JPH03209372A - クラス３抗不整脈剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は構造式 で表わされる新規な化合物又はその医薬的に使用し得る
塩に関する．（式中Ｒ’は水素又は芳香族環系であり，
Ｅは−Ｓ一又は−０−であり、Ｘ及びＹは、アルキレン
のような架橋基であり、Ｑは置換窒素原子又はビベリジ
ン又はヒペラジンのような５〜７員の窒素複素環である
） これらの化合物は不整脈の治療に有用である．本発明は
また新規な化合物の新規な製造方法、有効な抗不整脈剤
として新規な化合物の１種以上を単独の有効成分として
あるいは他の心臓鴛管剤例えばβ一遮断剤又は他の抗不
整脈剤の１種以上と併用して包含している医薬処方及び
治療を必要としている患者に新規な化合物の１種を投与
することによる不整脈の治療方法に関する．不整脈は心
筋梗塞、心不全などの心疾患の合併症としてしばしば起
こる。重篤な場合には不整脈は心室細動を誘発し、突然
死の原因となる。

現在神々な抗不整脈剤が市販されているが、有効性と安
全性の両面で満足いくものはない６例えば活動電位の最
大立上り速度（Ｖｍａｘｌを選択抑制するポーンーウィ
リアムス（Ｖａｕｇｈａｎ−Ｗｉｌｌｉａｉ＋ｓｌの分
頚によるクラス■の抗不整脈剤は心室細動を予防するに
は不ｆ分である。更にこれらは安全性に問題があり、即
ち心筋収縮性の抑制を起こし、且つ刺激伝導抑制により
不整脈を誘発する傾向がある。β−アドレノセブター遮
断剤及びカルシウム拮抗剤は各々クラスＩＩ及び■に属
し、それらの効果が特定のタイプの不整脈に限定される
かあるいは、心臓脈管病のある特定患者には心機能抑制
性のために禁忌であるという欠点がある。しかしながら
これらの安全性はクラス■の抗不整脈剤よりも高い。

クラス■の抗不整脈剤はＶｍａｘを著しく降下させずに
活動電位の持続を選択延長させる薬剤である６この種類
の薬剤は限られている。ソタロル，アミ才ダロンのよう
な例はクラスＩｌｌの特性を有することが知られている
６ソタロールは心機能抑制を生じ特定患者には禁忌であ
るクラスＩＩの性質も有している。またアミ才ダロンは
副作用によって厳しく制限される．この種類の薬剤は心
室細動を予防するのに有効であることが期待されている
。

定義により純粋なクラス■の薬剤はクラス■の抗不整脈
剤に見られるような活動電位伝導抑制による心筋抑制や
不整脈の誘発を引き起こすと考えられていない。

多数の抗不整脈剤が文献例えば以下の引例に報告されて
いる。

１）欧州特許第３９７．１２１Ａ号、 ２）欧州特許第３００．９０８−Ａ号、３）欧州特許第
３０７．１２１号、 ４）米国特許第４．　６２９．　７３９号、５）米国特
許第４．５４４．６５４号、６）米国特許第４，７８８
．１９６号、（７）欧州特許出願第８８３０２５９７．
　５号、（８）欧州特許出願第８７３０６９２２．　３
号、（９）欧州特許出願第８８３０２５９８．　３号，
１０１欧州特許出願第８８３０２２７０．　９号、ｉｌ
ｌ欧州特許出願第８８３０２６００．７号、１２１欧州
特許出願第８８３０２５９９．　１号、１３１欧州特許
出願第８８３００９６２．　３号、１４１欧州特許出願
第２３５．７５２号、１５）独特許第３６３３９７７−
ＡＩ号、１６）米国特許第４．　８０４．　６６２号、
１７）米国特許第４，８０６，５５５号、１８）米国特
許第４．８０６，５３６号、本発明の新規な化合物は構
造 又はその医薬的に使用し得る塩を有する．〔式中 ｌ Ｑは１１　　−Ｎ−（Ｒは水素又はＣ１−６アルキノレ
でである）又は ２１　　１又は２個の窒素原子を有する５〜７員の複素
環例えばビベリジン、ピベラジン、ビロリジン、イミダ
ゾリジン、ヘキサヒドロアゼビン、ヘキサヒド口ジアゼ
ビン、２，５−ジアザビシク口［２，２．２］オクタン
又はモルホリンである。

Ｘ及びＹは独立して −　（ＣＲ．）−．，−０　（ＣＲ２）−　　（ＣＲ２
）．０，−Ｓｏ． −ＣＨ　．ＮＲ　　（ＣＲ　２）． 又は価標である． ｍはｌ、２又は３である。

Ｅは一〇一又は−Ｓ−である． ｐはＯ又はｌである， Ｒ’は水素又は （０）， （ＥはＯ又はＳである） から選択される単又は二環式構造である．Ｒ２及びＲｊ
は独立して １）水素、 ２）　置換されないか又は ａｌ　　　Ｎ（Ｒ）ｇ、 ｂ　　−ＣＯＮ　（Ｒ）．、 ｃ）　　−Ｃｏ（Ｃ．．アルキル）， ｄ　−ｏ（Ｃ＋−ａアルキル）、 ｅｌ　　−ＯＨ又は ｆ　　−Ｓ（０）　　　（Ｃ．−，アルキル）（ｎは０
，１又は２である） ？置換されたＣ　Ｉ−３アルキル、 ：ｌｌ　　Ｃ．−．アルコキシ、 ４１　　−Ｎ　（Ｒ）　Ｓｏ　２　Ｇ，−６アルキル、
５１　　−Ｎ　（Ｒ）　ＳＯ■　（ＣＨ．）　。ＣＯ■
Ｃ１−６アルキル、 ６）　　−Ｎｏｔ、 ７）　　−Ｎ　（Ｒ）ＣＯＣ，−．アルキル、８１　　
−Ｎ　（Ｒ）　ＳＯ■−Ｃ．Ｈ４−Ｒ、９）　　−ＮＨ
ＣＯ−Ｃ．Ｈ．−Ｒ． １０）　　−Ｎ　（Ｒ）　．、 Ｉｌｌ　　ハロ例えばＣＩ２、Ｂｒ．Ｆ又はＩ，１２）
　　一Ｃ　ｚ−＋ｓアルカノイル、１３１　　−ＣＯＮ
　（Ｒ）　　．、 １４１　　−ＣＮ、 １５１　　−ＣＯｚＣ＋−ｓアルキル、１６１　　置換
されないか又はＣ　＋−ａアルキル，ＣＩ−１アルコキ
シ、八口（Ｃｉｌ．Ｂｒ．Ｆ又はＩ）又はヒドロキシで
置換されたベンゾイノレ， １７１　　−ＮＲＣＯＯ　（Ｃ．＄アルキル）、１８１
　　置換されないか又はＣ１−　アルキル、ＣＩ−　ア
ルコキシ、ヒドロキシ又はハロ（Ｃｆｆ．Ｆ．Ｂｒ又は
Ｉ）で置換された−ＮＲＣＯＯフェニル、 Ｉ’ｌｌ　　−ＮＲＣＯＮ　（Ｒ）．、２０１　　−Ｓ
　（０）　．Ｃ，−．アルキル、２１）　　置換されな
いか又はＣ１−６アルキル、Ｃ　Ｉ−ａアルコキシ、ヒ
ドロキシ又は八〇（Ｆ．Ｃｆｆ、Ｂｒ又はＩ）で置換さ
れたＳ　（Ｏ）　，フェニル、 ２２１　　−ＣＦ，、 ２３）置換されないか又はＣＩ−　アルキル，Ｃ，−６
アルコキシ、ハロ（ＣＩ２、Ｂｒ．Ｆ又はＩ）又はヒド
ロキシで置換されたーフェニル、 ２４｝　　イミダゾリル又は ２５１　　−Ｓｏ−Ｎ　（Ｒ）　　ｚから選択されるが
又は一緒に結合したＲ２とＲ３はメチレンジオキシ又は
エチレンジ才キシを表わす．］ 本発明の新規な化合物の１実施態様はＱが５〜７員の複
素環を表わす化合物を包含しており、下位の従属構造 ラジン又はビペリジンを表わす）を有する．本発明の新
規な化合物の別の実施態様は、Ｑが−Ｎ　（Ｒ）一であ
り、特にＲが水素又はＣ，−６アルキル好ましくはメチ
ルである化合物である．Ｘが−Ｃ〇一、−ＣＯＮＲ−　
（ＣＨ．）．又は＝（Ｃ｝｛２）　　一であり、Ｙが−
（ＣＨ２）．．Ｏ一又は−（　Ｃ　Ｈ　２　）　　一で
あることが好ましい。

またＲ１が 特に４−メタンスルホンアミドフエニル、ペンゾフラザ
ン−５（又は６）一イル、ビリジル又はペンゾフラザン
ーＮ一才キシド−５（又は６）一イルであることが好ま
しい． “アルキル”とは炭素数が指定されない場合Ｃ１−６ア
ルキルを意味し、３個以上の炭素原子の一アルキル”は
直鎖、分枝鎖及びシクロアルキルを含む． 新規な化合物の無毒性の医薬的に使用し得る塩も本発明
の範囲内に包含される．Ｍ付加塩は，化合物の溶液を医
薬的に使用し得る無毒性の酸例えば塩酸、フマル酸、マ
レイン酸、コハク酸，酢酸、クエン酸、酒石酸、リン酸
等と混合して生成する． 新規な化合物のジアステレオマー及び鏡像異性体及びそ
の混合物も本発明の範囲内に包含される． 本発明の新規な化合物を製造する種々の方法がある．し
かしながら、最終工程のほとんどの方法は，アミンと脱
離基例えば八口メシル才キシ、トシルオキシ又はベンゼ
ンスルホニル才キシを有する化合物間の酸縮合である，
これらの方法の化学式は次の通りである． 反応図式工はＸが−ＣＯＮＨを含む化合物の一般製造方
法を示し、カルボン酸ハロゲン化物例えば塩化物をアミ
ノ化合物と塩化メチレン，ＴＨＦ、トルエン等の不活性
有機溶媒中約−ｌＯ〜＋ｌＯ℃で約１５分から２時間縮
合することを包含している．同じ反応条件はアミノ化合
物が一ＮＨ．基か窒素のビベラジン型を示すかに関係す
る．反応図式■はペンゾフロキサンの亜リン酸トリエチ
ルによるペンゾフラザンへの還元を表わし，エタノール
中点流温度で０．５〜２時間で進行する． 反応図式Ｉｌｌ及び■に於で脱離基はメタンスルホニル
オキシである。この反応は、塩化メチレンのような不活
性溶媒中約ｌ５〜３０℃で約１８〜３６時間で行なわれ
る。

方法Ｖは脱離基がブロモである以外は第ｍ図及び第■図
と同様である。溶解度のため、この反応はＤＭＦのよう
な溶媒中、約１５〜３０℃で約１８〜３６時間行ない、
次いで必要があれば約６０〜１００℃で約２〜８時間加
熱して反応を完結させる。

方法図式■は他の縮合反応と同様であり、低級アルカノ
ール中、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウム、ビリジ
ン等の酸受容体の存在下約７０〜９０℃で約２〜６時間
行なわれる． 本発明の化合物はクラス■の抗不整脈剤に必要とされる
薬理特性があり、即ち麻酔したイヌに於てＶ　ｗａｘを
著しく抑制せず、ＱＴｃ一間隔を延長して試験管内心筋
の活動電位を延長する．更にその上多くの新規な化合物
の効果は対照薬剤、ソタロールよりかなり強い。

本発明の化合物は心室及び心房（上室性）不整脈を含む
あらゆるタイプの不整脈を治療及び予防するのに有効で
ある。本発明の化合物は，再発不整脈を制御し，心筋細
動による突然死を予防するのに特に有用である． 不整脈を治療する本発明の新規な方法に於で新規な化合
物又はその医薬的に使用し得る塩は１日に体重ＩＫｇ当
り約０．０００１〜２０Ｂ、好ましくは１日に体重ＩＫ
ｇ当り約０．ロＯｌ〜ＩＯＨの量で１回又は２〜４回に
分けて投与する． 本発明の新規な化合物は単独の有効成分として又は他の
抗不整脈剤又は他の心臓脈管剤と併用して投与すること
ができる。

