JP2003505458A - N−(インドールカルボニル)ピペラジン誘導体 - Google Patents
N−(インドールカルボニル)ピペラジン誘導体Info
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Abstract
Description
たはR2および/またはR3により置換されており、またはHet1であり、 R2、R3は、それぞれ相互に独立して、Hal、A、OA、OHまたはCN
であり、 R4、R5は、それぞれ相互に独立して、H、CN、アシル、Hal、A、O
A、OH、CONH2、CONHAまたはCONA2であり、 R4およびR5はまた一緒になって、炭素原子3〜5個を有するアルキレン基
であり、 Het1 は、一核状または二核状の不飽和ヘテロ環状環であり、この環は未
置換であるか、または1個または2個のHal、A、OAまたはOHにより置換
されていて、またこの基は1個、2個または3個の窒素、酸素またはイオウ原子
などの同一または相違するヘテロ原子を含有し、 Aは、炭素原子1〜6個を有するアルキル基であり、 Halは、F、Cl、BrまたはIであり、および 前記インドール環はまたイサチン単位により置き換えられていてもよく、 ただし(1H−インドール−5−イル)−(4−フェネチルピペラジン−1−イ
ル)メタノンは除外する で表わされる化合物、およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物。
ができる化合物を見出すという目的に基づいていた。 式Iで表わされる化合物およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和
物が良好な寛容性とともに価値ある薬理学的性質を有することが見出された。こ
れらの化合物は中枢神経系に対する作用を有する。これらの化合物は、5−HT 2A レセプターに対して強力な親和性を有する:これらの化合物はまた、5−H
T2Aレセプター−拮抗作用性を示す。
試験(例A1)を用いることができる。5−HT2Aレセプターを[3H]ケタ
ンセリン(ketanserin)(この物質はレセプターに対するその親和性
が知られている物質である)および被験化合物の両方に処理せしめる。レセプタ
ーに対する[3H]ケタンセリンの親和性の減少は、被験物質の5−HT2Aレ
セプターに対する親和性の指標である。この検出は、J.E.Leysen等に
よるMolecular Pharmacology,1982,21:301
−314または例えば、EP0320983の記載と同様にして行う。
eniuk等による「5−ヒドロキシトリプタミン−誘発血管収縮」(Mech
anisms of 5−hydroxytryptamine−induce
d vasoconstriction):5−ヒドロキシトリプタミン−の末
梢作用(Peripheral Actions of 5−Hydroxyt
ryptamine)、Fozard JR,Oxford Press,Ne
w York,1989,110頁の記載と同様にしてインビトロで測定するこ
とができる。すなわち、5−ヒドロキシトリプタミンにより生じるラット尾動脈
の収縮は、5−HT2Aレセプターにより媒介される。この試験系では、腹側ラ
ット尾動脈から調製された血管リングを、臓器浴中で酸素飽和溶液による灌流に
付す。この溶液に増加する濃度で5−ヒドロキシトリプタミンを導入することに
よって、5−HTの蓄積濃度に対する応答を得る。被験化合物を次いで、適当な
濃度で臓器浴に添加し、第二の濃度曲線を5−HTに対して測定する。5−HT
−誘発濃度曲線の5−HT濃度が高い方へ移動に対する被験化合物の強度が、5
−HT2Aレセプター−拮抗作用性のインビトロにおける尺度である。
harmacology,1996,128:198−205と同様にしてイン
ビトロで測定することができる。 同様の5−HT2−拮抗作用を示す別種の化合物は、例えばEP032098
3に記載されている。 抗不整脈作用性を有する類似のピペラジン誘導体は、例えばEP043194
5に記載されている。鎮痛作用性を有する別種のインドールカルボニル誘導体は
、EP0599240に記載されている。WO99/11641には、5−HT 2 −拮抗作用性を有するフェニルインドール誘導体が記載されている。
の処置用の動物およびヒト医薬の両方に適している。これらの化合物は、 例えば卒中および脳虚血などの脳梗塞(脳出血)の後遺症の予防および管理に、
および神経弛緩の錐体外路性運動副作用およびパーキンソン病の処置に、および
またアルツハイマー病の短期間および症状治療に、および筋萎縮性側索硬化症の
処置に使用することができる。これらの化合物はまた、脳および脊髄外傷の処置
に治療剤として適している。しかしながら、特にこれらの化合物は、抗不安剤、
抗うつ剤,抗精神病剤、神経弛緩剤、抗高血圧症剤用の、および/または積極情
動性強迫挙動(強迫性障害、OCD;例えばWO9524194)、不安状態お
よび例えば、頻脈、震えまたは発汗などの不安状態を伴う精神学的変調(例えば
、EP31962)、パニック発作、精神病、精神分裂症、食欲不振、妄想的強
迫症、広場恐怖症、偏頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害およびまた睡眠無呼吸
、遅発性ジスキネジー、学習障害、年齢依存性記憶障害、摂食障害、例えば過食
症、薬物乱用、例えばアルコール、アヘン、ニコチン、精神刺激剤(例えばコカ
インまたはアンフェタミンなどの乱用(例えば、US6004980)、性的機
能障害、全種類の痛み症状、および線維粘液腫(例えば、WO9946245)
用の医薬活性化合物として適している。
PS)の処置に適している。EPSの特徴は、パーキンソン病的症状、静座不能
およびジストニー反応にある(例えば、EP337136)。これらの化合物は
また、神経性食欲不振、アンギナ、レイナード現象、冠状動脈血管痙攣の処置に
、偏頭痛(EP208235)、痛みおよび神経痛(例えば、EP320983
)の予防に、自閉的体質を伴うレッテ症候群、アスペルガー症候群、自閉症およ
び自閉的障害、集中力欠如、発達障害、精神的発達不良および常同性挙動状態(
例えば、WO9524194)の処置に適している。
また血管痙攣、血栓形成障害(例えば、WO9946245)、高血圧症および
胃腸器官障害の処置に適している。 これらの化合物はまた、心臓血管系障害およびまた例えばWO99/1164
