JP2007500251A - 生物学的に活性な作用物質の改良型皮内送達 - Google Patents
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Abstract
本発明は、1種または複数種の生物学的に活性な作用物質、特に診断薬を対象の皮膚の皮内区画に送達する方法および装置に関する。本発明は、いくつかある利点の中で特に、局所リンパ管への迅速な取り込み、特定の組織への標的性の向上、バイオアベイラビリティーの向上、組織バイオアベイラビリティーの向上、組織特異的動態の向上、投与する予め選択した体積の作用物質の沈着の向上、迅速な生物学的および迅速な生物学的および薬動力学ならびに生物学的および薬物動態をもたらす点で改良された、生物学的に活性な作用物質の送達法を提供する。本発明は、作用物質の皮内送達によって到達される、リンパ性脈管構造を介する作用物質の迅速な輸送の方法を提供する。本発明の方法は、診断薬の送達に特に有用である。
Description
本発明は、1種または複数種の生物学的に活性な作用物質、特に診断薬を対象の皮膚の皮内区画に送達する方法および装置に関する。本発明は、数ある利点の中で特に、局所リンパ管への迅速な取り込み、特定の組織への標的性の向上、バイオアベイラビリティーの向上、組織バイオアベイラビリティーの向上、組織特異的動態の向上、投与される作用物質の予め選択された体積の沈着の向上、迅速な生物学的および薬動力学ならびに生物学的および薬物動態をもたらす点で、改良された、生物学的に活性な作用物質の送達法を提供する。本発明は、作用物質の皮内送達によって到達される、リンパ性脈管構造を介する作用物質の迅速な輸送の方法を提供する。本発明の方法は、診断薬の送達に特に有用である。
本出願は、2004年1月26日に出願した米国仮出願第60/538,473号、2003年9月12日に出願した第60/502,225号、2003年6月13日に出願した第60/477,950号、および2003年7月25日に出願した第60/489,920号の優先権を主張するものであり、これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
2.1 皮膚への作用物質の送達
診断薬や薬剤などの薬剤作用物質を効率よくかつ安全に投与することの重要性は、長く認識されている。バイオテクノロジー産業から生じたタンパク質のような大きな分子について確実に十分なバイオアベイラビリティーが得られ、再現性よく吸収されるようにすることに伴う難点が最近強調されている(非特許文献1)。従来の針の使用は、皮膚を介して投与することによりヒトおよび動物に薬剤作用物質を送達する一手法を長らくもたらしてきた。一般に、注射は、ほとんどの生物学的療法の所望される効果を通常軽減する経口送達に伴う厳しい条件を回避する。注射はまた、経口投与より速く治療効果をもたらすことができる。使用の容易さが向上し、従来の針に伴う患者の不安および/または痛みが軽減する一方、再現性のよい効果的な送達の針に基づく注射を実現するためにかなりの努力がなされてきた。さらに、特定の経皮送達系は、針を全く排除し、イオン導入電流またはエレクトロポレーションまたはサーマルポレーション(thermal poration)または超音波導入のような、単純な疎水性吸着、化学媒介物質または外部駆動力に依拠して、角質層(皮膚の最外層)を突破し、皮膚表面を介して作用物質を送達する。しかし、一般にそのような送達系では、再現性よく皮膚の障壁を越えられず、または皮膚表面下の所与の深さに薬剤作用物質が送達されない。その結果、臨床的な結果が変化することがあり得る。したがって、針を用いるような角質層の機械的な突破は、皮膚表面を介する作用物質投与の最も再現性のよい方法をもたらし、投与した作用物質の配置の調節および信頼性をもたらすと考えられている。
診断薬や薬剤などの薬剤作用物質を効率よくかつ安全に投与することの重要性は、長く認識されている。バイオテクノロジー産業から生じたタンパク質のような大きな分子について確実に十分なバイオアベイラビリティーが得られ、再現性よく吸収されるようにすることに伴う難点が最近強調されている(非特許文献1)。従来の針の使用は、皮膚を介して投与することによりヒトおよび動物に薬剤作用物質を送達する一手法を長らくもたらしてきた。一般に、注射は、ほとんどの生物学的療法の所望される効果を通常軽減する経口送達に伴う厳しい条件を回避する。注射はまた、経口投与より速く治療効果をもたらすことができる。使用の容易さが向上し、従来の針に伴う患者の不安および/または痛みが軽減する一方、再現性のよい効果的な送達の針に基づく注射を実現するためにかなりの努力がなされてきた。さらに、特定の経皮送達系は、針を全く排除し、イオン導入電流またはエレクトロポレーションまたはサーマルポレーション(thermal poration)または超音波導入のような、単純な疎水性吸着、化学媒介物質または外部駆動力に依拠して、角質層(皮膚の最外層)を突破し、皮膚表面を介して作用物質を送達する。しかし、一般にそのような送達系では、再現性よく皮膚の障壁を越えられず、または皮膚表面下の所与の深さに薬剤作用物質が送達されない。その結果、臨床的な結果が変化することがあり得る。したがって、針を用いるような角質層の機械的な突破は、皮膚表面を介する作用物質投与の最も再現性のよい方法をもたらし、投与した作用物質の配置の調節および信頼性をもたらすと考えられている。
皮膚表面下に作用物質を送達する手法には、ほぼ専ら経皮注射または注入、すなわち皮膚を介する皮膚下の部位への作用物質の送達が含まれる。経皮注射および注入には、皮下、筋内または静脈内の投与経路があり、筋内(IM)および皮下(SC)注射が最も一般に使用されている。
解剖学的に、身体の外側の表面は、外側の表皮と根底にある真皮の2つの主要な組織層から形成され、それらは互いに皮膚を構成する(総説では、非特許文献2を参照)。表皮は、合計の厚さが75〜150μmの5つの層(layerまたはstratum)にさらに分けられる。表皮の下には真皮があり、それは2層を含み、最も外側の部分は真皮乳頭層と呼ばれ、深い方の層は真皮網状層と呼ばれる。真皮乳頭層は、広大な微小循環血およびリンパ管叢を含む。それと異なり、真皮網状層は比較的無細胞かつ無血管であり、密な膠原性および弾性結合組織から形成される。表皮および真皮の下には皮下組織があり、それは下皮とも呼ばれ、結合組織および脂肪組織からなる。筋組織は、皮下組織の下にある。
上記に示したように、皮下組織も筋組織も、診断薬を含む薬剤作用物質の投与の部位として一般に使用されている。しかし、真皮は、物質の投与の部位として標的となることはまれであり、このことは、少なくとも一部は、皮内区画中に正確に針を刺すことが困難であることに起因し得る。さらに、真皮が、特に真皮乳頭層が高度な血管分布を有することが知られていても、この高度な血管分布を利用して、皮下投与と比べて向上した、投与作用物質の吸収プロファイルを得ることができることはこれまで理解されなかった。
皮膚への、および皮内区画の領域中への表面下投与の一手法は、マントーツベルクリン試験で日常的に使用されている。この手順では、27ゲージ(外径0.42mm)または30ゲージ(外径0.32mm)針を用いて、精製タンパク質誘導体を浅い角度で皮膚表面に注射する(例えば、非特許文献3を参照)。しかし、注射の位置がある程度不確実であることから、いくつかの偽陰性の試験結果が生じ得る。さらに、その試験は、注射部位での反応を誘導する局所注射を要し、マントーの手法では、作用物質の全身投与のために皮内注射は使用されていない。
いくつかのグループが「皮内」注射として特徴付けられているものによる全身投与について報告している。そのような一報告では、皮下注射と「皮内」注射として記載されたものとの比較研究が行われた(非特許文献4を参照)。試験された薬剤作用物質は、分子量約3600のタンパク質であるカルシトニンであった。薬剤を皮内注射したと述べられていたが、その注射は4mmの針を使用し、基部に対して60度上がった状態であった。この結果、注射物質が深さ約3.5mmに位置し、血管の多い真皮乳頭層ではなく真皮網状層の低い部分または皮下組織の中に入ったはずである。実際、このグループが、皮下組織ではなく真皮網状層の低い部分の中に注射した場合、その作用物質が、血管が比較的少ない真皮網状層中でゆっくりと吸収され、または皮下領域中へと拡散して、皮下での投与および吸収と機能的に同じ結果となることが予想される。そのような実際上のまたは機能的な皮下投与から、最大血漿濃度に達した時間、各アッセイ時点での濃度、および曲線下の領域における皮下投与と皮内投与を特徴としたものとの差の報告されている欠如が説明されるはずである。
同様に、Bressolleらは、「皮内」注射として特徴付けられるもので4mm針を用いてセフタジジムナトリウムを投与した(非特許文献5を参照)。セフタジジムナトリウムが親水性であり比較的低分子量であるので、この場合皮下での吸収が良好であったことが予想されるが、この結果、皮膚表面下深さ4mmに注射されて、実際上のまたは機能上の皮下注射となったはずである。
他のグループが、皮内薬剤送達装置として記載されたものについて報告した(特許文献1)。注射は、遅い速度で行うことが指示され、注射部位は、表皮下の一部の領域、すなわち表皮と真皮の境界または真皮内部または皮下組織とされた。しかし、この文献は、真皮中への選択的な投与を示唆する教示をもたらさず、そのような選択的な投与から得ることができるどんな可能な薬物動態の利点をもその文献から示唆されなかった。
したがって、薬剤作用物質、特に診断薬を投与するための効率のよい安全な方法および装置の継続的な必要性が依然として存在する。
2.2 疾患を診断するための診断薬の送達
癌は、20世紀の最も重大な慢性疾患の1つである。非特許文献6は130万人を超える米国人が2003年に癌の診断を受けることを指摘している。米国では、死亡率において癌は心疾患に次いで単独2位であり、死因の4分の1を占めている。2002年に、米国国立衛生研究所は、癌についての総費用が合計1716億ドルであり、直接の支出が610億ドルであると見積もった。癌の発生率は、米国民の加齢につれて増加し、この疾患の影響がさらに増大すると広く予想されている。1970年代および1980年代に基本的に確立された、化学療法と照射からなる現在の治療法は、劇的には変化していない。これらの治療は、正常細胞にも癌細胞にも比較的非特異的な影響を及ぼすプロセスであるため有用性が限られている。癌の治療における進歩が連続して遅い他の理由は、癌が最初に、分子レベルおよび細胞レベルでの制御が崩壊する結果生じることである。細胞制御プロセスの科学的理解は促進しているが、この知識の利益は、臨床での細胞レベルおよび分子レベルの癌の早期検出およびプロファイル作成に決定的に依存している。
癌は、20世紀の最も重大な慢性疾患の1つである。非特許文献6は130万人を超える米国人が2003年に癌の診断を受けることを指摘している。米国では、死亡率において癌は心疾患に次いで単独2位であり、死因の4分の1を占めている。2002年に、米国国立衛生研究所は、癌についての総費用が合計1716億ドルであり、直接の支出が610億ドルであると見積もった。癌の発生率は、米国民の加齢につれて増加し、この疾患の影響がさらに増大すると広く予想されている。1970年代および1980年代に基本的に確立された、化学療法と照射からなる現在の治療法は、劇的には変化していない。これらの治療は、正常細胞にも癌細胞にも比較的非特異的な影響を及ぼすプロセスであるため有用性が限られている。癌の治療における進歩が連続して遅い他の理由は、癌が最初に、分子レベルおよび細胞レベルでの制御が崩壊する結果生じることである。細胞制御プロセスの科学的理解は促進しているが、この知識の利益は、臨床での細胞レベルおよび分子レベルの癌の早期検出およびプロファイル作成に決定的に依存している。
癌の検出の向上に多くの努力が集中している。癌およびその広がりの同定における最近の進歩の1つは、センチネルリンパ節生検およびマッピングの手順である。一般に、この外科的手順によって、腫瘍内およびその周囲の領域を流れるリンパ管ネットワークが同定される。このネットワークのマッピングを行うと、外科医が患者のリンパ系を視覚化することが可能となり、癌性増殖物の検出の助けとなり、その疾患にリンパが関与しているかどうかが決定される。罹患組織および関係するリンパ節をより効率よく正確に除去することができる。関係するリンパ節の位置および数は、その後の治療の決定に影響する。これは、乳癌患者に特に重要である。センチネルマッピングの手順では、放射性同位体で標識したトレーサーおよび色素を皮内送達する。色素は、視覚的な増強をもたらし、一方トレーサーは、腫瘍組織から最初に流出するセンチネルリンパ節を同定する助けとなる。その組織および節は、除去後、待機中の病理医によって迅速に評価され、病理医は節を検査し、癌の関与に関する全体的な評価を下す。大部分では、大きな転移を同定することができるが、微小な転移は、術後のより長い検査を必要とする。外科医と病理医が一緒に、どの程度さらなる組織を除去すべきか、ならびにどのくらいの数のリンパ節を除去すべきかを決定する。
現在のセンチネル節生検およびマッピングの手順に伴う1つの問題は、それに感度および特異性が不足していることである。リンパ節への癌の浸潤の同定は、肉眼観察によって行われる。微小な転移はこの手順中に検出することができない。使用される試薬は非特異的であり、希少な細胞を検出する助けとならない。この方法で特異的な試薬を添加すると、組織学者および外科医に、組織中の希少な細胞の同定を可能とする、より特異的かつ敏感なシグナルを与えることによって感度が向上する。これらの試薬の皮内送達が開発され、使用されて皮下送達に取って代わっているが、これは、皮内送達がリンパ節の周囲組織からバックグラウンドシグナルを排除するからである。現在の手動での皮内送達は、非リンパ組織での着色によるバックグラウンドシグナルを軽減するのに有効である。明らかに利点があるにもかかわらず、センチネル節生検を確実に行うのに必要とされる技能および経験は、広く臨床で使用されるのに重大な障壁である。感染症も同様に著しい罹患率および死亡率を占める。例えば、CDCは、世界中で4200万人の人々がHIVに感染していると推定する。現在の診断法は一般に、診断プロファイル作成にin vitroアッセイを利用する。しかし、疾患の位置に関する情報がしたがって欠失している。この情報は、病期決定および療法の選択に潜在的に重要である。
本発明は、特異的な検出作用物質を用いた、感染症を含む疾患のプロファイルを作成するための新規の方法を記載するものである。
本発明は、1種または複数種の生物学的に活性な作用物質、特に診断薬を対象の皮膚に投与する方法を提供し、その方法では生物学的に活性な作用物質を対象の皮膚の皮内(ID)区画に送達する。本発明は、そのような作用物質がID区画に送達されるとき、皮下送達およびIDマントー送達を含む従来の送達形態と比べて迅速にそれが局所のリンパ系に輸送されるという発明者らによる予期せぬ発見に一部基づくものであり、したがって、本明細書で開示される利点を提供する。特定の作用機序に拘泥するものではないが、本発明の方法に従って送達される作用物質は、in vivoで局所のリンパ系を介して輸送され、全身の血液循環へ、およびより深い組織環境へ分泌される。次いでその作用物質は、例えば、肝臓、腎臓または脾臓で分解または代謝される。特定の作用機序に拘泥するものではないが、本明細書に記載の方法により、ID区画における作用物質の正確な送達による細胞外マトリックス(ECM)の生体力学的な操作を行うことによって、局所リンパ管およびリンパ節への迅速な取り込みが可能となる。
本発明は、いくつかある利点の中で特に、局所リンパ管への迅速な取り込み、特定の組織への標的性の向上、すなわち特定組織すなわち一緒に特定の機能を発揮する細胞群または細胞層への送達された作用物質の沈着の向上、全身のバイオアベイラビリティーの向上、組織バイオアベイラビリティーの向上、予め選択した量の投与される作用物質の沈着の向上、組織特異的動態の向上(すなわち生物学的な薬動力学および生物学的な薬物動態の向上または変化を含む)、迅速な生物学的および薬動力学(PD)ならびに生物学的および薬物動態(PK)をもたらす点で改良された、生物学的に活性な作用物質の送達法を提供する。本発明のそのような利点は、例えば皮下区画および筋内区画を含むID区画より深い組織区画へと作用物質を沈着させる、生物学的に活性な作用物質を送達する他の方法より向上している。本発明の方法のそのような利点は、診断薬の送達に特に有用である。本発明の方法に従った診断薬の皮内送達では、皮内およびリンパ区画へと診断薬を沈着させ、それによってこれらの区画で診断薬の迅速なかつ生物学的に重要な集中状態が作り出される。したがって、本明細書で概略を述べるように、著しい利点を有する、より少ない診断薬を用いて迅速診断を行うことができる。
皮内送達される、生物学的に活性な作用物質は、それだけに限らないが、皮膚組織、リンパ組織(例えばリンパ節)、粘膜組織、生殖組織、子宮頚部組織、膣組織、および異なる型の組織からなり、特定の機能を発揮する身体の任意の部分、すなわち、それだけに限らないが、肺、脾臓、結腸、胸腺を含めた臓器を含む特定の組織における組織バイオアベイラビリティーが向上している。いくつかの実施形態では、組織は、環境と相互作用し、または環境に到達できる任意の組織、例えば、皮膚、粘膜組織を含む。本発明は、粘膜層を有する任意の組織または臓器を包含する。本発明によって包含される他の組織には、それだけに限らないが、血液リンパ系;リンパ組織(例えば、上皮関連リンパ組織および粘膜関連リンパ組織またはMALT(MALTは器質性粘膜関連リンパ組織(O−MALT)およびびまん性リンパ組織(D−MALT)としてさらに分けることができる));一次リンパ組織(例えば、胸腺および骨髄);二次リンパ組織(例えば、リンパ節、脾臓、消化器系、呼吸器系および泌尿生殖器系)が含まれる。MALTには二次的に、消化管関連リンパ組織(GALT);気管支関連リンパ組織(BALT)、および泌尿生殖器系が含まれることが当業者に理解されるであろう。MALTは、具体的にはリンパ節;脾臓;口蓋および鼻咽頭の扁桃、小腸内のパイエル板や、呼吸器系および泌尿生殖器系中の様々な結節などの上皮表面に関連した組織;皮膚;および眼の結膜を含む。O−MALTには、(口蓋、舌、鼻咽頭および管の)扁桃の咽頭周囲のリンパ輪、食道の結節および十二指腸から肛門管にかけての消化管全体にわたって散在する同様のリンパ組織が含まれる。本発明の方法に従った生物学的に活性な作用物質の送達の結果、同じ作用物質を皮下(SC)区画に送達したとき、または同じ作用物質を皮内(ID)マントー法によって送達したときと比べて組織バイオアベイラビリティーが向上する。本発明の方法に従って送達した作用物質の組織バイオアベイラビリティーの向上は、それによって各診断手順で必要な、得ることが困難であり高価であり得る診断薬の量が減らせるので、ID区画に診断薬を送達するときに特に有用である。診断薬の量が減ると、診断手順に伴う副作用の可能性、例えば毒性がさらに減る。
皮内送達する生物学的に活性な作用物質は、同じ作用物質をSC区画やIM区画などのより深い組織区画に送達したときと比べて、特定の組織における組織バイオアベイラビリティーが向上している。本発明の方法に従って送達した作用物質の組織バイオアベイラビリティーの向上は、当業者に知られている方法およびパラメーターを用いて、例えば、特定の組織中に蓄積した作用物質の総量を、例えば当業者に知られ、本明細書に記載した組織学的方法を用いて測定することによって決定することができる。あるいは、特定の組織に提示された作用物質の量、特定の組織の質量または体積当たりに蓄積した作用物質の量、特定の質量または体積の特定の組織において単位時間当たりに蓄積された作用物質の量として作用物質の組織バイオアベイラビリティーの向上を評価することもできる。
本発明の方法に従って送達する生物学的に活性な作用物質を、ID区画中に沈着させ、高いバイオアベイラビリティーで投与部位に局在するリンパ組織に最初に分布させ、その後、より広範囲に全身循環中へとリンパ送達する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、深部組織中の疾患、異常または感染の診断に、例えば肺などの臓器または組織における感染の、あるいは虫垂または関節などの臓器または組織における炎症のin vivoでの検出に特に有効である。
皮内送達する生物学的に活性な作用物質、特に診断薬は、SC送達およびIDマントー送達を含む従来の送達に対してより迅速な作用開始およびクリアランスを示す。したがって、本発明の方法は、対象の皮膚のID区画へと診断薬を送達するときにいくつかの利点を与える。第1に、本明細書に開示された方法は、診断手順による潜在的な副作用および不快を軽減する。第2に、その方法は、単回の診断期間において連続した手順の迅速なかつ反復した試行を可能にする。第3に、その方法は、高価な医療または画像設備で必要とする時間を短縮する。第4に、その方法は、生理機能の実時間試験を促進する。第5に、その方法は、結合せず排除されなかった診断試薬によって発生する潜在的なバックグラウンドシグナルを軽減する。第6に、患者は、IV投与、SC注射、マントー注射、または外科的生検から知覚する疼痛と比較して、本発明の方法から知覚する疼痛が軽減したことを経験する。
本発明の方法に従って、診断薬を含む生物学的に活性な作用物質を送達することは、例えば、病理組織学的方法、または蛍光活性化細胞選別法(FACS)および、本明細書で開示される画像化の方法など当業者に知られている他の方法を用いて測定される、予め選択した投与量の作用物質がリンパ組織中に沈着する量が増加するので、SC送達およびIDマントー送達を含めた旧来の形態の送達より好ましい。
本明細書において、ID区画への送達または皮内送達したとは、生物学的に活性な作用物質が血管に富んだ真皮乳頭層に容易に到達し、毛細血管および/またはリンパ管へと迅速に吸収されて全身で生体利用可能となるような方法で、真皮へ作用物質を投与することを意味するものとする。そのようなことは、真皮の上部の領域、すなわち真皮乳頭層中に、または比較的血管が少ない真皮網状層の上の部分中に作用物質を入れ、その結果作用物質が真皮乳頭層中に容易に拡散することから引き起こすことができる。真皮乳頭層の下、真皮網状層の中にあるが、真皮と皮下組織の間にある境界より十分上にあるこの皮膚の区画中に生物学的に活性な作用物質を制御して送達すると、(損傷を受けていない)血管およびリンパ管の微小毛細管床(真皮乳頭層内)への作用物質の効率のよい(外部)移動が可能となるはずであり、この微小毛細管を介して、他のどんな皮膚組織区画によっても輸送中隔離されずにその作用物質が循環中へと吸収され得る。いくつかの実施形態では、生物学的に活性な作用物質を主に少なくとも深さ約0.3mmに、より好ましくは少なくとも約0.4mmに、最も好ましくは少なくとも約0.5mmに、最大で深さ約2.5mm未満に、より好ましくは約2.0mm未満に、最も好ましくは約1.7mm未満に入れると、作用物質が迅速に吸収される。特定の作用機序に拘泥するものではないが、生物学的に活性な作用物質を主により深くおよび/または真皮網状層の低い部分に入れると、血管が少ない真皮網状層でまたは皮下区画で作用物質がゆっくりと吸収されるので、リンパ管による作用物質の取り込みの有効性が低くなり得る。
本発明の方法に従って送達する、診断薬を含む生物学的に活性な作用物質は、作用物質の最大濃度が高くなり、全体的な投与を減らすことが可能である。したがって、投与量を減らすことができ、経済的な利点がもたらされ、少ない量の薬剤または診断薬が身体によって排除されることになるので生理学的な利点ももたらされる。
本発明の他の利点は、診断薬を含めた生物学的に活性な作用物質の全身での排除速度または内在するクリアランス機序が変化しないことである。これは、全身でのクリアランスの生物学的機序においてこの投与経路が変化しないことの現れである。FDAの承認を申請する前に分解およびクリアランスの経路を再調査する必要がないため、これは規制の観点からの利点である。これは投与計画の予測を可能にするので、薬物動態の観点からも有益である。一部の作用物質は、そのクリアランス機序が濃度依存性である場合、身体からより迅速に除去することができる。ID送達によってCmaxが高くなるので、内在する機序は変化しないままであるが、クリアランス速度を変化させることができる。
本発明の方法に従った、生物学的に活性な作用物質のID送達に伴う改善された利点は、微小装置に基づく注射システムだけでなく、ID区画への針のない(needle−less)または針を用いない(needle−free)液体または粉末の弾道的注射(ballistic injection)、微小装置を介する増強型イオン導入や皮膚への液体、固体、または他の剤形の直接沈着のような、他の送達システムも用いて実現することができる。特定の実施形態では、生物学的に活性な作用物質の投与は、対象の皮膚の皮内区画への針またはカニューレの挿入によって実現される。
本発明の方法に従った診断薬の皮内送達は、慢性および急性疾患を含めた疾患の診断に特に有益であり、その疾患には、それだけに限らないが、リンパ腫、白血病、乳癌、黒色腫、結腸直腸癌、頭頚部癌、肺癌、微小転移を含めた癌転移、例えばHIVやRSVなどのウイルス感染、拒絶などの免疫異常、代謝異常、リンパ系の疾患または異常、リンパ節に影響を及ぼす任意の疾患、および感染症がある。米国国立保険統計センターによる慢性疾患とは、3ヶ月間以上続く疾患または異常を指す。特定の作用機序に拘泥するものではないが、本発明の方法に従って送達した診断薬は、皮内区画中に沈着し、リンパ系によって吸い上げられ、その認識および特定の組織中での特定の細胞の結合から、細胞の存在または疾患の状態が示される。本発明は、それだけに限らないが、外科的方法、生検、非侵襲性スクリーニングおよび画像化および画像ガイド下生検(image−guided biopsy)を含む診断手順に有用である。
本発明は、感度、沈着する作用物質の量、組織バイオアベイラビリティー、送達した診断薬の迅速な作用開始およびクリアランスを向上させることによって改良された、疾患、例えば癌の診断および/または検出の方法を提供する。本発明は、疾患、特に癌を検出するための少なくとも1種の診断薬を投与する方法を提供し、その方法は、作用物質がID区画中に沈着し、リンパ性脈管構造によって吸い上げられるように、調節された速度、体積および圧力で対象の皮膚のID区画へと作用物質を送達するステップを含む。
本発明の方法は、ヒト対象中で腫瘍センチネル節、例えば乳房腫瘍センチネル節、または腫瘍を流すリンパ節を検出するための従来の癌の検出手順よりも特に改善されているが、これは、そのような作用物質の旧来の送達方法、例えばIDマントー法によって、予め選択した同じ体積のものを皮内区画へと送達したときと比べて、その予め選択した体積の75%を超える診断薬が皮内区画に沈着するからである。
本発明は、局所リンパ系への診断薬の取り込みおよびそのバイオアベイラビリティーを向上させることによる、現在のセンチネル節生検の手順およびマッピングの外科的手順の改良法を提供する。本発明は、ヒト対象中で腫瘍センチネル節、例えば乳房腫瘍センチネル節、または腫瘍を流すリンパ節を検出するための少なくとも1種の診断薬を投与する方法を提供し、その方法は、作用物質が局所のリンパ系へと輸送されるように、ヒト対象の皮膚の皮内区画へと作用物質を送達するステップを含む。他の実施形態では、本発明は、ヒト対象中で腫瘍センチネル節、例えば乳房腫瘍センチネル節、または腫瘍を流すリンパ節を検出するための少なくとも1種の診断薬を投与する方法を提供し、その方法は、同じ作用物質をIDマントー法によって送達したときと比べて、その作用物質の組織バイオアベイラビリティーが高くなるように、ヒト対象の皮膚の皮内区画へと作用物質を送達するステップを含む。さらに他の特定の実施形態では、本発明は、ヒト対象中で腫瘍センチネル節、例えば乳房腫瘍センチネル節、または腫瘍を流すリンパ節を検出するための少なくとも1種の診断薬を投与する方法を提供し、その方法は、同じ作用物質をIDマントー法によって送達したときと比べて、その作用物質が迅速な作用開始およびクリアランスを示すように、ヒト対象の皮膚の皮内区画へと作用物質を送達するステップを含む。
本発明の方法は、(非特異的な作用物質に対して)特異的な作用物質を使用して、例えば遺伝子の経時的な制御および発現を評価する際に細胞の遺伝子プロファイルをモニターすることによって疾患の治療計画の治療効果を評価する、改良された予後診断法を提供する。旧来は、細胞の遺伝子プロファイルのin vitro分析を用いて、治療効果を評価する際の手段として遺伝子の経時的な制御および発現を評価してきた。そのようなin vitroの方法は、多数の欠点を有し、その欠点には、それだけに限らないが、不正確であること、身体から細胞を除去することによってRNAおよびDNAが破壊され、それによって標本中の遺伝子プロファイルが変化し得ること、遺伝子損傷の形態的な位置についての情報がex vivoの方法を用いると潜在的に消失すること、ならびに細胞の分化および制御がin vivoでの細胞外環境からの除去に影響され得ることが含まれる。本発明の方法を用いることによって、疾患に特異的なマーカーと会合しおよび/または結合することができる特異的な診断薬を皮内投与すると、疾患が患者中に存在するときその疾患が評価される。したがって、本発明によって教示される方法は、施術者に利用可能な療法の選択に影響を及ぼす。
本発明の方法は、統合された診断および治療の方法に特に有用である。疾患の正確な診断は、例えば腫瘍学において広く満たされていない要求であり、わずかな診断薬からしか、どの治療の選択がいくらかでも成功する信頼性があるか示されない。本発明の方法は、1種または複数種の治療薬と組み合わせた1種または複数種の診断薬を含む製剤を投与することによる、統合された診断および治療の改良法をもたらす。本発明は、診断薬および治療薬を、特定の組織における特定の細胞を標的とする方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、1種または複数種の治療薬と組み合わせた1種または複数種の診断薬を含む製剤を、対象の皮膚のID区画へと、診断薬の特定の作用が、治療薬の作用、例えば生物学的効果を誘発するように送達することを包含する。本発明の方法に従って標的診断薬送達を標的治療薬送達と組み合わせると、患者のケアが向上する。この実施形態は、診断薬と皮内治療薬送達の組み合わせの利点を教示するものである。ID区画への診断薬および治療薬の送達の組合せは、対象における疾患の治療を改善するための強力な手段をもたらす。
3.1 定義
本明細書において、「皮内」とは、生物学的に活性な作用物質が血管に富んだ真皮乳頭層に容易に到達し、毛細血管および/またはリンパ管へと迅速に吸収されて全身で生体利用可能となるような方法で、真皮へと作用物質を投与することを指す。そのようなことは、真皮の上部の領域、すなわち真皮乳頭層中に、または比較的血管が少ない真皮網状層の上の部分中に作用物質を入れ、その結果作用物質が真皮乳頭層中に容易に拡散することから引き起こすことができる。真皮乳頭層の下、真皮網状層の中にあるが、真皮と皮下組織の間にある境界より十分上にあるこの真皮区画中に生物学的に活性な作用物質を調節して送達すると、(損傷を受けていない)血管およびリンパ管の微小毛細管床(真皮乳頭層内)への作用物質の効率のよい(外部)移動が可能となるはずであり、この微小毛細管を介して、他のどんな皮膚組織区画によっても輸送中隔離されずにその作用物質が体循環へと吸収され得る。いくつかの実施形態では、生物学的に活性な作用物質を主に少なくとも深さ約0.3mmに、より好ましくは少なくとも約0.4mmに、最も好ましくは少なくとも約0.5mmに、最大で深さ約2.5mm未満に、より好ましくは約2.0mm未満に、最も好ましくは約1.7mm未満に入れると、作用物質が迅速に吸収される。特定の作用機序に拘泥するものではないが、生物学的に活性な作用物質を主により深くおよび/または真皮網状層の低い部分、すなわちSC区画に入れると、リンパ管による作用物質の取り込みの有効性が低くなり得る。