本発明の化合物又はその医薬的に使用し得る塩は、記載
した投薬量で経口、腹腔内、皮下、筋肉内，経皮、舌下
又は静脈内で投与される．これらは好適には経口的に例
えば当業界で認識された方法で調製される錠剤、トロー
チ剤、カプセル剤，エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ
剤、ウエファ−、チューインガム等で投与される。この
ような治療上有用な組成物又は製剤中有効化合物量は、
適当な投薬量が得られるような量である。

実１ｕ艷上 ４−　［Ｎ−　（ペンゾフラザン〜Ｎ−オキシド−５（
又は６）一カルボニル）アミノメチル］−１一（２−ビ
リジルエチル）ビペリジン 塩化メチレン（ｌｏ＋＋１１中ペンゾフラザンーＮ−オ
キシド−５（又は６）カルボン酸（ｏ．　５ｇ、２．８
ミリモル）の懸濁液にジメチルホルムアミド（ｌ滴）を
加え、次に塩化オキサリル（０．　２７ｍｌ．　３．　
１　ミリモル）を滴下した．得られた混合液を室温で３
時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した．黄色油状物質を塩
化メチレン（１０厘１）に再溶解し、塩化メチレン（　
５　ａｉｌ）中４−（アミノメチル）−１−　（２−ビ
リジルエチル）ビペリジン（０。６４ｇ、２．９ミリモ
ル）の冷却（０℃）溶液に加えた．この反応混合液を０
℃でｌ／２時間撹拌した．溶媒を蒸発させフラッシュク
ロマトグラフィ＝（シリカゲル、クロロホルムーメタノ
ールー水酸化アンモニウム９５／　５　／　ｌ／２　）
処理して泡状物質（０．　５５ｇ．　５０％）を得，ヘ
キサンー酢酸エチルで摩砕して４−［Ｎ一（ペンゾフラ
ザンーＮ一才キシド−５（又は６）一カルポニル）アミ
ノメチル］−１−（２−ビリジルエチル）ビベリジンを
得た． ｍ　ｐ　１　４　２　〜１　４　４℃ 元素分析、Ｃ２。Ｈ　ｘ−Ｎ　−　０−に対する計算値
：Ｃ，　６２．９６　．　Ｈ，　６−０９；　Ｎ，　１
８．３６％実測値：Ｃ，６２、８５　：　Ｈ，　６．１
５＋　Ｎ，　１８．１４％第■表に記載される適当な出
発物質を使用したほかは実質的に実施例ｌで記載した方
法に従って第■表に記載されるペンゾフラザンーＮ−オ
キシドを製造した． 第　　■　　表 戟一ＬｊＬ復堕Ｌ Ｏ｝ジイソブ口ビルエチルアミンを塩化メチレン溶媒に
加えた．？１り糺Ｚ １−（ペンゾフラザン−５（又は６）一カルポニル　−
４−　４−ビリジル　ビベラジンエタノール（３．　５
ｍｌｌ　中１−（ペンゾフラザンーＮ一才キシド−５（
又は６）一カルポニル）−４−（４−ビリジル）ビベラ
ジン（７５ｎ＋ｇ、０．２３ミリモル）と亜リン酸トリ
エチル（０．　０９ｍｌ、０．４６ミリモル）を還流温
度で１時間加熱した．溶媒を蒸発させ、フラッシュクロ
マトグラフイー（シリカゲル、クロロホルムーメタノー
ルー水酸化アンモニウム９６／４／０．４　）処理し，
ヘキサンで摩砕して１−（ペンゾフラザン−５（又は６
）一カルボニル）−４−　（４−ビリジル）ビベラジン
（３５ｍｇ、４９％）を得た。

ｍｐ１６４　〜１６６℃ 元素分析．　Ｃ　＋ａＨ　１５Ｎ　ｓ　Ｏ■に対する計
算値：Ｃ，　６２．１２　：　Ｈ，　４．９［１：　Ｎ
，　２２４４％実測値：　　Ｃ，　６１．８０　：　Ｈ
，　４．８８；　Ｎ，　２２．２８％第ＩＩ表に記載さ
れる適当な出発物質を使用したほかは実質的に実施例２
で記載した方法に従って第ＩＩ表に記載されるペンゾフ
ラザンを製造した．気一ＬｊＬ珪本Ｌ 実施例３ ４−　［Ｎ−　（ペンゾフラザン−５（又は６）一カル
ポニル）アミノメチル］−１−（２−ビリジルエチル）
ビベリジン 塩化メチレン（Ｌ　３ｓ＋ｌｌ中ベンゾフラザンー５（
又は６）一カルポン酸ｆｌ５０ａ＋ｇ、０．９１ミリモ
ル）の懸濁液にジメチルホルムアミド（１滴）を加え、
次に塩化オキサリル（８９μβ、１．０ミリモル）を滴
下した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次に減圧
下で濃縮した。褐色の油状物質を塩化メチレン（３．３
ｍｌｌに再溶解し、塩化メチレン（１．６ｍｌｌ中４−
（アミノメチル）−１−　（２−ビリジルエチル）ビベ
リジン（０．２１ｇ、０．９５ミリモル）の冷却（０℃
）溶液に加えた。この反応混合液をＯ℃で１１／２時間
撹拌した．溶媒を蒸発させ、フラッシコークロマトグラ
フィー（シリカゲル、クロロホルムーメタノールー水酸
化アンモニウム、９５／５／ｌ／２　）処理し、ヘキサ
ンー酢酸エチルで摩砕して４−［Ｎ−ペンゾフラザン−
５（又は６）一カルボニル）アミノメチル］−１〜（２
−ビリジルエチル）ビベリジン（１３３Ｂ，　４０％）
を得た。

ｍｐｌ４９−１５１”Ｃ： 元素分析、Ｃ　，．１｛　．．Ｎ　．　Ｏ　．に対する
計算値：Ｃ，　６５．７２　　：　Ｈ，　６．３６＋　
Ｎ，　１９．１７％実測値：　　Ｃ，　６５．６６　：
　Ｈ，　６．３５：　Ｎ，　１８．９８％第ＩＩＩ表に
示される適当な出発物質に置き換えたほかは実質的に実
施例３で記載した方法を用いて第■Ｉ表に記載されるペ
ンゾフラザン化合物を製造した。

第口ｌ表 ５９．８３ ｔ　９５ １８．４０ ５４．　７７ ５．００ １５．９６ ６０．　９７ ５．７０ １４．９１ 夏息豊１ １−（ペンゾフラザン−５（又は６）一力ルポニノレ）
−４−　［２−　（ペンゾフラザン−５−イル）エチル
　ビベラジン Ｌ捏Ａ：１−［２−ペンゾフラザン−５（又は６）一イ
ルーエチル　ビペラジンの製造ＤＭＦ　（９画ｌ）中５
（又は６）−　［２−　（メタンスルホニル才キシ）エ
チルＪベンゾフラザン（２４２ＩＩＩｇ、１ミリモル）
とビベラジ：／　（０．８６ｇ、１０ミリモル）を室温
で１９時間一緒に撹拌した．減圧下で溶媒を蒸発させ、
残留物をＣＨ．Ｃβ２／ＣＨ．ＯＨ／ＮＨ３　（水性）
　．　９０：１０：ｉｔ’溶離するシリカゲルによりフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してビベラジ
ンを黄色固形物質として得た（２２５ｍｇ、９７％）６ δＨ（ＣＤＣＩｓ）７．７５（ｌＨ．ｄ，Ｊ　９．２Ｈ
ｚｌ．７．６１（ｌＨ．ｓｌ７．３１ｆｌＨ．ｄ．Ｊ　
９−２Ｈｚｌ．２．９（６８，ｍ）．２．６７ｆ２Ｈ．
ｔｌ　７．６Ｈｚｌ．２．　５　ｆ４Ｈ．　ｂｒ　ｓ）
　．及び］．７ｆｌＨ、ｂｒｓｌ．Ｌ程里：ｌ一（ペン
ゾフラザン−５（又は６）一力ルポニル）−４−　［２
−　（ペンゾフラザン＝（５又は６）一イル）エチル］
ビペラジンの製造 実施例３で記載した方法によって製造した。

ｍ．ｐ．１　３３〜１　３５℃ 元素分析、Ｃ　，−Ｈ　ｌａＮ　６０　ｓに対する計算
値：Ｃ，　６０．３１　　：　Ｈ，　４．７９：　Ｎ，
　２２．２１％実測値・　Ｃ，　５９．９６　．　Ｈ，
　４．６６．　Ｎ，　２２．０３％Ｘ急班亙 １．−（ペンゾフラザン−５（又は６）一カルボニル）
−４−［２−　（４−メタンスルホンアミドフェニル　
エチル　ビベラジン Ｌ程Ａ：　ｌ−　［２−　（４−メタンスルホンアミド
フェニル　エチル　ビベラジンの ジメチルホルムアミド（５８ｍｌｌ中４−　［２−　（
４−メタンスルホニルオキシ）エチル］メタンスルホン
アニリド（１５ｇ、５．１　ミリモル）とビペラジン（
４．４ｇ．５１ミリモル）を室温で２４時間撹拌した。

溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ−（シリ
カゲル，クロロホルムーメタノールー水酸化アンモニウ
ム、９０／１０／　ｌ　）処理して１［２−　（４−メ
タンスルホンアミドフエニル）エチル］ビペラジンｌｌ
．２ｇ、８６％）を得た．　’ＨＮＭＲ（ＣＯＣ忍３）
δ２．　５３　ｉｔ　８Ｈ）　．　２．　７８　（ｍ．
　２Ｈ）　．２．　９３　（ｓ＋．　７｝１１　７．　
１９　（ｄｄ．　４｝ｆ）工程Ｂ：１−（ペンゾフラザ
ン−５（又は６）一カルボニル）−４−　［２−　（４
−メタンスルホンアミドフェニル）エチルＪビベラジン
の 塩化メチレンをジメチルホルムアミドに置き換えたほか
は実施例３の方法によって製造した。

ｍｐｌ６３〜１６５℃ 元素分析Ｃ．．Ｈ２．Ｎ　．　Ｏ　．　Ｓに対する計算
値：Ｃ，　５５．９２　；　Ｈ，　５．４１；　Ｎ，　
１６．３１％実測値：　Ｃ，　５５．９９　．　Ｈ，　
５．３３．　Ｎ，　１６．３３％丈亀豊旦 ４−（ペンゾフラザン−５（又は６）一メチル＝１−（
４−ビリジル）ビベラジン Ｌ程込：　５　（又は６）−（メタンスルホニル才キシ
メチル　ベンゾフラザンの ５〔又は６）一ベンゾフラザンメタノール（０．６ｇ、
４ミリモル）とトリエチルアミンｆ０．８４ミリモル、
０．６１ｇ、６ミリモル）をジクロロメタンｆ２０＋ａ
ｌｌに溶解し、−２０℃に冷却した．塩化メタンスルホ
ニル（０．　３７＋ｗｌ．０．５５ｇ．　４−８ミリモ
ル）を滴下し、この混合液を−２０”Ｃで２０分間撹拌
し、ジクロ口メタンｆ３０ｍｌ）で希釈し，水洗ｆ３０
ｓｌ）．乾燥（Ｎａｇ　ＳＯ４）　、Ｈ圧下で蒸発して
ペンゾフラザンを白色固形物質として得た．　（０．９
１ｇ．９９％）。

δ旧ＣＤＣ１ｘｌ　７．９５ｆｌＨ．ｄ，Ｊ　９．２　
Ｈｚｌ．７．９３（ＩＨ．　ｓｌ．７．４６ｆｌＨ．ｄ
．Ｊ　９．２　Ｈｚ）．５．３５（２Ｈ．ｓｌ及び３．
　１４　ｆ３Ｈ．ｓｌ　． 工程Ｂ：４−（ペンゾフラザン−５（又は６）ーメチル
）−１−（４−ビリジル）ビベラジンの ジクロ口メタン（　２　ｍｌ）中５（又は６）−（メタ
ンスルホニル才キシメチル）ペンゾフラザン（１：１７
ｍｇ、０．６ミリモル）とｌ一（４−ビリジル）ビベラ
ジン（１４７ｍｇ、０．９ミリモル）を室温で２４時間
撹拌した．Ｍ圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をＣ　Ｈ　
２Ｃ　Ｅ　２／　Ｍ　ｅ　Ｏ　Ｈ　／　Ｎ　Ｈ　−　　
（水性）で溶離するシリカゲルによるフラッシュカラム
クロマトグラライーで精製して白色固形物質（４４ｍｇ
、２５％）を得、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶してビ
ペラジンを針状晶として得た。ｍ　ｐ　ｌ　Ｉ　９〜１
２０℃。