1、2頁、24−30行に記載されているような錐体外路症候群の処置にも適し
ている。 本発明による化合物はまた、眼内圧の減少および緑内障の処置に適している。 これらの化合物はまた、動物に対して、エルゴバリン(ergovaline
)の投与における中毒症状の予防および処置にも適している。
9/11641,3頁、14−15行)。 本発明による化合物はまた、精神分裂症の処置において、別種の活性化合物と
一緒に使用することもできる。使用可能な別種の活性化合物には、WO99/1
1641、13頁、20−26行に記載されている化合物がある。 これら化合物はまた、別種の医薬的に活性な化合物を製造するための中間体と
して使用することができる。
体およびそれらの生理学的に許容される酸付加塩に関する。本発明はまた、これ
らの化合物の溶媒和物、例えば水化物またはアルコレートに関する。 従って、本発明は、請求項1に記載の式Iで表わされる化合物および式Iで表
わされる化合物の製造方法に関する。
−イル)−(4−フェネチルピペラジン−1−イル)メタノンは除外する]の製
造方法は、 a)式II:
性されているOH基であり、およびR4およびR5は、請求項1に示されている
意味を有する で表わされる化合物を、式III:
性されているOH基であり、およびR1は、請求項1に記載の意味を有する で表わされる化合物と反応させること、または
によりOH基を形成することによって、および/またはCHO基をCN基に変換
することによって、別のR1、R4および/またはR5に変換すること、および
/または 得られた式Iで表わされる塩基を、酸で処理することによって、その塩の1種
に変換すること、 を特徴とする上記製造方法である。
それらの生理学的に許容される塩および溶媒和物に関する[ただし、(1H−イ
ンドール−5−イル)−(4−フェネチルピペラジン−1−イル)メタノンを除
外する]。 本発明は特に、5−HT2Aレセプター−拮抗作用を有する医薬としての請求
項1に記載の式Iで表わされる化合物およびそれらの生理学的に許容される塩お
よび溶媒和物に関する[ただし、(1H−インドール−5−イル)−(4−フェ
ネチルピペラジン−1−イル)メタノンを除外する]。
よびジアステレオマー、およびまたそれらの塩に関する。 インドール環はまた、イサチン(isatin)単位によって置き換えられて
いてもよい。イサチンは、その2−および3−位置がオキソによって置換されて
いるイソロール=インドール−2,3−ジオンである。 数個が存在する基の全部について、例えばAまたはHetの場合、それらの意
味は相互に独立しているものとする。
または4個、特に1個または2個を有する。従って、アルキルは特に、例えばメ
チルであり、さらにまたエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s
ec−ブチルまたはtert−ブチルであり、さらにまたペンチル、1−、2−
または3−メチルブチル、1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピル
、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−または4−メチルペンチル
、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチル
ブチル、1−または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−
エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロ
ピルであり、さらにまたトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルである
。
プロピオニル、ブチリルであり、さらにまたトリフルオロアセチルまたはペンタ
フルオロプロピオニルである。 アルキレンは、プロピレン、ブチレンまたはペンチレンである。 OAは好ましくは、メトキシであり、さらにまたエトキシ、n−プロポキシ、
イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシまたはter
t−ブトキシである。 Halは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素である。
ェニルまたはナフチル、であり、特に好ましくはフェニル、o−、m−またはp
−トリル、o−、m−またはp−エチルフェニル、o−、m−またはp−プロピ
ルフェニル、o−、m−またはp−イソプロピルフェニル、o−、m−またはp
−tert−ブチルフェニル、o−、m−またはp−トリフルオロメチルフェニ
ル、o−、m−またはp−ヒドロキシフェニル、o−、m−またはp−ニトロフ
ェニル、o−、m−またはp−トリフルオロメトキシフェニル、o−、m−また
はp−シアノフェニル、o−、m−またはp−メトキシフェニル、o−、m−ま
たはp−エトキシフェニル、o−、m−またはp−フルオロフェニル、o−、m
−またはp−ブロモフェニル、o−、m−またはp−クロロフェニル、o−、m
−またはp−ジフルオロメトキシフェニル、o−、m−またはp−フルオロメト
キシフェニルであり、
たは3,5−ジフルオロフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、
3,4−または3,5−ジクロロフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2
,6−、3,4−または3,5−ジブロモフェニル、2−クロロ−3−メチル−
,2−クロロ−4−メチル−、2−クロロ−5−メチル−、2−クロロ−6−メ
チル−、2−メチル−3−クロロ−、2−メチル−4−クロロ−、2−メチル−
5−クロロ−、2−メチル−6−クロロ−、3−クロロ−4−メチル−,3−ク
ロロ−5−メチル−または3−メチル−4−クロロフェニル、
ル−,2−ブロモ−6−メチル−、2−メチル−3−ブロモ−、2−メチル−4
−ブロモ−、2−メチル−5−ブロモ−、2−メチル−6−ブロモ−、3−ブロ
モ−4−メチル−、3−ブロモ−5−メチル−または3−メチル−4−ブロモフ
ェニル、2,4−または2,5−ジニトロフェニル、2,5−または3,4−ジ
メトキシフェニル、3−ニトロ−4−クロロフェニル、2,3,4−、2,3,
5−、2,3,6−、2,4,6−または3,4,5−トリクロロフェニル、2
,4,6−トリ−tert−ブチルフェニルであり、