本明細書において、「皮内」とは、生物学的に活性な作用物質が血管に富んだ真皮乳頭層に容易に到達し、毛細血管および/またはリンパ管へと迅速に吸収されて全身で生体利用可能となるような方法で、真皮へと作用物質を投与することを指す。そのようなことは、真皮の上部の領域、すなわち真皮乳頭層中に、または比較的血管が少ない真皮網状層の上の部分中に作用物質を入れ、その結果作用物質が真皮乳頭層中に容易に拡散することから引き起こすことができる。真皮乳頭層の下、真皮網状層の中にあるが、真皮と皮下組織の間にある境界より十分上にあるこの真皮区画中に生物学的に活性な作用物質を調節して送達すると、(損傷を受けていない)血管およびリンパ管の微小毛細管床(真皮乳頭層内)への作用物質の効率のよい(外部)移動が可能となるはずであり、この微小毛細管を介して、他のどんな皮膚組織区画によっても輸送中隔離されずにその作用物質が体循環へと吸収され得る。いくつかの実施形態では、生物学的に活性な作用物質を主に少なくとも深さ約0.3mmに、より好ましくは少なくとも約0.4mmに、最も好ましくは少なくとも約0.5mmに、最大で深さ約2.5mm未満に、より好ましくは約2.0mm未満に、最も好ましくは約1.7mm未満に入れると、作用物質が迅速に吸収される。特定の作用機序に拘泥するものではないが、生物学的に活性な作用物質を主により深くおよび/または真皮網状層の低い部分、すなわちSC区画に入れると、リンパ管による作用物質の取り込みの有効性が低くなり得る。
本明細書において、「皮内送達」とは、皮内区画への作用物質の送達を意味する(特許文献2および特許文献3を参照、この各文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
本明細書において、「IDマントー送達」とは、旧来のIDマントーツベルクリン試験を指し、27ゲージ(外径0.42mm)または30ゲージ(外径0.32mm)針および標準的な注射器を用いて、作用物質を浅い角度で皮膚表面に注射する(例えば、非特許文献3を参照、この文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。マントー技法では、側面に沿って皮膚へと針を挿入し、次いでさらにID組織へと針を「くねらせる」。この技術は、行うのが非常に難しいことが知られ、特別な訓練を必要とする。送達の位置がある程度不的確であると、著しい数の偽陰性の試験結果が生じる。さらに、この方法は、注射部位での応答を誘発するための局所注射を含み、マントーの手法からは、作用物質の全身投与のための皮内注射の使用は導かれなかった。IDマントーによって作用物質を送達するとき、針は皮膚の表面に対して実質的に平行であり、好ましくは30°以下であり、最も良好には10°から15°の間であると記載されている。正しく行われたとき、マントーによる注射物質の沈着により、SCおよびID組織中の注射物質に伴う楕円形のパターンが生じる。本明細書に記載のID沈着により、ID組織中に含まれる注射物質の円形の沈着パターンが生じる。IDマントー法によって作用物質を送達するとき、針の挿入角度は、皮膚表面と平行から15°であることが好ましい。IDマントーによって作用物質を投与した後の注射部位を組織検査すると、楕円形の膨疹沈着パターンが得られ、送達された大部分の作用物質がID区画ではなく皮膚のSC区画中に沈着する。IDマントー法は通常、癌を検出するためのセンチネル節生検手順などの診断手順で臨床上使用されるが、この方法は、行うのが非常に難しく、特別な訓練を必要とし、投与部位、注射の複雑性、および患者の不快感を含めた多数の限界を有する。
本明細書において、皮下送達とは、2.5mmより深く対象の皮膚の皮下層へと作用物質を沈着させることを指す。
本明細書において、「薬物動態、薬動力学およびバイオアベイラビリティー」は、特許文献2(優先日が2000年6月29日であるPCT/US01/20782)に記載されている通りである。
本明細書において、「薬物動態の向上」とは、従来の投与法と比べての、バイオアベイラビリティーの増大、遅延時間(Tlag)の低下、Tmaxの低下、より迅速な吸収速度、より迅速な作用開始および/または投与された所与の量を作用物質に対するCmaxの増大を意味する。
バイオアベイラビリティーとは、血液区画に到達した、投与された物質の所与の投与量の総量を意味する。これは一般に、濃度対時間のプロットにおける曲線下の面積として測定される。
「遅延時間」とは、作用物質の投与と、測定可能なまたは検出可能な血液または血漿レベルとなるまでの時間の間の遅延を意味する。Tmaxは、作用物質の最大血中濃度に到達する時間を表す値であり、Cmaxは、所与の投与量および投与方法で到達した最大血中濃度である。作用開始の時間は、Tlag、TmaxおよびCmaxの関数であり、これらのパラメーターすべてが、生物学的効果を実現するのに必要な血液(または標的組織)濃度に達するのに必要な時間に影響を及ぼす。TmaxおよびCmaxは、グラフによる結果の視覚的な検証によって決定することができ、作用物質の投与についての2つの方法を比較するのに十分な情報をしばしばもたらすことができる。しかし、数値は、当業者に知られている数学的モデルおよび/または他の手段を用いた動態分析によって、より正確に決定することができる。
本明細書において、「粒子」という用語には、モノマー、ポリマー、脂質、両親媒性物質、脂肪酸、ステロイド、タンパク質、および凝集し自己集合することが知られ、または粒子へと加工することができる他の物質を含むどんな有形成分も含まれる。粒子にはまた、単層、多層、無作為な湾曲および固形の形態のものも含まれる。代表的な例には、リポソーム、微結晶性物質、粒子型MRI造影剤、ポリマービーズ(すなわち、ラテックスおよびHEMA)が含まれるが、最も好ましくは、超音波映像に有用な微小泡などの中空粒子が含まれる。
本明細書において、「組織」とは、一緒に機能を発揮する細胞群または細胞層を指し、組織には、それだけに限らないが、皮膚組織、リンパ組織(例えばリンパ節)、粘膜組織、生殖組織、子宮頚部組織、膣組織、および異なる型の組織からなり特定の機能を発揮する身体の任意の部分、すなわち肺、脾臓、結腸、胸腺を含むがそれだけに限らない臓器が含まれる。本明細書において、組織は、環境と相互作用し、または環境に到達できる任意の組織、例えば、皮膚、粘膜組織を含む。
本明細書において、「組織バイオアベイラビリティー」とは、特定の組織においてin vivoで生物学的に利用可能な作用物質の量を意味する。この量は通常、結合、標識、検出、輸送、安定性、生物学的効果、または診断または治療に有用な他の測定可能な特性と関連し得る活性として測定される。さらに、「組織バイオアベイラビリティー」の定義には特定の組織での使用に利用可能な作用物質の量も含まれることが理解されている。「組織バイオアベイラビリティー」には、特定の組織中に蓄積した作用物質の総量、特定の組織に提示された作用物質の量、特定の組織の質量/体積当たりに蓄積した作用物質の量、特定の質量/体積の特定の組織において単位時間当たりに蓄積された作用物質の量が含まれる。組織バイオアベイラビリティーには、特定の組織または組織の集合体、例えば脈管構造および/または身体の種々の臓器(すなわち、異なる型の組織からなり特定の機能を発揮する身体の一部。例としては脾臓、胸腺、肺、リンパ節、心臓および脳が含まれる)を形成するようなものにおいてin vivoで利用可能な作用物質の量が含まれる。
本明細書において、「従来の送達」とは、皮下送達と同様にまたはそれよりゆっくりと、生物学的動態および生物学的動力学を改善するかまたはそのように考えられている、任意の物質を送達するための任意の方法を意味する。従来の送達には、皮下送達法、イオン導入送達法、および特許文献4に開示されているような皮内送達法があり得る。
本明細書において、「生物学的実体」には、それだけに限らないが、細胞、細胞群または細胞の集合体、細菌、ウイルス、病原体、タンパク質、プラーク、および寄生性媒介体が含まれる。
本明細書において、「標的送達」とは、そうでない場合従来の送達法では到達しないまたは到達しないと理解されている特定の特異的な組織および/または臓器および/または生物学的実体への皮内送達の使用を意味する。
標的組織には、それだけに限らないが、投与部位に近い皮内区画、ならびに初期のリンパ組織、リンパ管、管路(duct)およびリンパ節を含む局所リンパ構造が含まれる。標的組織には、それだけに限らないが、皮膚組織、リンパ組織(例えばリンパ節)、粘膜組織、生殖組織、子宮頚部組織、膣組織、および異なる型の組織からなり、特定の機能を発揮する身体の任意の部分、すなわち、それだけに限らないが、肺、脾臓、結腸、胸腺を含めた臓器、および環境と相互作用し、または環境に到達できる任意の組織、例えば、皮膚、粘膜組織も含まれる。
本明細書において、「特異的な作用物質」には、タンパク質、免疫グロブリン(例えば多選択性Ig、単鎖Ig、Ig断片、ポリクローナル抗体およびその断片、モノクローナル抗体およびその断片)、ペプチド(例えばペプチド受容体、セレクチン)、結合タンパク質(マルトース結合タンパク質、グルコース−ガラクトース結合タンパク質)、ヌクレオチド、核酸(例えばPNA、RNA、修飾RNA/DNA、アプタマー)、受容体(例えばアセチルコリン受容体)、酵素(例えばグルコースオシカーゼ(Glucose Osicase)、HIVプロテアーゼおよび逆転写酵素)、炭水化物(例えばNCAM、シアル酸)、細胞(例えばインスリン&グルコース反応性細胞)、バクテリオファージ(例えば繊維状ファージ)、ウイルス(例えばHIV)、化学特異的作用物質(例えばクリプタンド、クラウンエーテル、ボロネート)などの化合物が含まれる。
本明細書において、「化学特異的作用物質」とは、生体分子と特異的に結合する化学合成分子を意味する。化学特異的作用物質の例には、それだけに限らないが、Gene Therapy Systems Inc.から市販されているGeneGRIP(商標)などのPNA、SomaLogicから市販されている光アプタマー(photoaptamer)、非特許文献7、8、9、10に記載されているシアル酸結合剤、および特許文献5に記載されている炭水化物検出のためのボロン酸(炭水化物の比色および蛍光分析)が含まれる。上記に挙げた全ての文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書において、「非特異的な作用物質」には、色素、色素結合体、放射性核種、または、リポソーム、コロイドやラテックス粒子などの生物的特徴をそなえた要素のような化合物が含まれる。
本明細書において、「マーカー」とは、組織中で特異的に見出される任意の受容体、分子または他の化学的または生物学的実体を意味し、それは疾患または異常(例えば転移)に冒された特定の組織中で同定されることが望ましい。抗体をトレーサーとして使用する場合、マーカーは抗原である。抗原マーカーの例には、CD4、CD8、CD90および本明細書に挙げる他の抗原マーカー、ならびに当業者に知られているものが含まれる。そのようなマーカーの非限定的な例には、乳癌に対するHer2/neuや上皮成長因子受容体(EGFR)などのタンパク質または受容体、黒色腫に対するメラスタチン、リンパ腫に対するCD22、HIV感染に対するHIVプロテアーゼが含まれる。マーカーはまた、転移に対するシアル酸などの炭水化物あるいは神経内分泌系の疾患または癌に対するNCAM、糖尿病に対するグルコースまたはインスリン反応性の細胞、HIVまたは感染症に対するウイルスまたはバクテリオファージ、遺伝的プロファイル作成による疾患の検出または分子レベルでの疾患の検出に対するアプタマーなどのヌクレオチドまたは核酸でもよい。そのような疾患の例は、びまん性大型B細胞リンパ腫である。
本明細書において、「異常」および「疾患」という用語は、対象における状態を指すのに同義的に使用される。疾患には、身体の機能、系、または臓器の任意の遮断、停止または異常が含まれる。疾患には、任意の障害が含まれ得る。
本明細書において、「癌」という用語は、抑制を受けない異常な細胞増殖から生じる新生物または腫瘍を指す。本明細書において、癌は明らかに白血病およびリンパ腫を含む。「癌」という用語は、遠方の部位に転移する潜在性を有し、非癌細胞と異なる表現形質、例えば、軟寒天など三次元の基質中でのコロニーの形成、三次元の基底膜または細胞外マトリックス調製物中での管状ネットワークまたは網状の基盤の形成を示す細胞が関与する疾患を指す。非癌細胞は、軟寒天中でコロニーを形成せず、三次元の基底膜または細胞外マトリックス調製物中で明瞭な球状構造を形成しない。癌細胞は、様々な機序を経るにもかかわらず、その発達中に特徴的な1組の機能的能力を獲得する。そのような能力には、アポトーシスの回避、増殖シグナルの自己充足、抗増殖シグナルに対する無反応性、組織浸潤/転移、無制限の複製能、および持続性の血管新生が含まれる。「癌細胞」という用語は、前悪性の癌細胞も悪性の癌細胞も包含することを意味する。いくつかの実施形態では、癌は、限局性のままである良性腫瘍を指す。他の実施形態では、癌は、浸潤し、隣接する身体の構造を破壊し、遠方の部位に広がる悪性腫瘍を指す。さらに他の実施形態では、癌は特異的な癌抗原と関係する。
本明細書において、「対象」および「患者」という用語は同義的に使用される。本明細書において、対象は、好ましくは非霊長類(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど)や霊長類(例えば、サルおよびヒト)などの哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。
本発明は、1種または複数種の生物学的に活性な作用物質、特に診断薬を対象の皮膚に投与する方法を提供し、その方法では生物学的に活性な作用物質を対象の皮膚の皮内(ID)区画に送達する。本発明は、そのような作用物質がID区画に送達されるとき、皮下送達およびIDマントー送達を含む従来の送達形態と比べて迅速にそれが局所のリンパ系に輸送されるという発明者らによる予期せぬ発見に一部基づくものであり、したがって、本明細書で開示される利点を提供する。特定の作用機序に拘泥するものではないが、本発明の方法に従って送達される作用物質は、in vivoで局所のリンパ系を介して輸送され、全身の血液循環へと、またより深い組織環境へと分泌される。次いでその作用物質は、例えば、肝臓、腎臓または脾臓で分解または代謝される。特定の作用機序に拘泥するものではないが、これは、局所リンパ管およびリンパ節への迅速な取り込みを可能とする、皮内区画における作用物質の正確な送達を経る細胞外マトリックス(ECM)の生体力学的な操作である。
本発明は、いくつかある利点の中で特に、局所リンパ管への迅速な取り込み、特定の組織への標的性の向上、すなわち特定組織すなわち一緒に特定の機能を発揮する細胞群または細胞層への送達した作用物質の沈着の向上、全身のバイオアベイラビリティーの向上、組織バイオアベイラビリティーの向上、投与する予め選択した量の作用物質の沈着の向上、組織特異的動態の向上、迅速な生物学的および薬動力学(PD)ならびに生物学的および薬物動態(PK)をもたらす点で改良された、生物学的に活性な作用物質の送達法を提供する。本発明の方法のそのような利点は、診断薬の送達に特に有用である。本発明の方法に従った診断薬の皮内送達では、皮内およびリンパ区画へと診断薬を沈着させ、それによってこれらの区画で診断薬の迅速なかつ生物学的に重要な集中状態が作り出される。したがって、本明細書で概略を述べるように、著しい利点を有する、より少ない診断薬を用いて迅速な診断を行うことができる。
皮内送達される、生物学的に活性な作用物質は、それだけに限らないが、皮膚組織、リンパ組織(例えばリンパ節)、粘膜組織、生殖組織、子宮頚部組織、膣組織、および異なる型の組織からなり、特定の機能を発揮する身体の任意の部分、すなわち、それだけに限らないが、肺、脾臓、結腸、胸腺を含めた臓器を含む特定の組織における組織バイオアベイラビリティーが向上している。いくつかの実施形態では、組織は、環境と相互作用し、または環境に到達できる任意の組織、例えば、皮膚、粘膜組織を含む。本発明によって包含される他の組織には、それだけに限らないが、血液リンパ系;リンパ組織(例えば、上皮関連リンパ組織および粘膜関連リンパ組織またはMALT(MALTは器質性粘膜関連リンパ組織(O−MALT)およびびまん性リンパ組織(D−MALT)としてさらに分けることができる));一次リンパ組織(例えば、胸腺および骨髄);二次リンパ組織(例えば、リンパ節、脾臓、消化器系、呼吸器系および泌尿生殖器系)が含まれる。MALTには二次的に、消化管関連リンパ組織(GALT);気管支関連リンパ組織(BALT)、および泌尿生殖器系が含まれることが当業者に理解されるであろう。MALTは、具体的にはリンパ節;脾臓;口蓋および鼻咽頭の扁桃、小腸内のパイエル板や、呼吸器系および泌尿生殖器系中の様々な結節などの上皮表面に関連した組織;皮膚;および眼の結膜を含む。O−MALTには、(口蓋、舌、鼻咽頭および管の)扁桃の咽頭周囲のリンパ輪、食道の結節および十二指腸から肛門管にかけての消化管全体にわたって散在する同様のリンパ組織が含まれる。皮内送達する生物学的に活性な作用物質は、同じ作用物質をSC区画やIM区画などのより深い組織区画に送達したときと比べて、特定の組織における組織バイオアベイラビリティーが向上している。
本発明の方法に従った生物学的に活性な作用物質の送達の結果、同じ作用物質を皮下(SC)区画に送達したとき、または同じ作用物質を皮内(ID)マントー法によって送達したときと比べて組織バイオアベイラビリティーが向上する。本発明の方法に従った生物学的に活性な作用物質の送達の結果、同じ作用物質をより深い組織区画、例えばSC、IMに送達したときと比べて組織バイオアベイラビリティーが向上する。本発明の方法に従って送達した作用物質の組織バイオアベイラビリティーの向上は、それによって各診断手順で必要な、得ることが困難であり高価であり得る診断薬の量が減らせるので、ID区画に診断薬を送達するときに特に有用である。診断薬の量が減ると、診断手順に伴う副作用の可能性、例えば毒性がさらに減る。
本発明の方法に従って送達した作用物質の組織バイオアベイラビリティーの向上は、当業者に知られている方法およびパラメーターを用いて、例えば、特定の組織中に蓄積した作用物質の総量を、例えば当業者に知られ、本明細書に記載した組織学的方法を用いて測定することによって決定することができる。あるいは、特定の組織に提示された作用物質の量、特定の組織の質量または体積当たりに蓄積した作用物質の量、特定の質量または体積の特定の組織において単位時間当たりに蓄積された作用物質の量として作用物質の組織バイオアベイラビリティーの向上を評価することもできる。
本発明の方法に従って送達する生物学的に活性な作用物質を、皮内区画中に沈着させ、高いバイオアベイラビリティーで、投与部位に局在するリンパ組織に最初に分布させ、その後、より広範囲に全身循環中へとリンパ送達する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、深部組織中の疾患、異常または感染の診断に、例えば肺などの臓器または組織における感染の、あるいは虫垂や関節などの臓器または組織における炎症のin vivoでの検出に特に有効である。
本発明の方法に従って送達された生物学的に活性な作用物質は、当技術分野における通常の方法(例えば、MRI、X線、超音波、CT、PET、SPECT、光学的方法(蛍光、生物発光、化学発光)、光音響、ラマン(RAMAN)およびSERS画像化)を用いて、またはin vitroで当技術分野における通常の方法(例えば、組織検査、フローサイトメトリー)および本明細書で開示されるもの(第6.2.節を参照)を用いて実時間で視覚的にモニターしたとき、リンパ系への注射後少なくとも5分以内、少なくとも10分以内、少なくとも15分以内、好ましくは20分未満の時間内の即時の輸送および取り込みを示す。本発明の方法に従って送達された作用物質は、1秒当たり少なくとも10cmの速度で、好ましくは1秒当たり少なくとも5〜10cmの速度でリンパ系に輸送され、特定の組織中に沈着する。作用物質がリンパ系に輸送され、特定の組織中に沈着する速度が、それだけに限らないが、注射の体積、注射の速度、作用物質の生化学的および物理的特性、および注射の部位を含めた様々なパラメーターによって決まることが当業者に理解されるであろう。
いくつかの実施形態では、本発明の方法に従って送達された診断薬を含めた生物学的に活性な作用物質は、それが沈着する特定の組織中の細胞を特異的に認識しそれと結合する。他の実施形態では、本発明の方法に従って送達される生物学的に活性な作用物質は、標的組織中に沈着した、予め選択した投与量の作用物質の量を、皮内空間の外側、例えば皮下区画(SC)、筋内区画(IM)に作用物質を送達したときと比べて約0.1%増加するようにID区画へと送達する。本発明は、標的組織中に沈着した、予め選択した投与量の作用物質の量が、皮内区画の外側例えばSC、IMの経路で作用物質を投与し、したがってより深い組織区画へとそれを送達するときに達成される量の少なくとも100%、少なくとも150%、少なくとも200%、少なくとも200%、少なくとも250%、好ましくは少なくとも350%または3.5倍、最大で1750%増加させることを意図するものである。
本発明は、標的組織中に沈着した、予め選択した投与量の作用物質の量が、皮内空間の外側、例えば皮下区画(SC)、筋内区画(IM)に作用物質を送達したときと比べて本明細書で指定した量増加するように、その量の増加が注射後3分程度の早さでまたは注射後3時間程度の早さで検出されるように、生物学的に活性な作用物質をID区画へと送達する方法を包含する。好ましくは、特定の組織における作用物質の沈着の増加は、少なくとも21日間、少なくとも27日間持続してもよい。
いくつかの実施形態では、ID送達後に特定の組織中に沈着した、生物学的に活性な作用物質の濃度は、特定の組織50マイクログラム当たり作用物質約5ナノグラム;特定の組織50マイクログラム当たり作用物質10ピコグラム;特定の組織50マイクログラム当たり作用物質29ナノグラム;特定の組織50マイクログラム当たり作用物質10ピコグラムから、特定の組織50マイクログラム当たり作用物質約29ナノグラム;特定の組織50マイクログラム当たり作用物質10ピコグラムから、特定の組織50マイクログラム当たり作用物質約150ナノグラムである。
他の実施形態では、ID送達後に特定の組織中に沈着した、生物学的に活性な作用物質、例えば診断薬の濃度は、特定の組織50マイクログラム当たり作用物質約10pgから約15μg、または特定の組織50マイクログラム当たり作用物質約1cgから約30ngである。
皮下送達とは異なり、皮内送達法は、本明細書に記載のように、診断薬および治療薬を含めて、送達した生物学的に活性な作用物質の生物学的動態、生物学的動力学、および組織バイオアベイラビリティーを向上させる。本発明の方法に従って生物学的に活性な作用物質を皮内送達すると、皮下送達を含む他の従来型の送達と異なり、注射部位を「揉む」ことを必要とせずに、それはリンパ系によって吸い上げられ、特定組織中に沈着する。皮下区画へと送達された生物学的に活性な作用物質は、注射部位を揉んで、送達された作用物質のそのような輸送を誘導しない限り、標的組織中に沈着せず、および/またはリンパ輸送されない。特定の作用機序に拘泥するものではないが、静脈注射などの送達法は、全身循環から標的組織への対象とする作用物質の伝播を利用する。組織への生物学的に活性な作用物質の播種は、多数の変量に依存的であり、全身循環で認められるバイオアベイラビリティーは、所与の標的組織にとっていつも最適というわけではない。作用物質の静脈内および皮下送達法は、標的組織がリンパ系内にあるときに特に制限的である。さらに、本発明で記載のように、皮内送達は、特定の作用物質が皮内区画に提示され、リンパ系およびその領域の毛細血管を介して全身循環へと流れる別の輸送の機序を提供する。他の文献でリンパ性脈管構造への皮内送達について記載されているが、これらの組織に確実に到達させるための特定の条件または装置を明示したものはなかった。特定の作用機序に拘泥するものではないが、本発明の方法に従って皮内区画へと(液体または懸濁液として)生物学的に活性な作用物質を送達すると、間質圧が上昇し、順にリンパ性脈管構造が開き、液体の流動が停止するまで高速の持続性の流動が可能となる。本発明者らは、このリンパ輸送が驚くほど速く行われ、リンパ性脈管構造および全身循環への即時到達が可能となることを発見した。本発明の方法によって、毛細血管で取り込まれるのではなくリンパ系へと作用物質が取り込まれ、その結果、それだけに限らないが、標的送達の速度および働きの向上を含めて、本明細書で開示される利点が得られる。
本発明の方法に従って送達する生物学的に活性な作用物質を、皮内区画中に沈着させ、高いバイオアベイラビリティーで投与部位に局在するリンパ組織に最初に分布させ、その後、より広範囲に全身循環中へとリンパ送達する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、深部組織中の疾患、異常または感染の診断に特に有効である。
いくつかの実施形態では、本発明は、それだけに限らないが、細胞、細胞群または細胞の集合体、細菌(例えば、大腸菌(Escherichia coli)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、エンテロコッカスフェカーリス(Enterococcus faecials)、カンジダアルビカンス(Candida albicans)、プロテウスブルガリス(Proteus vulgaris)、スタフィロコッカスビリダンス(Staphylococcus viridans)、および緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa))、病原体(例えば、Bリンパ指向性パポバウイルス(LPV);百日咳菌(Bordatella pertussis);ボルナ病ウイルス(BDV);ウシコロナウイルス;脈絡髄膜炎ウイルス;デング病ウイルス;ウイルス、大腸菌(E.coli);エボラ;エコーウイルス1;エコーウイルス11(EV);エンドトキシン(LPS);腸内細菌;腸内オーファンウイルス;エンテロウイルス;ネコ白血病ウイルス;口蹄疫ウイルス;テナガザル白血病ウイルス(GALV);グラム陰性細菌;ヘリコバクターピロリ(Heliobacter pylori);B型肝炎ウイルス(HBV);単純ヘルペスウイルス;HIV−1;ヒトサイトメガロウイルス;ヒトコロナウイルス;インフルエンザA、B&C型ウイルス;レジオネラ(Legionella);メキシコリーシュマニア;リステリアモノサイトゲネス(Listeria monocytogenes);麻疹ウイルス;髄膜炎菌(Meningococcus);モルビリウイルス;マウス肝炎ウイルス;ネズミ白血病ウイルス;ネズミガンマヘルペスウイルス;ネズミレトロウイルス;ネズミコロナウイルス;マウス肝炎ウイルス;トリ結核菌M(Mycobacterium avium−M);淋菌(Neisseria gonorrhoeae);ニューキャッスル病ウイルス;パルボウイルスB19;熱帯熱マラリア;ポックスウイルス;シュードモナス(Pseudomonas);ロタウイルス;ネズミチフス菌(Samonella typhiurium);シゲラ(Shigella);レンサ球菌(Streptococci);T細胞リンパ指向性ウイルス1;ワクシニアウイルス)、プラーク、および寄生性媒介体を含めた特定の生物学的実体への、生物学的に活性な作用物質の標的皮内送達を包含する。本発明の方法に従って作用物質を生物学的実体に送達した後、当業者に知られ、本明細書で開示されている検出画像化法のいずれかを用いて、その実体を検出し画像化することができる。本発明の方法は、生物学的実体と特異的に結合する生物学的に活性な作用物質を送達する方法を包含する。
本発明によって教示される通りに皮内区画を直接標的とすることは、皮下送達およびIDマントー送達を含む、生物学的に活性な作用物質の他の送達形態と比べて、診断薬を含めたそのような作用物質のより迅速な作用開始をもたらし、組織バイオアベイラビリティーを含めてより高いバイオアベイラビリティーをもたらす。本発明者らは、本発明の方法に従って送達した作用物質が、真皮の血管およびリンパ管の微小毛細管に選択的に到達させる、制御されたID投与によって迅速に吸収され、全身に分布することができ、したがって作用物質がSC投与およびIDマントー送達より迅速にその有益な効果を発揮することができることを発見した。さらに、本発明者らは、ID区画への作用物質の送達が、真皮の細胞外マトリックスおよびリンパ管における真皮の微小循環、および静水圧と浸透圧との相互作用を利用したものであることを発見した。皮膚の間質で、血管系とリンパ系は皮膚において相互作用する。血液が最も小さな毛細血管を流れるとき、血漿およびタンパク質は間質区画へと押し出される。浸透圧のおよび生体力学的な力によって、間質を介して局所の初期のリンパ組織へと液体が灌流される。初期のリンパ組織は、高分子浸透性であり、したがって組織区画内の浸透圧および静水圧を維持する際に作用する。リンパの通常の流速は、血液の流速の10〜100倍遅い。リンパ系は、5つの主要な導管からなる。それには、真皮でみられるリンパ毛細管、集合管があり、リンパ節、幹、および管路がある。間質液がリンパ毛細管へと移動するときにリンパ液が形成される。次いでその液は集合管へと流れる。その管は、少なくとも1つの、しかし通常はいくつかのリンパ節の集団を通過する。その節を離れた管はより大きな幹へと流れ込み、それは順に管路につながる。管路はリンパ液を血流に戻し、循環が完了する(非特許文献11)。リンパ系の流動は、最初の液体収集管であるリンパ毛細管を用いて一定方向である。間質では、リンパ毛細管の主要な役割は、組織内の静水圧および浸透圧を維持することである。これは、毛細管固定線維と細胞外マトリックス(ECM)との相互作用によって達成される。液が間質を満たすにつれて、組織圧は上昇し、基本的に組織を引き伸ばしているECMに負荷をかけ、リンパ管の場所を保持する固定線維はECMとともに引っ張られる。この運動によって、適切な静水圧および浸透圧を再び確立するためにリンパ毛細管が引っ張られて開き、液が組織から急速に流動することが可能となる。したがって、ECMの機械的な統合性がリンパ機能に重要な役割を果たす。ECMを広範にまたは慢性的に分解すると、最終的に、リンパ管が間質における変化に不応答となり、機能障害が起こる(非特許文献12)。特定の作用機序に拘泥するものではないが、本明細書に記載の方法により、間質内における作用物質の正確な送達によるECMの生体力学的な操作を行うことによって、局所リンパ管およびリンパ節への迅速な取り込みが可能となる。