δ旧ＣＤＣＩ３）８．３１ｆ２Ｈ．ｄｄ．Ｊ　５．１，
１．５　Ｈｚ）．？．８３（ｌＨ．ｄ．Ｊ　９．３　Ｈ
ｚ）．７．７６（ＩＨ．ｓ），７．５５（ＩＨ．ｄｊ　
９．３　Ｈｚｌ．６．６９（２Ｈ．ｄｄ．Ｊ　５．１．
１．５Ｈｚ）．３．６６（２Ｈ．ｓｌ３．３９ｆ４Ｈ．
ｔ．Ｊ　５．Ｉ　Ｈｚｌ及び２．６５（４Ｈ．ｔ．Ｊ　
５．Ｉ　Ｈｚｌ． Ｃ　，．Ｈ　，，Ｎ　．　Ｏに対する元素分析、計算値
：　Ｃ，　６５．０７　．　Ｈ，　５−８０．　Ｎ，　
２３．７１％実測｛！　：　Ｃ，　６４．８４　；　Ｈ
，　５．９５：　Ｎ，　２３、５５％実Ｅ１艷ユ １−（ペンゾフラザン−５（又は６）一メチル）−４−
　［２−　（２−ビリジル）エチル］ビペラジ実質的に
実施例６、工程Ｂで記載した方法を用いてＤ　Ｍ　Ｆ　
ｌ１．５ｍｌｌ中５（又は６）−（メタンスルホニル才
キシメチル）ペンゾフラザン（９１■ｇ，０．４ミリモ
ル）．１−［２−（２−ビリジル）エチル］ビペラジン
（１４１ａ＋ｇ、０．６ミリモル）とジイソブロビルエ
チルアミン１０．　３５ａ＋１、０．　２６ｇ、２ミリ
モル）をＣ｝１２　Ｃｆｆ２　／ＭｅＯＨ／ＮＨ．（水
性１．９２　：　８　：　０．８で溶離するシリカゲル
によりフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、
酢酸エチル／ヘキサンで再結晶した後、ビベラジンを黄
色計状晶として得た（８０■ｇ、６２％）、ｍｐ７９〜
８０℃ δ旧ＣＤＣＩｓ）８．　５３　（ＩＨ．　ｂｒ　ｄ．　
Ｊ　４．　７　Ｈｚｌ　．７．７７ｆｌＨ．ｄ．　Ｊ　
９．２　Ｈｚ）．７．７０（ｌＨ．ｓ）．７．６０（ｌ
Ｈ．ｄｔｊｄ　１．７．Ｊｔ　７．６　Ｈｚｌ．７．５
０（ｌＨ．ｄＪ　９．２　Ｈｚ）．７．１９（ＬＨ．ｄ
ｊ　７．６　Ｈｚ）．７．ｌ２ｆｌＨ．ｄｄ．Ｊ　７．
６．４．７　Ｈｚ）３．５８ｆ２Ｈ．ｓｌ．３．　００
　（２Ｈ１１　．　２．　７９　ｆ２Ｈ．　ａ＋）　．
及び２．　５６　（８Ｈ．　ｂｒ．　ｓｌ　．Ｃ　，．
Ｈ　．，Ｎ　．　Ｏに対する元素分析計算値：　Ｃ，　
６６．８５　：　Ｈ，　６．５４；　Ｎ．　２１．６６
％実測値：　Ｃ，　６６．９２　；　Ｈ，　６．４９：
　Ｎ，　２１．６６％丈亀班１ １−（ペンゾフラザン−５（又は６）一メチル）　−４
−　［２−　（４−ニトロフェニル）エチル　ビベラジ
ン 実質的に実施例６、工程Ｂで記載した方法を用いてＤＭ
Ｆ（１．５冒１）中５（又は６）一（メタンスルホニル
才キシメチル）ペンゾフラザン（９１Ｂ、０．４ミリモ
ル）．１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル１ビベ
ラジン（１４１Ｉｍｇ、０．６ミリモル）とジイソブ口
ビルエチルアミン（０．　３５＋ｗｌ、０．２６ｇ、２
ミリモル）をＣ　Ｈ　−　Ｃ　１２　ｚ　／　Ｍ　ｅ　
Ｏ　Ｈ　／　Ｎ　Ｈ　−（水性）．９８：２：０．２で
溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し
た後、ビベラジンを黄色針状品として得た（９１Ｂ、６
２％）、ｍｐ９９　〜１０１”Ｃ。

δＨ（ＣＤＣＩ３）８．１５（２Ｈ．ｄｊ　８．７　Ｈ
ｚｌ．？．７７ｆｌＨ．ｄ．Ｊ　９．３　　Ｈｚｌ．７
．７１（ｌＨ．ｓ）．？．４９ｆｌＨ．ｄ．Ｊ　９．３
　　Ｈｚｌ．７．３７ｆ２Ｈ，ｄ，Ｊ　８．７　Ｈｚｌ
．３．５９ｆ２Ｈ．ｓ）２．９１（２Ｈ．ｔ．Ｊ　７．
８　Ｈｚｌ２．６５（２Ｈ．ｔ．Ｊ　７．８　Ｈｚｌ．
及び２．　５６　ｆ８Ｈ．　ｂｒ．　ｓ）　．Ｃ，．Ｈ
．．Ｎ　．　Ｏ　．に対する元素分析：計算値：　Ｃ，
　６２．１１　　；　Ｈ，　５．７６．　Ｎ，　１９．
０６％実測値：　Ｃ，　６２．２５　．　Ｈ，　５．８
８：　Ｎ，　１９．１０％友思豊里 １−（ペンゾフラザン−５（又は６）一メチル）−４−
　［２−　（４−メタンスルホンアミドフェニル　エチ
ル　ビペラジンニ塩　塩 実質的に実施例６，工程Ｂで記載した方法を用いてＤ　
Ｍ　Ｆ　（２．　５＠ｌｌ中５（又は６）−（メタンス
ルホニルオキシメチル）ペンゾフラザン（９１１１ｇ、
０，４ミリモル）．１−　［２−　（４−メタンスルホ
ンアミドフェニル）エチル］ビペラジン（１７０ａ＋ｇ
、０．６ミリモル）とジイソブロビルエチルアミン（０
．３５ｍｌ．０．２６ｇ、２ミリモル）をＣＨｘＣＩ２
ｘ／ＭｅＯＨ／ＮＨｓ　　（水性）　９５：　５　：　
０．５で溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムク
ロマトグラフィーで精製した後，白色固形物質を得，Ｔ
ＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、エタノール性ＨＣＩ２（約Ｌ
Ｍ、３　ｍｌｌ　で処理した。固形分を集め、真空中で
乾燥して二塩酸塩を白色固形物質として得た。（１２７
ｌｌｇ、６５％）　．　ｍ　ｐ　＞２５０℃．δ　Ｈ（
Ｄ＆ｌＳ０１９．７０（ＩＨ，ｓ）．８．２５（ＩＨ，
ｂｒ　ｓｌ．８．１１（ＩＨ．ｄ．Ｊ　９．Ｉ　Ｈｚ）
．７．８０（ＬＨ．ｂｒｊ　９．Ｉ　Ｈｚｌ．７．２２
（２Ｈ．ｄ．Ｊ　８．５　Ｈｚｌ．７．１５（２Ｈ．ｄ
．　Ｊ　８．５　Ｈｚｌ．４．４−：１０　ｆｌ６Ｈ．
ｍｌ　．及び２．　９３　（３Ｈ．　ｓ）　．ＣｚｏＨ
ｘｓＮｓ　０３　Ｓ．　　２　ＨＣＩ２に対する元素分
析 計算値：　Ｃ，　４９．１８　．　Ｈ，　５．５７．　
Ｎ，　１４．３４％実測値：　Ｃ，　４８．９９　：　
Ｈ，　５．５０：　Ｎ，　１４．１６％実施例ｌ０ １−（ペンゾフラザン−５（又は６）一メチル）４−　
１２−　（４−メタンスルボンアミドフェニル）エチル
　ビペラジン 工程Ａ：　ｌ−　（ペンゾフラザン−５（又は６）ーメ
チル）ビベラジンの製造 実質的に実施例６、工程Ｂで記載し，た方法を用いて、
Ｄ　Ｍ　Ｆ　（　５　ｍｌｌ中５（又は６）一（メタン
スルホニルー才キシメチル）ペンゾフラザン（２２８一
ｇ、１ミリモル）とビベラジン［０．８６ｇ．　１０ミ
リモル）をＣＨ２ＣＩ！．／ＭｅＯＨ／ＮＨ，（水性〕
９０：１０：Ｉで溶離するシリカゲルによるフラッシュ
カラムクロマトグラフィーで精製した後、ビベラジンを
黄色油状物質として得たｆｌ９７Ｂ、９０％）。

δ旧ＣＤＣＩ，ｌ．７．７７（ｌＨ．ｄｊ　９．Ｏ　Ｈ
ｚｌ，７．７０ｆｌＨ．ｓ）．７．５０（ＩＨ．ｄｊ　
９．Ｏ　Ｈｚｌ．３−５５ｆ２Ｈ．ｓ）．２．９２（４
Ｈ．ｔ．Ｊ　４．９　Ｈｚｌ．２．４７ｆ４Ｈ．ｂｒ　
ｓ）．及び１．　７２　（１｝｛．　ｂｒ．　ｓｌ　．
Ｕと旦：ｌ−（ペンゾフラザン−５（又は６）一メチル
）−４−　［２−　（４−メタンスルホンアミドフエニ
ル）エチル１−ビベラジンの製造 １−（ペンゾフラザン−５（又は６）一メチル）ビペラ
ジン（８７納ｇ、０．４ミリモル）をＤＭＦ（　２　ａ
ｌｌ　に溶解し、４−　［２−　（４−メタンスルホニ
ルオキシ）エチル］メタンスルホンアニノド（１１７ｍ
ｇ、０．４ミリモル）を加えた。この混合液を室温で２
４時間、次に８０℃で５時間撹拌し、冷却し、溶媒を減
圧下で蒸発させた。残留物をＣＨ．ＣＩ２．／ＣＨ　３
０Ｈ／ＮＨ　．（水性）９５：５　：　０．５で溶離す
るシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精
製し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化してビベラジン
を針状晶として得た（５３＋ａｇ、３２％）　．　ｍｐ
　１　６４−１　６５℃。

