甲酮，
(1H-吲哚-6-基)-〔4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基〕甲酮盐酸盐，m.p.284.0～284.4°；
(1H-吲哚-6-基)-〔4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-基〕甲酮盐酸盐，m.p.204.2～205.7°；
(1H-吲哚-6-基)-〔4-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪-1-基〕甲酮盐酸盐，m.p.251.0～252.5°；
(1H-吲哚-6-基)-〔4-(噻吩-3-基)哌嗪-1-基〕甲酮，
(1H-吲哚-6-基)-〔4-(2，5-二氯噻吩-3-基)哌嗪-1-基〕甲酮盐酸盐，m.p.240～241°；
(3-甲酰-1H-吲哚-6-基)-〔4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基〕甲酮，
(3-氰基-1H-吲哚-6-基)-〔4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基〕甲酮盐酸盐，m.p.280°；
(1H-吲哚-7-基)-(4-苯乙基哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐，m.p.221°；
(1H-吲哚-7-基)-〔4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基〕甲酮盐酸盐，m.p.274°；
(1H-吲哚-7-基)-〔4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-基〕甲酮，
(1H-吲哚-7-基)-〔4-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪-1-基〕甲酮盐酸盐，m.p.251.0～252.5°；
(1H-吲哚-7-基)-〔4-(噻吩-3-基)哌嗪-1-基〕甲酮，
〔1H-吲哚-7-基)-〔4-(2，5-二氯噻吩-3-基)哌嗪-1-基〕甲酮，
(3-甲酰-1H-吲哚-7-基)-〔4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基〕甲酮盐酸盐，m.p.287°；
(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-〔4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基〕甲酮盐酸盐，m.p.＞300°；
(2，3-二甲基-1H-吲哚-7-基)-(4-苯乙基哌嗪-1-基)甲酮，
(2，3-二甲基-1H-吲哚-7-基)-〔4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基〕甲酮，m.p.86.5～89°；
(2，3-二甲基-1H-吲哚-7-基)-〔4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-基〕甲酮，
(2，3-二甲基-1H-吲哚-7-基)-〔4-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪-1-基〕甲酮，
(2，3-二甲基-1H-吲哚-7-基)-〔4-(噻吩-3-基)哌嗪-1-基〕甲酮，
(2，3-二甲基-1H-吲哚-7-基)-〔4-(2，5-二氯噻吩-3-基)哌嗪-1-基〕甲酮，
(6，7，8，9-四氢-5H-咔唑-3-基)-(4-苯乙基哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐，m.p.235～237°；
(6，7，8，9-四氢-5H-咔唑-3-基)-〔4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基〕甲酮，
(6，7，8，9-四氢-5H-咔唑-3-基)-〔4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-基〕甲酮，
(6，7，8，9-四氢-5H-咔唑-3-基)-〔4-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪-1-基〕甲酮，
(6，7，8，9-四氢-5H-咔唑-3-基)-〔4-(噻吩-3-基)哌嗪-1-基〕甲酮，
(6，7，8，9-四氢-5H-咔唑-3-基)-〔4-(2，5-二氯噻吩-3-基)哌嗪-1-基〕甲酮，
(3-甲酰-1H-吲哚-6-基)-〔4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基〕甲酮盐酸盐，m.p.279.3°；
(1H-吲哚-6-基)-〔4-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪-1-基〕甲酮盐酸盐，m.p.257.0～259.0°；
(1H-吲哚-4-基)-〔4-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪-1-基〕甲酮盐酸盐，m.p.266～267°；