組織の負荷が液の取り込みに大いに寄与する一方で、さらなるファクターも同様に寄与する。これには、送達する薬剤作用物質の濃度、サイズ、電荷、および分子量、ならびにこれらの特性と周囲の皮内組織環境との相互作用が含まれる(非特許文献13)。これらのファクターの操作は、間質への正確なかつ再現性のある到達が条件となる。真皮が、特に真皮乳頭層が高度な血管分布を有することが知られていても、その高度な血管分布、ならびにECMとリンパ性脈管構造との相互作用を利用して、経皮投与の別の経路と比べて向上した、投与作用物質の吸収プロファイルを得ることができることはこれまで理解されていなかった。
皮内送達する生物学的に活性な作用物質、特に診断薬は、SC送達およびIDマントー送達を含む従来の送達に対してより迅速な作用開始およびクリアランスを示す。これらの特性は、対象の皮膚のID区画へと診断薬を送達するときにいくつかの利点を与える。第1に、その方法は、診断手順による潜在的な副作用および不快な状態を軽減する。第2に、その方法は、1回の診断期間において連続した手順の迅速なかつ反復した試行を可能にする。第3に、その方法は、高価な医療または画像設備に必要とする時間を短縮する。第4に、その方法は、生理機能の実時間試験を促進する。第5に、その方法は、結合せず排除されなかった診断試薬によって発生する潜在的なバックグラウンドシグナルを軽減する。第6に、患者は、IV投与、SC注射、または外科的生検に対して疼痛が軽減したことを経験する。
本発明の方法に従って、診断薬を含む生物学的に活性な作用物質を送達することは、例えば、病理組織学的方法、またはフローサイトメトリー(FACS)や、画像化など当業者に知られている他の方法を用いて測定される、予め選択した投与量の作用物質がリンパ組織中に沈着する量が増加するので、SC送達およびIDマントー送達を含めた旧来の形態の送達より好ましい。
本明細書において、ID区画への送達または皮内送達したとは、生物学的に活性な作用物質が血管に富んだ真皮乳頭層に容易に到達し、毛細血管および/またはリンパ管へと迅速に吸収されて全身で生体利用可能となるような方法で、真皮へと作用物質を投与することを意味するものとする。そのようなことは、真皮の上部の領域、すなわち真皮乳頭層中に、または比較的血管が少ない真皮網状層の上の部分中に作用物質を入れ、その結果作用物質が真皮乳頭層中に容易に拡散することから引き起こされうる。真皮乳頭層の下、真皮網状層の中にあるが、真皮と皮下組織の間にある境界より十分上にあるこの真皮区画中に生物学的に活性な作用物質を制御して送達すると、(損傷を受けていない)血管およびリンパ管の微小毛細管床(真皮乳頭層内)への作用物質の効率のよい(外部)移動が可能となるはずであり、この微小毛細管を介して、他のどんな皮膚組織区画による横断にも隔離されることなくその作用物質が全身循環中へと吸収され得る。いくつかの実施形態では、生物学的に活性な作用物質を主に少なくとも深さ約0.3mmに、より好ましくは少なくとも約0.4mmに、最も好ましくは少なくとも約0.5mmに、最大で深さ約2.5mm未満に、より好ましくは約2.0mm未満に、最も好ましくは約1.7mm未満に入れると、作用物質が迅速に吸収される。特定の作用機序に拘泥するものではないが、生物学的に活性な作用物質を主により深くおよび/または真皮網状層の低い部分に入れると、血管が少ない真皮網状層でまたは皮下領域で作用物質がゆっくりと吸収されるので、リンパ管による作用物質の取り込みの有効性が低くなり得る。
本発明の方法に従って送達する、診断薬を含む生物学的に活性な作用物質は、作用物質の最大濃度が高くなる。本発明者らは、ID区画へと投与した作用物質がより迅速に吸収され、ボーラス投与によって初期濃度が高くなることを発見した。したがって、投与量を減らすことができ、経済的な利点が得られ、少ない量の薬剤または診断薬は身体によって排除されることになるので生理学的な利点も得られる。
本発明によれば、例えば、微小針を基礎とする注射および注入システム、またはID区画を正確に標的とする、当業者に知られている任意の他の手段を用いて、直接の皮内(ID)投与を実現することができる。特定の装置は、2002年1月10日に公開された特許文献6、2002年1月10日に公開された特許文献2、2002年12月17日に発行された特許文献7、および2003年5月27日に発行された特許文献8に開示されているもの、ならびに図22〜24で例示されているものが含まれ、それらの文献すべては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。微小カニューレおよび微小針を基礎とする方法および装置はまた、2000年6月29日に出願された特許文献9でも開示され、その文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、1999年10月14日に出願された特許文献10に記載されている装置および方法を用いた皮内送達に標準的な鋼カニューレを使用することもできる。これらの方法および装置は、カニューレの合計の長さで、または深さを制限する受け口特徴部を越えて露出したカニューレの合計の長さで規定される、貫入の深さが制限された(通常10μmから2mm)細いゲージの(30Gまたはそれより細い)「微小カニューレ」による作用物質の送達を含む。
本発明の皮内送達の対象は哺乳動物であり、好ましくはヒトである。本発明の方法に従って(トレーサー試薬を用いてまたは用いずに)送達する生物学的に活性な作用物質は、長さが通常約300μmから約5mmの針またはカニューレによってID区画へと送達することができる。好ましくは、針またはカニューレは長さが約300μmから約1mmであり、深さ1mmから3mmまで対象の皮膚に出口を挿入する。好ましくは、30ゲージから36ゲージの間の、好ましくは31ゲージ〜34ゲージの小さなゲージの針またはカニューレを使用する。針またはカニューレの出口は、好ましくは深さ0.3mm(300μm)から1.5mmまで挿入する。
本発明の方法を使用した薬物動態パラメーターの向上は、微小装置に基づく注射システムだけでなく、ID区画への針のない(needle−less)または針を用いない(needle−free)液体または粉末の弾道的注射(ballistic injection)、微小装置を介する増強型イオン導入や皮膚への液体、固体、または他の剤形の直接沈着など、他の送達システムも用いて実現することができる。特定の実施形態では、生物学的に活性な作用物質の投与は、対象の皮膚の皮内区画への針またはカニューレの挿入によって実現される。
本発明の方法に従った診断薬の皮内送達は、慢性および急性疾患を含めた疾患の診断に特に有益であり、その疾患には、それだけに限らないが、リンパ腫、黒色腫、白血病、乳癌、結腸直腸癌、癌転移、リンパ系の疾患、リンパ節、例えば腋窩、膝窩、舌に影響を及ぼす任意の疾患、例えばHIVなどのウイルス感染、拒絶などの免疫異常、代謝異常、および感染症が含まれる。特定の作用機序に拘泥するものではないが、本発明の方法に従って送達した診断薬は、皮内区画中によって吸い上げられ、リンパ系へと送達され、その認識および結合から、細胞の存在または疾患の状態が示唆される。本発明は、それだけに限らないが、外科的方法、生検、非侵襲性スクリーニングおよび画像ガイド下生検を含む診断手順に有用である。
本発明は、感度、沈着する作用物質の量、組織バイオアベイラビリティー、送達した診断薬の迅速な作用開始およびクリアランスを向上させることによって改良された、疾患、例えば癌の検出および/または診断の方法を提供する。さらに、本発明の方法は、ヒト対象中で腫瘍、例えば乳房腫瘍を検出するための従来の癌の検出手順よりも特に改善されているが、これは、そのような作用物質の旧来の送達方法、例えばIDマントー法によって、予め選択した同じ体積のものを皮内区画へと送達したときと比べて、その予め選択した体積の75%を超える診断薬が皮内区画に沈着するからである。
本発明は、局所リンパ系への診断薬の取り込みおよびそのバイオアベイラビリティーを向上させることによる、現在のセンチネル節生検の手順およびマッピングの外科的手順の改良法を提供する。本発明は、ヒト対象中で腫瘍センチネルリンパ節、例えば乳房腫瘍センチネルリンパ節、または腫瘍を流すリンパ節を検出するための少なくとも1種の診断薬を投与する方法を提供し、その方法は、作用物質が局所のリンパ系へと輸送されるように、ヒト対象の皮膚の皮内区画へと作用物質を送達するステップを含む。他の実施形態では、本発明は、ヒト対象中で腫瘍センチネルリンパ節、または腫瘍を流すリンパ節を検出するための少なくとも1種の診断薬を投与する方法を提供し、その方法は、同じ作用物質をIDマントー法によって送達したときと比べて、その作用物質の組織バイオアベイラビリティーが高くなるように、ヒト対象の皮膚の皮内区画へと作用物質を送達するステップを含む。さらに他の特定の実施形態では、本発明は、ヒト対象中で腫瘍センチネルリンパ節、例えば乳房腫瘍センチネルリンパ節、または腫瘍を流すリンパ節を検出するための少なくとも1種の診断薬を投与する方法を提供し、その方法は、同じ作用物質をIDマントー法によって送達したときと比べて、その作用物質が迅速な作用開始およびクリアランスを示すように、ヒト対象の皮膚の皮内区画へと作用物質を送達するステップを含む。
本発明の方法は、(非特異的な作用物質に対して)特異的な作用物質を使用して、例えば遺伝子の経時的な制御および発現を評価する際に細胞の遺伝子プロファイルをモニターすることによって疾患の治療法の治療効果を評価する、改良された予後診断法を提供する。旧来は、細胞の遺伝子プロファイルのin vitro分析を用いて、治療効果を評価する際の手段として遺伝子の経時的な制御および発現を評価してきた。そのようなin vitroの方法は、多数の欠点を有し、その欠点には、それだけに限らないが、不正確であること、身体から細胞を除去することによってRNAおよびDNAが破壊され、それによって標本中の遺伝子プロファイルが変化し得ること、遺伝子損傷の形態的な位置についての情報がex vivoの方法を用いると潜在的に消失すること、ならびに細胞の分化および調節がin vivoでの細胞外環境からの除去に影響され得ることが含まれる。本発明の方法を用いることによって、疾患に特異的なマーカーと会合しおよび/または結合することができる特異的な診断薬を皮内投与すると、疾患が患者中に存在するときその疾患が評価される。したがって、本発明によって教示される方法は、施術者に利用可能な療法の選択に影響を及ぼす。
本発明の方法は、例えばゲノミクスおよびプロテオミクスの技術を用いた疾患または異常の細胞代謝障害の同定に特に有用である。特定の実施形態では、本発明の方法は、癌の、特にびまん性大型B細胞リンパ腫(DLBCL)の予後診断の改良法を提供する。DLBCLの活性な増殖経路の有無を区別することができる特異的な作用物質を、ID区画へと送達し、リンパ系のいたる所に輸送することができる。一の作用物質の結合から、予後が良好または不良であることが示唆され、それによって治療の有効性が高まる。他の特定の実施形態では、本発明の方法は、特異的な作用物質をID区画へと送達し、特定の細胞へと作用物質を輸送し、したがってその作用物質がその細胞と結合することによる、NFkb経路におけるシグナル伝達の障害に関連する疾患を診断する改良法を提供する。その結合からのシグナルは、in vivoで視覚化することができる。その作用因子の結合から、その経路中に障害が存在することが示唆され、それによって、治療が進行するにつれて治療の有効性および潜在的な薬剤耐性の開始について評価することが可能となる。
本発明の方法は、好ましくは補足的なおよび/または同時の診断およびモニタリングを必要とするものを含む、統合された診断および治療の方法に特に有用である。疾患の正確な診断は、例えば腫瘍学において広く満たされていない要求であり、わずかな診断薬からしか、どの治療の選択がいくらかでも信頼性を伴って成功するかを示されない。本発明の方法は、特定の組織中で細胞を、例えば癌細胞を特異的に認識する作用物質の送達をもたらす。そのような作用物質には、それだけに限らないが、抗体、好ましくは本明細書で開示されている治療用モノクローナル抗体が含まれる。特定の実施形態では、本発明は、改良された診断および治療のための、対象の皮膚のID区画への、Her2/neu陽性乳癌に特異的なモノクローナル抗体であるHerceptinの送達を包含する。本発明の方法は、Her2/neu陽性癌細胞の診断の旧来の方法を越えて改良された癌対象の診断をもたらし、この治療処置から最も利点が得られる集団を同定する一方で、そうでない他の集団を排除する。現在、特定の治療処置から最も利点が得られる集団を同定するそのようなin vitro診断試験は、「あいまいな」またははっきりしない結果をもたらす。本発明の方法を用いることによって、Her2/neu陽性細胞の同定を促進することができる。したがって、Herceptin、またはHer2/neuをコードするmRNAを同定する核酸をin vivoで皮内投与することによって、統合された診断およびモニタリングに適したその個々の対象を同定することができる。本発明の方法を用いると、細胞はそのまま残り、陽性と同定される機会が高くなる。
本発明の方法は、本発明の診断法の統合を用いた、疾患、異常または感染の治療をテーラーメイド化する改良法を提供する。本発明の方法は、現在のテーラーメイドおよび非テーラーメイド治療法に適用可能である。本発明の方法は、対象における治療法の継続的なモニタリングを可能にする。将来のテーラーメイド療法は統合された診断を必要とするが、現在の非テーラーメイド治療法も、本発明のテーラーメイド診断から利点が得られる。例えば、大型びまん性B細胞リンパ腫と診断されたその患者は、通常CHOP療法を受ける。この併用薬物投与計画の有効性のモニタリングは、臨床的な変化および断続的な非特異的画像化および組織生検に限られている。治療の有効性を継続的にモニターすることができると、薬剤耐性および転移の早期同定が可能となる。このことは、治療薬カクテル中のまたは既存の療法と併用する特定の皮内診断試薬の投与で実現することができる。
本発明の方法は、1種または複数種の治療薬と組み合わせた1種または複数種の診断薬を含む製剤の投与をもたらす。本発明は、診断薬および治療薬を、対象とする細胞を標的として送達する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、診断薬の特定の作用が、治療薬の作用を誘発するように、治療薬と組み合わせた診断薬を対象の皮膚のID区画へと送達することを包含する。本発明の方法に従って標的診断薬送達を標的治療薬送達と組み合わせると、患者のケアが向上する。この実施形態は、診断薬と組み合わせた治療薬の皮内送達の利点を教示するものである。ID区画への診断薬および治療薬の送達の組合せは、対象における疾患の治療を改善するための強力な手段をもたらす。
さらに他の実施形態では、本発明は、特異的な作用物質、例えば診断薬を使用して、細胞の事象または疾患の状態とin vivoで結合しおよび/またはそれを検出することを可能にする。その結果として、本発明は、対象とする細胞と結合するのに必要とする特異的な作用物質を同定するスクリーニング法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、試験する目的でライブラリー中の適切な作用物質(例えば、診断標的または部分あるいは治療標的または部分)を同定するために、生物的なものと化学的なものの両方のコンビナトリアルライブラリーをin vivoでスクリーニングする方法を提供する。本発明の方法を用いて作用物質をin vivoでスクリーニングできると、独特の細胞および疾患の状態を同定することが可能となる。
特定の実施形態では、本発明は、対象とする動物モデルの使用をもたらし、それに作用物質のライブラリーを皮内注射することができ、その効果を経時的にモニターする。モニターすることができる効果には、例えば症状の軽減、あるいは対象とする組織および/または細胞との結合がある。好ましい特定の実施形態では、動物腫瘍モデル、例えばリンパ腫マウスモデルを使用して、皮内送達し、リンパ節へと輸送された生物学的に活性な作用物質をスクリーニングすることができる。これによって、in vivoでの癌細胞の状態を検出することが可能となり、転移の能動的な誘因ならびに治療薬および診断薬の潜在的な標的をおそらく同定することが可能となる。次いでこの結果を利用して、ヒトおよび他の種についての新規の診断法が開発される。
5.1 本発明の組成物
本発明は、1種または複数種の生物学的に活性な作用物質を、その溶液型、粒子型およびその混合物として含む組成物を包含する。本発明の方法で使用する組成物は、任意の種から得てもよく、あるいは当業者に知られている任意の組換えDNA技術によって生成してもよい。1種または複数種の生物学的に活性な作用物質を含む組成物は、それだけに限らないが、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマなどを含む様々な動物種に由来してもよい。標準的な組換えDNA技術によってそのような作用物質の化学的な状態を改変して、異なる結合状態での異なる化学式の作用物質を作製することができる。
本発明は、1種または複数種の生物学的に活性な作用物質を、その溶液型、粒子型およびその混合物として含む組成物を包含する。本発明の方法で使用する組成物は、任意の種から得てもよく、あるいは当業者に知られている任意の組換えDNA技術によって生成してもよい。1種または複数種の生物学的に活性な作用物質を含む組成物は、それだけに限らないが、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマなどを含む様々な動物種に由来してもよい。標準的な組換えDNA技術によってそのような作用物質の化学的な状態を改変して、異なる結合状態での異なる化学式の作用物質を作製することができる。
本発明の方法で使用する生物学的に活性な作用物質は、in vivoで特異的にまたは非特異的に分子と結合し、in vivoで生物学的効果を生じさせることができるどんな分子をも包含する。生物学的に活性な作用物質は、天然に存在する分子でもよく、あるいは、当業者に知られている通常の方法を用いて、合成プロセスまたは組換えプロセスを使用して得られるものでもよい。本発明の生物学的に活性な作用物質は、特定の組織中にある特定の細胞上の認識部分を特異的にまたは非特異的に認識することができる。しばしば、これらの特異的な作用物質は、既知の生物学的実体と共通する構造的または機能的特性を含有する。これらの生物学的に活性な作用物質は、天然に存在する認識分子でもよく、あるいは、当業者に知られている通常の方法を用いて、合成プロセスまたは組換えプロセスを使用して得られるものでもよい。
他の実施形態では、生物学的に活性な作用物質は、輸送、標的送達、結合促進、安定性、または検出のために付加されたまたは修飾された官能基を組み込んでいるが、天然に存在する構造モチーフを含む天然にある生体模倣物質である。
本発明の方法で使用することができる生物学的に活性な作用物質の例には、それだけに限らないが、免疫グロブリン(例えば多選択性Ig、単鎖Ig、Ig断片、)、タンパク質、ペプチド(例えばペプチド受容体、PNA、セレクチン、結合タンパク質(マルトース結合タンパク質、グルコース結合タンパク質))、ヌクレオチド、核酸(例えばPNA、RNA、修飾RNA/DNA、アプタマー)、受容体(例えばアセチルコリン受容体)、酵素(例えばグルコースオキシダーゼ、HIVプロテアーゼおよび逆転写酵素)、炭水化物(例えばNCAM、シアル酸)、細胞(例えばインスリン&グルコース応答性細胞)、バクテリオファージ(例えば繊維状ファージ)、ウイルス(例えばHIV)、化学特異的作用物質(例えばクリプタンド、クラウンエーテル、ボロネート)が含まれる。
本発明で使用することができる、特に好ましい生物学的に活性な作用物質は、それだけに限らないが、転移性乳癌患者の治療用のヒト化抗HER2モノクローナル抗体であるHERCEPTIN(登録商標)(トラスツズマブ)(Genentech、CA);血餅形成の予防用の、血小板上の糖タンパク質IIb/IIIa受容体に対する抗体であるREOPRO(登録商標)(アブシキマブ)(Centocor);急性腎異種移植拒絶反応予防用の免疫抑制性ヒト化抗CD25モノクローナル抗体であるZENAPAX(登録商標)(ダクリズマブ)(Roche Pharmaceuticals、スイス);ネズミ抗17−IA細胞表面抗原IgG2a抗体であるPANOREX(商標)(Glaxo Wellcome/Centocor);ネズミ抗イディオタイプ(GD3エピトープ)IgG抗体であるBEC2(ImClone System);キメラ抗EGFR IgG抗体であるIMC−C225(ImClone System);ヒト化抗αVβ3インテグリン抗体であるVITAXIN(商標)(Applied Molecular Evolution/MedImmune);ヒト化抗CD52IgG1抗体であるCampath 1H/LDP−03(Leukosite);ヒト化抗CD33IgG抗体であるSmartM195(Protein Design Lab/Kanebo);キメラ抗CD20IgG1抗体であるRITUXAN(商標)(IDEC Pharm/Genentech、Roche/Zettyaku);ヒト化抗CD22IgG抗体であるLYMPHOCIDE(商標)(Immunomedics);ヒト化抗ICAM3抗体であるICM3(ICOS Pharm);霊長類化抗CD80抗体であるIDEC−114(IDEC Pharm/Mitsubishi);放射標識ネズミ抗CD20抗体であるZEVALIN(商標)(IDEC/Schering AG);ヒト化抗CD40L抗体であるIDEC−131(IDEC/Eisai);霊長類化抗CD4抗体であるIDEC−151(IDEC);霊長類化抗CD23抗体であるIDEC−152(IDEC/Seikagaku);ヒト化抗CD3IgGであるSMART抗CD3(Protein Design Lab);ヒト化抗補体第5因子(C5)抗体である5G1.1(Alexion Pharm);ヒト化抗TNFα抗体であるD2E7(CAT/BASF);ヒト化抗TNFαFab断片であるCDP870(Celltech);霊長類化抗CD4IgG1抗体であるIDEC−151(IDEC Pharm/SmithKline Beecham);ヒト抗CD4IgG抗体であるMDX−CD4(Medarex/Eisai/Genmab);ヒト化抗TNFαIgG4抗体であるCDP571(Celltech);ヒト化抗α4β7抗体であるLDP−02(LeukoSite/Genentech);ヒト化抗CD4IgG抗体であるOrthoClone OKT4A(Ortho Biotech);ヒト化抗CD40L IgG抗体であるANTOVA(商標)(Biogen);ヒト化抗VLA−4IgG抗体であるANTEGREN(商標)(Elan);およびヒト抗TGF−β2抗体であるCAT−152(Cambridge Ab Tech)が含まれる、診断上使用することができる治療用抗体である。
本発明に従って使用することができる抗体の他の例は、下記の表1に列挙されている。
特定の一実施形態では、本発明は、1種または複数種の診断薬を含む生物学的に活性な作用物質を含む組成物を包含する。他の特定の実施形態では、本発明は、少なくとも1種の診断薬および少なくとも1種の治療薬を含む生物学的に活性な作用物質を含む組成物を包含する。一実施形態では、生物学的に活性な作用物質は、治療薬、例えば罹患細胞を死滅させることができる薬剤に加えて、特定の疾患または異常(例えば、癌)の細胞型を識別するマーカーを含む。例えば、望ましくない細胞型を認識するマーカーを、標的細胞を不活化するまたは死滅させることができる毒素と結合させることができる。
本発明の組成物で使用することができる治療薬には、それだけに限らないが、化学療法薬、照射療法薬、ホルモン療法薬、免疫療法薬、免疫調節薬、抗炎症薬、抗生物質、抗ウイルス薬、および細胞障害薬が含まれる。
抗炎症薬の非限定的な例には、非ステロイド抗炎症薬(NSAID)、ステロイド抗炎症薬、β作動薬、抗コリン作動薬、およびメチルキサンチンがある。NSAIDの例には、それだけに限らないが、アスピリン、イブプロフェン、セレコキシブ(CELEBREX(商標))、ジクロフェナク(VOLTAREN(商標))、エトドラク(LODINE(商標))、フェノプロフェン(NALFON(商標))、インドメタシン(INDOCIN(商標))、ケトロラク(TORADOL(商標))、オキサプロジン(DAYPRO(商標))、ナブメトン(RELAFEN(商標))、スリンダク(CLINORIL(商標))、トルメチン(TOLECTIN(商標))、ロフェコキシブ(VIOXX(商標))、ナプロキセン(ALEVE(商標)、NAPROSYN(商標))、ケトプロフェン(ACTRON(商標))およびナブメトン(RELAFEN(商標))がある。そのようなNSAIDは、シクロオキシゲナーゼ酵素(例えば、COX−1および/またはCOX−2)を阻害することによって機能する。ステロイド抗炎症薬の例には、それだけに限らないが、グルココルチコイド、デキサメサゾン(DECADRON(商標))、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン(DELTASONE(商標))、プレドニゾロン、トリアムシノロン、アザルフィジン、およびプロスタグランジン、トロンボキサンやロイコトリエンなどのエイコサノイドが含まれる。
免疫調節薬の例には、それだけに限らないが、メトトレキセート、ENBREL、REMICADE(商標)、レフルノミド、シクロホスファミド、シクロスポリンA、およびマクロライド系抗生物質(例えば、FK506(タクロリムス))、メチルプレドニゾロン(MP)、コルチコステロイド、ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン(シロリムス)、ミゾリビン、デオキシスペルグアリン、ブレキナール、マロノニトリロアミド(malononitriloaminde)(例えば、レフルナミド(leflunamide))、T細胞受容体調節因子、およびサイトカイン受容体調節因子、コルチコステロイド、サイトカイン作動薬、サイトカイン拮抗薬、サイトカイン阻害因子が含まれる。
抗生物質の例には、それだけに限らないが、マクロライド(例えば、トブラマイシン(Tobi(登録商標)))、セファロスポリン(例えば、セファレキシン(Keflex(登録商標))、セファラジン(cephradine)(Velosef(登録商標))、セフロキシム(Ceftin(登録商標))、セフプロジル(Cefzil(登録商標))、セファクロル(Ceclor(登録商標))、セフィキシム(Suprax(登録商標))またはセファドキシル(Duricef(登録商標)))、クラリスロマイシン(例えばクラリスロマイシン(Biaxin(登録商標)))、エリスロマイシン(例えば、エリスロマイシン(EMycin(登録商標)))、ペニシリン(例えば、ペニシリンV(V−Cillin K(登録商標)またはPen Vee K(登録商標)))またはキノロン(例えばオフロキサシン(Floxin(登録商標)))、シプロフロキサシン(Cipro(登録商標))またはノルフロキサシン(Noroxin(登録商標))、アミノグリコシド系抗生物質(例えば、アプラマイシン、アルベカシン、バムバーマイシン(bambermycin)、ブチロシン、ジベカシン、ネオマイシン、ネオマイシン、ウンデシレネート、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、およびスペクチノマイシン)、アンフェニコール系抗生物質(例えば、アジダムフェニコール(azidamfenicol)、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、およびチアンフェニコール)、アンサマイシン系抗生物質(例えば、リファミド(rifamide)およびリファンピン)、カルバセフェム系(例えば、ロラカルベフ)、カルバペネム系(例えば、ビアペネムおよびイミペネム)、セファロスポリン系(例えば、セファクロル、セファドキシル、セファマンドール、セファドリジン、セファゼドン(cefazedone)、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、およびセフピロム)、セファマイシン系(例えば、セフブペラゾン、セフメタゾール、およびセフミノクス)、モノバクタム系(例えば、アズトレオナム、カルモナム、およびチゲモナム(tigemonam))、オキサセフェム系(例えば、フロモキセフ、およびモキサラクタム)、ペニシリン系(例えば、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、エピシリン(epicillin)、フェンベニシリン(fenbenicillin)、フロキサシリン、ペナムシリン(penamccillin)、ペネタメートヒドリオジド(penethamate hydriodide)、ペニシリンo−ベネサミン、ペニシリン0、ペニシリンV、ペニシリンVベンザチン、ペニシリンVヒドラバミン、ペニメピシリン(penimepicycline)、およびフェンシヒシリンカリウム(phencihicillin potassium))、リンコサミド系(例えば、クリンダマイシン、およびリンコマイシン)、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンデュラシジン、エンビオマイシン、テトラサイクリン系(例えば、アピサイクリン(apicycline)、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン(clomocycline)、およびデメクロサイクリン)、2,4−ジアミノピリミジン系(例えば、ブロジモプリム)、ニトロフラン系(例えば、フラルタドン、および塩化フラゾリウム)、キノロン系およびそのアナログ(例えば、シノキサシン、クリナフロキサシン、フルメキン、およびグレパグロキサシン(grepagloxacin))、スルホンアミド系(例えば、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、ノプリルスルファミド(noprylsulfamide)、フタリルスルファセタミド、スルファクリソイジン、およびスルファシチン(sulfacytine))、スルホン系(例えば、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、およびソラスルホン)、シクロセリン、ムピロシン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、ペニシリン、ストレプトマイシン、バンコマイシン、トリメトプリムスルファメトキサゾール、およびツベリンが含まれる。
抗ウイルス薬の例には、それだけに限らないが、プロテアーゼ阻害薬、ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドアナログ、ジドブジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルウリジン、およびリバビリン、ならびにフォスカネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、アンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、αインターフェロン;アデフォビル、クレバジン(clevadine)、エンテカビル、およびプレコナリルが含まれる。