δ旧ＣＤＣＩ３１７．７８ｆｌＨ．ｄ．Ｊ　９．３　Ｈ
ｚ）．７．７２ｆｌＨ．ｓｌ．７．４９ｆｌＨ．ｄ．Ｊ
　９．３　Ｈｚｌ．７．２０．７．１４　　（各々２Ｈ
．　ＡＢｑ．Ｊ　８．４　Ｈｚｌ．６．３８ｆｌＨ．ｂ
ｒ　ｓｌ３．５９（２１｛．ｓ），２．　９９　ｆ３Ｈ
．　ｓ）　，　２．　７９　（２Ｈ．　ｍ）及び２．６
ｆｌＯＨ．ａ＋）．Ｃ．．Ｈ．，Ｎ　．０　，Ｓに対す
る元素分析計Ｗｌ値：　Ｃ，　５７．８１　　；　Ｈ，
　６．０６；　Ｎ，　１６．８５％実測値：　Ｃ，　５
７．５５　；　Ｈ，　５．９０．　Ｎ，　１６．６９％
実１０艶ユ」， ４−　［２−　（ペンゾフラザン−５（又は６）一イル
）エヂル］−１−（ペンゾフラザン−５（又は６）一メ
チル）ビベラジン 工程Ａ：５　（又は６）−　（２−ヒドロキシエチル）
ペンゾフロキサンの製造 ４−（２−アセトキシエチル）−２−ニトロアセトアニ
リド（４．　１６ｇ．　１５．　６ミリモル）をメタノ
ール（２５ｍｌ）に溶解し、メタノール性水酸化カリウ
ム（２０％、２５＋ｗｌ）を滴下した．この混合液を室
温で４０分間撹拌し次に氷で冷却した．水性次亜塩素酸
ナトリウム（約５％、５０＊ｌ）を激しく撹拌しながら
３０分にわたって滴下した。水（５０＋ｗｌｌを加え、
この混合液をジクロロメタンで抽出した（１（１０ｍｌ
ずつで３回），合わせた有機分を乾燥（Ｎａ．ＳＯ４）
し、減圧下で蒸発させてペンゾフロキサンを黄色油状物
質として得た，　（２．７６ｇ、９８％）．δ旧ＣＤＣ
Ｉ．ｌ７．６−７．１ｆ３ｔｌ．ｂｒ　ｍｌ．３．９５
ｆ２｝１．ｔ．　Ｊ　６．２　Ｈｚｌ．　２．９１ｆ２
Ｈ．ｔＪ　６．２　Ｈｚｌ．及び２．ｌｆｌＨ．ｂｒ　
ｓｌ． 王程Ｂ：５（又は６）−　（２−ヒドロキシエチル）ペ
ンゾフラザンの製造 ５（又は６）−　（２−ヒドロキシエチル）ペンゾフロ
キサン（２−２３ｇ．　１２．　４ミリモル）をメタノ
ール（２５ｒｌｌ）に溶解し、トリメチルホスファイト
（４．　３８ｍｌ，　４．　６０ｇ，　３７、ｌミリモ
ル）を加えた。この混合液を３時間加熱還流し、冷却、
溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をエーテルで溶離す
るシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーで精製してペンゾフラザンを黄色油状物質として得た
（１．　５２ｇ、７５％）。

δ　ＨｆＣＤＣｈｉ７．７８ｆｌＨ．ｄ．　Ｊ　９．２
　Ｈｚｌ７．６５（ＩＨ．ｓｌ．７．３４（ＩＨ．ｄ．
Ｊ　９．２　Ｈｚ）．３．９８（２Ｈ．ｔ．Ｊ　６．３
　｝１ｚ）．２．９８（２Ｈ．ｔ．Ｊ　６、３Ｈｚ），
及び１．９ｆｌＨ　ｂｒ　ｓｌ．工程Ｃ：５（又は６）
　−［２−　（メタンスルホニルオキシ）一エチル］ベ
ンゾフラザンの製 ５（又は６）−　（２−ヒドロキシエチル）ペンゾフラ
ザン（１．４８ｇ．　　９ミリモル）をジクロロメタン
ｆ４５ｍｌｌに溶解し、トリエチルアミン（１．８８ｍ
ｌ、１．３７ｇ．　１３．　５ミリモル）を加えた。こ
の混合液を３０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０
．８４ｍｌ．１．２４ｇ．　１０．８ミリモル）を５分
にわたって滴下した。この混合液を−３０℃で１５分間
撹拌し、ジクロロメタン（ｌｏＯｍｌ）を加えた，この
混合液を水洗ｆｌ００ｍｌｌ　．乾燥（Ｎａ−Ｓｏ−）
．減圧下で蒸発させてペンゾフラザンを黄色固形物質と
して得た（２．ｌＯｇ、９６％）。

δＨ（ＣＤＣｌａｌ７．８３（ＬＨ．ｄ．　Ｊ　９．５
　Ｈｚｌ．７．７０（ｌＦｆ．ｓｌ７．３２ｆｌＨ．ｄ
ｊ　９．５　Ｆ｛ｚｌ．４．５３（２Ｈ．ｔｊ　６．４
　Ｈｚ）．３．１９（２ｔＬｔ．Ｊ　６．４　Ｈｚ）．
及び２．　９９　ｆ３Ｈ，　ｓｌ　．王稈Ｉ）：４−（
２−（ペンゾフラザン−５（又は６）一イル）エチル］
−１−ペンゾフラザン−５（又は６）メチル）一ビベラ
ジンの製造 ＤＭＦ（２ｎｌｌ中１−（ペンゾフラザン−５（又は６
）一メチル）一ビペラジン（８７＋ｉｇ、０．４ミリモ
ル）と５−　（２−（メタンスルホニルオキシ）エチル
］ペンゾフラザン（９７Ｂ、０．４ミリモル）を室温で
１９時間、８０℃で５時間一緒に撹拌した。溶媒を減圧
下で蒸発させて残留物をＣＩ．Ｃβ２／ＣＨ，ＯＨ／Ｎ
Ｈ．（水性）　９８：　２　：　０．２で溶離するシリ
カゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精
製し、ヘキサン／酢酸エチルで摩砕してビペラジンを黄
色固形物質として得た（２２ｍｇ、１５％）．ｍｐ８（
１〜８２℃．δ　Ｈ（ＣＤＣ１３１７．７８．７．７６
　（各々ＩＨ．ｄ．　Ｊ　９．３　Ｈｚ）．７．７２．
７．６４　　（各々ＩＨ．ｓ），７．４９．７．３０　
　（各々ＩＨ．　ｄ．Ｊ　９．３　Ｈｚ）．３．５９ｆ
２Ｈ．ｓｌ．２．９１．２．７０　（各々２Ｈ．　ｔ．
Ｊ　７．５　Ｈｚ）．及び２．　５７　（８Ｈ．　ｂｒ
　ｓ）　．Ｃ　，ｇＨ　２ｏＮ　ｓ　Ｏ　ｔ　Ｏ．４　
Ｈ　２　０に対する元素分析計算値：　Ｃ，　６１．４
１　　：　Ｈ，　５．６４：　Ｎ，　２２．６１％実測
値：　Ｃ，　６１．６２　：　Ｈ，　５．３５；　Ｎ，
　２２．４８％大七〇ｊｌ　Ｉ　２ １−（４−メタンスノレホンアミドフェノキシン−２−
　（Ｎ−　［２−　（ペンゾフラザン−５（又は６）一
イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝エタン塩酸塩 玉程Ａ：５（又は６）−　（２−プロモエチル）ペンゾ
フラザンの　″ 塩化メチレンｆｌＯＩｌｌｌ中５（又は６）−　（２−
ヒドロキシエチル）ペンゾフラザン（１．０ｇ、６．１
ミリモル）と四臭化炭素（２．６ｇ、７．９ミリモル）
の溶液をＯ℃に冷却した．塩化メチレン（１０ｍｌ）中
トリフェニルホスフィン（１．　９ｇ、７．３ミリモル
）の溶液を滴ｆし、この反応液を５分間撹拌した．溶媒
を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、酢酸エチルーヘキサン．　５／９５）処理して５（
又は６）−　（２−プロモエチル）ペンゾフラザンｆｌ
．２ｇ、８６％）を得た． ’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ．）　δ３．　３２　ｆｔ，　
２ＨＩ　．　３．　６９　（ｔ．　２１｛１　．７．　
３２　（ｄ．　Ｉｆ｛ｌ　．　７．　６９　（ｓ．　Ｉ
ＨＩ　．　７．　８４　ｆｄ．　ＩＨＩ　．Ｌ丑１：　
ｌ　−　（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２
−　（Ｎ−　［２−　（ペンゾフラザン−５（又は６）
一イル）エチル］一Ｎ−メチルアミノ　エタン塩　塩の エタノール（１０＋ｍｌｌ中４−　［２−　（メチルア
ミノエトキシ）］メタンスルホンアニリド臭化水素酸塩
｛３２５１ｇ．　　ｉミリモル），５−（２−プロモエ
チル）ペンゾフラザン（５６８Ｂ、２．５ミリモル｝、
重炭酸ナトリウム（３３６＋＋＋ｇ、４ミリモル）とヨ
ウ化リチウム（　３　ｍｇ）を１９時間加熱還流し、冷
却，溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＣＨ．（，ｅ
．／ＣＨ３０Ｈ／ＮＨ３　　（水性）　９６：　４　：
　０．４で溶離するシリカゲルによるフラッシュ力ラム
クロマトグラフィーで精製し、黄色ゴム状物質を得、エ
タノール（３■ｌ）に溶解し，エタノール性ＨＣｆｆ（
約ＩＭ．３＋ｌｌで処理した，溶媒を減圧下で蒸発させ
残留物をエタノール／ヘキサンから結晶化して塩酸塩を
計状晶として得た（２１０ａ＋ｇ、４９％）、ｍ　ｐ　
１　８　１　〜１　８　３℃。

δ　ｌ｛（ＣＤＣｌ．ｌ　ｌロ．７（ＬＨ．ｂｒ　　ｓ
ｌ．９−４６ｆｌＨ．ｓ）．８．０７（ｌＨ．ｄｊ　９
．３　Ｈｚｌ．７．９５ｆｌＨ．ｓｌ７．５８（ＩＨ．
ｄｊ　９．３　Ｈｚ）．７．ｌ８ｆ２Ｈ．ｄ　Ｊ　９．
Ｏ　Ｈｚｌ．６．９９（２Ｈ．ｄＪ　９．Ｏ　Ｈｚｌ．
４．３８ｆ２Ｈ．ｂｒ　ｔＪ　４．８　Ｈｚ）．３．７
−３．２ｆ６Ｈ．＋ｗｌ．２．９２ｆ３Ｈ．ｂｒ　ｓ）
．及び２．　８９　ｆ３Ｈ，　ｓ）　．Ｃ．．Ｈ．．Ｎ
４０　．Ｓ．ＨＣＩ２に対する元素分析計算値：　Ｃ，
　５０．６４　：　Ｈ，　５．４３＋　Ｎ，　１３．１
２％実測値：　Ｃ，　５０．７０　．　Ｈ，　５．３８
：　Ｎ，　１２．９８％叉遣沙１１　１旦 １．−［２−（６−メチル−２−ビリジル）エチル］−
４−（ペンゾフラザン−５（又は６）一カルポニル　ビ
ベリジンニ塩酸廖 ｕｎ：　ｌ−ペンゾイル−４−（４−アセタミドペンゾ
イルビペリジンの製 Ｎ−ペンゾイルイソニベコチン酸（ｌｌ．６５ｇ、５０
ミリモル）をジクロロメタン（ｌ５０■１）に溶解しジ
メチルホルムアミド（　ｌ　ｍｌ）を加えた．塩化オキ
サリル（４．　８０ａ＋１、６．９８ｇ、５５ミリモル
）を滴下し、この混合液を３時間撹拌した．溶媒を減圧
下で蒸発させて黄色油状物質を得，徐々に結晶化した．
残留物をクロロホルム（２５ｗｌｌに溶解し、１，２．
４−トリクロロベンゼン（１５０ｍｌ）中アセトアニリ
ド（１３．５２ｇ、０．１モル）の撹拌懸濁液に加えた
．この混合液を６０℃に加熱し，塩化アルミニウム（２
６．７ｇ、０，２ミリモル）を１５分にわたって分けて
加えた．この暗色混合液を１００℃に９０分間加熱し、
冷却水（１５ｈｌｌ　を徐々に加えた。この混合液をジ
クロ口メタンで抽出（　１５０ａｍｌずつ４回）し、合
わせた有機分を水洗（２ロ０＋ｓｌ）　．乾燥（Ｎａｔ
ＳＯ４１．減圧下で蒸発させて紫色の油状物質を得た．
この化合物を酢酸エチル７３％ＣＨ　．ＯＨで溶離する
シリカゲルによるフラッシュ力ラムクロマトグラフィー
で精製してビペリジンを薄黄色の固形物質として得た（
９．１９ｇ、５２％）。