(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-〔4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基〕甲酮盐酸盐，m.p.210°；
(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-〔4-(萘-2-基乙基)哌嗪-1-基〕甲酮盐酸盐，m.p.284.0～285.5°；
(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-〔4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基〕甲酮盐酸盐，m.p.284.0～285.5°；
(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-〔4-(2-氟苯乙基)哌嗪-1-基〕甲酮盐酸盐，m.p.213～215.5°；
(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-〔4-(2-氟苯乙基)哌嗪-1-基〕甲酮盐酸盐，m.p.212.5～214°；
(3-氨基羰基-1-吲哚-7-基)-〔4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基〕甲酮盐酸盐，m.p.280～281°；
(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-〔4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基〕甲酮甲磺酸盐，m.p.212.5～214°；
(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-〔4-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪-1-基〕甲酮盐酸盐，m.p.301.5～303.0°；
(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-(4-苯乙基哌嗪-1-基)甲酮甲磺酸盐，m.p.294.7～297°；
(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-〔4-(2，4-二氟苯乙基)哌嗪-1-基〕甲酮盐酸盐，m.p.295.6～297.0°；
7-{4-[2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基羰基}-1H-吲哚-2，3-二酮。
以下实施例涉及医药制剂：
实施例A：注射剂药瓶
100g式I的一种有效化合物和5g磷酸氢二钠在3升双蒸馏水中的溶液用2N盐酸调整到pH 6.5，灭菌过滤，灌装到注射剂药瓶中，冻干和无菌密封。每个注射剂药瓶含有5mg活性化合物。
实施例B：栓剂
20g式I的一种有效化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔融、倾入模型中、使之冷却。每个栓剂含有20mg有效化合物。
实施例C：溶液剂
从1g式I的一种有效化合物、9.38g  NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO2·12H2O和0.1g氯化苯甲烃铵和940ml双蒸馏水配制一种溶液。将其调整到pH 6.8，补加到1升，用照射法灭菌。这种溶液可以以眼滴剂形式使用。
实施例D：软膏剂
在无菌条件下，使500mg式I的一种有效化合物与99.5g凡士林混合。
实施例E：片剂
1kg式I的有效化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物以惯常方式压缩，给出每片含有10mg有效化合物的片剂。
实施例F：包衣片剂
以类似于实施例E的方式压制片剂，然后以惯常方式涂布一种由蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂组成的包衣剂。
实施例G：胶囊剂
2kg式I的有效化合物以惯常方式灌装到硬明胶胶囊中，使得每个胶囊含有20mg该有效化合物。
实施例H：安瓿剂
1kg式I的有效化合物在60升双蒸馏水中的溶液灌装到安瓿中、在无菌条件下冻干、进行无菌密封。每个安瓿含有10mg有效化合物。

Claims (8)

1.式I化合物
Figure A0081071900021
式中
R1是一个无取代或有R2和/或R3取代的苯基或萘基，或者是Het1，
R2、R3在每种情况下都彼此独立地是Hal、A、OA、OH或CN，
R4、R5，在每种情况下都彼此独立地是H、CN、酰基、Hal、A、OA、OH、CONH2、CONHA或CONA2，
R4和R5合在一起也可以是有3～5个C原子的亚烷基，
Het1是单环式或双环式不饱和杂环环系，该环系是无取代的或者有Hal、A、OA或OH单取代或二取代的，而且含有一个、两个或三个相同或不同的杂原子，例如氮、氧和硫，
A是有1～6个C原子的烷基，
Hal是F、Cl、Br或I，
且式中该吲哚环也可以用一个靛红单元代替，
及其生理上可接受的盐和溶剂合物，但不包括(1H-吲哚-5-基)-(4-苯乙基哌嗪-1-基)甲酮。
2.按照权利要求1的式I化合物，但不包括(1H-吲哚-5-基)-(4-苯乙基哌嗪-1-基)甲酮的制备工艺，其特征在于