本発明で使用することができる他の治療薬には、それだけに限らないが、α−1アンチトリプシン、抗血管新生薬、アンチセンス、ブトルファノール、カルシトニンおよびアナログ、Ceredase、COX−II阻害薬、外皮用剤、ジヒドロエルゴタミン、ドーパミン作動薬および拮抗薬、エンケファリンおよび他のオピオイドペプチド、上皮成長因子、エリスロポエチンおよびアナログ、卵胞刺激ホルモン、G−CSF、グルカゴン、GM−CSF、グラニセトロン、成長ホルモンおよびアナログ(成長ホルモン放出ホルモンを含む)、成長ホルモン拮抗薬、ヒルジンおよびHirulogなどのヒルジンアナログ、IgE抑制因子、インスリン、インスリノトロピン(insulinotropin)およびアナログ、インスリン様成長因子、インターフェロン、インターロイキン、黄体ホルモン、黄体ホルモン放出ホルモンおよびアナログ、ヘパリン、低分子量ヘパリンおよび他の天然の、修飾された、または合成のグリコアミノグリカン、M−CSF、メトクロプラミド、ミダゾラム、モノクローナル抗体、PEG化抗体、PEG化タンパク質あるいは親水性もしくは疎水性ポリマーまたはさらなる官能基で修飾された任意のタンパク質、融合タンパク質、単鎖抗体断片あるいは結合タンパク質、高分子、またはそのさらなる官能基と任意に組み合わせた同じもの、麻薬性鎮痛薬、ニコチン、非ステロイド抗炎症薬、オリゴ糖、オンダンセトロン、副甲状腺ホルモンおよびアナログ、副甲状腺ホルモン拮抗薬、プロスタグランジン拮抗薬、プロスタグランジン、組換え可溶性受容体、スコポラミン、セロトニン作動薬および拮抗薬、シルデナフィル、テルブタリン、血栓溶解薬、組織プラスミノーゲン活性化因子、TNF、ならびにTNF拮抗薬、中毒、関節炎、コレラ、コカイン中毒、ジフテリア、破傷風、HIB、ライム病、髄膜炎菌(meningococcus)、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、水痘、黄熱病、呼吸器合胞体ウイルス、ダニ媒介性日本脳炎、肺炎球菌(pneumococcus)、レンサ球菌(streptococcus)、腸チフス、インフルエンザ、A、B、CおよびE型肝炎を含む肝炎、中耳炎、狂犬病、ポリオ、HIV、パラインフルエンザ、ロタウイルス、エプスタインバーウイルス、CMV、クラミジア、分類不能なヘモフィルス(haemophilus)、モラクセラカタラーリス(moraxella catarrhalis)、ヒト乳頭腫ウイルス、BCGを含む結核、淋病、喘息、粥状硬化マラリア、大腸菌(E−coli)、アルツハイマー病、ピロリ菌(H.Pylori)、サルモネラ(salmonella)、糖尿病、癌、単純ヘルペス、ヒト乳頭腫などに関する予防薬および治療用抗原(それだけに限らないが、サブユニットタンパク質、ペプチドおよび多糖類、多糖類結合体、トキソイド、遺伝学に基づくワクチン、弱毒性のもの、再集合体、不活化したもの、細胞全体、ウイルスおよび細菌ベクターを含む)を含めた、担体/アジュバントを含むまたは含まないワクチン、通常の風邪用の薬、抗中毒薬、抗アレルギー薬、鎮吐薬、抗肥満薬、抗骨粗鬆症薬、抗感染症薬、鎮痛薬、麻酔薬、食欲不振用薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗偏頭痛製剤、乗物酔治療用製剤、制吐薬、抗腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、鎮痒薬、抗精神病薬、解熱薬、抗コリン作動薬、ベンゾジアゼピン拮抗薬、一般用、冠動脈用、末梢用および大脳用を含む血管拡張薬、骨刺激薬、中枢神経系刺激薬、ホルモン、催眠薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、副交感神経遮断薬、副交感神経作動薬、プロスタグランジン、タンパク質、ペプチド、ポリペプチドおよび他の高分子、神経刺激薬、鎮静薬や性的機能低下用薬および精神安定薬などの主要な治療薬すべてを含めた他の物質が含まれる。
生物学的に活性な作用物質、例えば診断薬を、細胞毒素(例えば、細胞増殖抑制物質または細胞致死物質)、治療薬や放射性元素(例えば、α放射体、γ放射体など)などの治療成分と結合することができる。細胞毒素または細胞毒性物質は、細胞に有害などんな作用物質をも含む。その例には、パクリタキソール(paclitaxol)、サイトカラシンB、グラミシジンD、エチジウムブロマイド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルキシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアンスラシンジオン(dihydroxy anthracin dione)、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロマイシンならびにそのアナログまたは相同体が含まれる。治療薬には、それだけに限らないが、代謝拮抗物質(例えば、メトトレキセート、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、シタラビン、5−フルオロウラシルデカルバジン)、アルキル化薬(例えば、メクロレタミン、チオエパ(thioepa)クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン(BSNU)およびロムスチン(CCNU)、シクロホスファミド、ズスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC,およびシスジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン(以前はダウノマイシン)およびドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(以前はアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアンスラマイシン(AMC))、および有糸分裂阻害薬(例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン)、プレドニゾンおよびアドリアマイシンが含まれる。
さらに、生物学的に活性な作用物質を、放射活性物質や、放射性金属イオンの結合に有用な大環状キレート剤などの治療成分と結合することができる(放射活性物質の例については上記を参照)。特定の実施形態では、大環状キレート剤は、リンカー分子を介して抗体と結合することができる1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N’,N’’,N’’−四酢酸(DOTA)である。そのようなリンカー分子は当技術分野で通常知られており、非特許文献14、15および16に記載されている(各文献は、参照によりその全体が組み込まれる)。
そのような治療成分を、生物学的に活性な作用物質、例えば抗体と結合する技術は周知である。例えば、非特許文献17、18、19、20および21を参照。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は有効量の生物学的に活性な作用物質、および1種または複数種の他の添加剤を含む。本発明の組成物中で使用することができる添加剤には、例えば、湿潤剤、乳化剤、またはpH緩衝剤がある。本発明の組成物は、糖類やポリオールなど、1種または複数種の他の賦形剤を含んでもよい。製剤上許容される担体、希釈剤、および他の賦形剤のさらなる例は、非特許文献22に提供されている(そのすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
本発明は、生物学的に活性な作用物質が粒子型である、すなわち、溶液中に完全には溶解していない組成物を包含する。いくつかの実施形態では、生物学的に活性な作用物質の少なくとも30%、少なくとも50%、少なくとも75%は、粒子型である。特定の作用形態に拘泥するものではないが、生物学的に活性な作用物質が粒子型である本発明の組成物は、その作用物質の沈殿を促進する作用物質を少なくとも1種有する。本発明の組成物中で使用することができる沈殿剤は、例えばプロタミンなどのタンパク質性のもの、陽イオンポリマー、あるいは例えば亜鉛、他の金属やポリマーなどの非タンパク質性のものでもよい。
いくつかの実施形態では、生物学的に活性な作用物質と同時にトレーサー剤を投与して、生物学的に活性な作用物質の追跡および調査を容易にすることができる。トレーサー剤は、それだけに限らないが、可視色素、蛍光色素、放射性同位体、微小泡、または磁気スピン標識を含んでもよい。そのようなトレーサー剤は、従来技術によって容易に観察することができる。標識した作用物質、またはトレーサー剤の検出は、当技術分野で知られている、ex vivoまたはin vivoでの、侵襲性または非侵襲性の方法を用いて実現することができる。
送達するまたは投与する生物学的に活性な作用物質の形態には、製剤上許容される希釈剤または溶媒中のその溶液、乳剤、懸濁剤、ゲル剤、懸濁したまたは拡散した微小およびナノ粒子、ならびに同じもののin−situ形成ビヒクル(in−situ forming vehicle)などの粒子が含まれる。本発明の組成物は、皮内送達に適したどんな形態でもよい。一実施形態では、本発明の皮内組成物は、流動性のある注射可能な媒体の形態、すなわち注射器またはペンで注射することができる低粘性の組成物である。流動性のある注射可能な媒体は、液体でもよい。あるいは、流動性のある注射可能な媒体は、粒子物質が懸濁している液体であり、その結果、媒体がその流動性を保持して、注入可能かつ注射可能となり、例えば、注射器で投与することができる。
本発明は、少なくとも1種の生物学的に活性な作用物質を含み、その作用物質の濃度が約20μg/mLから100mg/mLである製剤を包含する。特定の実施形態では、その作用物質の濃度は、約10mg/mLである。他の特定の実施形態では、その作用物質の濃度は、約100mg/mLである。いくつかの実施形態では、本発明の方法に従って送達される作用物質の量は、約5から10μgである。
本発明はまた、診断および/または治療に使用する粒子試薬を含む組成物、およびその送達方法を含む。簡潔に述べると、明確な形状および表面特性の粒子を液状媒体に懸濁させ、例えば微小針を介して、皮内区画へと、例えば表皮下5mm未満まで、好ましくは表皮下1から3mmまでそれを送達することができる。次いでこの粒子は、リンパ脈管構造を介してリンパ節へと輸送される。粒子の移動速度は、サイズおよび表面電荷によって決まり得る。
本明細書において、「粒子」という用語には、モノマー、ポリマー、脂質、両親媒性物質、脂肪酸、ステロイド、タンパク質、および凝集し自己集合することが知られ、または粒子へと加工することができる他の物質を含むどんな有形成分も含まれる。粒子にはまた、それだけに限らないが、リポソーム、微結晶性物質、粒子型MRI造影剤、ポリマービーズ(すなわち、ラテックスおよびHEMA)、しかし最も好ましくは超音波映像に特に有用な微小泡などの中空粒子を含めた、単層、多層、無作為な湾曲および固形の形態のものも含まれる。
好ましい一実施形態では、本発明は、治療薬および診断薬を含めた1種または複数種の生物学的に活性な作用物質を含む粒子を包含し、その結果、前記粒子が部位特異的に非侵襲的に溶解して、その作用物質を送達することができる。特定の実施形態では、本発明は、治療薬および/または診断薬、例えばドキソルビシンを含む超音波造影剤(例えば、微小泡)を含む組成物を包含する。特定の作用機序に拘泥するものではないが、導入した後、粒子は、その領域および局所の流入リンパ節へと能動的にまたは受動的に輸送される。粒子がこれらの組織へと移動すると、超音波探触子がその存在を検出し、適当な頻度で粒子を破裂させ、次いでその内容物が隣接組織へと拡散し、全身への送達を必要とせずに罹患部位だけに高い局所作用物質濃度を可能にする。その上、粒子は、診断薬の拡散がさらなる分析を行うすぐ近くの組織に限定されるように、診断薬をさらに含んでもよい。
そのような粒子送達システムの利点としては、それだけに限らないが、次のものがある。(1)標的ID送達を介するリンパ系組織への標的性の向上。そのような送達システムを用いると、疾患の反応がリンパ組織内で生じ、このプロセスへの直接の到達は、治療の高い有効性および診断能の向上をもたらし得る;(2)治療および診断の結果の向上。最も対象としたい組織へと治療薬を局所送達すると、PKおよびPDプロファイルの変化に起因する臨床結果の向上の見込みがもたらされる。本発明の方法に従って局所送達すると、所望の臨床または診断結果を達成し、それに伴って副作用を減らすために、旧来の全身送達より少ない作用物質を使用することができる。本発明の方法により、高濃度作用物質の局所送達に起因して診断評価の感度および速度が上昇する。
本明細書に記載の粒子は、皮内送達され、非特異的な非組織結合、あるいは特異的な組織および/または細胞の結合を行うものでもよく(すなわち、粒子が特定の生物学的実体と結合してもよく、あるいはそれと結合する標的分子を有してもよい)、かつ様々な方法によって治療成分または診断成分と結合してもよい。粒子は、それ自体が治療薬または診断薬でもよく、あるいは、治療薬もしくは診断薬をカプセルに入れ、閉じ込め、またはそれと結合したものでもよい。本発明は、すべての薬剤の種類および診断薬を包含する。本発明の方法および組成物で使用する治療薬または診断薬は、細胞または組織を標的とするものでもよく、あるいは標的としないものでもよい。
いくつかの特定の実施形態では、粒子は1種または複数種の診断薬を含む。特定の作用機序に拘泥するものではないが、粒子は、当技術分野で知られ本明細書で開示される画像化の方法を用いて、希少な事象の診断に必要なシグナル増幅をもたらす。
いくつかの実施形態では、粒子試薬は、粒子とともにリンパ系へと運搬され、粒子組成物によって決定される速度で送達される治療薬をさらに含んでもよい。いくつかの特定の実施形態では、粒子は、1種または複数種の診断薬と組み合わせた治療薬を含む。特定の作用機序に拘泥するものではないが、粒子は、全身循環への放出ではなく特定の組織および/または臓器への作用物質の標的化された放出の延長をもたらす。その結果、毒性は低下し、治療効果は最大となる。
特に好ましい実施形態では、本発明の方法で使用する組成物は、ナノ粒子からなる。
本発明のこの態様の好ましい一実施形態は、小さな非特異的微小泡を含む組成物、および皮内の方法を用いて、特定の組織、例えばリンパ組織、または特定の臓器へとその組成物を送達する方法に関する。特定の作用機序に拘泥するものではないが、微小泡は、リンパ循環を介して迅速に輸送され、例えば超音波映像を用いて検出することができる。したがって、本発明は、例えばセンチネルリンパ節への癌の転移を検出する改良法、および/またはリンパ浮腫、例えば広範な腋窩リンパ節切除に伴う一般的な病的状態を評価する改良法を提供する。本発明の方法は、非特許文献23に開示されているものなどの従来の癌の診断より改良されている。
他の特定の実施形態では、本発明は、酸素反応性粒子の皮内送達を介する低酸素症の検出を包含する。
本発明の皮内組成物は、単位剤形として調製することができる。1バイアル当たりの単位投与量は、0.1から0.5mLの組成物を含んでよい。いくつかの実施形態では、本発明の皮内組成物の単位剤形は、50μLから100μL、50μLから200μL、または50μLから500μLの組成物を含んでよい。必要なら、滅菌した希釈剤を各バイアルに添加することにより、これらの製剤を所望の濃度に調整することができる。本発明の方法に従って投与される組成物は、皮内空間に導入されすぎて、SC区画のような1つまたは複数の区画への分配を招く体積では投与されない。
5.2 診断的利用
本発明は、診断薬などの送達される生物学的に活性な作用物質の感受性、作用物質の沈着量、組織におけるバイオアベイラビリティー、より早い発現およびクリアランスを改善することによって疾患、障害、もしくは感染における診断ならびに/または検出に対する改善された方法を提供する。生物学的に活性な作用物質、特に本明細書において開示される診断薬を診断目的に用いることで、疾患、障害もしくは感染の検出、診断または監視を行うことができる。本発明は、制御された速度、体積および圧力で対象の皮膚のID区画内に作用物質を送達させることで作用物質がID区画内に沈着されてリンパ性脈管構造によって吸収されることを含む、疾患、特に癌を検出するための少なくとも1種類の診断薬を投与する方法を提供する。
本発明は、診断薬などの送達される生物学的に活性な作用物質の感受性、作用物質の沈着量、組織におけるバイオアベイラビリティー、より早い発現およびクリアランスを改善することによって疾患、障害、もしくは感染における診断ならびに/または検出に対する改善された方法を提供する。生物学的に活性な作用物質、特に本明細書において開示される診断薬を診断目的に用いることで、疾患、障害もしくは感染の検出、診断または監視を行うことができる。本発明は、制御された速度、体積および圧力で対象の皮膚のID区画内に作用物質を送達させることで作用物質がID区画内に沈着されてリンパ性脈管構造によって吸収されることを含む、疾患、特に癌を検出するための少なくとも1種類の診断薬を投与する方法を提供する。
本発明の方法は、作用物質が例えば超音波もしくは磁気共鳴画像化などの本明細書において開示されかつ当該技術で既知の方法を介して十分な解像度で画像化して検出できるように、哺乳類に対して診断上有効な、好ましくは毒性をもたらさない量の作用物質を投与することで、結節間アーキテクチャの画像化を可能にすることを包含する。好ましくは本発明の方法に従って投与される作用物質は、特定の組織内、例えばリンパ節内に沈着され、作用物質が対象内で造影される。作用物質が造影されるのは、該投与から約2週間以内、該投与から約1カ月以内、該投与から約2カ月以内、または該投与から約3カ月以内であってよい。
いくつかの実施形態では、本発明は、(a)1種または複数種の診断薬を対象の皮膚のID区画に送達するステップ;(b)対象に疾患、障害、または感染をもたらす異常な発現またはレベルを有することで知られている特定の遺伝子の発現を、特定の遺伝子を発現する細胞に特異的に結合する1種または複数種の作用物質を用いてアッセイするステップ;ならびに(b)その遺伝子の発現レベルを、例えば正常な組織標本におけるレベルなどの対照レベルと比較することによって、対照レベルと比較したアッセイ値の上昇が疾患、障害または感染を示唆ステップを含む、疾患、障害、または感染を検出あるいは診断する方法を提供する。
本発明の1つの態様は、ヒトにおける疾患、障害、または感染の検出および診断である。1つの実施態様では、診断は、(a)作用物質が標的組織内に存在する細胞に特異的に結合するように、対象の皮膚のID区画に作用物質を送達することによって有効量の標識した生物学的に活性な作用物質を対象に投与するステップ;(b)作用物質投与後に、対象内の標的組織への特異的結合が生じる部位で標識物質が選択的に濃縮する(そして非結合性標識物質はバックグラウンドレベルまで除去される)ことを可能にする時間間隔分待機するステップ;(c)バックグラウンドレベルを決定するステップ;ならびに(d)バックグラウンドレベルを超える標識物質を検出することによって対象が疾患、障害もしくは感染を有することが示されるように、対象内の標識物質を検出するステップを含む。本実施形態によると、作用物質は当該技術に既知の画像化システムを用いて検出可能な画像化部によって標識される。バックグラウンドレベルは、検出された標識物質の量を特定の系に対して予め決定された標準値と比較することを含む様々な方法によって決定できる。
本発明は、診断薬の局所リンパ系に対する取り込みおよびバイオアベイラビリティーを改善することにより、現行のセンチネル節生検方法およびマッピング法による外科的処置に対する改善された方法を提供する。本発明は、ヒト対象の皮膚の皮内区画へ作用物質を送達することで作用物質が局所リンパ系に運搬されることを含む、例えば乳房腫瘍といった腫瘍またはヒト対象において腫瘍を流出させるリンパ節の検出に対する少なくとも1種類の診断薬を投与する方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、作用物質の組織バイオアベイラビリティーが、同じ作用物質をIDマントー(Mantoux)法によって送達したときと比べて高くなるようにヒト対象の皮内区画へ作用物質を送達するステップを含む、腫瘍またはヒト対象において腫瘍を流出させるリンパ節を検出するための少なくとも1種の診断薬を投与する方法を提供する。さらに他の特定の実施形態では、本発明は、IDマントー法によって同じ作用物質が送達されるときと比べて作用物質がより早い発現およびクリアランスを有するようにヒト対象の皮膚の皮内区画へ作用物質を送達するステップを含む、例えば乳房腫瘍といった腫瘍またはヒト対象において腫瘍を流出させるリンパ節の検出に対する少なくとも1種類の診断薬を投与する方法を提供する。
例えばIDマントー法といった旧来のこのような作用物質の送達方法によって予め選択された同体積が皮内区画に送達される場合に対して、75%を超える予め選択された体積の診断薬が皮内区画に沈着されるので、本発明の方法は、例えば乳房腫瘍といった腫瘍またはヒト対象において腫瘍を流出させるリンパ節の検出に対する旧来の癌検出法を超えて特に改善される。
特定の実施形態では、本発明は、以下の癌に対する診断方法を包含する。すなわち、特定の光源に暴露される際に検出可能な色素によって標識された特定の細胞種、すなわち乳癌、に特異的な抗体を、対象組織の内部および周辺に皮内注入する。外科医は、固有の光源(ハンドヘルドもしくは別の器具(例えば特別に設計された眼鏡)に組み込まれる)を用いてリンパ節における標識抗体の経路を追跡し、転移および癌の広がりを探す。他の実施形態では、標識は、適切な外部ソースによって放射性もしくは磁性を示すことで標識が探知され、幾つかの場合では特異的作用物質がその標的に結合するまで検出できないものであってもよい。本発明の診断薬は、腫瘍の近位における酸素濃度が放射線に対して感受性を示すことが多いことから癌予後(例えば、非特許文献24を参照)、および光線力学療法(例えば、非特許文献25を参照)に特に有用である。
1つの実施態様では、本発明は、癌転移の診断に対して特に有用な方法を提供する。本診断方法では、生物学的に活性な作用物質を腫瘍を呈すると疑われる位置に皮内送達し、生物学的に活性な作用物質が局所リンパ系に輸送され、その結果、その位置を流出させるリンパ節を含むリンパ系が同定される。次いで、同定されたリンパ節について微小試験を実施することにより、癌細胞がリンパ節(すなわち転移が生じているリンパ節)に移動しているかどうかを決定する。リンパ組織を越えるさらなる輸送は、速やかな生物学的に活性な作用物質の送達および高められた組織バイオアベイラビリティーに対する固有の様式を提供する。例えば、ProstaScint(商標)(Cytogen)は、前立腺癌の病期決定に用いられる111In標識モノクローナル抗体であり、99TCで標識された抗CD−15モノクローナル抗体は、不定性虫垂炎に高度に感受性があり、特異的な同定に用いられている(非特許文献26)。本発明は、Cytogenの対象の皮膚のID区画への投与を包含することで、前立腺癌における改善された診断適用をもたらす。
本発明は、作用物質が局所リンパ系に運搬されるように、ヒト対象の皮膚の皮内区画へ作用物質を送達するステップを含む、腫瘍またはヒト対象において腫瘍を流出させるリンパ節の検出に対する少なくとも1種類の診断薬を投与する方法を包含する。好ましくは、本発明の方法に従って送達される診断薬は、IDマントー法によって同じ作用物質を送達した場合と比較すると、組織バイオアベイラビリティーが高く、より早い発現およびクリアランスを有する。最も好ましくは、リンパ組織内に沈着された予め選択された作用物質の用量は、IDマントー法によって同じ作用物質を送達したときと比べて、少なくとも100%、少なくとも150%、少なくとも200%、少なくとも250%、少なくとも300%、少なくとも350%増加する。さらに他の好ましい実施形態では、リンパ組織内に沈着された予め選択された作用物質の用量は、同じ作用物質が例えばSC区画、IM区域といったより深い組織区域に送達されるときと比べて、少なくとも100%、少なくとも150%、少なくとも200%、少なくとも250%、少なくとも300%、少なくとも350%増加する。
1つの好ましい実施形態では、本発明は、リンパ系にin vivoにおいて運搬される生物学的に活性な作用物質を送達するステップ、生物学的に活性な作用物質を追跡してリンパ系における位置の流出を決定するステップ、およびリンパ系を転移について微小試験するステップを含む、腫瘍細胞の転移を診断する改善された方法を提供する。
本発明の目的は、ヒト対象の皮膚の皮内区画へ生物学的に活性な作用物質を投与することを含む、例えば診断薬といった生物学的に活性な作用物質を対象に送達する方法を提供することである。この場合、生物学的に活性な作用物質は疾患または障害のマーカーと特に会合しまたはこれに結合する。好ましくは、生物学的に活性な作用物質は、旧来の送達方法と比較して改善された生物動態学、生物動力学または組織におけるバイオアベイラビリティーについて実証する。
本発明は、本明細書において開示される方法を用いて上記の疾患または障害に対して生物学的に活性な作用物質を投与し、生物学的に活性な作用物質を追跡し、上記の疾患または障害を有する可能性を示す作用物質の特異的結合が生じるかどうかを決定することによってある特異的マーカーを有する疾患、障害、または感染を診断する方法を提供する。本発明の生物学的に活性な作用物質は、臨床検査法の一部として疾患、障害もしくは感染の発生または進行を監視し、例えば所定の治療計画の有効性を決定するのに診断利用できる。
本発明の方法は、例えば遺伝子の調節および発現の経時的評価における細胞遺伝子プロファイルの監視によって、疾患の治療計画の治療有効性を評価する、特異的作用物質(対非特異的作用物質)を用いる改善された予後診断法を提供する。従来より、治療有効性を評価する場合の1つの道具として、細胞遺伝子プロファイルのin vitro解析を用いることにより遺伝子の調節および発現を経時的に評価している。このようなin vitroにおける方法は、不正確さ(これに限定されない)を含む極めて多くの欠点を有し、体から細胞が取り出されることによってRNAおよびDNAの破壊が起こることから標本内の遺伝子プロファイルが変化する可能性があり、遺伝子障害の形態学的遺伝子座についての情報がex vivoにおける方法を用いて失われる可能性があり、そして細胞の分化および調節がin vivoにおける細胞外環境からの除去によって影響を受けることがある。本発明の方法を用いることにより、ある疾患に対する特異的マーカーに会合および/または結合できる特異的診断薬の皮内投与によって患者が疾患に罹患しているという疾患の評価が下される。したがって、本発明によって教示される方法は、施術者が利用できる治療法における選択に影響を与える。
本発明の方法は、特に統合的な診断や治療における方法に対して有用である。正確な疾患の診断は、例えば腫瘍学では一般に要望として満たされなかった点であり、この場合、治療上のどの選択がある程度の信頼性を伴って奏功するかを示す診断薬はほとんどない。本発明の方法は、1種または複数種の治療薬と併用する1種または複数種の診断薬を含む製剤投与による統合的な診断や治療のための改善された方法を提供する。本発明は、特定の組織内の特定の細胞に対する診断薬および治療薬を対象とする方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、診断薬の特異的作用が例えば治療薬の生物学的作用といった作用の引き金になるように、1種または複数種の治療薬と併用させる1種または複数種の診断薬を含む製剤をヒト対象の皮膚のID区画へ送達することを包含する。本発明の方法による標的化される診断用送達と標的化される治療用送達との併用は、高められた患者のケアを備えている。この実施形態は、治療用皮内送達に診断薬を併用させる利点について教示する。ID区画への診断薬および治療薬の送達の併用は、対象における疾患の治療を改善するための強力なツールを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、体外からのスクリーニング過程(すなわちマンモグラフィーまたは他の画像化システム)に先立ち、対象領域における1種または複数種の標識された特異的作用物質(例えば抗体)の皮内への反復投与を包含する。次いで、この処置の最中に各特異的作用物質が監視される。特異的作用物質は、充填済みの注射器または送達器具を含む診断キットの一部であってもよい。1つの実施態様では、疾患、障害または感染の監視は、例えば、初期診断の1カ月後、初期診断の6カ月後、もしくは初期診断の1年後に、疾患、障害または感染を診断するための方法を反復することによって実施される。
本発明は、生物学的に活性な作用物質を対象に送達するための方法をさらに提供する。この場合、生物学的に活性な作用物質が対象の皮内区画に投与され、in vivoで局所リンパ系に運搬される。したがって、生物学的に活性な作用物質は、例えば、肝臓、腎臓、または脾臓による排泄、分解、または代謝される前に局所リンパ系に到達する。いくつかの実施形態では、生物学的に活性な作用物質は、免疫グロブリン、タンパク質もしくはペプチド、ヌクレオチド、ポリヌクレオチドもしくは核酸、ニューロンに対するリガンド、神経受容体、酵素、炭水化物、細胞治療薬、化学特異的作用物質、またはこれらの組み合わせを含む。さらに、トレーサー剤を生物学的に活性な作用物質と同時に投与してもよく、または生物学的に活性な作用物質自体をin vivoで追跡できるように標識してもよい。トレーサー剤または自己標識した生物学的に活性な作用物質の追跡および試験は、ex vivoでフローサイトメトリー、組織学的方法、もしくは当該技術で既知の他のex vivo技術によって、またはin vivoにおけるSPECT、PET、MRI、蛍光、発光、生物発光、光画像化、光音響画像化、ラマンおよびSERSもしくは当該技術で既知の他のin vivoにおける画像化技術を用いることによって実施できる。
注入によって投与される作用物質にとって、標的化される組織の深さの限界は、特に針もしくはカニューレ出口が挿入される深さ、露出した出口の高さ(垂直に上昇した分)、投与体積、投与速度などによって制御される。適切なパラメーターは、過度の実験を行わなくても当該技術の専門家によって決定できる。
本発明は、外科的および非外科的な処置を用いて1種または複数種の診断薬を投与することを包含する。適切な作用物質のために、外科的部位以外の外部監視(すなわちMRI、PET、CATスキャン、またはマンモグラフィー)を介する画像化が用いられる。乳癌、リンパ腫、大腸直腸、前立腺癌の画像化およびスクリーニング、ならびに疾患状態、リウマチ関節炎などの慢性疾患、およびHIVなどの血液に運ばれる病原菌を示す希少細胞の早期検出を含む(がこれらに限定されない)非外科的処置を疾患に対して用いることができる。
