CN110996687A - 用于治疗再狭窄的联合疗法 - Google Patents

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Abstract

本文描述了将细胞分裂抑制剂(例如坦罗莫司或紫杉醇)和地塞米松的组合分布至血管周围的组织以治疗血管疾病的方法。还公开了用于递送至血管周围的组织中以治疗血管疾病的细胞分裂抑制剂(例如，坦罗莫司或紫杉醇)和地塞米松的可注射组合物。

Description

用于治疗再狭窄的联合疗法
交叉引用
本申请要求于2017年5月26日提交的美国临时专利申请号62/511,797和于2018年1月31日提交的美国临时专利申请号62/624,528的权益，二者通过引用整体并于此。
背景技术
本公开内容总体上涉及医疗方法和装置。更具体地，本公开内容涉及用于在血管周围的组织中分布坦罗莫司(temsirolimus)的医疗方法和试剂盒。进一步地，本公开内容涉及用于在血管周围的组织中分布坦罗莫司与糖皮质激素的组合的医疗方法和试剂盒。
在各种疾病状况下，可能在血管中形成阻塞。在动脉粥样硬化中，体内，尤其是心脏、腿部、颈动脉和肾脏解剖结构中的动脉变窄可因缺乏血流而导致组织缺血。机械血运重建方法，如球囊血管成形术、粥样斑块切除术、支架植入术或外科动脉内膜切除术，被用于打开血管并改善通向下游组织的血流。遗憾的是，机械血运重建可导致损伤级联，损伤级联导致血管变硬并且血管壁增厚，形成瘢痕样组织，这可减少血流并且需要另外的血运重建程序。非常希望在机械血运重建后减少血管变硬和增厚，以维持或改善血管的通畅性。
发明内容
本公开内容提供了用于将细胞分裂抑制剂和糖皮质激素的组合分布到血管周围的组织中以治疗血管疾病的方法、装置和组合物。
本文提供了包含坦罗莫司和糖皮质激素或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文还提供了药物组合物，其中糖皮质激素是地塞米松或其药学上可接受的盐。本文还提供了药物组合物，其中坦罗莫司与糖皮质激素之比或糖皮质激素与坦罗莫司之比(按重量计)为10：1至1：1。本文还提供了药物组合物，其中组合物为可注射剂型。本文还提供了药物组合物，其中组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。本文还提供了药物组合物，其中地塞米松的浓度为1.0-8.0mg/mL。本文还提供了药物组合物，其中地塞米松的浓度为约3.2mg/mL。本文还提供了药物组合物，其中地塞米松的浓度小于4.0mg/mL。本文还提供了药物组合物，其中坦罗莫司的浓度为0.01-2.0mg/mL。本文还提供了药物组合物，其中坦罗莫司的浓度为0.05-0.5mg/mL。本文还提供了药物组合物，其中坦罗莫司的浓度为约0.1mg/mL。本文还提供了药物组合物，其中坦罗莫司的浓度为约0.4mg/mL。本文还提供了用于治疗再狭窄的药物组合物。本文还提供了用于治疗膝盖以下的再狭窄的药物组合物。本文还提供了用于治疗膝盖以上的再狭窄的药物组合物。本文还提供了用于治疗膝下腘血管或胫血管中的再狭窄的药物组合物。
本文提供了包含坦罗莫司或其药学上可接受的盐、地塞米松或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的可注射组合物。本文还提供了可注射组合物，其中组合物适合于外膜递送。本文还提供了可注射组合物，其中组合物适合于向冠状血管的外膜递送。本文还提供了可注射组合物，其中组合物适合于向冠状动脉的外膜递送。本文还提供了可注射组合物，其中组合物适合于膝盖以下的外膜递送。本文还提供了可注射组合物，其中组合物适合于膝盖以上的外膜递送。本文还提供了可注射组合物，其中组合物适合于向膝下腘血管或胫血管的外膜递送。本文还提供了可注射组合物，其中组合物适合于向股血管的外膜递送。本文还提供了可注射组合物，其中坦罗莫司的治疗有效量为约1μg至50mg。本文还提供了可注射组合物，其中坦罗莫司的治疗有效量为约10μg至20mg。本文还提供了可注射组合物，其中坦罗莫司的治疗有效量为约100μg至15mg。本文还提供了可注射组合物，其中坦罗莫司的治疗有效量为约100μg至5mg。本文还提供了可注射组合物，其中治疗有效量由靶病变动脉的纵向长度决定。本文还提供了可注射组合物，其中地塞米松的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.8mg至8mg。本文还提供了可注射组合物，其中地塞米松的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.05mg至10mg并且坦罗莫司的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.005mg至5mg。本文还提供了可注射组合物，其中地塞米松的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.1mg至2mg并且坦罗莫司的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.025mg至1mg。本文还提供了可注射组合物，其中组合物的注射体积为约0.01mL至约50mL。本文还提供了可注射组合物，其中组合物的注射体积为约0.5mL至约20mL。本文还提供了可注射组合物，其中坦罗莫司的注射浓度为约0.01mg/mL至约2.0mg/mL。本文还提供了可注射组合物，其中坦罗莫司的注射浓度为约0.1mg/mL至约0.5mg/mL。本文还提供了可注射组合物，其中坦罗莫司的注射浓度为约0.4mg/mL。本文还提供了可注射组合物，其中药学上可接受的赋形剂是0.9％氯化钠注射液USP、脱水醇、dl-α生育酚、无水柠檬酸、聚山梨醇酯80、聚乙二醇400、丙二醇或其组合。本文还提供了用于治疗再狭窄的可注射组合物。本文还提供了用于治疗膝盖以下的再狭窄的可注射组合物。本文还提供了用于治疗膝盖以上的再狭窄的可注射组合物。本文还提供了用于治疗膝下腘血管或胫血管中的再狭窄的可注射组合物。