δＨｆＣＤＣ１．）７−９２ｆ２Ｈ．ｄ．Ｊ　８．３　
Ｈｚｌ．？．７２（ＩＨ．ｂｒ　ｓ）．７．６４（２Ｈ
．ｄ．　．１　８．３　Ｈｚｌ．７．４１（５Ｈ．ｓｌ
．　４、７ｆｌＨ．ｂｒ　ｓｌ．３．９（ＩＨ．ｂｒ　
ｓ）３．５（ＩＨ．ｂｒ　ｍ）．３．１（２Ｈ．ｂｒ　
ｓ）．２．１９（３Ｈ．ｓｌ．及び２．１−１．７（４
Ｈ．ｂｒ　ｍｌ． Ｌ程１：ｌ−ペンゾイル−４［（４−アセタミドフェニ
ル）ヒドロキシメチル］ビベリジンの　゛２ ナトリウムポロヒドリド（１．１３ｇ、３０ミリモル）
をエタノール（３００ｍｌｌ中Ｉ−ペンゾイル−４−（
４−アセタミドベンゾイル）ビベリジン（１００Ｃ、２
９ミリモル）０）撹拌懸濁液に加え、水浴中で冷却した
．この混合液を室温で１時間撹拌し、次に別のナトリウ
ムポロヒドリド（１．１３ｇ、３０ミリモル）を加え、
撹拌を２時間続けた．溶媒を減圧下で蒸発させ、水（２
００＋＋＋ｌ）　．　Ｈ　Ｃ　４２　−　Ｈ　ｔ　Ｏ（
６Ｍ、１５ｍｌ）　　とメタノール（１５＋ｍｌ）を加
えた．この混合液をジクロロメタンで抽出（２０ｈｌず
つで４回）し、合わせた有機分を乾燥（　Ｎ　ａ　２　
Ｓ　Ｏ　４　）し、減圧下で蒸発させてオフホワイトの
固形物質を得、エタノールから結晶化してビペリジンを
白色結晶として得た（５．　７７ｇ、５７％）．δＨ　
ｌｃＤｃｌａ　）　９．　８７　ｆｌＨ．　ｓ）　．　
７．　５０　（２Ｈ．　ｄ．　Ｊ　８。３Ｈ７．ｌ．７
．　４２　１３Ｈ．　ｍ）　，　７．　３３　ｆ２Ｈ劃
１．７．１９（２Ｈ．ｄ　Ｊ　８．３　Ｈｚｌ．５．１
６（ＩＨ．ｄ．Ｊ　４．３　Ｈｚｌ．４．５（ｌＨ．ｂ
ｒ　ｓｌ．４。２ｆｌＨ．ｍｌ．３．６ｆｌＨ．ｂｒ　
ｓｌ．２．９ｆｌＨ．ｂｒ　ｓ）．２．６ｆｌＨ．ｂｒ
　ｓｌ．２．０２ｆ３Ｈ．ｓｌ．ｌ．７（２Ｈ．ｂｒ　
ｓｌ．ｌ．３ｆｌＨ．ｂｒ　ｓｌ．及び１．２（２Ｈ．
ｂｒ　ｓＬ こ程工：　・１−ペンゾイル−４−［（ペンゾフロキサ
ン−５（又は６）一イル）ヒドロキシメチル　ビペリジ
ンの　゛１ ４−ジメチノレアミノビリジン（Ｉ９５冒ｇ．１．６ミ
リモル）を無水酢酸（５０ｏ＋１１中、ｌ−ペンゾイル
−４一［（４−アセタミドフェニル）ヒドロキシメチル
］ビベリジン（５．６３ｇ、１６ミリモル）の撹拌懸濁
液に加え、この混合液を室温で２４時間撹拌した。

この混合液を氷で冷却し、硝酸（９０％、７．５　Ｗｌ
ｌを滴下した．この混合液をＯ℃で３０分間撹拌し，ジ
クロロメタン（２００ａ＋１）で希釈し、水性炭酸水素
ナトリウム（飽和、２５０ｍｌｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ
．ＳＯｎ）Ｌ、減圧下で蒸発させて、禮色の泡状物質を
得た．この泡状物質をメタノール（２５＋ｗｌｌに溶解
し，メタノール（２５ａ＋ｌｌ中水酸化カリウム（５ｇ
）の溶液を撹拌、冷却しながら滴下した．この混合液を
室温で３０分間撹拌し，氷で冷却し，水性次亜塩素酸ナ
トリウム（約５％、５０Ｉｌｌｌｌを３０分にわたって
滴下した。水ｆ５０＋ｗｌｌを加え、この混合液をジク
ロ口メタンで抽出（１００ｍｌずつで３＠）シた。合わ
せた有機分を乾ｔａ　（　Ｎ　ａ　ｇ　Ｓ　Ｏ　４１し
、減圧丁で蒸発させてビベリジンを禮色泡状物質として
得たｆ５．６１ｇ、９９％）。

δ　ＨｆＣＤＣＩ−）７．６−７．２ｆ８Ｈ．ｂｒ　ｍ
）．４．８（ＩＨ．ｂｒ　ｓ）．４．４９１１Ｈ，ｄｊ
　６．２　Ｈｚ），３．８（ＩＨ，ｂｒ　ｓＬ２．９ｆ
ｌＨ．ｂｒ　ｓｌ．２．７（ＬＨ．ｂｒ　ｓｌ，２．５
ｆｌＨ．ｂｒ　ｓ，Ｄ．０と交換），及び２．０−１．
３ｆ５Ｈ．ｂｒ　ｍｌ．ｍ：　ｉ−ペンゾイル−４−（
ペンゾフロキサン−５（又は６）一力ルポニル）ビベリ
ジンの　゛１ ジクロロメタン（７．５ｍｌｌ中ジメチルスルホキシ｝
’　（２．３４ｍｌ．２．５８ｇ、３３ミリモル）を−
６０’Ｃｉ．ｍ冷却したジクロロメタン１３７．５０１
１１中塩化才キサリル（１．４４ｍｌ、２．０９ｇ．　
１６．　５ミリモル）の撹拌溶液に滴下した．この混合
液を−６０℃で５分間撹拌し、ジクロロメタン（１５＋
ｗｌｌ中１−ペンゾイル−４−［（ペンゾフロキサン−
５−イル）一ヒドロキシメチルＪビベリジンｆ５．　３
０ｇ．１５ミリモル）を滴下した。この混合液を−６０
℃で■５分間撹拌し、次にトリエチルアミン（１０．４
５ｍｌ，７．　５９ｇ、７５ミリモル）を滴下した．こ
の滌合液を−６０”Ｃで５分間撹拌し、次に室温に温め
ておき、水（７５ｍｌｌに注ぎ入れた６層を分離し水層
をジクロロメタンで抽出（７５＋ｍｌずつで２回）した
。合わせた有機分を乾燥（Ｎａ．ＳＯ−）Ｌ，減圧下で
蒸発させて暗色固形物質を得、酢酸エチル／５０％ヘキ
サンで溶離するシリカゲルによるフラッシュ力ラムクロ
マトグラフィーで精製してビベリジンを橙色固形物質と
して得た（４。０６ｇ，　７７％）。

δ旧ＣＤＣＩ−）８．２４（ＩＨ．ｂｒ　ｓ）．７−８
９ｆｌＨ．ｂｒ　ｓｌ．７．６８ｆｌＨ．ｂｒ　ｓ）．
７．４２ｆ５Ｈ．ｓ）．４、７５（ｌＨ．ｂｒ　ｓｌ．
３．９（ＩＨ，ｂｒ　ｓｌ．３．５５（ｌＨ．ｂｒ　＋
ｗｌ．３．１（２Ｈ．ｂｒ　ｓｌ．及び２．２−１．７
１４Ｈ劃）． Ｌ長上＝４−（ペンゾフラザン−５（又は６）一カルボ
ニル　ービベリジン塩酸塩の製造トリエチルホスファイ
ト（５．　９２ｍｌ．５．　７３ｇ、３４．５ミリモル
）をエタノール（５０ｍｌｌ中１−ペンゾイル−４−（
ペンゾフロキサン−５（又は６）一カルボニル）ビペリ
ジン（４．　０４ｇ．　ｌ　ｌ．　５ミリモル）の撹拌
懸濁液に加え、この混合液を２時間加熱還流し、冷却、
溶媒を減圧下で蒸発させた．メタノール（６０ｍｌｌと
水性ＨＣＩ２　（６Ｍ、９０＋ｗｌｌ　を加え，この混
合液を２６時間加熱還流した．この混合液を冷却し溶媒
を減圧下で蒸発させた．水性炭酸水素ナトリウム（飽和
、２００■ｌ）と水性水酸化ナトリウム（２０％、２０
ｍｌ）を加え，この混合液をジクロロメタンで抽出（１
００ｍｌずつで８回）した，合わせた有機分を乾燥（Ｎ
ａ２ＳＱ．）Ｌ、減圧下で蒸発させた．残留物をエタノ
ール（５０ｓ＋ｌｌに溶解し、エタノール性ＨＣＩ２（
約ＩＭ、５０＋ｍｌｌを滴下した．この混合液を氷で冷
却し、固形物を集め、真空中で乾燥して塩酸塩を淡褐色
の結晶として得た（２．　１８ｇ、７１％），ｍｐ＞２
５０℃．δ旧ＤＭＳＯ）９．０６（ＩＨ．ｓ）．９．０
（２Ｈ．ｂｒ　ｓｌ．８．２０（ｌＨ．ｄ．Ｊ　９．３
　Ｈｚ）．８．００（ＩＨ．ｄ．Ｊ　９．３　Ｈｚｌ．
３．９６　（ＩＨ．ｍｌ　．３．３４　（２Ｈ．厘１　
．　３．　０６　（２Ｈ，　ｉｇｌ　．２．０５（２Ｈ
．ｍ），及び１．８５（２Ｈ，ｍｌＣ．．Ｈ，．Ｎ　３
　０　．、Ｈ　Ｃ　ｌ．．０．１５　Ｈ　．　０ニ対す
る元素分析 計算値：　Ｃ，　５３．３０　：　Ｈ，　５．３３；　
Ｎ，　１５．５４％実測値：　Ｃ，　５３．２４　；　
Ｈ，　５．１２．　Ｎ，　１５．５３％Ｌ程工：　１−
　［２−　（６−メチル−２−ビリジル）エチル］−４
−（ペンゾフラザン ５（又は６）一カルポニル）一ビベリジンニ塩　塩の　
造 メタノール／水（１：１、４ｗ１）中４−（ペンゾフラ
ザン−５（又は６）一カルボニル）ビベリジン塩酸塩（
２６８＠ｇ．　　１ミリモル）、２−メチルー６−ビニ
ルビリジン（２８６ｍｇ，　２．４ミリモル〕と酢酸ナ
トリウム（ｌ８７■ｇ、２．３ミリモル）を３時間加熱
還流し、冷却、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＣ
Ｈ　．（１　２／ＣＨ　．ＯＨ／ＮＨ．（水性）、９６
：　４　：　０．４で溶離するシリカゲルによりフラッ
シュカラムクロマトグライーで精製して淡褐色の固形物
質を得た．これをエタノール（２■１）に懸濁させ、エ
タノール性Ｈ（１　（約ＩＭ、２　ｍｌ）を加えた．こ
の混合物を室温で４時間撹拌し、固形？を集め、真空中
で乾燥して二塩酸塩を淡褐色の固形物質として得たｆ２
６０ｍｇ，　６１％）、ｍｐ２２８〜２３１℃。

δ旧ＤＭＳＯ）ｌｌ．ＩｆｌＨ．ｂｒ　ｓｌ．９．０５
（ＩＨ．　ｓｌ．８．２５ｆｌＨ．ｂｒ　ｍｌ．８．ｌ
９ｆｌＨ．ｄ．Ｊ　９．５　Ｈｚｌ．７．９９ｆｌＨ．
ｄＪ　９．５　Ｈｚｌ，７．６５（２Ｈ．ｂｒ　ｍｌ．
４．０−３．　１　（ＩＯＨ，ｍｌ　．２．　７１　ｆ
３Ｈ，　ｓｌ　．及び２．ｌＱ（４０．ｂｒ　ＩＩＩ）
．Ｃ　２ｏＩＩ　ｚ■Ｎ　４０　ｚ、２ＨＣｌｌ！に対
する元素分析計算値：　Ｃ，　５６．７４　：　Ｈ，　
５．７１：　Ｎ，　１３．２３％実測ｆａ　：　Ｃ，　
５６．３４　　：　Ｈ，　５．８０：　Ｎ，　１３．１
３　％友凰慝±１ １−［２−（ペンゾフラザン−５（又は６）一イル）エ
チル］−４−（ペンゾフラザン−５（又は６）一カルポ
ニル　ビペリジン塩酸塩 エタノール中４−（ペンゾフラザン−５（又は６〉一カ
ルボニル）ビペリジン塩酸塩（８０＠ｇ、０．３ミリモ
ル）、５（又は６）−　（２−プロモエチル）ペンゾフ
ラザン（１７０ｍｇ、０．７５ミリモル）、重炭酸ナト
リウム（１０１ｍｇ．　１．２ミリモル）とヨウ化リチ
ウム（　１　ｍｇ）をｌ９時間加熱還流し，冷却，溶媒
を減圧下で蒸発させた。残留物をＣＨ．Ｃｆｆ２／ＣＨ
，ＯＨ／ＮＨ．（水性）　．　９８：　２　：０．２で
溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグ
ライーで精製して黄色の固形物質を得た。これを酢酸エ
チル（　２　ｍｌ）に溶解し，エタノール性ＨＣＩ２．
（約ＩＭ．１ｍｌ）を加えた。得られた固形物質を集め
、真空中で乾燥して塩酸塩を白色固形物質として得たｆ
５０＋ｉｇ、４０％）、ｍｐ２２６〜２２８℃。