a)式II的一种化合物式中L是Cl、Br、I或者一个游离的或反应性官能改性的OH基团，且R4和R5有权利要求1中所指出的含义，
与式III的一种化合物反应
Figure A0081071900032
式中R1有权利要求1中所指出的含义，或
b)式IV的一种化合物
Figure A0081071900033
式中R4和R5有权利要求1中所指出的含义，
与式V的一种化合物反应
           L-CH2-CH2-R1                V式中L是Cl、Br、I或者一个游离的或反应性官能改性的OH基团，且R1有权利要求1中所指出的含义，或
c)适当时，通过断裂一个OA基团并生成一个OH基团和/或使一个CHO基团转化成一个CN基团，使基团R1、R4和/或R5之一转化成另一种基团R1、R4和/或R5，
和/或通过用一种酸处理，使所得到的式I的一种碱转化成其盐之一。
3.作为药剂的、按照权利要求1的式I化合物，及其生理上可接受的盐和溶剂合物，但不包括(1H-吲哚-5-基)-(4-苯乙基哌嗪-1-基)甲酮。
4.作为有5-HT2A受体拮抗作用的药剂的、按照权利要求1的式I化合物，及其生理上可接受的盐和溶剂合物。
5.按照权利要求4的药剂，该药剂可用于治疗精神病、精神分裂症、抑郁症、神经病学障碍、记忆障碍、帕金森病、肌萎缩型侧索硬化、阿尔茨海默病、享廷顿病、饮食异常例如贪食、神经性厌食、经前期综合征和/或正面影响强迫行为(强迫观念与行为障碍，OCD)。
6.医药制剂，包含按照权利要求5的至少一种药剂，适当时也包含载体和/或赋形剂，且适当时包含其它有效化合物。
7.按照权利要求1的化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂合物用于有5-HT2A受体拮抗作用的药剂生产的用途。
8.按照权利要求7用于药剂生产的用途，其中该药剂可用于治疗精神病、精神分裂症、抑郁症、神经病学障碍、记忆障碍、帕金森病、肌萎缩型侧索硬化、阿尔茨海默病、享廷顿病、饮食异常例如贪食、神经性厌食、经前期综合征和/或正面影响强迫行为(强迫观念与行为障碍，OCD)。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101027284B (zh) * 2004-09-28 2010-09-29 默克专利股份有限公司 （3-氰基-1h-吲哚-7-基）-[4-（4-氟苯乙基）-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐的晶体形式

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6589954B1 (en) * 1998-05-22 2003-07-08 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
IL146309A (en) 1999-05-21 2008-03-20 Scios Inc Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38
DE19934433A1 (de) * 1999-07-22 2001-01-25 Merck Patent Gmbh N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate
DE19934432A1 (de) * 1999-07-22 2001-02-01 Merck Patent Gmbh Indolderivate
US8465468B1 (en) 2000-06-29 2013-06-18 Becton, Dickinson And Company Intradermal delivery of substances
US20020156453A1 (en) * 1999-10-14 2002-10-24 Pettis Ronald J. Method and device for reducing therapeutic dosage
US20020095134A1 (en) * 1999-10-14 2002-07-18 Pettis Ronald J. Method for altering drug pharmacokinetics based on medical delivery platform
DE10102053A1 (de) * 2001-01-17 2002-07-18 Merck Patent Gmbh Piperazinylcarbonylchinoline und -isochinoline
MXPA03011638A (es) * 2001-06-15 2004-04-02 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de 4-piperazinil indol con afinidad por el receptor 5-ht6.
MXPA03011611A (es) * 2001-06-29 2004-07-01 Becton Dickinson Co Administracion intradermica de vacunas y agentes terapeuticos genicos a traves de microcanula.