生物学的に活性な作用物質を検出可能な物質に結合させることによって検出を促進することができる。検出可能な物質の例として、種々の酵素、補欠分子族、蛍光物質、ルミネッセント材料、生物発光物質、放射性物質、陽電子放射金属、可視色素、蛍光色素、放射性同位体、磁気スピン標識、非放射性の常磁性金属イオンなどが挙げられる。当該技術で既知の技術を用いて中間体(例えば、当該技術で既知のリンカーなど)を介して、生物学的に活性な作用物質に検出可能な物質を直接的もしくは間接的に結合するかまたは接合することができる。例えば、本発明に記載の診断として用いられる抗体に接合できる金属イオンに対応する特許文献11を参照されたい。上記の診断および検出は、種々の酵素、西洋わさびペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β(ベータ)−ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼを含む(これらに限らない)酵素;ストレプトアビジン/ビオチンやアビジン/ビオチンなどの(これらに限らない)補欠分子族複合体;ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシルもしくはフィコエリトリンなどの(これらに限らない)蛍光物質;ルミノールなどの(これらに限らない)発光物質;ルシフェラーゼ、ルシフェリン、エクオリンなどの(これらに限らない)生物発光物質;ビスマス(213Bi)、炭素(14C)、クロム(51Cr)、コバルト(57Co)、フッ素(18F)、ガドリニウム(153Gd、159Gd)、ガリウム(68Ga、67Ga)、ゲルマニウム(68Ge)、ホルミウム(166Ho)、インジウム(115In、113In、112In、111In)、ヨウ素(131I、125I、123I、121I)、ランタニウム(140La)、ルテチウム(177Lu)、マンガン(54Mn)、モリブデン(99Mo)、パラジウム(103Pd)、リン(32P)、プラセオジム(142Pr)、プロメチウム(149Pm)、レニウム(186Re、188Re)、ロジウム(105Rh)、ルテニウム(97Ru)、サマリウム(153Sm)、スカンジウム(47Sc)、セレン(75Se)、ストロンチウム(85Sr)、硫黄(35S)、テクネチウム(99Tc)、タリウム(201Ti)、スズ(113Sn、117Sn)、トリチウム(3H)、キセノン(113Xe)、イッテルビウム(169Yb、175Yb)、イットリウム(90Y)、亜鉛(65Zn)などの(これに限らない)放射性物質;種々のポジトロン放出トモグラフィを使用するポジトロン放出金属、および非放射性常磁性金属イオンを含む(がこれらに限らない)検出可能な物質に対する生物学的に活性な作用物質の結合によって達成できる。
本発明は、ex vivoまたはin vivo、侵襲性または非侵襲性を含む(がこれらに限定されない)当該技術で既知でかつ本明細書において例示される任意の検出方法を包含する。本発明の方法による標識物質および生物学的に活性な作用物質の検出は、光学的方法(例えば、時間分割蛍光分光法および蛍光寿命分光法、発光法、または生物発光法、化学発光);フローサイトメトリー、赤外領域における蛍光法、組織学的検査、超音波検査、光音響分光法、ラマン分光法、表面増大現象ラマン分光法などを用いて実施できる。好ましい実施形態では、生物学的に活性な作用物質における試験および位置の追跡は、in vivoにおける画像化を介して実施される。例えば、SPECT、光学的画像化、光音響画像化、ラマンおよびSERS CAT、PETを含む、当該技術で知られている任意の適切なin vivoにおける画像化法は、本発明の方法において使用できる。
対照および利用される画像化システムの大きさは、診断画像を生成するのに必要な部分における画像化の質を決定することが理解されるであろう。ヒト被験者を対象とする放射性同位体成分の場合、注射される放射能は通常、99mTcで約5から20ミリキュリーの範囲になる。次いで、標識抗体が特異的タンパク質を含有する細胞の位置に選択的に蓄積することになる。In vivoにおける腫瘍の画像化が(非特許文献27)および(非特許文献28)に記載される。これらは参照により本明細書に全体にわたって組み込まれる。投与後の時間間隔は、標識分子が被験者内の部位に選択的に凝集することを可能にし、かつ結合しない標識分子をバックグラウンドレベルまで除去するため、使用される標識タイプおよび投与形態を含むいくつかの変数に依存し、6から48時間または6から24時間または6から12時間である。別の実施形態では、投与後の時間間隔は5〜20日また5〜10日である。
標識分子の存在は、in vivoにおけるスキャニングに対する当該技術で既知の方法を用いて対象において検出できる。これらの方法は使用される標識の種類に依存する。専門家であれば、特定の標識を検出するための適切な方法を決定できることになる。本発明の診断方法において使用できる方法および器具として、コンピュータ断層撮影(CT)、陽電子放出断層撮影(PET)、磁気共鳴画像化(MRI)、単光子放射型コンピュータ断層撮影(SPECT)などの全身スキャン、X線、光学的(分光学的)画像化、超音波検査などが挙げられるがこれらに限定されない。
特定の実施形態では、生物学的に活性な作用物質は、放射性同位体で標識され、放射線応答性のある外科的器具を用いて患者内で検出される(Thurstonら、特許文献12)。別の実施態様では、生物学的に活性な作用物質は、蛍光化合物で標識され、蛍光応答性のある走査器具を用いて患者内で検出される。別の実施態様では、生物学的に活性な作用物質は、陽電子放出金属で標識され、陽電子放出断層撮影を用いて患者内で検出される。さらに別の実施形態では、生物学的に活性な作用物質は、常磁性標識で標識され、磁気共鳴画像化(MRI)を用いて患者内で検出される。
本発明は、本発明の方法に従って送達されるin vivoにおける造影剤を包含する。上記作用物質は、適切な画像診断法を用いて検出できる。画像診断法は、超音波、MRI、CT、PET、SPECT、蛍光、化学発光、生物発光、X線、および光音響画像化を含むがこれらに限定されない。本発明は、生物学的に活性な作用物質および本明細書において開示される例えばトレーサー剤、造影剤などの他の作用物質を用いた、疾患、障害、または感染のin vivoにおける画像化を包含する。一旦生物学的に活性な作用物質が対象に送達されると、対象は適切に画像化できる。これは注射中、注射直後、および/または注射後の適時でありうる。得られた画像は、様式において連続的(実時間)または一時的である。それらの画像を用いることで、構造すなわちリンパ節を認め、閉塞や作用物質の流速を含む構造的特徴を同定し、希少なイベントを同定することができる。
本発明は、1つまたは複数の画像化技術による画像化に適する造影剤を送達することを包含する。当該技術で既知の任意の造影剤は、本方法および本発明の組成の中で検討される。いくつかの実施形態では、造影剤は、微粒子形状であり、投与時にリンパ系によって選択的に吸収されるのに適合する。これらの造影剤は、放射線不透過性物質、MRI造影剤、超音波造影剤、および動物体を画像化する器具に適する任意の他の造影剤でありうる。本発明の方法で用いられる造影剤は、好ましくは無毒性および/または非放射性である。造影剤には2種類の主要なクラスすなわち常磁性および超常磁性が存在し、その各々は本発明の方法の中で検討される。常磁性作用物質は、互いに密に(1nm以内に)接近することができる核(通常は水の陽子)の緩和を促進する不対電子スピンを有する。これらの作用物質すなわちT1とT2の両方の低下は、μM濃度において有効であり、好ましい体内分布および毒性プロファイルを有するキレート内に含有できる。Schering氏による特許化された産物GdDTPA(ガドリニウムジエチレントリアミン五酢酸)は、数種類の商業利用可能な上記作用物質の顕著な例である。いくつかの実施形態では、造影剤を巨大分子に含有させることで、全身性循環による取り込みが回避される。アルブミン、適切な大きさをもつ他の生体分子、ラテックス、デキストラン、ポリスチレンまたは他の無毒性の天然もしくは合成ポリマー、あるいはリポソーム中のカプセル化の組み合わせは、当該技術で既知の方法を用いて得られる。
本発明は、MRI造影剤(例えば、ガドリニウム、常磁性粒子、超常磁性粒子)、超音波造影剤(例えば微小泡)、CT造影剤(例えば放射性標識)、X線造影剤(例えばヨウ素)、PET造影剤(例えば任意の2個の光子放射体、F19、フルオロ−デオキシ−グルコース)、光音響用造影剤(例えば、色素、種々の光吸収分子)、光造影剤(例えば、蛍光:CY5、スクアレン、近赤外線色素、すなわちインドシアニングリーン、蛍石型ランタニド(例えば、ユウロピウム、タービウム)を含む(がこれらに限らない)非特異的造影剤をさらに包含する。
特定の実施例では、微小泡超音波造影剤が本明細書に記載のように送達される。超音波プローブは、注射部位または局所リンパ節部位に配置される。造影剤は、特定の作用機序による結合を意図していないとはいえ、皮内区画に送達され、直ちにリンパ管を通過し、リンパ節に移動する。超音波プローブは、造影剤がプローブの真下を通る際にこれを検出する。診断における流速および閉塞を含む構造情報の両方が取得できる。この実施形態では、画像が連続的(実時間)または散発的な様式で取得できる。
特定の実施形態では、本発明は、当該技術で既知の旧来のリンパ管造影法に比べて改善された、リンパ節に発症する疾患を診断するための方法を包含する。本発明の方法は、超音波または磁気共鳴画像化を利用することを包含する。本発明の方法は、診断上有効で無毒性量の非放射性造影剤を哺乳類に投与することを包含する。これは、作用物質を超音波または磁気共鳴画像化を介して十分な解像度で画像化できることで、結節間構造が画像化でき、造影剤をリンパ節に限局でき、そして哺乳類のリンパ節を画像化できる。この場合、該造影剤は、磁気共鳴画像化または超音波を用いることで、該投与から2週間以内、該投与から1カ月以内、該投与から2カ月以内、または該投与から3カ月以内に局在化されている。
いくつかの実施形態では、磁気共鳴画像は、例えば造影剤といった作用物質の注射に先立って必ず対象の予備画像を撮るという追加の工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、注射後に複数の画像が経時的に得られ、予備画像と比較される。本発明は、例えばCT、PET、SPECT、光(例えば、蛍光、化学発光)、X線画像化といった本明細書において開示されてかつ当該技術で既知の方法を用い、他の組織、器官および生物学的実体に関する情報に加え、リンパ節の検出および配置のための方法を包含する。
5.2.1 疾患
本発明の方法は、急性白血病、急性リンパ球性白血病、および骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤白血病性白血病、骨髄異形成症候群などの急性骨髄性白血病、慢性骨髄球性(顆粒球性)白血病、慢性リンパ球性白血病、毛様細胞白血病などの(これらに限定されない)慢性白血病を含む(がこれらに限定されない)白血病;真性赤血球増加症;ホジキン病、非ホジキン病などの(これらに限定されない)リンパ腫;くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞性白血病、孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫などの(これらに限定されない)多発性骨髄腫;ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症;意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症;良性単クローン性免疫グロブリン血症;H鎖病;骨の肉腫(bone sarcoma)、骨肉腫(osteosarcoma)、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫瘍、骨線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟組織肉腫、血管肉腫(angiosarcoma(hemangisarcoma))、線維肉腫、カポシ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑液肉腫などの(これらに限定されない)骨および結合組織における肉腫;神経膠腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣細胞腫、乏突起神経膠腫、ノングリアル(nonglial)腫瘍、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、原発性脳リンパ腫などを含む(がこれらに限定されない)脳腫瘍;腺癌、小葉(小細胞)癌、腺管内癌、髄様性乳癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳頭部の乳癌、ページェット病、炎症性乳癌などを含む(がこれらに限定されない)乳癌;褐色細胞腫、副腎皮質癌などを含む(がこれらに限定されない)副腎癌;乳頭状または濾胞状甲状腺癌、甲状腺髄様癌、未分化甲状腺癌;などの(これらに限定されない)甲状腺癌;インスローム、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌腫瘍、カルチノイドまたは島細胞腫瘍などを含む(がこれらに限定されない)膵臓癌;クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、先端巨大症、尿崩症などを含む(がこれらに限定されない)下垂体癌;虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫、毛様体黒色腫などの眼球黒色腫、および網膜芽腫を含む(がこれらに限定されない)眼癌;扁平上皮癌、腺癌、黒色腫などを含む(がこれらに限定されない)膣癌;扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫、、ページェット病などを含む(がこれらに限定されない)外陰癌;扁平上皮癌、腺癌などを含む(がこれらに限定されない)子宮頚癌;子宮内膜癌、子宮肉腫などを含む(がこれらに限定されない)子宮癌;卵巣上皮癌、境界型腫瘍、生殖細胞腫瘍、間質腫瘍などを含む(がこれらに限定されない)卵巣癌;扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘液性類表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、疣状癌、燕麦細胞(小細胞)癌などを含む(がこれらに限定されない)食道癌;腺癌、菌状(ポリープ状)、潰瘍性、表在拡大型、散在拡大型、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫、癌肉腫などを含む(がこれらに限定されない)胃癌;結腸癌;直腸癌;肝細胞癌、肝芽腫などを含む(がこれらに限定されない)肝臓癌;腺癌を含む(がこれに限定されない)胆嚢癌;乳頭状、小結節性、びまん性などを含む(がこれらに限定されない)胆管癌;非小細胞肺癌、扁平上皮癌(類表皮癌)、腺癌、大細胞癌、小細胞肺癌などを含む(がこれらに限定されない)肺癌;胚腫瘍、セミノーマ、未分化、古典型(典型例)、精母細胞性、非セミノーマ、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌(卵黄嚢腫瘍)などを含む(がこれらに限定されない)睾丸癌;腺癌、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫などを含む(がこれらに限定されない)前立腺癌;ペナル(penal)癌;扁平上皮癌を含む(がこれに限定されない)口腔癌;基底癌;腺癌、粘液性類表皮癌、腺様嚢胞癌などを含む(がこれらに限定されない)唾液腺癌;扁平上皮癌、疣状などを含む(がこれらに限定されない)咽頭癌;基底細胞癌、扁平上皮癌および黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端性黒子性黒色腫などを含む(がこれらに限定されない)皮膚癌;腎細胞癌、腺癌、副腎腫、線維肉腫、移行上皮癌(腎盂および/または子宮)などを含む(がこれらに限定されない)腎臓癌;ウィルムス腫瘍;移行上皮癌、扁平上皮癌、腺癌、癌肉腫などを含む(がこれらに限定されない)膀胱癌などを含む(がこれらに限定されない)癌や関連障害の改善された診断に対して利用できる。さらに、癌は、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌および乳頭状腺癌を含む(上記障害に関する総説として、(非特許文献29)および(非特許文献30)を参照されたい)。したがって、本発明の方法および作用物質は、以下のもの、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺および皮膚の癌を含む癌;扁平上皮癌を含むもの;白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫を含むリンパ球系造血器腫瘍;急性および慢性骨髄性白血病、骨髄球性白血病を含む脊髄系造血器腫瘍;線維肉腫、横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍;黒色腫、セミノーマ、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫を含む他の腫瘍;星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、神経鞘腫を含む中枢神経系腫瘍および末梢神経系腫瘍;線維肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫を含む間葉起源の腫瘍;黒色腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、セミノーマ、甲状腺濾胞癌、奇形癌を含む他の腫瘍を含む(がこれらに限定されない)種々の癌または他の異常な増殖性疾患の診断においても有用である。アポトーシス異常によって引き起こされる癌は、本発明の方法および組成物によっても治療されるとみられることも着目される。上記の癌として、濾胞性リンパ腫、p53突然変異を有する癌、胸部、前立腺および卵巣におけるホルモン依存性腫瘍、家族性大腸腺腫症、骨髄異形成症候群などの前癌病変などを挙げることができるがこれらに限定するものではない。特定の実施形態では、悪性腫瘍もしくは増殖不全における変化(化生、異形成など)、または過剰増殖障害は、卵巣、膀胱、胸部、結腸、肺、皮膚、膵臓、または子宮において、本発明の方法および組成物によってより効果的に診断される。他の特定の実施形態では、肉腫、黒色腫、または白血病は、本発明の方法および組成物によってより効果的に診断される。
本発明の方法は、急性白血病、急性リンパ球性白血病、および骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤白血病性白血病、骨髄異形成症候群などの急性骨髄性白血病、慢性骨髄球性(顆粒球性)白血病、慢性リンパ球性白血病、毛様細胞白血病などの(これらに限定されない)慢性白血病を含む(がこれらに限定されない)白血病;真性赤血球増加症;ホジキン病、非ホジキン病などの(これらに限定されない)リンパ腫;くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞性白血病、孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫などの(これらに限定されない)多発性骨髄腫;ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症;意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症;良性単クローン性免疫グロブリン血症;H鎖病;骨の肉腫(bone sarcoma)、骨肉腫(osteosarcoma)、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫瘍、骨線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟組織肉腫、血管肉腫(angiosarcoma(hemangisarcoma))、線維肉腫、カポシ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑液肉腫などの(これらに限定されない)骨および結合組織における肉腫;神経膠腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣細胞腫、乏突起神経膠腫、ノングリアル(nonglial)腫瘍、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、原発性脳リンパ腫などを含む(がこれらに限定されない)脳腫瘍;腺癌、小葉(小細胞)癌、腺管内癌、髄様性乳癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳頭部の乳癌、ページェット病、炎症性乳癌などを含む(がこれらに限定されない)乳癌;褐色細胞腫、副腎皮質癌などを含む(がこれらに限定されない)副腎癌;乳頭状または濾胞状甲状腺癌、甲状腺髄様癌、未分化甲状腺癌;などの(これらに限定されない)甲状腺癌;インスローム、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌腫瘍、カルチノイドまたは島細胞腫瘍などを含む(がこれらに限定されない)膵臓癌;クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、先端巨大症、尿崩症などを含む(がこれらに限定されない)下垂体癌;虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫、毛様体黒色腫などの眼球黒色腫、および網膜芽腫を含む(がこれらに限定されない)眼癌;扁平上皮癌、腺癌、黒色腫などを含む(がこれらに限定されない)膣癌;扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫、、ページェット病などを含む(がこれらに限定されない)外陰癌;扁平上皮癌、腺癌などを含む(がこれらに限定されない)子宮頚癌;子宮内膜癌、子宮肉腫などを含む(がこれらに限定されない)子宮癌;卵巣上皮癌、境界型腫瘍、生殖細胞腫瘍、間質腫瘍などを含む(がこれらに限定されない)卵巣癌;扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘液性類表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、疣状癌、燕麦細胞(小細胞)癌などを含む(がこれらに限定されない)食道癌;腺癌、菌状(ポリープ状)、潰瘍性、表在拡大型、散在拡大型、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫、癌肉腫などを含む(がこれらに限定されない)胃癌;結腸癌;直腸癌;肝細胞癌、肝芽腫などを含む(がこれらに限定されない)肝臓癌;腺癌を含む(がこれに限定されない)胆嚢癌;乳頭状、小結節性、びまん性などを含む(がこれらに限定されない)胆管癌;非小細胞肺癌、扁平上皮癌(類表皮癌)、腺癌、大細胞癌、小細胞肺癌などを含む(がこれらに限定されない)肺癌;胚腫瘍、セミノーマ、未分化、古典型(典型例)、精母細胞性、非セミノーマ、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌(卵黄嚢腫瘍)などを含む(がこれらに限定されない)睾丸癌;腺癌、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫などを含む(がこれらに限定されない)前立腺癌;ペナル(penal)癌;扁平上皮癌を含む(がこれに限定されない)口腔癌;基底癌;腺癌、粘液性類表皮癌、腺様嚢胞癌などを含む(がこれらに限定されない)唾液腺癌;扁平上皮癌、疣状などを含む(がこれらに限定されない)咽頭癌;基底細胞癌、扁平上皮癌および黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端性黒子性黒色腫などを含む(がこれらに限定されない)皮膚癌;腎細胞癌、腺癌、副腎腫、線維肉腫、移行上皮癌(腎盂および/または子宮)などを含む(がこれらに限定されない)腎臓癌;ウィルムス腫瘍;移行上皮癌、扁平上皮癌、腺癌、癌肉腫などを含む(がこれらに限定されない)膀胱癌などを含む(がこれらに限定されない)癌や関連障害の改善された診断に対して利用できる。さらに、癌は、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌および乳頭状腺癌を含む(上記障害に関する総説として、(非特許文献29)および(非特許文献30)を参照されたい)。したがって、本発明の方法および作用物質は、以下のもの、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺および皮膚の癌を含む癌;扁平上皮癌を含むもの;白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫を含むリンパ球系造血器腫瘍;急性および慢性骨髄性白血病、骨髄球性白血病を含む脊髄系造血器腫瘍;線維肉腫、横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍;黒色腫、セミノーマ、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫を含む他の腫瘍;星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、神経鞘腫を含む中枢神経系腫瘍および末梢神経系腫瘍;線維肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫を含む間葉起源の腫瘍;黒色腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、セミノーマ、甲状腺濾胞癌、奇形癌を含む他の腫瘍を含む(がこれらに限定されない)種々の癌または他の異常な増殖性疾患の診断においても有用である。アポトーシス異常によって引き起こされる癌は、本発明の方法および組成物によっても治療されるとみられることも着目される。上記の癌として、濾胞性リンパ腫、p53突然変異を有する癌、胸部、前立腺および卵巣におけるホルモン依存性腫瘍、家族性大腸腺腫症、骨髄異形成症候群などの前癌病変などを挙げることができるがこれらに限定するものではない。特定の実施形態では、悪性腫瘍もしくは増殖不全における変化(化生、異形成など)、または過剰増殖障害は、卵巣、膀胱、胸部、結腸、肺、皮膚、膵臓、または子宮において、本発明の方法および組成物によってより効果的に診断される。他の特定の実施形態では、肉腫、黒色腫、または白血病は、本発明の方法および組成物によってより効果的に診断される。
癌抗原に関連する癌は、本発明の作用物質の投与によってより効果的に診断できる。例えば、以下の癌抗原に関連する癌は(以下に限定されることはないが)、本発明の方法や組成によってより効果的に診断できる。KS1/4汎性癌抗原(非特許文献31;非特許文献32)、卵巣癌抗原(CA125)(非特許文献33)、前立腺酸性リン酸(非特許文献34)、前立腺特異的抗原(非特許文献35;非特許文献36)、黒色腫関連抗原p97(非特許文献37)、黒色腫抗原gp75(非特許文献38)、高分子量黒色腫抗原(HMW−MAA)(非特許文献39;非特許文献40)、前立腺特異的膜抗原、癌胎児性抗原(CEA)(非特許文献41)、多形性上皮性ムチン抗原、ヒト乳脂肪球抗原、CEA、TAG−72(非特許文献42)、C017−lA(非特許文献43);GICA 19−9(非特許文献44)などの結腸直腸腫瘍関連抗原、CTA−1およびLEA、バーキットリンパ腫抗原−38.13、CD19(非特許文献45)、ヒトB−リンパ腫抗原−CD20(非特許文献46)、CD33(非特許文献47)、ガングリオシドGD2(非特許文献48)、ガングリオシドGD3(非特許文献49)、ガングリオシドGM2(非特許文献50)、ガングリオシドGM3(非特許文献51)などの黒色腫特異的抗原、T−抗原DNA腫瘍ウイルスを含むウイルス性誘導腫瘍抗原、RNA腫瘍ウイルスのエンベロープ抗原などの細胞−表面抗原(TSTA)の腫瘍特異的な移植型、結腸のCEAなどの腫瘍胎児抗原−α−フェトプロテイン、膀胱腫瘍の腫瘍胎児抗原(非特許文献52)、ヒト肺癌抗原L6、L20(非特許文献53)などの分化抗原、線維肉腫抗原、ヒト白血病T細胞抗原−Gp37(非特許文献54)、新生糖タンパク質、スフィンゴ脂質、EGFR(表皮性成長因子受容体)、HER2抗原(p185HER2)、多形性上皮性ムチン(PEM)(非特許文献55)、悪性ヒトリンパ球抗原−APO−1(非特許文献56)などの乳癌抗原、胎児赤血球および一次内胚葉に認められるI抗原、胃腺癌Iに認められる(Ma)、乳房上皮に認められるM18およびM39、脊髄細胞に認められるSSEA−1、大腸直腸癌に認められるVEP8、VEP9、Myl、VIM−D5およびD156−22、大腸腺癌に認められるTRA−1−85(血液型H)、C14、肺腺癌に認められるF3、胃癌に認められるAH6、胎生期癌細胞に認められるYハプテン、Ley、TL5(血液型A)、A431細胞に認められるEGF受容体、膵臓癌に認められるE1系(血液型B)、胎生期癌細胞や胃腺癌に認められるFC10.2、腺癌に認められるCO−514(血液型Lea)、腺癌に認められるNS−10、結腸腺癌に認められるCO−43(血液型Leb)、G49、EGF受容体(血液型ALeb/LeY)、結腸癌や胃癌ムチンに認められる19.9、脊髄細胞に認められるT5A7、黒色腫に認められるR24、胎生期癌細胞に認められる4.2、GD3、D1.1、OFA−1、GM2、OFA−2、GD2、M1:22:25:8、4−8−細胞期胚に認められるSSEA−3、SSEA−4などの分化抗原(非特許文献57)。別の実施態様では、抗原は、皮膚T細胞リンパ腫由来のペプチド由来のT細胞受容体である(非特許文献58参照)。
生物学的に活性な作用物質、特に本明細書において開示される診断薬を診断目的に用いることで、感染症(例えばリンパ管炎、肺炎、リンパ節炎、連鎖球菌(streptococcus)、RSV)が検出、診断、または監視できる。本発明の作用物質によって検出、診断、または監視できる感染症は、ウイルス、細菌、真菌、原虫およびウイルスを含む(がこれらに限定されない)感染体によって引き起こされる。
本発明の方法と組み合わせて本発明の作用物質を用いて検出、診断、または監視できるウイルス性疾患として、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、I型単純ヘルペス(HSV−I)、II型単純ヘルペス(HSV−II)、牛疫、リノウイルス、エコーウイルス、ロタウィルス、RSウイルス、乳頭腫ウイルス、パポバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス(echinovirus)、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、天然痘、エプスタインバールウイルス、I型ヒト免疫不全ウイルス(HIV−I)、II型ヒト免疫不全ウイルス(HIV−II)、およびウイルス性髄膜炎、脳炎、デングまたは天然痘などのウイルス性疾患の薬物によって引き起こされる疾患などが挙げられるがこれらに限定されない。