−ジトリフルオロメチルフェニル、2,5−ジメチルフェニル、2−ヒドロキシ
−3,5−ジクロロフェニル、2−フルオロ−5−または4−フルオロ−3−ト
リフルオロメチルフェニル、4−クロロ−2−または4−クロロ−3−トリフル
オロメチル−、2−クロロ−4−または2−クロロ−5−トリフルオロメチルフ
ェニル、4−ブロモ−2−または4−ブロモ−3−トリフルオロメチルフェニル
、p−ヨウドフェニル、2−ニトロ−4−メトキシフェニル、2,5−ジメトキ
シ−4−ニトロフェニル、2−メチル−5−ニトロフェニル、2,4−ジメチル
−3−ニトロフェニル、4−フルオロ−3−クロロフェニル、4−フルオロ−3
,5−ジメチルフェニル、2−フルオロ−4−ブロモフェニル、2,5−ジフル
オロ−4−ブロモフェニル、2,4−ジクロロ−5−メチルフェニル、3−ブロ
モ−6−メトキシフェニル、3−クロロ−6−メトキシフェニル、2−メトキシ
−5−メチルフェニルまたは2,4,6−トリイソプロピルフェニルである。
、1−、2−または3−ピロリル、1−、2−、4−または5−イミダゾリル、
1−、3−、4−または5−ピラゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、
3−、4−または5−イソオキサゾリル、2−、4−または5−チアゾリル、3
−、4−または5−イソチアゾリル、2−、3−または4−ピリジル、2−、4
−、5−または6−ピリミジニルであり、
−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−または−5−イル、1−また
は5−テトラゾリル、1,2,3−オキソジアゾール−4−または−5−イル、
1,2,4−オキサジアゾール−3−または−5−イル、1,3,4−チアジア
ゾール−2−または−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−または−5
−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−または−5−イル、2−、3−、4
−、5−または6−2H−チオピラニル、2−、3−または4H−チオピラニル
、3−または4−ピリダジニル、ピラジニル、2−、3−、4−、5−、6−ま
たは7−ベンゾフリル、2−、3−、4−、5−、6−または7−ベンゾチエニ
ル、1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル、1−、2−、
4−または5−ベンズイミダゾリル、1−、3−、4−、5−、6−または7−
ベンゾピラゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンズオキサゾリル、3
−、4−、5−、6−または7−ベンズイソオキサゾリル、2−、4−、5−、
6−または7−ベンズチアゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンズイ
ソチアゾリル、4−、5−、6−または7−ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾ
リル、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリル、1−、3−、
4−、5−、6−、7−または8−イソキノリル、3−、4−、5−、6−、7
−または8−シンノリニル、2−、4−、5−、6−、7−または8−キナゾリ
ニルである。
フェニル、チオフェン−2−イル、5−クロロチオフェン−2−イル、2,5−
ジクロロチオフェン−3−イルおよび2−または3−フリルである。 R4、R5は、それぞれ相互に独立して、好ましくはH、Hal、炭素原子1
〜6個を有するアルキル、炭素原子1〜6個を有するアルコキシまたはヒドロキ
シルであり、さらにまたシアノまたはアシルである。 R4は、好ましくはH、Hal、A、OA、OH、CNまたはアシルである。
R5は好ましくは、Hである。 式Iで表わされる好適化合物は、インドール環の4−、5−、6−または7−
位置に、R1−CH2−CH2−ピペラジンカルボニル基が置換されている化合
物である。
上記の好適意味の一つを有する化合物に関する。数種の好適群の化合物は、下記
付属式Ia〜Iiにより表わすことができ、これらの付属式は式Iに相当し、下
記により詳細に指定されていない基は、式Iに示されている意味を有する: Iaにおいて、R1はフェニルである; Ibにおいて、R1はフェニルであり、この基は未置換であるか、または1個
のHalにより置換されている; Icにおいて、R1はフェニルであり、この基は1個のHalにより置換され
ており、またはR1はHet1である; Idにおいて、R1はフェニルであり、この基は未置換であるか、または1個
のHalにより置換されており、またはR1はHet1である;
のHalにより置換されており、またはR1はHet1である。Het1は不飽
和ヘテロ環状環系であり、この環系は未置換であるか、または1個または2個の
HalまたはAにより置換されており、また1個または2個の同一または相違す
るヘテロ原子、例えば窒素、酸素またはイオウを含有する; Ifにおいて、R1はフェニルであり、この基は未置換であるか、または1個
のHalにより置換されており、またはR1はHet1である、R4およびR5 は、それぞれ相互に独立して、H、HalまたはAである、Het1は不飽和ヘ
テロ環状環系であり、この環系は未置換であるか、または1個または2個のHa
lまたはAにより置換されており、また1個または2個の同一または相違するヘ
テロ原子、例えば窒素、酸素またはイオウを含有する;
のHalにより置換されており、またはR1はHet1である、R4およびR5 は、それぞれ相互に独立して、H、HalまたはAである、R4およびR5は一
緒になってまた、炭素原子3〜5を有するアルキレンであり、Het1はチエニ
ルまたはフリルであり、この基は未置換であるか、または1個または2個のHa
lまたはAにより置換されている; Ihにおいて、R1はフェニルであり、この基は未置換であるか、または1個
のHalにより置換されており、またはR1はHet1である、R4はH、Ha
l、CN、アシルまたはAである、R5はHである、R4およびR5は一緒にな
ってまた、炭素原子3〜5を有するアルキレンである、Het1はチエニルまた
はフリルであり、この基は未置換であるか、または1個または2個のHalまた
はAにより置換されている;
か、または1個のHalにより置換されており、またはR1はHet1である、