δ旧ＤＭＳＯ）１０．５（ｌＨ．ｂｒ　ｓｌ．９．０５
（ＩＨ．　ｓｌ．８−１８（ＩＨ，ｄｊ　９．４　Ｈｚ
ｌ．８．０９ｆｌＨ．ｄ．Ｊ　９．４　Ｈｚｌ．？．９
８ｆｌＨ．ｄ．Ｊ９．４　Ｈｚｌ，７．９６ｆｌＨ．ｓ
ｌ．７．５９（ｌＨ．ｄＪ　９．４　Ｈｚｌ．４．０−
３．Ｏｆ９Ｈ．ｍｌ．及び２．２−１．８　（４Ｈ．　
ｍｌ． Ｃ２。Ｈ　．．ＣβＮ５０，に対する元素分析計算値：
　Ｃ，　５８．０４　；　Ｈ．　４．８７：　Ｎ，　１
６．９２％実ｍ｛Ｉｗ：　Ｃ，　５７．７８　　：　Ｈ
　．　４．８４：　Ｎ，　１６．９２　％叉七ｉ％Ｉｌ
旦 １−　［２−　（４−メタンスルホンアミドフェニル）
エチル］−４−（ペンゾフラザン−５（又は６）一カル
ポニル）ビペリジン塩酸塩 実施例ｌ４で記截した方法でエタノール（３ｍｌｌ中４
−（ペンゾフラザン−５（又は６）一カルポニル）ビベ
リジン塩酸塩（８０Ｂ、０．３ミリモル）．４−［２−
（メタンスルホニル才キシ）エヂル］一メタンスルホン
アニリド（２２０ｍｇ、０．７５ミリモル）と重炭酸ナ
トリウム（１０１ｍｇ．　１．　２ミリモル）を１９時
間加熱還流し、Ｃ　Ｈ　．　Ｃ　Ｉ２．　／ＣＨ３０Ｈ
／ＮＨ．（水性）．９８：２：ロ．２で溶離するシリカ
ゲルによるフラッシュ力ラムクロマトグライーで精製し
た後、エタノール性ＨＣＩ２で処理し、メタノールで摩
砕して塩酸塩を白色固形物質として得た（７８ｍｇ、５
６％）　、ｍ　ｐ　＞２５０℃．δ旧ＤＭＳＯｌｌＯ．
４５（ＩＨ．ｂｒ　ｓ）．９．７０（ＩＨ．　ｓ）．９
．０４（ｌＨ．ｓｌ．８．１７（ｌＨ．ｄ．Ｊ　９．４
　Ｈｚｌ．７．９６（ＩＨ．ｄ．Ｊ　９．４　Ｈｚｌ．
７．３４−７．０８（４Ｈ．ｍｌ．４．　０−２．　９
　ｆ９Ｈ．　ｉｇｌ　．　２．　９６　（３Ｈ．　ｓｌ
及び２．２−１．８　（４Ｈ．　ｍｌ．Ｃ２，Ｈ２．Ｎ
　．　Ｏ　．　Ｓ．　ＨＣｆｆ、０．４ＣＨ．ＯＨに対
する元素分析 計算値：　Ｃ，　５３．８０　；　Ｈ，　５．６１：　
Ｎ，　１１．７３％実測値：　Ｃ，　５３．８６　；　
Ｈ，　５．２４＋　Ｎ，　１１．４２％実施例１６ １−　［２−　（４−ニトロフェニル）エチル］一４−
（ペンゾフラザン−５（又は６）一カルボニル）ビベリ
ジン塩　塩 実施例ｌ４で記載した方法でエタノール（３ｍｌｌ中４
−（ペンゾフラザン−５（又は６）一カルボニル）ビベ
リジン塩酸塩（８０ｍｇ、０．３ミリモル）、臭化４−
ニトロフェネチル（１７２Ｂ、０、７５ミリモル）重炭
酸ナトリウム（ＩＯＩＢ、１，２ミリモル）とヨウ化リ
チウム（　１　ｎａｇ）を３時間還流し、ＣＨ２Ｃβ２
　／ＣＨ−　ＯＨ／ＮＨ−　　（水性）、９６：　４　
：　０．４で溶離するシリカゲルによるフラッシュ力ラ
ムクロマトグライーで精製し、エタノール性ＨＣβで処
理した後、塩酸塩を白色固形物質として得た（４４＋＋
ｇ、３５％）、ｍｐ２３８〜２４０℃． δ旧Ｄ＆ｌＳＯ）Ｉ（＋．７（ＩＨ．ｂｒ　ｓＪ．９．
（１３ｆｌＨ．　ｓｌ８．２Ｈ２Ｈ．ｄｊ　８．６　Ｈ
ｚ）．８．ｌ６ｆｌＨ．ｄｊ　９．５　Ｈｚｌ．７．９
６ｆＨＩ．ｄ．Ｊ　９．５　Ｈｚ）．７．５９（２Ｈ．
ｄｌ　８．６　Ｈｚ）．４．０−３．Ｏ　ｆ９Ｈ．ｍ）
．及び２．２−１．９　（４Ｈ，　ｍｌ．（：．．Ｈ２
ｏＮ　．　０　４、ＨＣｆｆに対する元素分析計算値　
二　Ｃ，　　５７．６３　　　；　　Ｈ，　　５．０８
：　　Ｎ，　　１３．４４　　％実測値：　Ｃ，　５７
．４５　　：　Ｈ，　４．９６；　Ｎ，　１３．２９％
実施例１７ ４−　［２−　（ペンゾフラザン−５（又は６）一イル
）エチル］　−１−　（インドール−５−カルポニル）
一ビベラジン インドール−５−カルポン酸ｆ５７ｍｇ、０．３５ミリ
モル）をＴＨＦ（２ｍｌｌ　とＤＭＦ　（１滴）に溶解
し、次に塩化オキサ’）　ル（３１　ｕ　９　，５４ｍ
ｇ．０．４２ミ’）モル）を加えた．この混合液を室温
で３時間撹拌し５溶媒を減圧下で蒸発させ，残留物をＤ
ＭＦ（２ｍｌ．ｌに溶解し、ジクロロメタン（　ｌ　ｍ
ｌｌ中１−　［２−　（ペンゾフラザン−５−イル）エ
チル］ビベラジン（８１Ｂ、０．３５ミリモル）とジイ
ソブ口ビルエヂルアミン（９１ｕ９．、６８ｍｇ、０．
５２　ミリモル）の撹拌溶液に加えた。この混合液を室
温で２４時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。

残留物をＣＨ２　Ｇ氾．　／ＣＨＩ．　ＯＨ／ＮＦ｛．
　９６：４：０．４で溶離するシリカゲルによるフラッ
シュ力ラムクロマトグライーで精製し，酢酸エチル／Ｃ
ＨＣｆｆ　，／ヘキサンから結晶化してビベラジンを黄
色の微晶結晶として得た（１６ｌｌｇ．　１２％）、ｍ
ｐ１８０〜１８３℃。

δ旧ＣＤＣｌ，）８．３４（ｌＨ．ｂｒ　ｓ），７．７
６ｆｌＨ．ｄＪ　９．４　Ｈｚｌ．７．７３ｆｌＨ．ｓ
）．７．６２ｆｌＨ．ｓｌ．７．４０［ＩＨ．ｄＪ　８
．４　Ｈｚｌ．７．３１−７．２６ｆ３Ｈ．＋ｗ），６
．６０ｆｌＨ．ｂｒ　ｓｌ，３．７ｆ４Ｈ，ｂｒ　ｓ）
．２．９２ｆ２Ｈ．ｔ．Ｊ　７．４　Ｈｚｌ．２．７２
ｆ２Ｈ，ｔ．Ｊ　７．４　Ｈｚ）．及び２．　６　ｆ４
Ｈ，　ｂｒ　ｓｌ　． 夫凰班±１ １−［２−（ペンゾフラザン−５（又は６）一イル）−
２−ヒドロキシエチル］　−４−　［２−　（２−ビリ
ジル）エチル　ビペラジン 工程Ａ：５（又は６）−［（２−クロロー１一オキソ）
エチル　ベンゾフラザンの製造 水浴中で冷却した塩化メチレン２０ｍｌ中ベンゾフラザ
ンー５（又は６）一カルボン酸０．８４ｇ（５．０ミノ
モル）とジメチルホルムアミドｌ滴の溶液に塩化オキサ
リル０．７０ｇ（５．５ミリモル）を加えた。この溶液
を室温に温め、３時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した
。残留油状物質を温ヘキサン１５＋ｅｌずつで３回抽出
した。合わせた抽出液を蒸発乾固し、得られた固形物質
を冷ヘキサン２ｍｌと撹拌し，ヘキサンを傾瀉し固形物
を乾燥して粗塩化ペンゾフラザン−５（又は６）一カル
ポニル０．８９５ｇ（９８％）を得た． ドライアイス／アセトン浴（−７８℃）中で冷却したエ
ーテル３０ｍｌ中ジアゾメタン約０．６３ｇ　　（約１
５モル）の溶液にエーテル１０ｍ１中塩化５−ペンゾフ
ラゾンー５（又は６）一カルボニル０．　８９５ｇ　（
４．　９ミリモル）の溶液を滴下した．この混合液を−
７８゜で４ロ分撹拌し、次に真空下に５分間入れ過剰の
ジアゾメタンを除去した．得られた混合液にエーテル３
４ｒａｌ中塩化水素０．　８２ｇの溶液を滴下した．こ
の混合液を室温に温めながら４時間撹拌した．この溶液
を濾過し、ｉｌＪＩＬて粗生成物を得、ｌ：３の酢酸エ
チル：ヘキサンで溶離するシリカゲルによるフラッシュ
クロマトグラフィーで精製して生成物（０．　５７ｇ、
５９％冫をゴム状物質として得た。

ｎｍｒ　（デュウテリオクロロホルム）δ４．　７５　
（ｓ．　２Ｈｌ　，　７．　９９　ｉＩＩ１．　２Ｈｌ
　．　８．　５４　（ｔ．　ＩＨ）　．工稈Ｂ：５（又
は６）−　［　（２−クロローｌ−ヒドロキシ）エチル
１ベンゾフラザンの製造 水浴中で冷却した乾燥テトラヒド口フラン２ｍｌ中５（
又は６）−　［　（２−クロローｌ−オキソ）エチル］
一ペンゾフラザン０．２１６ｇｆｌ．　１ミリモル）の
溶液に１．０　Ｍポラン／テトラヒドロフラン溶渣０．
　６０ｍｌ　ｆＯ．　６０ミリモル）を滴下した．この
溶液を３時間撹拌し、ｌ：１のテトラヒド口フラン二水
１　ｍｌ．水１　ｍｌ．次に酒石酸ナトリウムカリウム
飽和溶液２ｍｌで急冷し酢酸エチル５ｓｌずつで２回抽
出した．合わせた抽出液を水２ｍｌと食塩水で洗浄し、
乾燥、溶媒を真空中で除去して粗生成物０．２０５ｇを
得た。生成物をｌ：３の酢酸エチル：ヘキサンで溶離す
るシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精
製してペンゾフラザン（０．０５８ｇ、２６％）をゴム
状物質として得た。