本発明の方法と組み合わせて本発明の作用物質を用いて検出、診断、または監視できる、細菌によって引き起こされる細菌性疾患として、マイコバクテリアリケッチア(mycobacteria rickettsia)、マイコプラズマ(mycoplasma)、ナイセリア(neisseria)、肺炎球菌(S.pneumonia)、ボレリアブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)(ライム病)、炭疽菌(Anthrax)、テタヌス(tetanus)、連鎖球菌(streptococcus)、ブドウ球菌(staphylococcus)、マイコバクテリウム(mycobacterium)、テタヌス(tetanus)、百日咳(pertissus)、コレラ(cholera)、ペスト(plague)、ジフテリア(diptheria)、クラミジア(chlamydia)、黄色ブドウ球菌(S.aureus)、レジオネラ菌(legionella)などが挙げられるがこれらに限定されない。
本発明の方法と組み合わせて本発明の作用物質を用いて検出、診断、または監視できる、原虫によって引き起こされる原虫症として、リーシュマニア(leishmania)、コクジディオア(kokzidioa)、トリパノソーマ(trypanosoma)またはマラリア(malaria)などが挙げられるがこれらに限定されない。
本発明の方法と組み合わせて本発明の作用物質を用いて検出、診断、または監視できる、寄生虫によって引き起こされる寄生虫症として、クラミジア(chlamydia)、リケッチア(rickettsia)などが挙げられるがこれらに限定されない。
5.3 生物学的に活性な作用物質の皮内投与
本発明は、好ましくは直接的かつ選択的に皮内区画、特に真皮脈管構造を完全に通過することなく、これを標的にすることにより、本明細書において記載され、かつ例示される生物学的に活性な作用物質、特に診断薬の対象の皮膚の皮内区画への皮内送達に対する方法を包含する。一旦、本発明の方法において用いられる生物学的に活性な作用物質、特に診断薬が調製されると、通常では作用物質は、例えば注射器もしくはペンといった皮内送達用注射器具に移される。生物学的に活性な作用物質、特に診断薬は、皮内注射専用に設計されたバイアルもしくはカートリッジなどの市販製剤の中に入れることができる。生物学的に活性な作用物質、特に本発明の診断薬は、当該技術で既知で、かつ、特許文献13および特許文献14、特許文献15および特許文献16(これらのすべてが参照により本明細書に全体にわたって組み込まれる)において開示された皮内器具および方法のいずれかを用いて投与される。
本発明は、好ましくは直接的かつ選択的に皮内区画、特に真皮脈管構造を完全に通過することなく、これを標的にすることにより、本明細書において記載され、かつ例示される生物学的に活性な作用物質、特に診断薬の対象の皮膚の皮内区画への皮内送達に対する方法を包含する。一旦、本発明の方法において用いられる生物学的に活性な作用物質、特に診断薬が調製されると、通常では作用物質は、例えば注射器もしくはペンといった皮内送達用注射器具に移される。生物学的に活性な作用物質、特に診断薬は、皮内注射専用に設計されたバイアルもしくはカートリッジなどの市販製剤の中に入れることができる。生物学的に活性な作用物質、特に本発明の診断薬は、当該技術で既知で、かつ、特許文献13および特許文献14、特許文献15および特許文献16(これらのすべてが参照により本明細書に全体にわたって組み込まれる)において開示された皮内器具および方法のいずれかを用いて投与される。
生物学的に活性な作用物質、特に診断薬の皮内投与が皮内区画を標的とするための実際の方法は、対象の皮膚を通過することなくこれに貫入して皮内区画内の所望の標的深さに到達する限り重要なことではない。たいていの場合、同器具は約0.5〜2mmの深さに至るまで皮膚に貫入することになる。本発明は、単独もしくは複数の針アレイで使用される、周知のタイプである旧来の注射針、カテーテルまたは極微針を包含する。皮膚接近手段は、弾道的注射器具を含む針のない器具を含んでもよい。本明細書において用いられる「(1本の)針」および「(複数の)針」という用語は、いくつかのベベルを有するまたは1つのポイントももたないすべての上記の針様構造を包含することが意図されている。本明細書で用いられる極微針という用語は、上記構造が事実上円柱状である場合に30ゲージ以下、通常は約31〜50ゲージの構造を包含することが意図されている。非円柱構造は、極微針が同用語故にそれに相当する直径を有し、錐体、長方形、八角形、くさび形、および他の幾何学的形状を含むと仮定されることを包含する。それらもいくつかのベベル、すなわち複数のベベルの組み合わせを有するかもしくはポイントを設けなくてもよい。本発明の方法は、皮膚に直接貫入することで送達用手段を提供するまたは真皮区域内の標的位置に向けて作用物質を直接送達する、弾道的液体注射器具、粉末ジェット送達器具、圧電、電動、電磁補助送達器具、ガス補助送達器具をさらに含む。
しかしながら、好ましくは、器具は皮内区画内の所望の深さに至る皮膚貫入を制御するための構造手段を有する。これは最も典型的には、針が取り付けられる支持構造もしくはプラットフォームの形態をとることができる、皮膚接近手段のシャフトに付随する拡大領域またはハブによって達成される。皮膚接近手段としての極微針の長さは、製造過程で容易に変化し、通常2mm未満の長さで製造される。極微針は、極めて鋭く、非常に小さいゲージを有し、さらに注射または注入の過程で痛みや他の感覚を抑える。所定の時間内に送達速度または送達される作用物質量を増加させることに関して、それらを本発明において個々の単一ルーメンの極微針として使用するか、あるいは複数の極微針を直線アレイ状もしくは二次元アレイ状に組み立てるかまたは製造してもよい。針は末端、側面またはその両方からその作用物質を放出してもよい。極微針は、貫入の深さを制限する目的にも機能できるホルダやハウジングなどの種々の器具に内蔵できる。本発明の真皮接近手段をリザーバーに内蔵させることで、圧力下で送達またはポンプまたは薬物もしくは他の作用物質を送達するための他の手段に先立って作用物質が含有できる。あるいは、真皮接近手段を収容する器具は上記追加部品に外部から連結できる。
皮内投与方法は、極微針に基づく注射および注入システムまたは任意の他の手段を含むことで、皮内区画が正確に標的化される。皮内投与方法は、微小器具に基づく注射手段に限らず、液体もしくは粉末を皮内区画内に送達する針のないもしくは針不要の弾道的注射、微小器具を介した機能強化されたイオントフォレーシス、および液体、固体もしくは他の投与形態の皮膚への直接沈着などの他の送達方法を包含する。
本発明は、生物学的に活性な作用物質、特に診断薬を対象の皮膚の皮内区画内に送達する改善された方法における方法を提供する。この方法は、例えば図22〜24に例示されるもののような送達器具であって、前方の針先端(needle tip)を有し、送達器具内に含有される作用物質と流体連通する針カニューレを含み、さらに、針カニューレを取り囲みかつ皮膚係合面を含むリミッター部を含み、針カニューレの針先端がリミッター部から約0.5mmから約3.0mmに相当する距離分皮膚係合面を越えて延在し、かつ針カニューレがリミッター部の皮膚係合面の平面に対して固定された配向角を有する送達器具を提供する工程と、針先端を動物皮膚内に挿入し、リミッター部の皮膚係合面が針カニューレ先端の動物皮膚の真皮層への貫入を制限するように皮膚表面をリミッター部の皮膚係合面と係合する工程と、針カニューレ先端を介して送達器具から動物皮膚内に作用物質を放出する工程とを含む。
他の好ましい実施形態では、本発明は、生物学的に活性な作用物質、特に診断薬を送達器具から対象の皮膚内に放出する前に、対象の皮膚上の注射部位を選択し、対象の皮膚上の注射部位を洗浄することを包含する。さらに、本方法は、送達器具を生物学的に活性な作用物質、特に本発明の診断薬で充填することを含む。さらに、本方法は、リミッター部の皮膚係合面を対象の皮膚に対して押して圧力を加えることで対象の皮膚を伸ばすことと、作用物質注射後に針カニューレを皮膚から引き抜くことを含む。さらに、前方先端を皮膚に挿入する工程は、前方先端を皮膚の約1.0mmから約2.0mmの深さまで、最も好ましくは皮膚の1.5mm+0.2から0.3mの深さまで挿入することによってさらに定義される。図25〜28は、本発明の皮内における方法に関する特定の実施形態である。
好ましい実施形態では、前方先端を動物皮膚内に挿入する工程は、皮膚に対して略垂直に約15°以内の角度で、最も好ましくは皮膚に対して約90°に約5°以内の角度で、前方先端を皮膚に挿入することによってさらに定義される。そして皮膚係合面に対して固定された配向角は、略垂直であるものとしてさらに定義される。好ましい実施形態では、リミッターは針カニューレを取り囲み、略平面で均一な皮膚係合面を有する。また、送達器具は、バレルと、作用物質を針カニューレの前方先端を介して送達器具から放出するのに押圧可能なバレル内に収容されるプランジャとを備える注射器を含む(例えば図22〜24参照)。
好ましい実施形態では、生物学的に活性な作用物質、特に診断薬を送達器具から放出することは、皮下針を第1の手で握って第2の手の人差し指でプランジャを押圧し、そして皮下針を第1の手で握って第2の手の親指で皮下針上のプランジャを押圧することによって作用物質を送達器具から放出することによってさらに定義される。この場合、動物皮膚内に前方先端を挿入する工程は動物皮膚をリミッターで押すことによってさらに定義される。さらに、本方法は、針カニューレおよびリミッターを含む針アセンブリを注射器のバレルの先端に取り付ける工程をさらに含み、バレルの先端からキャップを外すことにより、針アセンブリをそれに取り付ける前にバレルの先端を露出させる工程を含んでもよい。あるいは、針の前方先端を対象の皮膚内に挿入する工程は、皮下針を第1の手で同時に握り、それによって動物皮膚に対してリミッターを押圧することで動物皮膚を伸ばし、そして第1の手の人差し指でプランジャを押圧することによって作用物質を放出するまたは第1の手の親指でプランジャを押圧することによって作用物質を放出することによってさらに定義できる。本方法は、作用物質が対象の皮膚内に注射された後に針カニューレの前方先端を対象の皮膚から取り出すことをさらに包含する。さらに、本方法は、前方先端を皮膚内、好ましくは約1.0mmから約2.0mmの深さそして最も好ましくは1.5mm+0.2から0.3mmの深さに挿入することを包含する。
好ましくは、針カニューレ24(図22〜24を参照)を挿入する前に、対象の皮膚上で注射部位が選択され、洗浄される。同部位の選択および洗浄に続き、針カニューレ24の前方端部40は、皮膚係合面42が皮膚に接触するまで、略90°の角度で対象の皮膚内に挿入される。皮膚係合面42は、針カニューレ42が皮膚の真皮層を貫通して作用物質を皮下層内に注入させるのを防ぐ。針カニューレ42が皮膚内に挿入される間に、作用物質は皮内に注射される。作用物質は、注射のかなり前に注射器60内に予備充填してもよく、また注射を施す直前にその中に保存してもよい。注射を施す方法に関する数種類の変形形態は、個人の好みや注射器のタイプに応じて利用できる。いずれにしても、針カニューレ42の貫入は、皮膚係合面42がさらなる貫入を妨げるために、最も好ましくはわずか約1.5mmに過ぎない。
さらに、針カニューレ42の前方端部40が皮内注射投与中に皮膚の真皮層に埋め込まれることにより、生物学的に活性な作用物質、特に本発明の診断薬の注射中にそれに見合う大きさの逆圧が発生する。使用者が注射器のプランジャロッド66に加えるべき最小限の力によってこの圧力に達するために、注射器バレル60は、0.183インチ(4.65mm)以下などの小さい内径を有することが好ましい。したがって本発明の方法は、生物学的に活性な作用物質、特に診断薬が注射器から放出されて注射を施す際、真皮層の逆圧を克服するのに十分な力を生成するだけの十分な幅の内径を有する注射用注射器を選択することを含む。
さらに通常、少量の生物学的に活性な作用物質、特にわずか0.5mlのオーダーで、好ましくは約0.1mlで注射されるべき診断薬を用いて皮内注射が施されるため、小さい内径を有する注射器バレル60は、注射完了後にストッパー70と注射器の肩部の間に捕捉される無効な作用物質が発生する可能性があると考えられるデッドスペースを最小限にすることが好まれる。また、作用物質が例えば0.1mlのオーダーで少体積であるが故に、小さい内径を有する注射器バレルは、ストッパー70の挿入過程における作用物質のレベルとストッパーの間のエアーヘッドスペースを最小限にすることが好まれる。さらに、小さい内径によって注射器バレル内における作用物質体積の検査および画像化に対する能力が向上する。
図25に示されるように、注射器60は第1の手112で把持でき、プランジャ66は第2の手116の人差し指114で押圧できる。あるいは、プランジャ66は第2の手116の親指118によって押圧できる一方、注射器60は第1の手によって保持される。これらの変形形態のそれぞれにおいて、対象の皮膚は押圧され、リミッター26上で皮膚係合面42によって伸ばされる。皮膚は、第1の手112と第2の手116のいずれとも接触しない。
本発明の皮内注射投与に対し、さらなる変形形態が有効であることが判明している。この変形形態は、注射器60をプランジャ66を押圧するのに用いられる場合と同じ手で把持することを含む。注射器60が第1の手112で把持されている一方、プランジャが第1の手112の親指120で同時に押圧される。この変形形態は、注射が施されている間、第2の手114で皮膚を伸ばすことを含む。あるいは、図26に示されるように、握りを逆にし、プランジャが第1の手112の人差し指122で押圧される一方で、皮膚が第2の手116によって伸ばされている。
本発明の方法により、投与される作用物質における薬物動態が改善される結果となる。「改善された薬物動態」により、例えば、時間対最高血漿濃度(Tmax)、最高血漿濃度の大きさ(Cmax)または最低限検出可能な血液もしくは血漿濃度(Tlag)を誘導する時間などの標準薬物動態パラメータによって測定されるような薬物動態プロファイルの向上が達成されることは重要である。向上した吸収プロファイルにより、吸収が改善されてまたは上記の薬物動態パラメータによる測定値よりも大きいことは重要である。薬物動態パラメータの測定および最低有効濃度の決定は、通常、当該技術において実施される。得られる値は、例えば、皮下投与または筋肉内投与などの標準投与経路と比較することによって増大されると判断される。このような比較において、必ずしも必須ではないが、皮内層内への投与および皮下投与のような参照部位内への投与が同一用量レベル、すなわち単位時間当たりの量および体積の観点から同一の担体ビヒクルとともに同一の作用物質量および作用物質濃度および同一の投与速度を含むことは好ましい。したがって、例えば100μg/mLなどの濃度および5分間にわたる分速100μLでの所定の作用物質の真皮内投与は、好ましくは100μg/mLの同一濃度および5分間にわたる分速100μLでの同じ作用物質の皮下区域内への投与と比較されると考えられる。
上述したPKおよびPDの効果は、皮膚毛細血管床の正確な直接標的化によって最もよく発揮される。これは、例えば外径が約250ミクロン未満および露出長さが2mm未満の極微針のシステムを用いることによって得られる。このようなシステムは、鋼、ケイ素、セラミックおよび他の金属、プラスチック、ポリマー、糖、生体物質および/または生分解性物質、ならびに/またはこれらの組み合わせを含む様々な物質に関する既知の方法を用いて構築できる。
皮内投与方法に関する特定の特性は、臨床的に有用なPK/PDおよび用量正確性をもたらすことが認められている。例えば、皮膚内の針出口の配置は、PK/PDパラメータにかなりの影響を与えることが認められている。ベベルを有する旧来のまたは標準ゲージ針の出口は、比較的大きい露出高さ(出口の垂直方向の距離)を有する。針先端は皮内区画内の所望の深さに配置できるが、針出口の大きな露出高さによって、送達される作用物質が皮膚表面により近い極めて浅い深さで沈着される。結果として、皮膚自体から作用する背圧および注射もしくは注入によって蓄積した液体から生成する圧力に起因して、作用物質は皮膚から外部に放出され、皮下組織などの皮膚の低圧領域内に漏れる傾向がある。すなわち、より深部で露出高さが拡大した針出口は、さらに効果的にシールすることになるが、同じ露出高さを有する出口として皮内区画内のより浅い所に配置される場合には効果的にシールしない。一般に針出口の露出高さは、0から約1mmになる。露出高さが0mmである針出口はベベルを有せず、針出口は針先端にある。この場合、出口の深さは針の貫入深さと等しい。針の側面を介するベベルもしくは開口によって形成される針出口は測定可能な露出高を有する。単一の針は作用物質の真皮区域への送達に適する2つ以上の突出口または出口を具備できることは理解される。
注射圧または注入圧の制御によってID投与中に発生する高い背圧を克服できることも認められている。液体界面上に直接一定の圧力をかけることにより、より一定の送達速度を実現でき、これによって吸収が最適化でき、改善された薬物動態が得られる。送達速度および体積をさらに制御することで、送達部位における膨疹形成が予防でき、背圧が皮膚から外部へのおよび/または皮下領域内への真皮接近手段を押すことを防止できる。これらの効果を得るための適切な送達速度および体積は、通常の技能のみを用いることで実験的に決定できる。複数の針の間の隙間を増加することにより、液体分布の広域化および送達速度の上昇または液体体積の増大が可能になる。
本発明を実行するために有用な投与方法として、ヒトもしくは動物の被験者に対する生物学的に活性な作用物質のボーラスおよび注入送達の両方が挙げられる。ボーラス用量とは、通常は約10分未満の比較的短い時間にわたって単一体積単位内に送達される単一用量である。注入投与は、通常は約10分を超える比較的長い時間にわたって一定または可変でありうる、選択された速度で液体を投与することを含む。作用物質を送達するために、皮膚接近手段を対象の皮膚の近隣に配置させ、皮内区画内における直接標的化された接近をもたらし、1種もしくは複数種の作用物質が局所的に作用するか、または血流によって吸収され、システマティックに分布されうる皮内区画内に送達または投与される。皮膚接近手段は、送達されるべき1種もしくは複数種の作用物質を含有するリザーバーに接続できる。
リザーバーからの皮内区画内への送達は、送達されるべき1種もしくは複数種の作用物質に対する外部圧力もしくは他の駆動手段の適用を伴わずに受動的か、および/または圧力もしくは他の駆動手段の適用を伴って能動的に生じる場合がある。好ましい圧力生成手段の例として、ポンプ、注射器、ペン、エラストマー膜、気体圧力、圧電、電動、電磁ポンプもしくは浸透圧ポンプ、またはBellevilleスプリングまたは洗浄機またはこれらの組み合わせが挙げられる。要望があれば、作用物質の送達速度は圧力生成手段によって可変制御できる。
いくつかの実施形態では、本発明は、皮膚内の2つ以上の区画または深さへの送達に関する利点を結合させることにより、投与される生物学的に活性な作用物質の薬物動態を制御するための方法を包含する。特に本発明は、生物学的に活性な作用物質、特に本明細書において記載される診断薬を浅部SCおよびID区画に送達することで、ID送達によって実現されるのと同様の部分およびSC送達によって実現されれるのと同様の別の部分を有するハイブリッドpKプロファイルを実現するための方法を提供する。これは長期間にわたる循環レベルが短い作用物質だけでなく、生物学的に活性な作用物質、特に診断薬の急速かつ高ピークの開始レベルを提供する。このような方法は、特許文献17に開示される(本明細書において参照により本明細書に全体にわたって組み込まれる)。いくつかの実施形態では、生物学的に活性な作用物質、特に診断薬は、2つ以上の区画を含む1つまたは複数の部位に送達される。他の実施形態では、生物学的に活性な作用物質、特に診断薬は、1部位当たり1種または複数種の区画を含む複数の部位に送達される。
本発明の方法は、生理学的モデル、規則に基づくモデルもしくは移動平均法、治療薬物動態的モデル、モニタリングシグナル処理アルゴリズム、予測対照モデル、またはこれらの組み合わせを含む論理成分を有するアルゴリズムを用いた、生物学的に活性な作用物質、特に診断薬の制御された送達を包含する。
本発明の方法は、改善されたPK結果を得るための浅部SCおよびIDへの送達の組み合わせに対する方法を包含する。これらの結果は、専ら1つの送達区画または別の区画を用いて得られる。適切な器具の立体配置および/または投与方法を介した複数の部位の沈着によって、有益な固有の結果を得ることができる。根本的な技術原理は、極微針の送達のPK結果が沈着深度や投与液体のパターン化に特異的で、かかる沈着が器具設計やエンジニアリングを介して、またはID区画の液体過導入のような技術によって機械的に制御できることである。
さらに本発明は、5mm未満の長さを有するSC注射に対する針(極微針もしくはその他)を含む。約3mmの深さの浅部SC送達により、従来技術を用いてSC深さにほぼ匹敵するPKが生成される。より制御されたプロファイルを得るための浅部SC送達単独の利用は決して生かされていない。事実、予め5mm未満の深さがSC内部に相当しないように考慮されている。
器具設計または技術のいずれかによる送達を組み合わせると、二相のまたは混合された動態特性が得られる。器具長(1mm対2mm対3mm)30の微小な差異により、PK結果において顕著な差異が得られる。SC様プロファイルは、針の長さが、しばしばID区画内の針末端に位置すると仮定することで取得できる。浅部SC送達は、標準SC送達に比べてPK結果においてより一貫性があり、かつ一様である。標的組織深さの限界は、特に針またはカニューレ出口が挿入される深さ、出口の露出高さ(垂直距離)、投与体積、ならびに投与速度によって制御される。適切なパラメータは、過度の実験を伴うことなく当該技術の専門家によって決定できる。
本発明は、本明細書において開示される本発明の組成物を、例えば皮下−皮内界面、イントランサル(intransal)(IN)、非経口投与(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内および皮下)、硬膜外、および粘膜(例えば、鼻腔内および経口経路)を含む、他の送達経路と組み合わせて皮内投与することを包含する。同組成物は、二位にの従来の経路、例えば、注入もしくはボーラス注射による、上皮もしくは皮膚粘膜内層(linings)(例えば、口腔粘膜、直腸粘膜、腸管粘膜など)を介した吸収による任意の便利な経路によって投与でき、他の生物学的に活性な作用物質とともに投与できる。投与は全身的または局所的に実施できる。さらに、経肺投与は、例えば、吸入器もしくはネブライザーの使用やエアゾール化された作用物質による製剤によっても利用できる。例えば、特許文献18;特許文献19;特許文献20;特許文献21;特許文献22;特許文献23;特許文献24;特許文献25;および特許文献26;特許文献27;特許文献28;特許文献29;および特許文献30(それぞれが参照により本明細書に全体にわたって組み込まれる)を参照されたい。
5.3.1 皮内投与用器具
本発明の診断薬を含む生物学的に活性な作用物質は、当該技術で知られている、または特許文献31;特許文献32;特許文献33、および特許文献34(これらのすべてが参照により本明細書に全体にわたって組み込まれる)において開示された、器具および方法のいずれかを用いて投与される。
本発明の診断薬を含む生物学的に活性な作用物質は、当該技術で知られている、または特許文献31;特許文献32;特許文献33、および特許文献34(これらのすべてが参照により本明細書に全体にわたって組み込まれる)において開示された、器具および方法のいずれかを用いて投与される。
好ましくは、本発明の方法による皮内投与用器具は、皮内空間内の所望の深さに至る皮膚貫入を制御するための構造的手段を有する。これは最も典型的には、針が装着される支持構造もしくはプラットフォームの形態をとることができる真皮接近手段のシャフトに付随する拡大領域すなわちハブを用いることによって達成される。真皮接近手段としての極微針の長さは、製造過程において容易に変えられるが、通常は2mm未満の長さで製作される。さらに、極微針は非常に鋭く、かつゲージが極めて小さいために、注射または注入の最中における痛みや他の感覚を一層和らげる。これらは、所定の時間内で送達速度または送達物質量を増大させることに関しては、個々の単一ルーメンの極微針として本発明において使用できたり、または複数の極微針を直線アレイ状もしくは二次元アレイ状に組み立てまたは制作することができる。針は末端、側面またはその両方からその物質を射出してもよい。極微針を、貫入深さを制限するためにも役立つホルダやハウジングなどの種々の器具に導入してもよい。本発明の真皮接近手段をリザーバーに組み込ませることで、圧力下で、送達、ポンプまたは作用物質もしくは他の物質を送達するための他の手段に先立ち、物質が含有できる。あるいは、真皮接近手段を収容する器具は上記追加部品に外部から連結できる。
皮内投与方法は、極微針に基づく注射および注入システムまたは正確に皮内空間を標的化する任意の他の手段を含む。皮内投与方法は、微小器具に基づく注射手段だけでなく、液体もしくは粉末から皮内空間内への針を有しないもしくは針を不要とする弾道的注射、微小器具を介する改良されたイオントフォレーシス、皮膚内への液体、固体もしくは他の投与形態の直接沈着などの他の送達方法を包含する。
いくつかの実施形態では、本発明は、皮内注射の製作において使用されるための針アセンブリを含む送達器具を提供する。針アセンブリは、注射器などの予備充填できる容器に装着可能なアダプタを有する。針アセンブリは、アダプタによって支持され、アダプタから外部に延在する前方端部を備える中空体を備えている。リミッターは、針を取り囲み、針の前方端部に向けてアダプタから外部に延在する。リミッターは、ヒトなどの動物の皮膚に対する受け手として適合する皮膚係合面を有する。針の前方端部は、針が動物皮膚を貫通できる量もしくは深さをリミッターが制限するように選択される距離分、皮膚係合面から外部に延在する。
特定の実施形態では、本発明の方法に使用するための皮下針アセンブリは、診断薬を含む生物学的に活性な作用物質を、対象の皮膚、好ましくはヒト対象の皮膚の皮膚内へ送達する改善された方法を指向した本発明を実施するのに必要な要素を含み、この方法は、前方の針先端を含み、送達器具中に含有される作用物質と流体連通する針カニューレを含み、かつ針カニューレを取り囲み皮膚係合面を含むリミッター部を含み、針カニューレの針先端が約0.5mmから約3.0mmに等しい距離分皮膚係合面を越えてリミッター部から延在しており、針カニューレがリミッター部の皮膚係合面の平面に対して固定された配向角を有する送達器具を提供する工程と、針先端を動物皮膚内に挿入する工程と、リミッター部の皮膚係合面が針カニューレ先端の動物皮膚の真皮層内への貫入を制限するように皮膚表面をリミッター部の皮膚係合面と係合させる工程と、薬物送達器具から針カニューレ先端を介して物質を動物皮膚に放出する工程とを含む。
特定の実施形態では、本発明は、図22〜図24に開示される薬物送達器具を包含し、図25〜28に図示される皮内注射を行うために、本発明の方法を実施するのに使用できる薬物送達器具の例を示す。22〜24に図示される器具10は、注射器バレル60に装着できる針アセンブリ20を含む。特許文献35、特許文献36および特許文献37(これらの開示は参照により本明細書に全体にわたって組み込まれる)に開示される種類のペンを含む他の形態の送達器具を使用することができる。
針アセンブリ20は、針カニューレ24を支持するハブ22を含む。リミッター26は、図22に最もよく示されるように、リミッター26が針カニューレ24を全体的に取り囲むように、ハブ22の少なくとも一部を受容する。
ハブ22の一端30は、注射器の受容器32に固定することができる。本発明により皮内送達される物質を入れるための様々な注射器のタイプは、設計された針アセンブリと共に使用することができ、そのいくつかの例を以下に示す。ハブ22の反対側の端部は、リミッタ26内で隣接面36に接して入れ子状態に受容される延長部34を含むことが好ましい。構造的な一体性を得るために、かつ針アセンブリ20の取扱いを容易にするために、複数のリブ38をリミッタ26に設けることが好ましい。
構成要素のサイズを適切に設計することにより、針24の前方端部または先端40と、リミッタ26における皮膚係合面42との間の距離「d」は、緊密に制御することができる。距離「d」は、約0.5mmから約3.0mmの範囲内にあることが好ましく、最も好ましくは約1.5mm±0.2mmから0.3mmである。針カニューレ24の前方端部40が、この範囲内の距離だけ皮膚係合面42を越えて延びる場合、針は、動物の典型的な真皮層よりもさらに深く貫入することができないので、皮内注入が確実に行われる。典型的な場合、外側の皮膚層である表皮は5〜200ミクロンの間の厚さを有し、真皮、すなわち内部のより厚い皮膚層は、1.5〜3.5mmの間の厚さを有する。真皮層の下は、順に、皮下(subcutaneous)組織(しばしば、皮下(hypodermis)層とも称される)および筋肉組織である。
図22に最も良く示されるように、リミッタ26は、針カニューレ24の前方端部40が突出する開口44を含む。開口44と、前方端部40との間の寸法上の関係は、特定の状況の要件に応じて制御することができる。図示される実施形態で、皮膚係合面42は、動物の皮膚に対して針アセンブリ20を安定に配置することができるように、概ね平面状または平らであり、かつ連続している。特に図示していないが、針先端40に対する針シールドの安定性を高め、またはそのシールドの装着を容易にするために、略平面状皮膚係合面42には、リブの形の隆起部分、または溝の形の窪み部分を持たせることが有利と考えられる。さらに、リミッタ26の側面に沿ったリブ38は、皮膚係合面42の平面を越えて延ばすことができる。
皮膚係合面42の形状または輪郭とは関係なく、好ましい実施形態は、対象の皮膚に対する注入器の安定化を容易にするために、皮膚に接触するのに十分な略平面状のまたは平らな表面領域を含む。ほとんどの好ましい配置構成では、皮膚係合面42によって、皮膚表面に対しほぼ垂直な向きに注入器を維持することが容易になり、また、注入中に皮膚に対して圧力を加えることが容易になる。したがって好ましい実施形態では、リミッタが、少なくとも5mmの寸法、すなわち外形を有する。主要寸法は、用途および包装の制約に応じて異なるが、都合の良い直径は15mm未満であり、またはより好ましくは11〜12mmである。
図22および23は、ハブ22がリミッタ26とは別に作製されている、2部材型アセンブリを示すが、本発明に関連して使用される器具は、そのような配置構成に限定されないと述べることが重要である。一般に、1片のプラスチック材料からハブ22およびリミッタ26を形成することは、図22および23に示される実施例の代替例である。さらに、組立てに際し、針アセンブリ20が1片のユニットになるように、図24に図示する位置でリミッタ26にハブ22を接着剤により、またはその他の方法で固定することも可能である。