R4はH、Hal、CN、アシル、AまたはCONH2である、R5はHである
、R4およびR5は一緒になってまた、炭素原子3〜5を有するアルキレンであ
る、Het1はチエニルまたはフリルであり、この基は未置換であるか、または
1個または2個のHalまたはAにより置換されている、 およびインドール環はまた、イサチン単位により置き換えられていてもよい。
は、別様には、刊行物(例えばHouben−Weyl によるMethode
n der Organischen Chemie[有機化学の方法]、Geo
rg Thieme−Verlag,Stuttgart ;Organic
Reactions,John Wiley & Sons,Inc.,New
York)に記載されているようなそれ自体公知の方法によって、すなわち挙
げられている反応に適する公知の反応条件下に製造することができる。この場合
、それ自体公知であるが、ここにはさらに詳細に記載されていない変法を使用す
ることもできる。
せずに、さらに直ちに反応させて式Iで表わされる化合物を得るような方法で、
その場で生成させることができる。他方、反応を段階的に行うこともできる。 式IIおよび式Vで表わされる化合物において、基Lは好ましくはClまたは
Brである;しかしながら、この基はまた、I、OHまたは別様には、好ましく
は反応官能性に変性されているOH基、特に炭素原子1〜6個を有するアルキル
スルホニルオキシ(例えば、メタンスルホニルオキシ)または炭素原子6〜10
個を有するアリールスルホニルオキシ(例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、p
−トルエンスルホニルオキシ、1−または2−ナフタレンスルホニルオキシ)ま
たは別様に、トリクロロメトキシ、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、
プロポキシまたはブトキシ)であることができ、さらにまたフェノキシであるこ
とができる。
Iで表わされる化合物と反応させることによって得ることができる。 一般に、式IIおよび式IIIで表わされる化合物は、公知である;式IIお
よび式IIIで表わされる未知の化合物は、公知化合物と同様にして、容易に製
造することができる。
化合物のアルキル化またはアシル化について刊行物から公知である方法などに従
い進行する。しかしながら、これらの化合物を同一溶媒の存在下に反応させるこ
ともできる。適当な溶媒は、例えば炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレン);ケトン類(例えば、アセトン、ブタノン);アルコール類(例えば
、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール);エーテル類
(例えば、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサン);アミド類(例え
ば、ジメチルホルムアミド(DMF)またはN−メチルピロリジン);ニトリル
類(例えば、アセトニトリル);であり、適当な場合、これらの溶媒の相互の、
または水との混合物もまた、適している。
たは重炭酸塩、またはテトラヒドロフラン(THF)またはジオキサン);また
はアルカリ金属またはアルカリ土類金属の、好ましくはカリウム、ナトリウムま
たはカルシウムの弱酸の別種の塩、またはトリエチルアミン、ジメチルアニリン
、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基、または過剰量の式IIで表わされる
ピペラジン誘導体を好ましく添加することができる。使用される条件に依存して
、反応時間は数分から14日間である;反応温度は約0〜150°、通常20〜
130°である。
R1を有する式Vで表わされる化合物と反応させることによって製造することが
できる。 一般に、各化合物は、公知であるか、またはすでに開示されている公知方法に
よって製造することができる。
とができる。この反応に適する酸は、生理学的に許容される塩を生成させる酸で
ある。従って、無機酸、例えば硫酸、ハロゲン化水素酸(例えば、塩酸または臭
化水素酸)、リン酸(例えば、オルトリン酸)、硝酸、スルファミン酸を使用す
ることができ、さらにまた有機酸、特に脂肪族、脂環族、脂肪族−芳香族、芳香
族または複素環状の一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸
、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コ
ハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息
香酸、サリチル酸、2−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコ
ルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、
エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸およびラウリル
硫酸を使用することができる。
場合、強塩基、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム、もしくは炭酸ナトリウ
ムまたはカリウムで処理することによってそれらの塩から遊離させることができ
る。式Iで表わされる化合物が遊離酸基を有する場合、塩形成はまた、塩基で処
理することによって達成することができる。適当な塩基は、アルカリ金属水酸化
物、アルカリ土類金属水酸化物、または一級、二級または三級アミンの形態の有
機塩基である。
キンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、摂食障
害(例えば、過食症、神経性食欲不振)、月経前症候群の処置用、および/また
は積極情動性強迫挙動(強迫障害、OCD)用の5−HT2Aレセプター拮抗作
用を有する本発明による医薬に関する。 本発明はまた、少なくとも1種の本発明による医薬およびまた必要に応じて、
ベヒクルおよび/または賦形剤、および/または所望により別種の活性化合物を
含有する医薬製剤に関する。この場合、医薬は、少なくとも1種の固形、液体お
よび/または半液体ベヒクルおよび/または賦形剤とともに、および適切な場合
は、1種または2種以上の追加の活性化合物と組み合わせて、適当な剤型にする