ｎｍｒ　（デュウテリオクロロホルム）：６２．９０　
（幅広いｓ．　ＩＨ．　−ＯＨＩ　，　３．　７０　（
ｄのｄ．　ＩＨＩ　．３．　８５　＋ｄのｄ，ＩＨ），
５．０２（ｍ，ｌＨｌ．７．４３　ｆｄのｄ．　ＩＨＩ
　．７．８７（ｄ，ｌＨｌ．７．９２（ｄ．ｌＨ１工程
Ｃ：　１−　［２−　（ペンゾフラザン−５（又は６）
イル）−２−ヒドロキシエチル］−４−　［２−　（２
−ビリジル）エチル］ビペラジンの製゛１ エタノール０．　５＋ａｌ中５（又は６）−　［　（２
−クロロ−１−ヒドロキシ）エチル１ベンゾフラザン０
．０２０ｇ（０．　１０ミリモル）、重炭酸ナトリウム
０．０１７ｇｆ０．２０ミリモル）と１−　（２−　（
２−ビリジル）エチル］ビベラジン０．　０２３ｇ　ｆ
０．　１２ミリモル）　［［Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒ．Ｂ
ｕ１１．第３２巻、５５３頁（１９８４１年）］の混合
液を４時間加熱還流した．溶媒を真空中で除去し、残留
物を水１＋ｗｌと酢酸エチル５ｍｌに分配し、層を分離
した。水層を酢酸エチル５ｍｌで抽出した６合わせた抽
出液を水０．５ｍ＋１と食塩水？洗浄し、乾燥、溶媒を
真空中で除去して粗生成物０．　０２７ｇ　ｆ７７％）
を油状物質として得た。この油状物質を１：ｌＯの塩化
メチレン：エーテルから結晶化してビベラジンを得た（
０．０１６ｇ、４６％）ｍ　ｐ　ｌ　２　１　＝　１　
２　３℃。

元素分析Ｃ　Ｉ−８　２３Ｎ　Ｓ　Ｏ■、０．４０８　
２　０に対する計算値：　Ｃ，　６３．２８　：　Ｈ，
　６．６５：　Ｎ，　１９．４２％実測値：　Ｃ，　６
３．３６　：　Ｈ，　６．５１；　Ｎ，　１９．４８％
丈逓ゆＤｉ旦 １−　［２−　（ペンゾフラザン−５（又は６）一イル
）−２−ヒドロキシエチル］　−４−　（４−ビリジル
　ビベラジン エタノールＩｎ＋１中５（又は６）−　［　（２−クロ
ローｌ−ヒドロキシ）エチル］ペンゾフラザン０．　０
４０ｇ　（０．　２０ミリモル）、重炭酸ナトリウム０
．　０３４ｇ　ｆＯ．　４０ミリモル）と１−（４−ビ
リジル）ビベラジン０．　０３６ｇ　ｆＯ．　２２ミリ
モル）　　（　ｒＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｗ．　．第１８巻
、１０４頁（１９６５年））から実施例ｌ８の方法で製
造して生成物０．０１５ｇｆ２３％）を得た。

ｍｐ１５９〜１６２℃。

元素分析Ｃ，アＨＩ９Ｎ５０２に対する計算値二Ｃ，　
６２．７６　：　Ｈ，　５．８Ｌ　Ｎ，　２１．５２％
実測値：　Ｃ，　６３．０９　．　Ｈ，　５．９２：　
Ｎ，　２１．３１％！＆盟ｌ１ １−（４−メタンスルホンアミドフエニル）−２−（Ｎ
−（２−ペンゾフラザン−５（又は６）一才キシ）エチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ｝エタン塩塩 王程Ａ，５（又は６）　−（２−プロモエトキシ）ーベ
ンゾフラザンの製造 水酸化ナトリウム１４０＋ｍｇ．　１ミリモル）をエタ
ノール（　２　ｍｌ）中５（又は６）一ヒドロキシベン
ゾフラザン（１３６ｍｇ，　　１ミリモル）の溶液に加
え、この混合液を室温で３０分間撹拌し、１．２−ジブ
ロモエタン（０．　２６ｍｌ、０．　５６ｇ、３ミリモ
ル）を加え、この混合液を２０時間加熱還流し、冷却、
溶媒を減圧下で蒸発させた．水性重炭酸ナトリウム（飽
和、ｌＯ■ｌ）を加え、この混合液をジクロロメタンで
抽出（１０ｍｌずつで３回）した．合わせた有機分を乾
燥（Ｎａ２Ｓｏ．）Ｌ．減圧下で蒸発させた。残留物を
ヘキサン／１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルによ
るフラッシュ力ラムクロマトグラフィーで精製してペン
ゾフラザンを薄黄色の油状物質として得た。（９９ｍｇ
、４１％）。

δＨ（ＣＤＣｌ３）７．７４（ＩＨ．ｄ．Ｊ　９．６　
Ｈｚｌ．７．１６（ｌＨ．ｄｄ，Ｊ　　９．６．２．０
　Ｈｚｌ．６．８５ｆｌＨ．ｄ．Ｊ　　２．ＯＨｚｌ，
４．３９ｆ２Ｈ．ｔ．Ｊ　６．Ｏ　Ｈｚ）．及び３．７
２ｆ２Ｈ．ｔ．Ｊ　６．Ｏ　ＨｚｌＬ捏１：５（又は６
）−　（２−メチルアミンエトキシ）一ベンゾフラザン
臭化水素酸塩の造 氷／アセトンで冷却したフィッシャー−ポーター圧力容
器内に含まれるエタノール（４５ｍｌｌ中５（又は６）
−　（２−ブロモエトキシ）ペンゾフラザン（０．８４
ｇ、３．４ミリモル）の溶液にメチルアミン（４５ｍＬ
ｌを加えた．容器を密封し、浴を取り除き、溶液を室温
で一晩撹拌した．この反応混合液を減圧下で濃縮し、残
留物をエタノールで洗い流した．酢酸エチルーヘキサン
から再結晶して５一（２−メチルアミノエトキシ）ペン
ゾフラザン、臭化水素酸塩を得た（０．　７５ｇ、８１
％）。

’Ｈ　ＮＭＲ　［ｌＭＳＯｌ　　δ２。６δｆｓ．３Ｈ
ｌ．３．４５（ｔ．２Ｈ）．４．４３　ｆｔ．　２Ｈｌ
　．　７．　３４　（ｒｔｈ．　２Ｈｌ　．８．０４　
１ｄ．　ＬＨ．Ｊ：９．　６　Ｈｚｌ　．８，　７６　
（ｂｓ．２Ｈｌ　． １：　１　−　（４−メタンスルホンアミドフエニル）
−２−　（Ｎ−　［２−　（ペンゾフラザン−５（又は
６）一才キシ）エチル］ Ｎ−メチルアミノ　エタン塩　塩の　゛１ジメチルホル
ムアミド（１．　５ｍｌｌ中４−　［２−（４−メタン
スルホニル才キシ）エチル］メタンスルホンアニリド（
１００ｍｇ、０．３４ミリモル）、５（又は６）−　（
２−メチルアミノエトキシ）ペンゾフラザン臭化水素酸
塩［９３．　２ｍｇ，　０．　３４ミリモル）とジイソ
ブ口ビルアミン（０．　１３ｍｌ、０．７５ミリモル〉
の溶液を８０℃で２時間加熱した６溶媒を蒸発させ、フ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール
ークロロホルム、３％）処理して油状物質を得、塩を生
成し、酢酸エチルで摩砕してｌ一（４−メタンスルホン
アミドフエニル）−２−　｛Ｎ−　［２−　（ペンゾフ
ラザン−５−オキシ）エチル］−Ｎ−メチルアミン｝エ
タン塩酸塩を得た（１９ｍｇ．１３％）．ｍｐ１６９〜
１７１’Ｃ。

元素分析Ｃ．．Ｈ．．Ｎ　．　Ｏ　．　Ｓ．　Ｈ（１２
．　ｌ／２　Ｈ．０に対する計算値： Ｃ，　４９．５８　：　Ｈ，　５．５６：　Ｎ，　１２
．８５％実測値：　Ｃ，　４９．４３　：　Ｈ，　５．
２３．　Ｎ，　１２．６６％裏亘見ユユ １−（ペンゾフラザン−５（又は６）一イル）−２−　
（Ｎ−　［２−　（ペンゾフラザン−（５又は６）一才
キシ）一エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝エタン塩　塩 エタノール（７．　Ｏｌｌｌ）中５（又は６）−　（２
−ブロモエチル）ペンゾフラザン（２４５ｍｇ．　１．
　０８ミリモル）、５（又は６）−　（２−メチルアミ
ノエトキシ）ペンゾフラザン臭化水素酸塩１１．００ｍ
ｇ．　０．　３６ミリモル）、重炭酸ナトリウムｆｌ３
４Ｂ、１．６ミリモル）とヨウ化リチウム（　２　ｍｇ
）の懸濁液を一晩加熱還流した．この反応混合液を減圧
下で濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和溶液を加えた．塩化
メチレンで抽出し、乾燥、溶媒を蒸発させて油状物質を
得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メ
タノールークロロホルム，１％）処理し，塩を生成し、
ヘキサンで摩砕して１−（ペンゾフラザン−５（又は６
）一イル）−２−　｛Ｎ−　［２−（ペンゾフラザン−
５（又は６）一オキシ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ｝
エタン、塩酸塩を得たｆ３１ｍｇ、２３％）、ｍｐ２１
４〜２１６℃．元素分析Ｃ，．Ｈｌ．Ｎ　．　Ｏ　．、
ＨＣβに対する計算値：　Ｃ，　５４．３２　：　Ｈ，
　４．８４：　Ｎ，　１８．６４％実測値：　Ｃ，　５
３．９７　：　Ｈ，　４．５３；　Ｎ，　１８．５１％
Ｘ鼻豊ユユ Ｎ−（ペンゾフラザン−５（又は６）一メチル）−Ｎ’
　　Ｎ’　−ジエチルエチレンジアミンニ塩酸塩 ？（又は６）−（メタンスルホニルオキシメチル）ペン
ゾフラザン（１３０ｍｌｇ、０．５７ミリモル）をＣＨ
．Ｃβ．（２ｎ＋１１　に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジエチルエ
チレンジアミン（０．　１３ｍｌ．　１０５＋ａｇ、０
．９ミリモル）を加え、この混合液を室温で２４時間撹
拌した．溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＣＩ．ｌ［
■／ＭｅＯＨ／ＮＨ．（水性）９５：５：１で溶離する
シリカゲルによるフラッシュ力ラムクロマトグラフィー
で精製して黄色油状物質を得、ＴＨＦに溶解した。ＨＣ
βをこの溶液に２分間吹き込み、固形物を集め、真空中
で乾燥して二塩酸塩を針状晶として得たｆ８６ｍｇ，　
４７％）．ｍｐ１５９〜１６０℃。

Ｃ１ｘＨ−。Ｎ．０．２ＨＣＩ２に対する元素分析計算
値：　Ｃ，　４８．６０　：　Ｈ，　６．９０．　Ｎ，
　１７．４４％実測値：　Ｃ，　４８．５３　：　Ｈ，
　６．６６．　Ｎ，　１７．２５％Ｘ息盟ｌ旦 クラス■の抗不整脈活性に対する試験管内に於ける一 旦刀： この試験管内検定は分離した乳頭筋に於で有効な不応期
（ＥＲＰ）を延長する能力に基づく化合物の可能なカリ
ウムチャンネル遮断作用を評価するためのものである． 糧１じ４製 白イタチ（７００〜１２００ｇｌをキシラジンとケタミ
ン１１　Ｃ　ｇ．のｌ　７比の混合液で麻酔する。右心
室からの−１筋を分離した心臓から速かに切除し３７’
Ｃのクレブスーヘンセライト溶液（ｐＨ　＝７．２〜７
．４）を含む５０ｍｌの器官浴に取り付けた。この溶液
の組成ミリモル／氾はＮａＣＩ２．、１１８：ＫＣｊ２
、４．７：Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　３、２３：　ＣａＣ．
ｅ　２２Ｈ　２０　２．０：ＭｇＳ０．７Ｈ２０．１．
２　； Ｋ　０　２｝）　０　４、１．２＝デキストロース、ｌ
Ｉ．．ｌである。この溶液にチモロールｆｌＯ−’　Ｍ
）を加えて筋肉の刺激中放出されるカデコールアミンの
作用を遮断する。この溶液に９５％の０２と５％のＣＯ
２を通気ずる６この組織を下の取り付け点の真上の組織
に触れる白金電極により電圧閾＠３０％以−七のスクエ
アウェーブスチムレーターによって１ミリセカンドのパ
ルス時間．ｌＨエに於で刺激する。