ハブ22およびリミッタ26を持つことによって、製造に実用的な皮内針を作製するという利点が得られる。好ましい針のサイズは、小ゲージ皮下針であり、一般に30ゲージまたは31ゲージ針として知られている。そのような小径の針を持つことによって、動物の真皮層を越えて過度に貫入するのを防ぐのに十分短い針を作製するという難題が生ずる。リミッタ26およびハブ22は、注入中に個体組織に貫入する針の有効な長さよりも、全長が非常に大きい針24の利用を容易にする。これに沿って設計された針アセンブリでは、製造および組立て中により大きい長さの針を取り扱うことができ、それでもなお、皮内注入を完了するための短い針が有する利点を得ることができるので、製造が向上される。
図24は、器具10を形成する注射器60のような薬物容器に固定された、針アセンブリ20を示す。略円筒形の注射器本体62は、当技術分野で知られるように、プラスチックまたはガラスで作製することができる。注射器本体62は、注入中に投与される物質を入れるための、貯蔵部64を備える。プランジャロッド66は、当技術分野で知られるように、その一端に手動活性化フランジ68を有し、反対側の端部にストッパ70を有する。貯蔵部64内で、プランジャロッド66を手動で移動させることにより、貯蔵部64内の物質は、望む通りに針の端部40から外へ放出される。
ハブ22は、様々な既知の手法で、注射器本体62に固定することができる。一例では、ハブ22の内面と、注射器本体62の出口部分72の外面との間で、締まり嵌めを行う。別の例では、注射器60の端部にハブ22が固定されるよう、従来のLuer嵌めの配置構成を設ける。図6から理解できるように、設計されたこのような針アセンブリは、広く様々な従来の注射器スタイルに、容易に適用可能である。
本発明は、様々な注射器タイプと共に使用されるように適合可能な、皮内針注入器を提供する。したがって本発明は、経済的な手法により、大量生産規模で、皮内針の製造および組立てを容易にするという著しい利点をもたらす。
針カニューレ24を挿入する前に、動物の皮膚の注入部位を選択し、清浄化する。その部位を選択し、清浄化した後、針カニューレ24の前方端部40を、皮膚係合面42が皮膚に接触するまで、ほぼ90度の角度で動物の皮膚に挿入する。皮膚係合面42は、針カニューレ42が皮膚の真皮層を貫通して、皮下層に物質が注入されるのを防止する。
針カニューレ42を皮膚に挿入しながら、物質を皮内注入する。物質は、注射を行うかなり前に、注射器60に予め充填することができ、注射を行う直前に、注射器60に貯蔵することができる。注射を行う方法のいくつかの変形例を、個々の選択および注射器のタイプに応じて利用することができる。いずれにしても、皮膚係合面42によって、さらなる貫入が全て防止されるので、針カニューレ42の貫入は、約1.5mm以下であることが最も好ましい。
また、皮内注射剤の投与中、針カニューレ42の前方端部40は、皮膚の真皮層に埋め込まれており、その結果、物質の注入中に妥当な量の背圧が得られる。この背圧は、76psi程度になる。使用者が最小限の量の力を注射器のプランジャロッド66に加えることによって、この圧力に到達させるには、0.183”(4.65mm)以下のように内径の小さい注射器バレル60であることが好ましい。したがって本発明の方法は、注射を行うために注射器から物質を放出するときに、真皮層の背圧を克服するのに十分な力が生成されるよう、十分な幅の内径を有する注入用注射器を選択することを含む。
さらに皮内注入は、典型的な場合、少量の物質、すなわち0.5ml以下程度、好ましくは約0.1mlの量を注入することによって実施され、内径の小さい注射器バレル60は、注入終了後、ストッパ70と注射器の肩との間に廃棄物質が捕えられる可能性のあるデッドスペースを、最小限に抑えることが好ましい。また、0.1ml程度の少量の物質であるので、内径の小さい注射器バレルは、ストッパを挿入するプロセス中に、物質のレベルとストッパ70との間のエアヘッドスペースを最小限に抑えることが好ましい。さらに、小さい内径によって、注射器バレル内の物質の体積を調べ、かつ視覚化する能力が高まる。
図22〜24に示すように、注射器60を第一の手112で把持し、第二の手116の人差し指114でプランジャ66を押し下げることができる。あるいは、図8(A,B)〜10に示すように、プランジャ66を第二の手116の親指118で押し下げ、同時に注射器60を第一の手で保持することもできる。これらの変形例のどちらにおいても、動物の皮膚はリミッタ26上の皮膚係合面42によって、押し下げられ、引き伸ばされる。皮膚は、第一の手112または第二の手116のどちらにも接触しない。
追加の変形例は、本発明の皮内注入剤を投与するのに有効であることが証明された。この変形例は、プランジャ66を押し下げるのに使用する手と同じ手で、注射器60を把持することを含む。図22は、注射器60を第一の手112で把持しながら、同時にその第一の手112の親指120でプランジャを押し下げている状態を示す。この変形例は、第二の手114で皮膚を引き伸ばしながら注射を行うことを含む。あるいは、図22に示すように、グリップを逆にして、プランジャを第一の手112の人差し指122で押し下げながら、第二の手116で皮膚を引き伸ばす。しかし、このように手で皮膚を引き伸ばすことは不要であり、標準的な技法の使用から抜け出た変形例を単に表すものと考えられる。
上述の変形例のそれぞれでは、針カニューレ24を、動物の皮膚に約1.5mmだけ挿入する。注射剤を投与した後、針カニューレ24を皮膚から引き抜き、注射器60および針アセンブリ20を、適切な手法で廃棄する。変形例のそれぞれは、皮内注入剤を投与するための針アセンブリ20と本発明の方法との両方の有効性を決定するために、臨床試験で利用した。
以下の実施例は例示的であり、本発明の範囲を制限するものとみなされるべきではない。当業者が考案するような妥当な変形は、本発明の範囲から逸脱することなく本発明において行うことがきる。
6.1 色素染色およびIN VIVOにおける追跡
材料および方法 承認済みIACUCプロトコル下でin vivoにおける細胞染色およびすべての以下の実験を行った。6〜8週齢のBalb/cマウス(Charles River Laboratories、ローリー、ノースカロライナ州)に麻酔を施し(イソフルラン、Abbott Laboratories、シカゴ、イリノイ州)、34ゲージ針を備えた標準注射器を用いて1%エバンスブルー色素溶液とともに皮内注射した。注射1時間後にマウスを解剖し、色素の位置を観察した。マウスは、ヒトと同様、容易に同定可能な流出リンパ節の数種類の主要なグループを有する。
材料および方法 承認済みIACUCプロトコル下でin vivoにおける細胞染色およびすべての以下の実験を行った。6〜8週齢のBalb/cマウス(Charles River Laboratories、ローリー、ノースカロライナ州)に麻酔を施し(イソフルラン、Abbott Laboratories、シカゴ、イリノイ州)、34ゲージ針を備えた標準注射器を用いて1%エバンスブルー色素溶液とともに皮内注射した。注射1時間後にマウスを解剖し、色素の位置を観察した。マウスは、ヒトと同様、容易に同定可能な流出リンパ節の数種類の主要なグループを有する。
結果 図1は、注射によって標的化された鼠径節を図示する。図2は、表面鼠径リンパ節が色素によって高度に染色されたことを示す。注射部位における残存色素は、まだリンパ節に往来していなかった。故に、暗染によって証拠づけられるように、注射1時間後、色素がリンパ節に運搬されていたことは明らかであった。
6.2 色素染色およびin vivoでの追跡:SCおよびID送達の比較(実施例1A)
材料および方法 承認済みIACUCプロトコル下でin vivoにおける細胞染色およびすべての以下の実験を行った。20〜25kgのヨークシャーブタ(Charles River Laboratories、ローリー、ノースカロライナ州)に麻酔を施し(イソフルラン、Abbott Laboratories、シカゴ、イリノイ州)、1%エバンスブルー色素溶液とともに、(1)長さ1mmの34ゲージ針を備えた標準注射器を用いて皮内(ID)にかつ皮膚に垂直に注射するか、または(2)25ゲージ/0.5インチ(14mm)の針(約7mmの深さ)を備える標準注射器を用いて、約30°の角度で皮下に注射した。図2Bに示されるように、注射を横隔膜の下のブタの左背部上に互いに近くに配置した。ID注射中に肉眼観察を行い、色素が注射部位から即座に輸送されて末梢の流出リンパ節すなわち鼠径リンパ節の方へ移動することに着目した。この輸送は皮膚を通して見ることができ、極めて迅速であり、最高10cm/秒の速度で組織を通り抜けた。皮下に注射された色素の肉眼観察によっては明らかな色素の輸送は認められなかった。ブタを安楽死させ、注射10分後に解剖し、色素の位置を観察した。
材料および方法 承認済みIACUCプロトコル下でin vivoにおける細胞染色およびすべての以下の実験を行った。20〜25kgのヨークシャーブタ(Charles River Laboratories、ローリー、ノースカロライナ州)に麻酔を施し(イソフルラン、Abbott Laboratories、シカゴ、イリノイ州)、1%エバンスブルー色素溶液とともに、(1)長さ1mmの34ゲージ針を備えた標準注射器を用いて皮内(ID)にかつ皮膚に垂直に注射するか、または(2)25ゲージ/0.5インチ(14mm)の針(約7mmの深さ)を備える標準注射器を用いて、約30°の角度で皮下に注射した。図2Bに示されるように、注射を横隔膜の下のブタの左背部上に互いに近くに配置した。ID注射中に肉眼観察を行い、色素が注射部位から即座に輸送されて末梢の流出リンパ節すなわち鼠径リンパ節の方へ移動することに着目した。この輸送は皮膚を通して見ることができ、極めて迅速であり、最高10cm/秒の速度で組織を通り抜けた。皮下に注射された色素の肉眼観察によっては明らかな色素の輸送は認められなかった。ブタを安楽死させ、注射10分後に解剖し、色素の位置を観察した。
結果 図2Cから図2Dにおいて証拠づけられるように、ID注射された色素がリンパ性脈管構造を介して鼠径節に迅速に移動する一方で、皮下注射された色素は注射部位に残存し、鼠径節に輸送されなかった。故に、作用物質のリンパ系への迅速な送達においてID注射は皮下注射よりも優れることは明らかであった。
6.3 抗体染色およびフローサイトメトリー(実施例2)
材料および方法 モデルは、フルオレセイン(FITC)で標識されたラット抗CD90(T細胞マーカー)抗体を用いた。CD90は、成熟Tリンパ球細胞上に認められるマーカーであった。この試薬は、in vivoにおいて、リンパ節内に常在する細胞を特異的に標識する機会を提供した。背部領域において34G1mm針/カテーテル装置を用いて、単一のボーラスの皮内注射を介して抗体を導入した。関連組織切片のフローサイトメトリーおよび組織学的検査により、鼠径リンパ節への抗体の往来を経時的に監視した(実施例3を参照)。
材料および方法 モデルは、フルオレセイン(FITC)で標識されたラット抗CD90(T細胞マーカー)抗体を用いた。CD90は、成熟Tリンパ球細胞上に認められるマーカーであった。この試薬は、in vivoにおいて、リンパ節内に常在する細胞を特異的に標識する機会を提供した。背部領域において34G1mm針/カテーテル装置を用いて、単一のボーラスの皮内注射を介して抗体を導入した。関連組織切片のフローサイトメトリーおよび組織学的検査により、鼠径リンパ節への抗体の往来を経時的に監視した(実施例3を参照)。
上記のように麻酔した6〜8週齢のBalb/cマウスに、総体積50μL(20〜25μL/毛を剃ったマウスの背部下部)で、34G皮内装置(針/カテーテル構成)を用いて、単一のボーラスの皮内注射として1μg/グラムマウスでラット抗CD90(T細胞マーカー)モノクローナル抗体(クローン30−H12 Pharmingen、BD Biosciences、サンホセ、カリフォルニア州、胸腺細胞、Tリンパ球および一部の樹状細胞に対して特異的)を注射した。注射後の適切な時間に、マウスを殺し、フローサイトメトリー分析または組織学的検査のために鼠径リンパ節および他の適切な組織(脾臓、胸腺、腎臓)を切除して調製した(実施例3)。抗体の量は、5μg/マウス程度の少量であった。
フローサイトメトリー分析のために、組織を、リンパ節、胸腺、および腎臓について10mlの冷却RPMI緩衝液(RPMI 1640、5%FBS、1%Pen/Strep、0.5%β−メルカプトエタノール、Invitrogen Life Technologies、カールスバッド、カリフォルニア州)を含有するペトリ皿に配置した。脾臓を10mlの冷却赤血球溶解緩衝液(0.16M NH4Cl(Sigma、セントルイス、ミズーリ州)、10mM KHCO3)中に配置した。無菌条件下で200μのメッシュスクリーン(VWR Scientific Products、ウエストチェスター、ペンシルベニア州)を介して組織をすりつぶすことによって単一細胞懸濁液を調製した。生成される細胞溶液からの1:20希釈を用いて、細胞をカウントした。細胞を4℃で15分間、1500rpmで遠心分離した。上清を吸引し、5mlのRPMI緩衝液を用いて細胞を1回洗浄し、先のように遠心分離した。フロー染色のために、細胞を2〜4×108細胞/mlでPharmingen染色緩衝液(Pharmingen、BD Biosciences、サンホセ、カリフォルニア州)中で再懸濁した。約1×107個の細胞、すなわち25μlの再懸濁された細胞を96ウェルプレートの1つのウェルに添加した。染色カクテル25μlを同ウェル中の細胞に添加し、ピペットを用いて混合した。カクテルは、Pharmingen染色緩衝液中、それぞれ0.01mg/mlの以下の標識抗体、CY5PE−MAC1(Caltag Laboratories、バーリンガム、カリフォルニア州)、CY5PE−GR1、APC−CD19、PE−CD4、APC−Cy7−CD8(Pharmingen、BD Biosciences、サンホセ、カリフォルニア州)からなる。
細胞/染色液の混合物を暗所で4℃で1時間インキュベートした。ウェルを150μlのFacsFlow緩衝液(Pharmingen)で洗浄し、4℃で5分間、1500rpmで遠心分離した。上清を吸引し、洗浄を繰り返した。洗浄された細胞を1mlの冷却FacsFlow緩衝液中で再懸濁し、FACS Vantage SEを用いたフローサイトメトリーによって解析されるまで暗所で氷上で保存した。細胞の分析は、顆粒球およびマクロファージに対してゲーティングされた。
リンパ節を取り出し、B細胞の同定用のCD19とともに、T細胞マーカーのCD4およびCD8を用いて、分析のためにin vitroにおいて細胞を染色した。注射された抗体はFc領域を含み、B細胞上のFc受容体に結合することが期待された。
結果 図3Aおよび3Bに示される結果は、フローサイトメトリーを介して得られ、これらの図は、皮内区画からリンパ節内への15分程度の短さでの抗体の急速な輸送と、それに続くT細胞上のCD90分子に対する結合およびFc受容体を介したB細胞による取り込を示す。最大で2時間、20%を超える頻度でFITC+細胞を観測した。標識抗体に結合する細胞の割合は、循環するT細胞がリンパ節内に流入し、次いでそこから流出する際に経時的に変動する。抗体で標識された細胞は、注射6〜10時間後まで脾臓内に示されない。リンパ節周囲の組織が抗体由来の高いバックグラウンドシグナルを含み、特異的な節のシグナルと区別できなかったことから、標識抗体の皮下送達への試みは混乱した結果に見舞われた。データの全体的な観測から、皮下送達と比べて皮内送達では取り込みやシグナルが大きくなることが示される。
6.4 組織学的検査(実施例3)
材料および方法 各時点で実施例2で得られるような流出する鼠径リンパ節の組織切片を組織学的検査によって試験した。収集された組織をOCT培地(Triangle Biomedical Sciences、ダーハム、ノースカロライナ州)で凍結切片として調製した。標本をドライアイス/2−メチルブタン上で瞬間冷凍し、次いで切り出すまで−80℃で保存した。組織を12ミクロンの深さで連続して切り出し、ポリ−L−リジン(Sigma)でコーティングされたスライドグラスに接着させた。接着された組織切片は、溶血素(Sigma)およびエオシンY(Sigma)染色され、これらをVectaMount溶液(Vector Laboratories、バーリンゲーム、カリフォルニア州)中にマウントし、乾燥させた。NikonEclipseTE300共焦点顕微鏡を用いて顕微鏡検査を行った。
材料および方法 各時点で実施例2で得られるような流出する鼠径リンパ節の組織切片を組織学的検査によって試験した。収集された組織をOCT培地(Triangle Biomedical Sciences、ダーハム、ノースカロライナ州)で凍結切片として調製した。標本をドライアイス/2−メチルブタン上で瞬間冷凍し、次いで切り出すまで−80℃で保存した。組織を12ミクロンの深さで連続して切り出し、ポリ−L−リジン(Sigma)でコーティングされたスライドグラスに接着させた。接着された組織切片は、溶血素(Sigma)およびエオシンY(Sigma)染色され、これらをVectaMount溶液(Vector Laboratories、バーリンゲーム、カリフォルニア州)中にマウントし、乾燥させた。NikonEclipseTE300共焦点顕微鏡を用いて顕微鏡検査を行った。
結果 ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)を用いて切片を染色し、それから顕微鏡により検査した。図4A〜4Cは、蛍光標識された抗CD90抗体の注射後1時間におけるマウスのリンパ節からの組織を示した。ここで証拠だてられるように、注射された蛍光抗体は、組織内の細胞に確かに結合し、この抗体がin vivoにおいて生物活性およびシグナルを維持していたことを示した(図4A)。マウスモデルは、診断薬のリンパ系への標的化された送達が功を奏したことを示した。
6.5 皮膚における種々の深さ、体積、および速度での色素の投与(実施例4〜9)
材料および方法 承認済みIACUCプロトコル下で以下の実験を行った。約20〜25kgのヨークシャーブタ(Charles River Laboratories、ローリー、ノースカロライナ州)に麻酔を施し(ロンプン4mg/kg、キシラジン2mg/kgおよびケタミン2mg/kg、そして2%イソフルランに維持)、標準注射器および34ゲージ針を用いて、種々の体積および針の貫入深さで1%エバンスブルー(EB)色素溶液を皮内注射した。手動で、またはHarvard Apparatus PhD 2000でプログラム可能なポンプを用いて注射体積および速度を制御した。
材料および方法 承認済みIACUCプロトコル下で以下の実験を行った。約20〜25kgのヨークシャーブタ(Charles River Laboratories、ローリー、ノースカロライナ州)に麻酔を施し(ロンプン4mg/kg、キシラジン2mg/kgおよびケタミン2mg/kg、そして2%イソフルランに維持)、標準注射器および34ゲージ針を用いて、種々の体積および針の貫入深さで1%エバンスブルー(EB)色素溶液を皮内注射した。手動で、またはHarvard Apparatus PhD 2000でプログラム可能なポンプを用いて注射体積および速度を制御した。
注射材料および周囲組織を含む注射部位の皮膚を注射後直ちに切除した。組織をドライアイス/2−メチルブタン上で瞬間冷凍し、次いで切り出すまで−80℃で保存した。凍結組織を針挿入点を通るように長手方向に切断し、直ちに顕微鏡検査を行い、撮影した。
Nikon FX−35PX 35mmカメラ架台を備えたNikon SMZ−U解剖用スコープを用いて顕微鏡検査を行った。あるいは、注射後にブタを安楽死させ、組織を切除し、撮影した。
Nikon FX−35PX 35mmカメラ架台を備えたNikon SMZ−U解剖用スコープを用いて顕微鏡検査を行った。あるいは、注射後にブタを安楽死させ、組織を切除し、撮影した。
6.5.1 45μL/分の速度で34G、1.0mm針による50μLのID投与(実施例4)
1頭の麻酔したヨークシャーブタの側腹部に、45μL/分の速度で34G、1.0mm針を介して、50μLのEBを皮内注射した。注射部位周囲の2cm2切片を摘出し、上記のように処理した。その結果を図9に示す。主要な注射蓄積物(depot)から離れた真皮網状層内の丸で囲んだ領域は、流出リンパ管の断面を示す(青色)。
1頭の麻酔したヨークシャーブタの側腹部に、45μL/分の速度で34G、1.0mm針を介して、50μLのEBを皮内注射した。注射部位周囲の2cm2切片を摘出し、上記のように処理した。その結果を図9に示す。主要な注射蓄積物(depot)から離れた真皮網状層内の丸で囲んだ領域は、流出リンパ管の断面を示す(青色)。
6.5.2 45μL/分の速度で34G、1.0mm針による100μLのID投与(実施例5)
1頭の麻酔したヨークシャーブタの側腹部に、45μL/分の速度で34G、1.0mm針を介して、100μLのEBを皮内注射した。皮膚部位を摘出し、メチルブタン内で瞬間冷凍し、そして針挿入点を通るように横方向に切断した。結果を図10および図11に示す。図10では、主要な注射蓄積物の右側までの真皮網状層内の丸で囲んだ青色領域は、流出リンパ脈管の縦切片を示す。これに対し、乳頭下毛細血管を同一の丸(赤スポット)内に示す。図11では、注射蓄積物の周囲の少なくとも5つの明確な区域内にリンパ管(青スポット)を認めることができる。
1頭の麻酔したヨークシャーブタの側腹部に、45μL/分の速度で34G、1.0mm針を介して、100μLのEBを皮内注射した。皮膚部位を摘出し、メチルブタン内で瞬間冷凍し、そして針挿入点を通るように横方向に切断した。結果を図10および図11に示す。図10では、主要な注射蓄積物の右側までの真皮網状層内の丸で囲んだ青色領域は、流出リンパ脈管の縦切片を示す。これに対し、乳頭下毛細血管を同一の丸(赤スポット)内に示す。図11では、注射蓄積物の周囲の少なくとも5つの明確な区域内にリンパ管(青スポット)を認めることができる。
6.5.3 100μL/分の速度で34G、1.0mm針による100μLのID投与(実施例6)
1頭の麻酔したヨークシャーブタの側腹部に、100μL/分の速度で34G、1.0mm針を介して、100μLのEBを2ヶ所の部位に皮内注射した。蓄積物は切除前に5分間皮膚内に残存することが可能であった。結果を図12および図13に示す。図12では、リンパ管(青色)は、ブタの皮膚を通してはっきりと認められ、注射ポイント(白いゲージ下)から離れ、流出リンパ節の方に至る。図13では、外科的切開によって摘出された組織および図12において既に認められた排水経路が確認される。
1頭の麻酔したヨークシャーブタの側腹部に、100μL/分の速度で34G、1.0mm針を介して、100μLのEBを2ヶ所の部位に皮内注射した。蓄積物は切除前に5分間皮膚内に残存することが可能であった。結果を図12および図13に示す。図12では、リンパ管(青色)は、ブタの皮膚を通してはっきりと認められ、注射ポイント(白いゲージ下)から離れ、流出リンパ節の方に至る。図13では、外科的切開によって摘出された組織および図12において既に認められた排水経路が確認される。
6.6 100μL/分の速度で34G、1.5mm針による100μLのID投与(実施例7)
1頭の麻酔したヨークシャーブタの側腹部に、100μL/分の速度で34G、1.5mm針を介して、100μLのEBを皮内注射した。注射部位周囲の2cm2切片を注射後直ちに摘出し、メチルブタン内で瞬間冷凍し、針挿入点を通るように横方向に切断した。図14から判るように、EBはカニューレを通過し、皮内区画内で圧力を生成し始める。十分な圧力が発生する際、リンパ性脈管構造が開き、EB送達が終わるまでEBの急速輸送が持続される。図14は、1.5mm注射から見ることができるリンパ管の例を示す(丸部)。
1頭の麻酔したヨークシャーブタの側腹部に、100μL/分の速度で34G、1.5mm針を介して、100μLのEBを皮内注射した。注射部位周囲の2cm2切片を注射後直ちに摘出し、メチルブタン内で瞬間冷凍し、針挿入点を通るように横方向に切断した。図14から判るように、EBはカニューレを通過し、皮内区画内で圧力を生成し始める。十分な圧力が発生する際、リンパ性脈管構造が開き、EB送達が終わるまでEBの急速輸送が持続される。図14は、1.5mm注射から見ることができるリンパ管の例を示す(丸部)。
6.7 45μL/分の速度で34G、2mm針による50μLのID投与(実施例8)
1頭の麻酔したヨークシャーブタの側腹部に、45μL/分の速度で34G、2mm針を介して、50μLのEBを皮内注射した。注射部位周辺の2cm2切片を注射後直ちに摘出し、メチルブタン中で瞬間冷凍し、さらに針挿入点通るように横方向に切断した。これらの結果を図15に示す。
1頭の麻酔したヨークシャーブタの側腹部に、45μL/分の速度で34G、2mm針を介して、50μLのEBを皮内注射した。注射部位周辺の2cm2切片を注射後直ちに摘出し、メチルブタン中で瞬間冷凍し、さらに針挿入点通るように横方向に切断した。これらの結果を図15に示す。
6.8 34G、1mm針/カテーテルによる200μLのID投与(実施例9)
1頭の麻酔したヨークシャーブタの蹄足部に、34G、1mm針/カテーテルを介して200μLのEBを手で皮内注射した。数秒以内に色素が注射部位から流出鼠径リンパ節に移動し、移動速度は皮膚を通して画像化でき、ほぼ20cm/秒に等しかった。注射20分後、組織を注射部位から流出鼠径リンパ節まで切除した。これによってリンパ性脈管構造を介する深部組織への長距離輸送が実証された。これらの結果を図16に示す。
1頭の麻酔したヨークシャーブタの蹄足部に、34G、1mm針/カテーテルを介して200μLのEBを手で皮内注射した。数秒以内に色素が注射部位から流出鼠径リンパ節に移動し、移動速度は皮膚を通して画像化でき、ほぼ20cm/秒に等しかった。注射20分後、組織を注射部位から流出鼠径リンパ節まで切除した。これによってリンパ性脈管構造を介する深部組織への長距離輸送が実証された。これらの結果を図16に示す。
6.9 皮膚へのビーズの送達(実施例10):ID対SC
以下の実施例は、標的化された局所リンパ系への送達において作用物質の皮下送達と比較した場合の皮内送達の利点について述べる。
以下の実施例は、標的化された局所リンパ系への送達において作用物質の皮下送達と比較した場合の皮内送達の利点について述べる。
材料および方法 承認済みIACUCプロトコル下でin vivoにおける粒子注射および以下の実験を行った。6〜8週齢、16〜20gのBalb/cマウス(Charles River Laboratories、ローリー、ノースカロライナ州)に麻酔を施し(イソフルラン、Abbott Laboratories、シカゴ、イリノイ州)、(1)34G、1mm長、皮内装置(針/カテーテル構成)を用いて、単一ボーラスの背部皮内注入として、大きさが50nm、100nm、1μm、もしくは10μmである蛍光標識されたビーズ(Spherotech Inc.、リバティービル、イリノイ州)を用いるマントー式により、または(2)総体積60μl(30μl/剃毛したマウスの背部下部)内の30G針、半インチ/注射器装置を用いる、背部へのボーラス皮下注射によって注射した。送達されたビーズ数は大きさに応じて変化したが、各ビーズセットの範囲内ですべてのマウスは同数のビーズを受けた。注射後の適切な時間に、マウスを殺し、フローサイトメトリー分析のために鼠径リンパ節を除去して調製した。
フローサイトメトリー分析のために、細胞溶解を促進するために、10mlの冷却無菌H2Oを含有するペトリ皿に組織を配置した。無菌条件下で200μメッシュスクリーン(VWR Scientific Products、ウエストチェスター、ペンシルベニア州)を介して組織をすりつぶすことによって単一細胞懸濁液を調製し、細胞/ビーズ懸濁液を生成した。細胞/ビーズ懸濁液を4℃で5分間、1500rpmで遠心分離した。上清を吸引し、ペレットをPharmingen FacsFlow緩衝液(Pharmingen、BD Biosciences、サンホセ、カリフォルニア州)中で再懸濁し、FACS Vantage SEを用いたフローサイトメトリーによって解析されるまで暗所で氷上で保存した。分析は、蛍光シグナルについてゲーティングされ、試料中に存在するビーズ数を測定した。
結果 図17に示される結果は、試験される全ビーズの大きさに対して、皮内送達を介するリンパ節へのビーズの送達が皮下注射の場合よりも改善されることを実証する。
6.10 脾臓組織に特異的な試薬におけるID送達とSC送達の比較
本明細書は、標的化された皮内(ID)送達の利点に関するさらなる実施例を含む。本実施例は、皮下送達と比較した場合の脾臓への標的化された試薬のID送達の改善/向上を示す。
本明細書は、標的化された皮内(ID)送達の利点に関するさらなる実施例を含む。本実施例は、皮下送達と比較した場合の脾臓への標的化された試薬のID送達の改善/向上を示す。
材料および方法 動物の扱い:承認済みIACUCプロトコル下で以下の実験を行った。6〜8週齢、16〜20gのBalb/cマウス(Charles River Laboratories、ローリー、ノースカロライナ州)に麻酔を施し(アセプロマジン、キシラジン、ケタミン)、標準注射器および34ゲージ(34G)の1mm針/カテーテルを用いて皮内(ID)(改良型マントー)、または標準注射器および27ゲージ針を用いて皮下(SC)に注射した。
蛍光抗体注射 上述のように、総体積50μl(20〜25μl/剃毛したマウスの背部下部)内の単一ボーラスの注射として、全体で20μgのフルオレセインイソチオシアネート(FITC)で標識されたラット抗CD90(T細胞マーカー)モノクローナル抗体(クローン30−H12 Pharmingen、BD Biosciences、サンホセ、カリフォルニア州、胸腺細胞、Tリンパ球および一部の樹状細胞に特異的)を、麻酔を施した6〜8週齢Balb/cマウスに注射した。注射後の適切な時間に、マウスを殺し、フローサイトメトリー分析のために脾臓を取り出し、調製した。
フローサイトメトリー:フローサイトメトリー分析のために、組織を10mlの冷却赤血球溶解緩衝液(0.16M NH4Cl(Sigma、セントルイス、ミズーリ州)、10mM KHCO3)を含有するペトリ皿に配置した。無菌条件下で200μメッシュスクリーン(VWR Scientific Products、ウエストチェスター、ペンシルベニア州)を介して組織をすりつぶすことによって単一細胞懸濁液を調製した。生成される細胞溶液からの1:20希釈を用いて、細胞のカウントを行った。細胞を4℃で15分間、1500rpmで遠心分離した。上清を吸引し、5mlのRPMI緩衝液を用いて細胞を1回洗浄し、先のように遠心分離した。上清を吸引し、フロー染色のために、細胞を2〜4×108細胞/mlでPharmingen染色緩衝液(Pharmingen、BD Biosciences、サンホセ、カリフォルニア州)中で再懸濁した。約1×107個の細胞、すなわち25μlの再懸濁された細胞を96ウェルプレートの1つのウェルに添加した。染色カクテル25μlをこのウェル中の細胞に添加し、ピペットを用いて混合した。カクテルは、適宜、Pharmingen染色緩衝液中、それぞれ0.01mg/mlで、以下の標識抗体、CY5PE−MAC1(Caltag Laboratories、バーリンガム、カリフォルニア州)、CY5PE−GR1、APC−CD19、PE−CD4、APC−Cy7−CD8(Pharmingen、BD Biosciences、サンホセ、カリフォルニア州)の組み合わせからなる。細胞/染色液の混合物を暗所で4℃で1時間インキュベートした。ウェルを150μlのFacsFlow緩衝液(Pharmingen)で洗浄し、4℃で5分間、1500rpmで遠心分離した。上清を吸引し、洗浄を繰り返した。洗浄された細胞を1mlの冷却FacsFlow緩衝液中で再懸濁し、FACS Vantage SEを用いたフローサイトメトリーによって解析されるまで暗所で氷上で保存した。細胞の分析は、顆粒球およびマクロファージに対してゲートティングされた。