ことができる。
れる塩および溶媒和物を、精神病、精神分裂病、うつ病、神経学的障害、記憶障
害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病
、摂食障害(例えば、過食症、神経性食欲不振)、月経前症候群の処置用の、お
よび/または積極情動性強迫挙動(強迫障害、OCD)用の5−HT2Aレセプ
ター拮抗作用を有する医薬の製造に使用することに関する。
できる。適当な担体物質は、経腸(例えば経口)、非経口投与または局所施用に
適しており、また新規化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物
油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物(例え
ば乳糖またはデンプン)、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび石油ゼリー
である。特に錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ、懸濁液、滴剤または座薬
は、経腸投与に使用され、溶液、好ましくは油性または水性溶液およびまた懸濁
液、エマルジョンまたはインプラントは非経口投与に使用され、および軟膏、ク
リームまたは粉末は局所施用に使用される。新規化合物はまた、凍結乾燥させる
ことができ、得られる凍結乾燥物は、例えば注射製剤の製造に使用することがで
きる。
安定剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩類、緩衝物質、着色
剤、風味付与剤および/または芳香剤を含有することができる。これらの製剤は
また、所望により1種または2種以上の追加の活性化合物、例えば1種または2
種以上のビタミン類を含有することができる。 この場合、本発明による物質は一般に、公知製剤と同様に、しかしながら好ま
しくは投与単位あたりで約0.1〜500mg、特に5〜100mgの用量で投
与することができる。一日薬用量は、好ましくは約0.01〜250mg/体重
kg、特に0.02〜100mg/体重kgである。
00mg、特に5〜100mgの用量で投与することができる。一日薬用量は、
好ましくは約0.02〜10mg/体重kgである。しかしながら、対象の各患
者に対する特定の薬用量は、全部の種々の因子、例えば使用される特定の化合物
の効力、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の時機および経路、およ
び排泄速度、医薬物質の組合わせおよび治療しようとする特定の疾患の重篤度に
依存する。経口投与が好ましい。
、「慣用の仕上げ処理」の用語は、次の意味を有するものとする:必要に応じて
溶媒を除去し、必要に応じて水を添加し、必要に応じて、最終生成物の構造に対
応して、この混合物のpHを2〜10に調整し、次いで酢酸エチルまたはジクロ
ロメタンにより抽出し、この有機相を分離採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し、次いで濃縮し、この残留物をシリカゲル上におけるクロマトグラフイ
により、および/または結晶化により精製する。
4℃および50,000×gで10分間にわたり遠心処理する。このペレットを
、氷冷トリス緩衝液2.5ml中に再懸濁し、追加の緩衝液により10mlにし
、次いで上記のとおりに遠心処理する。このペレットを次いで、緩衝液中に再懸
濁し、次いで稀釈し、物質60mg/mlを含有するホモジネートを得る。
nM溶液100μl、被験化合物の溶液(10−5〜10−10モル/リットル
の範囲の濃度)を導入し、緩衝液で1mlにする。この管を、37℃で15分間
にわたりインキュベートする。この管を氷浴中に浸すことによってインキュベー
ションを中断した後、冷却された懸濁液をガラスフィルターに通して減圧濾過す
る。この濾液を、冷緩衝液5mlで3回洗浄し、次いでシンチレーション管に移
す。フィルターを、トリトン(Triton)Xシンチレーター液8ml中で液
体シンチレーションを用いて分析する。
0gおよび2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウダイド8.1gの溶液を、
NMP20ml中のエチルジイソプロピルアミン(EDIPA)8.2gおよび
4−フェネチルピペラジン2.36gの溶液で処理し、次いで室温で3時間にわ
たり撹拌する。この混合物を、慣用の仕上げ処理に付し、次いで粗製生成物を得
る。この生成物をアセトンに溶解し、次いで塩酸塩を水性塩酸を用いて沈殿させ
る。乾燥後、(1H−インドール−4−イル)−(4−フェネチルビベラジン−
1−イル)メタノン、塩酸塩4.59gを得る、融点:289.3°。
ジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:250°; (1H−インドール−4−イル)−[4−(チオフェン−2−イル)ピペラジ
ン−1−イル]メタノン; (1H−インドール−4−イル)−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル
)ピペラジン−1−イル]メタノン; (1H−インドール−4−イル)−[4−(チオフェン−3−イル)ピペラジ
ン−1−イル]メタノン; (1H−インドール−4−イル)−[4−(2,5−ジクロロチオフェン−3
−イル)メタノン、塩酸塩、融点:166〜168°;
ジン−1−イル]メタノン; (1H−インドール−5−イル)−[4−(チオフェン−2−イル)ピペラジ
ン−1−イル]メタノン; (1H−インドール−5−イル)−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル
)ピペラジン−1−イル]メタノン; (1H−インドール−5−イル)−[4−(チオフェン−3−イル)ピペラジ
ン−1−イル]メタノン; (1H−インドール−5−イル)−[4−(2,5−ジクロロチオフェン−3
−イル)ピペラジン−1−イル]メタノン; (3−ホルミル−1H−インドール−5−イル)−[4−(4−フルオロフェ
ネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:240.9°;
ル]メタノン; (1H−インドール−6−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラ
ジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:284.0〜284.4°; (1H−インドール−6−イル)−[4−(チオフェン−2−イル)ピペラジ
ン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:204.2〜205.7°; (1H−インドール−6−イル)−[4−(5−クロロフェネチル−2−イル
)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:251.0〜252.5°
; (1H−インドール−6−イル)−[4−(チオフェン−3−イル)ピペラジ
ン−1−イル]メタノン;
−イル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:240〜241°; (3−ホルミル−(1H−インドール−6−イル)−[4−(4−フルオロフ
ェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン; (3−シアノ−1H−インドール−6−イル)−[4−(4−フルオロフェネ
チル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:280°; (1H−インドール−7−イル)−(4−フェネチルピペラジン−1−イル)
メタノン、塩酸塩、融点:221°; (1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラ
ジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:274°; (1H−インドール−7−イル)−[4−(チオフェン−2−イル)ピペラジ
ン−1−イル]メタノン;
)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:251.0〜252.5°
; (1H−インドール−7−イル)−[4−(チオフェン−3−イル)ピペラジ
ン−1−イル]メタノン; (1H−インドール−7−イル)−[4−(2,5−ジクロロチオフェン−3
−イル)ピペラジン−1−イル]メタノン; (3−ホルミル−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェ
ネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:287°; (3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネ
チル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:>300°;
ラジン−1−イル)メタノン; (2,3−ジメチル−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロ
フェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、融点:86.5〜89°; (2,3−ジメチル−1H−インドール−7−イル)−[4−(チオフェン−
2−イル)ピペラジン−1−イル]メタノン; (2,3−ジメチル−1H−インドール−7−イル)−[4−(5−クロロチ
オフェン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メタノン; (2,3−ジメチル−1H−インドール−7−イル)−[4−(チオフェン−
3−イル)ピペラジン−1−イル]メタノン; (2,3−ジメチル−1H−インドール−7−イル)−[4−(2,5−ジク
ロロチオフェン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メタノン;
フェネチルピペラジン−1−イル)メタノン、塩酸塩、融点:235〜237°
; (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−3−イル)−[4−
(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン; (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−3−イル)−[4−
(チオフェン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メタノン; (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−3−イル)−[4−
(5−クロロチオフェン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メタノン; (6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−3−イル)−[4−
(チオフェン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メタノン;
(2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メタノン; (3−ホルミル−1H−インドール−6−イル)−[4−(4−フルオロフェ
ネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:279.3°; (1H−インドール−6−イル)−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル
)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:257.5〜259.0°
; (1H−インドール−4−イル)−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル
)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:266〜267°;
チル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:210°; (3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(ナフト−2−イルエ
チル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:284.0〜285.