DE10157673A1 (de) * 2001-11-24 2003-06-05 Merck Patent Gmbh Verwendung von N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivaten
GB0203811D0 (en) 2002-02-18 2002-04-03 Glaxo Group Ltd Compounds
DE10212564B4 (de) * 2002-03-12 2007-04-19 Neurobiotec Gmbh 1-Allyl-ergotalkaloid-Derivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie von Migräne
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
EP1539241A2 (en) * 2002-08-30 2005-06-15 Becton, Dickinson and Company Method of controlling pharmacokinetics of immunomodulatory compounds
DE10246357A1 (de) * 2002-10-04 2004-04-15 Merck Patent Gmbh Verwendung von 5-HT2Rezeptorantagonisten
BRPI0411428A (pt) * 2003-06-13 2006-07-25 Becton Dickinson Co distribuição intradérmica de agentes biologicamente ativos
BRPI0414014A (pt) * 2003-08-26 2006-10-24 Becton Dickinson Co métodos para distribuição intradérmica de agentes terapêuticos
US20050256499A1 (en) * 2004-03-03 2005-11-17 Pettis Ronald J Methods and devices for improving delivery of a substance to skin
CN101022806A (zh) * 2004-04-15 2007-08-22 萨马里坦药品公司 （4－烷基哌嗪基）（苯基）甲酮在治疗阿尔茨海默病中的应用
EP1744784A2 (en) * 2004-05-11 2007-01-24 Becton, Dickinson and Company Formulations of anti-pain agents and methods of using the same
RU2396255C2 (ru) * 2004-12-21 2010-08-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные тетралина и индана и их применения
GT200600042A (es) 2005-02-10 2006-09-27 Aventis Pharma Inc Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a
KR20090017569A (ko) 2006-05-05 2009-02-18 메르크 파텐트 게엠베하 결정질 (３-시아노-１ｈ-인돌-７-일)-[４-(４-플루오로펜에틸)피페라진-１-일]메탄온 포스페이트
US7514433B2 (en) * 2006-08-03 2009-04-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-indole-6-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives
JP5387917B2 (ja) * 2007-05-14 2014-01-15 エスケー バイオファーマスティカルズ カンパニー リミテッド 新規なカルバモイルオキシアリールアルカノイルアリールピペラジン化合物、該化合物を含む薬剤組成物及び該化合物の投与による疼痛、不安神経症及びうつ病を治療する方法
EP2008656A1 (en) * 2007-06-28 2008-12-31 Bergen Teknologioverforing AS Compositions for the treatment of hyperphenylalaninemia
WO2009023253A2 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Arena Pharmaceuticals Inc. IMIDAZO[L,2-α]PYRIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE 5-HT2A SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO
KR101062376B1 (ko) * 2008-04-10 2011-09-06 한국화학연구원 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물
US9308323B2 (en) 2011-11-15 2016-04-12 Smiths Medical Asd, Inc. Systems and methods for illuminated medical tubing detection and management indicating a characteristic of at least one infusion pump
RU2549963C1 (ru) * 2014-04-08 2015-05-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Дальневосточный государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО "ДВГМУ" Минздрава России) Способ прогнозирования развития критической печеночной недостаточности на основании сывороточного уровня селена
GB2554371B (en) * 2016-09-22 2019-10-09 Resolute Energy Solutions Ltd Well apparatus and associated methods

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI101601B1 (fi) 1987-09-24 1998-07-31 Jencap Research Ltd Ehkäisyvalmiste sekä estrogeenin ja progestiinin käyttö ehkäisyvalmisteen valmistusmenetelmässä
US5093341A (en) * 1987-12-17 1992-03-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents
US5032598A (en) 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5032604A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
US5330986A (en) * 1992-11-24 1994-07-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Indole-7-carboxamide derivatives
ZA954689B (en) 1994-06-08 1996-01-29 Lundbeck & Co As H 4-Aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines
WO1998006715A1 (en) 1996-08-09 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Novel piperazine containing compounds
GB9718712D0 (en) 1997-09-03 1997-11-12 Merck Sharp & Dohme Theraputic Agents
DE19934432A1 (de) * 1999-07-22 2001-02-01 Merck Patent Gmbh Indolderivate
DE19934433A1 (de) * 1999-07-22 2001-01-25 Merck Patent Gmbh N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate
US20070208811A1 (en) * 2004-04-07 2007-09-06 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Information exchange support device, information exchange support method, and information exchange support program

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101027284B (zh) * 2004-09-28 2010-09-29 默克专利股份有限公司 （3-氰基-1h-吲哚-7-基）-[4-（4-氟苯乙基）-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐的晶体形式

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