結果:図18は、マウス脾臓における、注射後の時間経過に伴う、注射されたCD90−FITC抗体のT細胞への結合を示す。脾臓において抗体が初期出現するのは、注射1時間後である。このシグナルが遅延した理由を実験で用いられた強力な麻酔に帰着させることができる。しかしながら、ID注射マウスでは、注射された抗体で標識された細胞の割合がSC注射を受けたマウスに比べて常に高く、このことはID注射を介した脾臓への接近だけでなく、組織バイオアベイラビリティーが大きいことを示している。
6.11 カージオグリーン造影剤(インドシアニングリーン;「ICG」)の送達
本明細書は、臨床利用に対して承認されたin vivoにおける造影剤であるカージオグリーン(Cardiogreen)(インドシアニングリーン;「ICG」)の送達のための、標的化された皮内(ID)送達の使用のさらなる実施例を含む。本実施例は、上記の特許に記載された標的化された送達の有用性について示す。本実施例は、エバンスブルーのブタへの送達を示す先の実施例を補足し、近赤外線(NIR)色素の送達、リンパの流速および用量の節約について示す。
本明細書は、臨床利用に対して承認されたin vivoにおける造影剤であるカージオグリーン(Cardiogreen)(インドシアニングリーン;「ICG」)の送達のための、標的化された皮内(ID)送達の使用のさらなる実施例を含む。本実施例は、上記の特許に記載された標的化された送達の有用性について示す。本実施例は、エバンスブルーのブタへの送達を示す先の実施例を補足し、近赤外線(NIR)色素の送達、リンパの流速および用量の節約について示す。
材料および方法 動物の扱い:承認済みIACUCプロトコル下ですべての実験を行った。20〜25kgのヨークシャーブタ(Charles River Laboratories、ローリー、ノースカロライナ州)に麻酔を施し(テラゾール/キシラジン/ケタミン混合物(それぞれ35、17.5、17.5mg/kg)に続き、持続的にイソフルランを吸入)、34G、1mm針/カテーテルおよび標準注射器を用いて皮内注射(90°)を施した。27G、半インチ針を用いてIV注射を施し、静脈カテーテルを介して送達した。本処置を通して、すべての意識を回復したブタに挿管し水分を与えた。
色素注射:ヨークシャーブタに滅菌水(Fluka Chemical Corp.、ミルウォーキー、ワイオミング州)中250μg/mlのインドシアニングリーン(ICG)200μlを上記のように皮内注射した。注射部位には、右後肢および乳鎖左の第一および第二の乳頭が含まれていた。リンパの流速を決定するために、200μlおよび75μlの追加注射を80μg/mlのインドシアニングリーンで行った。2.5mg/mLのICG 5mlを用いて、上述のようにして静脈内注射を実施した。
画像取得:750nm励起フィルター(Omega Optical、ブラトルバラ、VT)搭載タングステンランプ(Dolan−Jenner、ローレンス、マサチューセッツ州)、790nmロングパス放出フィルター(Omega Optical)搭載CCDカメラ(Kowa Co.、Supercircuits CCTVカメラモデルb/w Hi−Res ExVision)およびCanon ZR−20ミニDVカムコーダーを用いて、近赤外線画像を得た。注射開始時から注射40分後まで画像を得た。Adobe Premier v6.01編集ソフトウェアを用いて画像を処理した。リンパ管を通過する注入速度はフィルムのフィート数から決定した。
結果:ここで実証されたように、画像はリンパ性脈管構造の正確なターゲティングを達成したことを示す(図19〜21および図29Aおよび図29B)。リンパ管およびリンパ節が容易に画像化された。リンパ管を通過する速度は、注射される体積、注入の速度および注入される材料の特性によって生み出される。80μg/ml ICGの濃度で、リンパ管を通過する速度は5〜10cm/秒であると決定された。さらに、用量節約効果を観察した(図20および図21)。ICG 12.5mgのIV注射は、循環脈管系の発光するが、リンパ管または任意のリンパ節を発光しかった。1000倍少ないICGの6μgおよび16μgの皮内注射は、リンパ性脈管構造および流出鼠径リンパ節を著しく発光させた。これらの結果は、造影剤の皮内送達の感受性が改善されたことを示しており、従って、高度な画像化技術を用いる場合にはさらに少量の作用物質量を用いて所望の結果が達成されることを示す。
6.12 IDおよびマントー注射の比較
本明細書は、標的化された皮内(ID)送達の利点に関するさらなる実施例を含む。本実施例は、現行のマントー注射を実施する場合全体にわたる標的化された送達における改善/向上について示す。
本明細書は、標的化された皮内(ID)送達の利点に関するさらなる実施例を含む。本実施例は、現行のマントー注射を実施する場合全体にわたる標的化された送達における改善/向上について示す。
材料および方法 承認済みIACUCプロトコル下で以下の実験を行った。約20〜25kgのヨークシャーブタ(Charles River Laboratories、ローリー、ノースカロライナ州)に麻酔を施し(ロンプン4mg/kg、キシラジン2mg/kgおよびケタミン2mg/kg、そして2%イソフルランで維持)、34G、1mm針または27G針を用いた標準マントー注射を用いて、1%エバンスブルー(EB)色素溶液を皮内注射した。手動またはHarvard Apparatus PhD 2000でプログラム可能なポンプを用いて注射体積および速度を制御した。
注射材料および周囲組織を含む注射部位の皮膚を注射後直ちに摘出した。同組織をドライアイス/2−メチルブタン上で瞬間冷凍し、次いで切片を作製するまで−80℃で保存した。凍結組織を針挿入点を通るように長手方向に切断してから直ちに顕微鏡検査して撮影した。Nikon FX−35PX 35mmカメラ架台を備えたNikon SMZ−U解剖用スコープを用いて顕微鏡検査を実施した。
45μL/分の速度で34G、1.0mm針を介し、もしくは標準マントー注射として27G針により、25uLのEBを、3頭の麻酔されたヨークシャーブタの側腹部内に皮内注射した。注射部位周囲の2cm2切片を摘出し、上記のように処理した。各注射は合計3回実施した。皮膚内の蓄積物の幅、高さおよび全体深さに関して測定を行い、データに対してt−検定(分散の等しくない2標本を仮定)を実施した。
結果 ID34G、lmm針による通常の注射は、マントー注射よりも、幅が有意に(p=0.05)小さかった。組織の密度の低下によってSC区画内の幅の拡大を予想した。この区域への注射は、注射後に真皮直下で横方向に広がりやすい。注射における全体高さの間には何の有意差も認められなかった(p=0.45)。しかしながら、組織試料内の深さは、確かに有意差を示した(p=0.03)。1mm針の下方への平均的深さはマントー注射よりも1.2mm浅い。
この結果は、マントーと34G皮内注射との有意差を実証する(図30参照)。34G1mm針によって、標準マントー法を介して実現できるよりも浅めの深さで、皮内区画内により反復的に化合物を送達した。
6.13 針挿入深さおよび組織環境の関数としての注入圧差
本実施例は、注入圧、針挿入深さおよび組織環境の関数として、ID送達で観測される差異について実証する。
本実施例は、注入圧、針挿入深さおよび組織環境の関数として、ID送達で観測される差異について実証する。
材料および方法:動物の扱い:すべての実験を承認済みIACUCプロトコル下で実施した。20〜25kgのヨークシャーブタ(Charles River Laboratories、ローリー、ノースカロライナ州)に麻酔を施し(テラゾル/キシラジン/ケタミンの混合物(それぞれ35、17.5、17.5mg/kg)および2%イソフルランで維持)、34G深さで制限される1.0、1.5、2.0、もしくは3.0mm針/カテーテルおよび500μLのハミルトン注射器を用いて皮内注射(90°)した。カテーテルは、注射圧を測定するのにWPI圧力ゲージを含んでいた。注射体積および速度をHarvard Apparatus PhD 2000でプログラム可能なポンプによって制御した。本処置全体を通して、すべての意識を回復したブタに挿管し水分を与えた。
上記のように、100μlの生理食塩水を麻酔を施したブタに注射した。注射は、100μl/時間の速度であった。背部と腹部の両方に注射を行った。針の構成によって複数(4つ)の注射を実施し、注射全体を通して継続的に圧力測定値を記録した。
結果:図31Aおよび図31Bは、針深さの関数として記録された最高および平均の持続圧を示す。図31に示されるように、皮内注入中の送達圧力は、針長によって制御される貫入深さに左右される。2mmおよび3mmの針がより低い圧力を記録したが、1mmおよび1.5mmの針を用いた注入は最高圧力を有している。より高い圧力の注射は典型的な気泡の形成(皮膚の腫脹および白化)を伴うが、より低い圧力の注射では気泡は減少するか存在しないことが観察された。これらの圧力差に寄与する主な因子は、皮下組織に対する皮内組織における液体の沈着である。針深さが皮下組織に接近し、次いでこれに到達すると、注射圧が低下する。背部領域における皮膚は、腹部領域よりも注入に対して抵抗性であることが観測された。しかしながら、両領域における傾向は、針深さの増加に伴う抵抗性の低下と同様である。表1は、in vivoにおいて様々な長さの34ゲージ針を用いた皮内注入中の背圧の概略について示す。
6.14 抗体カクテルのリンパ系への送達
本実施例は、モノクローナル抗体カクテルのID送達および流出リンパ節における標的細胞へのそれらの結合について示す。また、方法の欄を記載することで、本特許において既出のCD90−FITCの単一モノクローナル抗体注射もしくは本明細書において送達されるカクテルについて明らかにする。
本実施例は、モノクローナル抗体カクテルのID送達および流出リンパ節における標的細胞へのそれらの結合について示す。また、方法の欄を記載することで、本特許において既出のCD90−FITCの単一モノクローナル抗体注射もしくは本明細書において送達されるカクテルについて明らかにする。
材料および方法:動物の扱い:承認済みIACUCプロトコル下で、すべての実験を行った。6〜8週齢、16〜20gのBalb/cマウス(Charles River Laboratories、ローリー、ノースカロライナ州)に麻酔を施し(イソフルラン、Abbott Laboratories、シカゴ、イリノイ州)、標準注射器および34ゲージ(34G)、1mm針/カテーテルを用いて皮内注射(改良型マントー)を施した。
蛍光抗体注射 上記のように、総体積50μl(20〜25μl/剃毛したマウスの背部下部)の34G皮内装置(針/カテーテルの構成)を用いて、単一ボーラスの皮内注入として、全体で20μgの、フルオレセインイソシアネート(FITC)で標識されたラット抗CD90(T細胞マーカー)モノクローナル抗体(クローン30−H12 Pharmingen、BD Biosciences、サンホセ、カリフォルニア州、胸腺細胞、Tリンパ球および一部の樹状細胞に特異的)またはFITC−ラット抗CD90とフィコエリトリン(PE)で標識されたラット抗CD19(B細胞マーカー、クローン1D3 Pharmingen、BD Biosciences、サンホセ、カリフォルニア州、すべての進行ステージでBリンパ球に特異的)の組み合わせ、すなわちモノクローナル抗体カクテル(全体のうちでそれぞれ10:8μg)を、麻酔済み6〜8週齢Balb/cマウスに注射した。注射後の適切な時期にマウスを殺し、表面鼠径リンパ節および他の適切な組織(脾臓、胸腺、腎臓)を、フローサイトメトリー分析または組織学的検査のために取り出し、調製した。
フローサイトメトリー:フローサイトメトリー分析のために、リンパ節、胸腺、および腎臓に対する組織を10mlの冷却RPMI緩衝液(RPMI 1640、5% FBS、1% Pen/Strep、0.5% β−メルカプトエタノール、Invitrogen Life Technologies、カールスバッド、カリフォルニア州)を含有するペトリ皿に配置した。脾臓を10mlの冷却赤血球溶解緩衝液(0.16M NH4Cl(Sigma、セントルイス、ミズーリ州)、10mM KHCO3)中に配置した。無菌条件下で200μのメッシュスクリーン(VWR Scientific Products、ウエストチェスター、ペンシルベニア州)を介して組織をすりつぶすことによって単一細胞懸濁液を調製した。生成される細胞溶液からの1:20希釈を用いて、細胞のカウントを行った。細胞を4℃で15分間、1500rpmで遠心分離した。上清を吸引し、5mlのRPMI緩衝液を用いて細胞を1回洗浄し、先のように遠心分離した。上清を吸引し、フロー染色のために、細胞を2〜4×108細胞/mlでPharmingen染色緩衝液(Pharmingen、BD Biosciences、サンホセ、カリフォルニア州)中で再懸濁した。約1×107細胞、すなわち25μlの再懸濁された細胞を96ウェルプレートの1つのウェルに添加した。染色カクテル25μlを同ウェル中の細胞に添加し、ピペットを用いて混合した。カクテルは、適宜、Pharmingen染色緩衝液中、それぞれ0.01mg/mlで、以下の標識抗体、CY5PE−MAC1(Caltag Laboratories、バーリンガム、カリフォルニア州)、CY5PE−GR1、APC−CD19(CD90のみ注射されたマウスおよび対照に対する)、PE−CD4、APC−Cy7−CD8(Pharmingen、BD Biosciences、サンホセ、カリフォルニア州)の組み合わせからなる。
細胞/染色液の混合物を暗所で4℃で1時間インキュベートした。150μlのFacsFlow緩衝液(Pharmingen)によってウェルを洗浄し、4℃で5分間1500rpmで遠心分離した。上清を吸引し、洗浄を繰り返した。洗浄された細胞を1mlの冷却FacsFlow緩衝液中で再懸濁し、FACS Vantage SEを用いてフローサイトメトリーで分析されるまで暗所で氷上で保存した。細胞の分析は、顆粒球およびマクロファージに対してゲーティングされた。
結果:図32は、マウスの流出リンパ節におけるT細胞およびB細胞の両方のin vivoでの標識を示す。in vitroにおける染色対照は、利用可能なT細胞およびB細胞集団がそれぞれ80%と9%であることを示した。本明細書で試験された条件は、リンパ節において得られる全細胞を染色せず、抗体濃度は最適化されなかったが、モノクローナル抗体カクテルによるin vivoにおける特異的な染色が観察された。
Claims (61)
- ヒト対象に少なくとも1種の生物学的に活性な作用物質を投与する方法であって、前記作用物質が、同じ作用物質をより深い組織区画に送達したときと比べて、特定の組織においてより高い組織バイオアベイラビリティーを有するように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記作用物質を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
- 前記より深い組織区画は皮下区画であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記より深い組織区画は筋内区画であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 約10pgから約30ngの前記作用物質が50μgの特定の組織当たりに蓄積されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 約10pgから約15μgの前記作用物質が50μgの特定の組織当たりに蓄積されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 約1cgから約30ngの前記作用物質が50μgの特定の組織当たりに蓄積されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ヒト対象に少なくとも1種の診断薬を投与する方法であって、前記診断薬が、同じ薬剤を前記皮下区画に送達したときと比べてより迅速な作用開始をするように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記診断薬を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
- ヒト対象の特定の組織に少なくとも1種の診断薬を投与する方法であって、前記特定の組織中に沈着される予め選択された投与量の前記診断薬の量が、同じ薬剤を前記皮下区画に送達したときと比べて増加するように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記診断薬を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
- ヒト対象に少なくとも1種の診断薬を投与する方法であって、前記薬剤が、同じ薬剤をIDマントー法によって送達したときと比べて、より高い組織アベイラビリティーを有するように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記薬剤を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
- ヒト対象に少なくとも1種の診断薬を投与する方法であって、前記薬剤が、同じ薬剤をIDマントー法によって送達したときと比べて迅速な作用開始をするように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記薬剤を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
- ヒト対象に少なくとも1種の診断薬を投与する方法であって、特定の組織中に沈着される予め選択された投与量の前記薬剤の量が、同じ薬剤をIDマントー法によって送達したときと比べて増加するように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記薬剤を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
- ヒト対象に少なくとも1種の生物学的に活性な作用物質を投与する方法であって、前記作用物質が特定の組織に沈着するように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記作用物質を送達するステップを含み、前記作用物質は前記特定の組織中に存在する細胞を特異的に認識することを特徴とする方法。
- 製剤を投与する方法であって、前記製剤が特定の組織に沈着するように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記製剤を送達するステップを含み、前記製剤は、第1の標的作用物質および第2の作用物質を含み、その結果、前記第1の標的作用物質が、前記特定の組織中に存在する細胞を特異的に認識することを特徴とする方法。
- ヒト対象に、乳房腫瘍を検出するための少なくとも1種の診断薬を投与する方法であって、前記薬剤が前記対象の皮膚の皮内区画に沈着するように、調節された速度、体積、および圧力で前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記薬剤を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
- ヒト対象に、乳房腫瘍を検出するための少なくとも1種の診断薬を投与する方法であって、旧来のIDマントー法によって、予め選択した同じ体積のものを皮内区画へと送達したときと比べて、予め選択した体積の75%を超えるものが皮内区画に沈着するように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記薬剤を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
- ヒト対象に、乳房腫瘍を検出するための少なくとも1種の診断薬を投与する方法であって、前記薬剤が局所のリンパ系へ輸送されるように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記薬剤を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
- ヒト対象に、乳房腫瘍を検出するための少なくとも1種の診断薬を投与する方法であって、前記薬剤が、同じ薬剤をIDマントー法によって送達したときと比べて、より高い組織バイオアベイラビリティーを有するように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記薬剤を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
- ヒト対象に乳房腫瘍を検出するための少なくとも1種の診断薬を投与する方法であって、前記薬剤が、同じ薬剤をIDマントー法によって送達したときと比べて迅速な作用開始を示すように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へと前記薬剤を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
- ヒト対象に乳房腫瘍を検出するための少なくとも1種の診断薬を投与する方法であって、リンパ組織中に沈着される予め選択された投与量の前記薬剤の量が、同じ薬剤をIDマントー法によって送達したときと比べて少なくとも300%増加するように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記薬剤を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
- 前記特定の組織は、リンパ組織、粘膜組織、リンパ節、皮膚組織、生殖組織、子宮頚部組織、膣組織、肺、脾臓、結腸、胸腺、骨髄、血液リンパ系組織、およびリンパ組織からなる群から選択されることを特徴とする請求項1、7、8、9、および10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リンパ組織は、上皮関連リンパ組織、粘膜関連リンパ組織、一次リンパ組織、および二次リンパ組織からなる群から選択されることを特徴とする請求項20に記載の方法。
- ヒト対象に少なくとも1種の診断薬を投与する方法であって、旧来のIDマントー法によって、予め選択された同じ体積のものを皮内区画へ送達したときと比べて、予め選択された体積の75%を超えるものが皮内区画に沈着するように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ予め選択した体積で前記薬剤を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
- ヒト対象に少なくとも1種の診断薬を投与する方法であって、前記薬剤が皮内区画に沈着するように、皮内区画を貫入し、皮内区画内の所定深さに出口を入れるのに十分な長さを有する針によって前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記薬剤を送達するステップを含み、沈着部位で楕円形の膨疹が形成されないように前記針を15度の角度で挿入しないことを特徴とする方法。
- ヒト対象の特定の組織に少なくとも1種の生物学的に活性な作用物質を投与する方法であって、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記作用物質を送達するステップを含み、前記作用物質は前記特定の組織に沈着し、前記特定の組織中にある疾患のマーカーと特異的に結合することを特徴とする方法。
- 前記作用物質は、同じ作用物質を前記皮下区画に送達したときと比べて高い組織バイオアベイラビリティーを有することを特徴とする請求項24に記載の方法。
- 前記作用物質は、同じ作用物質をIDマントー法によって送達したときと比べて高い組織バイオアベイラビリティーを有することを特徴とする請求項24に記載の方法。
- 前記疾患は、癌、免疫疾患、感染症、リンパ系の疾患、または代謝疾患であることを特徴とする請求項24に記載の方法。
- 前記癌は、リンパ腫、白血病、乳癌、および結腸直腸癌からなる群から選択されることを特徴とする請求項24に記載の方法。
- 針またはカニューレによって前記作用物質を投与することを特徴とする請求項1、7、8、9、および10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記針または前記カニューレの出口が約300μmから約3mmの深さまで挿入されることを特徴とする請求項1、7、8、9、および10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記針またはカニューレは、30〜36ゲージであることを特徴とする請求項1、7、8、9、および10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記針またはカニューレは、31〜34ゲージであることを特徴とする請求項1、7、8、9、および10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的に活性な作用物質は、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核酸、受容体に対するリガンド、酵素、炭水化物、治療薬、化学特異的作用物質、抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体および抗体断片からなる群から選択されることを特徴とする請求項1、7、8、9、および10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学特異的作用物質は、PNA、光アプタマー(photoaptamer)、シアル酸結合剤、ジボロン酸およびボロン酸からなる群から選択されることを特徴とする請求項33に記載の方法。
- 前記特定の組織は、前記特定の組織中の腫瘍細胞の上または周囲にあることを特徴とする請求項24に記載の方法。
- トレーサー剤を同時に投与するステップをさらに含むことを特徴とする請求項24に記載の方法。
- in vivoでおよび実時間で前記トレーサー剤を調査することを特徴とする請求項36に記載の方法。
- 前記トレーサー剤が、ex vivoで前記対象中で調査されることを特徴とする請求項36に記載の方法。
- フローサイトメトリーによって前記トレーサー剤を調査することを特徴とする請求項36に記載の方法。
- 組織学的検査によって前記トレーサー剤を調査することを特徴とする請求項36に記載の方法。
- ヒト対象中で特異的なマーカーを有する疾患を診断する方法であって、
(a)ヒト対象の皮膚の皮内区画へ生物学的に活性な作用物質を投与するステップであって、前記作用物質は前記マーカーを含む特定の組織に沈着されるステップと、
(b)前記作用物質を追跡するステップと、
(c)前記作用物質を画像化するステップと、
(d)前記作用物質の任意の特異的な結合が生じているかどうかを決定するステップであって、前記特異的な結合の存在が、前記疾患の可能性を示すステップとを含むことを特徴とする方法。 - in vitroで前記作用物質を画像化することを特徴とする請求項41に記載の方法。
- in vivoで前記作用物質を画像化することを特徴とする請求項41に記載の方法。
- 前記疾患は、癌、免疫疾患、感染症、リンパ系の疾患、または代謝疾患からなる群から選択されることを特徴とする請求項41に記載の方法。
- さらなる前記画像化は、超音波、MRI、CT、PET、SPECT、X線、蛍光、化学発光、生物発光、光音響または光学的方法によって行われることを特徴とする請求項41に記載の方法。
- 前記画像化は、実時間に得られることを特徴とする請求項41に記載の方法。
- 前記画像化は、一時的に得られることを特徴とする請求項41に記載の方法。
- 造影剤を投与するステップをさらに含むことを特徴とする請求項41に記載の方法。
- 前記造影剤は、前記薬剤が前記画像化法に適するように、放射線不透過性物質、MRI画像化剤、超音波画像化剤、および光学的画像化剤からなる群から選択されることを特徴とする請求項41に記載の方法。
- ヒト対象に少なくとも1種の診断薬を含む製剤を投与する方法であって、前記製剤が前記対象の皮膚の皮内区画に沈着するように、調節された速度、体積、および圧力で前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記製剤を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
- 前記製剤は粒子を含み、前記粒子は、直径約20ミクロンから約1nmであることを特徴とする請求項50に記載の方法。
- 前記粒子は、リポソーム、ポリマービーズ、粒子型MRI造影試薬、中空粒子、微小泡、および微結晶性ビーズからなる群から選択されることを特徴とする請求項50に記載の方法。
- 前記製剤はナノ粒子を含み、前記ナノ粒子は、直径約1nmから約20ミクロンであることを特徴とする請求項50に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の診断薬の濃度は約10mg/mLであることを特徴とする請求項50に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の診断薬の濃度は約100mg/mLであることを特徴とする請求項50に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の診断薬の濃度は約20μg/mLから100mg/mLであることを特徴とする請求項50に記載の方法。
- 送達される前記少なくとも1種の診断薬の量は約5から10μgであることを特徴とする請求項50に記載の方法。
- 前記製剤は、治療薬、トレーサー、賦形剤、添加剤、化学特異的作用物質、およびマーカーからなる群から選択される、少なくとも1種の追加の分子を含むことを特徴とする請求項50に記載の方法。
- ヒト対象に少なくとも1種の生物学的に活性な作用物質を投与する方法であって、前記作用物質が生物学的実体と特異的に結合するように、前記ヒト対象の皮膚の皮内区画へ前記作用物質を送達するステップを含むことを特徴とする方法。
- 前記生物学的に活性な作用物質は診断薬であることを特徴とする請求項59に記載の方法。
- 前記生物学的実体は、細胞、細胞群または細胞の集合体、細菌、ウイルス、病原体、タンパク質、プラーク、および寄生性媒介体からなる群から選択されることを特徴とする請求項59に記載の方法。
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