5°; (3−シアノ−1H−インドール−4−イル)−[4−(4−フルオロフェネ
チル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:284.0〜285.
5°; (3−シアノ−1H−インドール−4−イル)−[4−(2−フルオロフェネ
チル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:213〜215.5°
;
チル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:212.5〜214°
; (3−アミノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネ
チル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:280〜281°; (3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネ
チル)ピペラジン−1−イル]メタノン、メタンスルホン酸塩、融点:212.
5〜214°; (3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(5−クロロチオフェ
ン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:301.5〜
303.0°;
ン−1−イル)メタノン、メタンスルホン酸塩、融点:294.7〜297°; (3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(2,4−ジフルオロ
フェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:295.6〜2
97.0°; 7−{4−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]ピペラジン−1−カルボ
ニル}−1H−インドール−2,3−ジオン。
水素2ナトリウム5gの溶液のpHを2N塩酸を用いて6.5に調整し、殺菌濾
過し、注射バイアルに充填し、凍結乾燥させ、次いで無菌条件下に密封する。各
注射バイアルは、活性化合物5mgを含有する。 例B:座薬 式Iで表わされる活性化合物20gと大豆レシチン100gおよびカカオ脂1
400gとの混合物を、溶融し、型に注入し、次いで冷却させる。各座薬は、活
性化合物20mgを含有する。
ルコニウムクロライド0.1gから溶液を調製する。pH6.8に調整し、1リ
ットルまで満たし、次いで照射により殺菌する。この溶液は点眼剤として使用す
ることができる。 例D:軟膏 式Iで表わされる活性化合物500gを、無菌条件下に、石油ゼリー99.5
gと混合する。
kg、タルク0.2gおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を慣
用の方法で圧縮し、各錠剤が活性化合物10mgを含有するように錠剤を形成す
る。 例F:被覆錠剤 例Eと同様にして、錠剤を圧縮成形し、次いでショ糖、ジャガイモデンプン、
タルク、トラガカントガムおよび着色剤のコーティングにより、慣用の方法で被
覆する。
有するように、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填する。 例H:アンプル 二重蒸留水60リットル中の式Iで表わされる活性化合物1kgの溶液を、ア
ンプルに充填し、無菌条件下に凍結乾燥させ、次いで無菌条件下に密封する。各
アンプルは、活性化合物10mgを含有する。
あるか、またはR2および/またはR3により置換されており、またはHet1 であり、 R2およびR3は、それぞれ相互に独立して、Hal、A、OA、OHまたは
CNであり、 R4は、H、CN、アシル、Hal、A、OA、OH、CONH2、CONH
AまたはCONA2であり、 R5は、Hであり、 R4およびR5はまた一緒になって、炭素原子3〜5個を有するアルキレン基
であり、 Het1 は、一環状または二環状の不飽和ヘテロ環状環系であり、この環は
未置換であるか、または1個または2個のHal、A、OAまたはOHにより置
換されていて、またこの基は1個、2個または3個の窒素、酸素またはイオウ原
子などの同一または相違するヘテロ原子を含有し、 Aは、炭素原子1〜6個を有するアルキル基であり、 Halは、F、Cl、BrまたはIであり、および前記 インドール環はイサチン単位により置き換えられていてもよく、 ただし(1H−インドール−5−イル)−(4−フェネチルピペラジン−1−イ
ル)メタノンおよび1−((5−メトキシ−1H−インドール−7−イル)カル
ボニル)−4−(2−フェニルエチル)ピペラジンは除外する で表わされる化合物およびその生理学的に許容される塩および溶媒和物。
変性されているOH基であり、およびR4およびR5は、請求項1に定義されて