組織の敏感な端をポリグラフに通じる等尺牲力変換器に
糸でつなげる。

効な不応ｔｉｌｌ（ＥＲＰ）の測定 ＥＲＰを２パルス標準プロトコールで決定する。両パル
スと６１．３Ｘ電圧閾値で刺激する。

？Ｈ．の基礎振動数で組織を全て整調しで異なる遅延時
間の後、１回の範囲外の刺激を送る。伝播応答を生じる
最短遅延をＥＲＰと定義する。

プロトコール ｌ．組織を静止張力０．５ｇで取り付け、ＩＨ■で刺激
し洗液で２時間１５〜２０分間隔で平衡にする。

２，電圧を３０％以上の閾値に調整し、静止張力を最大
発現張力に調整し、組織を５分間再ｆ衡させる。

３．不応期をＬ　Ｈ■で測定する。静止張力と発現力の
変化を書きとめる。

４．弔衡後、器官浴に試験物質の増加累積濃度を加えた
３０分後にＥＲＰと発現力を測定する。

４〜５の試験物質の濃度を使用すると濃度一応答曲線を
生じた。

５．１化合物当り４組織を試験する． 綾１ 上のプロトコールを使用すると、不応期を基準の２５％
以上の増加分だけ増加させるのに必要とされる本発明の
ほとんどの化合物の有効濃度が１０ミクロモル以下か又
はそれに等しい即ちＥＣ２Ｓ＜１０ｇＭであるが，ソタ
ロールは同じブロトコールに於でＥＣ．Ｓ〜２０ミクロ
モルであることがわかった。

注射用溶液１＋ｗｌ当り有効成分１　０ｍｇを含む溶液
を次の方法で調製する． 有効成分０．５ｍｇの混合液を酢酸塩緩衝液１ｍｌに溶
解する。そのｐｔ＋を水性水酸化ナトリウムを用いてｐ
Ｈ約５．５に調整する。

静脈内溶湾を多回投与用に使用することを所望する場合
メチルーｐ−ヒドロキシベンゾエート（メチルバラベン
）　１．０ｍｇとｎ−プロビルーｐ−ヒドロキシベンゾ
エート（プロビルパラベン）０．ｌＯｍｇを他の固形分
と混合した後氷を加えて固形分を溶解する．この溶液を
調製し、大気の有害な作用から適切に保護するような方
法で貯蔵する，これはこの溶液を窒素雰囲気中で調製貯
蔵する方法によって達成することができる．得られた溶
液をオートクレープにかけることによって滅菌する。溶
液１慣ｌ当り有効成分を各ノ１０」、１，０、１００ｍ
ｇを含む注射用液剤は上で例示したＩ　ｆＩｍｇ量を指
示日に置き換えて同様に調製する。あとの投与に便利な
容量の大量の注射用液剤は上の方法に従って容易に調製
される。

Ｘ凰盟ｌ亙 錠剤調製 有効成分を各々ｉ．ｏ、２．０、２５．０．２６．０、
５０．０及び１００．０ｍｇ含む錠剤を以下に例示する
通り調製する。

効　人物１〜２５ｍを含む　　量の錠剤用１１ｇ 有効成分　　　　　　　１．０　　　２．０　　　２５
．０微品性セルロース　　　　　４９．２５　　４８．
７５　　３７．２５変性食品Ｊ一冫スターチ　　　　　
　４９．２５　　　４８．７５　　　　３７．２５ステ
？リン　酸７クネシウム　　　　　　　　ロ．５０　　
　　０．５０　　　　　０．５０効化人物２６〜２００
ｍ　　を　む　　　の錠剤用Ｎ−ｍｇ 有効成分　　　　　　２６，０　　５０．０　　１００
．０微品性士ルロース　　　　　　　　　　２５．０　
　　１００．０　　　　２００．０変性食品］一冫スタ
ーチ　　　　　　　２．２１　　　　４，２５　　　　
　８．５ステ？リン　酸７グ子シウム　　　　　　　　
　．３９　　　　０，７５　　　　　１．５右効化合物
の全部、セルロースとコーンスターチの一部を混合し、
１０％コーンスターチペーストに顆粒化する。得られた
顆粒を篩にかけ、乾燥、コーンスターチの残りとステア
リン酸マグネシウムと混和する。次いで得られた顆粒を
１錠当り有効成分１．０ｍｇ、２．０＋ｌｇ、２５．０
ｍｇ、２６．０ｍｇ、５ｏ．ｏＩＩＩｇ，１００．０ｍ
ｇを含有する錠剤に圧縮する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物又はその医薬的に使用し得る塩。 ［式中 Ｑは１）−Ｎ−（Ｒは水素又はＣ＿１＿−＿５アルキル
   である）又は ２）１又は２個の窒素原子を有する５〜７員の複素環で
   ある。 Ｘ及びＹは独立して ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 −（ＣＲ＿２）−＿ｍ、−Ｏ（ＣＲ＿２）＿ｍ−、−（
   ＣＲ＿２）＿ｍＯ、−ＳＯ＿２−、 −ＣＨ＿２ＮＲ（ＣＲ＿２）＿ｍ 又は価標である。 ｍは１、２又は３である。 Ｅは−Ｏ−又は−Ｓ−である。 ｐは０又は１である。 Ｒ＾１は水素又は １）▲数式、化学式、表等があります▼９）▲数式、化
   学式、表等があります▼ ２）▲数式、化学式、表等があります▼１０）▲数式、
   化学式、表等があります▼ ３）▲数式、化学式、表等があります▼１１）▲数式、
   化学式、表等があります▼ ４）▲数式、化学式、表等があります▼１２）▲数式、
   化学式、表等があります▼ ５）▲数式、化学式、表等があります▼１３）▲数式、
   化学式、表等があります▼ （ＥはＯ又はＳである） ６）▲数式、化学式、表等があります▼１４）▲数式、
   化学式、表等があります▼ ７）▲数式、化学式、表等があります▼１５）▲数式、
   化学式、表等があります▼ ８）▲数式、化学式、表等があります▼１６）▲数式、
   化学式、表等があります▼及び１７）▲数式、化学式、
   表等があります▼ から選択される単又は二環式系である。 Ｒ＾２及びＲ＾３は独立して １）水素、 ２）置換されないか又は ａ）−Ｎ（Ｒ）＿２、 ｂ）−ＣＯＮ（Ｒ）＿２、 ｃ）−ＣＯ（Ｃ＿１＿−＿６アルキル）、 ｄ）−Ｏ（Ｃ＿１＿−＿６アルキル）、 ｅ）−ＯＨ又は ｆ）−Ｓ（Ｏ）＿ｍ（Ｃ＿１＿−＿６アルキル）（ｎは
   ０、１又は２である） で置換されたＣ＿１＿−＿２アルキル、 ３）Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ、 ４）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ＿２Ｃ＿１＿−＿５アルキル、 ５）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ＿２（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯ＿２Ｃ＿
   １＿−＿６アルキル、 ６）−ＮＯ＿２、 ７）−Ｎ（Ｒ）ＣＯＣ＿１＿−＿３アルキル、 ８）−Ｎ（Ｒ）ＳＯ＿２−Ｃ＿５Ｈ＿４−Ｒ ９）−ＮＨＣＯ−Ｃ＿６Ｈ＿４−Ｒ、 １０）−Ｎ（Ｒ）＿２、 １１）ハロ、 １２）−Ｃ＿２＿−＿５アルカノイル、 １３）−ＣＯＮ（Ｒ）＿２、 １４）−ＣＮ、 １５）−ＣＯ＿２Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 １６）置換されないか又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ
   ＿１＿−＿６アルコキシ、ハロ又はヒドロキシで置換さ
   れたベンゾイル、 １７）−ＮＲＣＯＯ（Ｃ＿１＿−＿６アルキル）、 １８）置換されないか又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ
   ＿１＿−＿６アルコキシ、ヒドロキシ又はハロで置換さ
   れた−ＮＲＣＯＯフェニル、 １９）−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）＿２、 ２０）−Ｓ（Ｏ）＿ｎＣ＿１＿−＿６アルキル、 ２１）置換されないか又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ
   ＿１＿−＿６アルコキシ、ヒドロキシ又はハロで置換さ
   れた−Ｓ（Ｏ）＿ｎフェニル、 ２２）−ＣＦ＿３、 ２３）置換されないか又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ
   ＿１＿−＿６アルコキシ、ハロ又はヒドロキシで置換さ
   れた−フェニル、 ２４）イミダゾリル又は ２５）−ＳＯ＿２Ｎ（Ｒ）＿２から選択されるか又は 一緒に結合したＲ＾２とＲ＾３はメチレンジオキシ又は
   エチレンジオキシを表わす。］ ２、Ｑがピペラジン又はピペリジンである請求項１記載
   の化合物。 ３、Ｒ＾１が ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、又は▲数式、化学
   式、表等があります▼ である請求項１又は２記載の化合物。 ４、Ｒ＾１が４−メタンスルホンアミドフェニル、ベン
   ゾフラザン−５（又は６）−イル、ピリジル又はベンゾ
   フラザン−Ｎ−オキシド−５（又は６）−イルである請
   求項３記載の化合物。 ５、ａ）４−［Ｎ−ベンゾフラザン−５（又は６）−カ
   ルボニル）−アミノメチル］−１−［２−（２−ピリジ
   ル）エチル］ピペリジン、 ｂ）Ｎ−（ベンゾフラザン−Ｎ−オキシド−５（又は６
   ）−カルボニル）−２−［Ｎ−（４−ニトロフェネチル
   ）メチルアミノ］エチルアミン、 ｃ）Ｎ−（ベンゾフラザン−５（又は６）−カルボニル
   ）−２−［Ｎ−（４−ニトロフェネチル）メチルアミノ
   ］エチルアミン、 ｄ）１−（ベンゾフラザン−５（又は６）−メチル）−
   ４−（４−メタンスルホンアミドフェネチル）ピペラジ
   ン、 ｅ）１−［（２−ベンゾフラザン−５（又は６）−イル
   ）−２−ヒドロキシエチル］−４−（４−ピリジル）ピ
   ペラジン、 ｆ）４−［２−（ベンゾフラザン−５（又は６）−イル
   ）エチル］−１−（ベンゾフラザン−５（又は６）−メ
   チル）ピペラジン、 ｇ）１−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エチル］
   −４−（ベンゾフラザン−５（又は６）−カルボニル）
   ピペリジン、 ｈ）１−［２−（ベンゾフラザン−５（又は６）−イル
   ）エチル］−４−（ベンゾフラザン−５（又は６）−カ
   ルボニル）ピペリジン、 ｉ）１−［２−（メタンスルホンアミドフェニル）エチ
   ル］−４−（ベンゾフラザン−５（又は６）−カルボニ
   ル）ピペリジン、 ｊ）１−１２−（４−ニトロフェニル）エチル］−４−
   （ベンゾフラザン−５（又は６）−カルボニル）ピペリ
   ジン又は ｋ）１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）−２
   −（Ｎ−［２−ベンゾフラザン−５（又は６）−エチル
   ］−Ｎ−メチルアミノ）エタン 又はその医薬的に使用し得る塩である請求項４記載の化
   合物。 ６、担体と請求項１記載の化合物の有効な抗不整脈量を
   包含している不整脈治療用医薬処方。 ７、更にクラス I 、II又はIVの抗不整脈剤の医薬的に
   有効な量を包含している請求項６記載の医薬処方。 ８、請求項１記載の化合物の有効な抗不整脈量を投与す
   ることを特徴とする治療を必要としている患者の不整脈
   を予防又は治療する方法。