いるとおりである) で表わされる化合物を、式III:
性されているOH基であり、およびR1は、請求項1に定義されているとおりで
ある で表わされる化合物と反応させること、または c)所望により、基R1、R4およびR5 の一つを、例えばOA基の分裂に
よりOH基を形成することによって、および/またはCHO基をCN基に変換す
ることによって、別のR1、R4および/またはR5に変換すること、および/
または 生成した式Iで表わされる塩基を、酸で処理することによってその塩の1種に
変換すること、 を特徴とする上記製造方法。
Claims (8)
- 【請求項1】式I: 【化1】 式中、 R1は、フェニルまたはナフチル基であり、これらの基は未置換であるか、ま
たはR2および/またはR3により置換されており、またはHet1であり、 R2およびR3は、それぞれ相互に独立して、Hal、A、OA、OHまたは
CNであり、 R4、R5は、それぞれ相互に独立して、H、CN、アシル、Hal、A、O
A、OH、CONH2、CONHAまたはCONA2であり、 R4およびR5はまた一緒になって、炭素原子3〜5個を有するアルキレン基
であり、 Het1 は、一核状または二核状の不飽和ヘテロ環状環であり、この環は未
置換であるか、または1個または2個のHal、A、OAまたはOHにより置換
されていて、またこの環は1個、2個または3個の窒素、酸素またはイオウ原子
などの同一または相違するヘテロ原子を含有し、 Aは、炭素原子1〜6個を有するアルキル基であり、 Halは、F、Cl、BrまたはIであり、および 前記インドール環はまたイサチン単位により置き換えられていてもよく、 ただし(1H−インドール−5−イル)−(4−フェネチルピペラジン−1−イ
ル)メタノンは除外する で表わされる化合物、およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物。 - 【請求項2】請求項1に記載の式Iで表わされる化合物[ただし(1H−イン
ドール−5−イル)−(4−フェネチルピペラジン−1−イル)メタノンを除く
]の製造方法であって、 a)式II: 【化2】 式中、LはCl、BrまたはIであるか、または遊離のまたは反応官能性に変
性されているOH基であり、およびR4およびR5は、請求項1に記載の意味を
有する で表わされる化合物を、式III: 【化3】 式中、R1は、請求項1に記載の意味を有する で表わされる化合物と反応させること、または b)式IV: 【化4】 式中、R4およびR5は、請求項1に記載の意味を有する で表わされる化合物を、式V: L−CH2−CH2−R1 V 式中、LはCl、BrまたはIであるか、または遊離のまたは反応官能性に変
性されているOH基であり、およびR1は、請求項1に記載の意味を有する で表わされる化合物と反応させること、または c)適切な場合は、基R1、R4および/またはR5 の一つを、例えばOA
基の分裂によりOH基を形成することにより、および/またはCHO基をCN基
に変換することによって、別の基R1、R4および/またはR5に変換すること
、および/または 得られた式Iで表わされる塩基を、酸で処理することによって、その塩の1種
に変換すること、 を特徴とする上記製造方法。 - 【請求項3】医薬としての請求項1に記載の式Iで表わされる化合物、および
それらの生理学的に許容される塩および溶媒和物[ただし(1H−インドール−
5−イル)−(4−フェネチルピペラジン−1−イル)メタノンを除く)。 - 【請求項4】5−HT2Aレセプター拮抗作用を有する医薬としての、請求項
1に記載の式Iで表わされる化合物、およびそれらの生理学的に許容される塩お
よび溶媒和物。 - 【請求項5】精神病、精神分裂病、うつ病、神経学的障害、記憶障害、パーキ
ンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、摂食障害
(例えば、過食症、神経性食欲不振)、月経前症候群の処置用、および/または
積極情動性強迫挙動(強迫障害、OCD)用の、請求項4に記載の医薬。 - 【請求項6】少なくとも1種の請求項5に記載の医薬、および適切な場合は、
ベヒクルおよび/または賦形剤、および適切な場合は、別種の活性成分を含む医
薬製剤。 - 【請求項7】5−HT2Aレセプター拮抗作用を有する医薬の製造における、
請求項1に記載の化合物および/またはそれらの生理学的に許容される塩および
溶媒和物の使用。 - 【請求項8】精神病、精神分裂病、うつ病、神経学的障害、記憶障害、パーキ
ンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、摂食障害
(例えば、過食症、神経性食欲不振)、月経前症候群の処置用、および/または
積極情動性強迫挙動(強迫障害、OCD)用の医薬の製造における、請求項7に
記載の使用。
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