本文提供了治疗有需要的受试者的血管疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的药物组合物，其中组合物通过直接注射至病变部位来施用。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中组合物通过带针的导管来注射。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中组合物在病变部位的远端或近端注射。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中组合物在距离病变部位至少约2cm处注射。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中组合物在病变部位处或在病变部位附近注射。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中组合物通过注射至血管中来施用。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中将组合物注射至血管周围的外膜组织中。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中将组合物注射至血管周围的血管周围组织中。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中血管是动脉。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中血管是静脉。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中动脉是冠状动脉或外周动脉。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中动脉选自肾动脉、脑动脉、肺动脉和腿部动脉。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中动脉位于膝盖以下。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中血管是膝下腘血管或胫血管。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中将组合物注射至血管壁中。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中将组合物注射至血管壁周围的组织中。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中坦罗莫司的治疗有效量为约1μg至50mg。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中坦罗莫司的治疗有效量为约10μg至20mg。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中坦罗莫司的治疗有效量为约100μg至15mg。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中坦罗莫司的治疗有效量为约100μg至5mg。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中地塞米松的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.8mg至8mg。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中地塞米松的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.05mg至10mg并且坦罗莫司的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.005mg至5mg。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中地塞米松的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.1mg至2mg并且坦罗莫司的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.025mg至1mg。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中组合物的注射体积为约0.01mL至约50mL。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中组合物的注射体积为约0.5mL至约20mL。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中坦罗莫司的注射浓度为约0.01mg/mL至约2.0mg/mL。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中坦罗莫司的注射浓度为约0.1mg/mL至约0.4mg/mL。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中坦罗莫司的注射浓度为约0.4mg/mL。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中坦罗莫司的注射浓度为约0.1mg/mL。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中在施用药物组合物后12个月，与施用时病变部位处的血管横截面积相比，病变部位处的血管横截面积减少不超过60％。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中在施用药物组合物后12个月，与施用时病变部位处的血管横截面积相比，病变部位处的血管横截面积减少不超过50％。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中在施用药物组合物后12个月，与施用时病变部位处的血管横截面积相比，病变部位处的血管横截面积减少不超过30％。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中受试者是人。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中血管疾病是心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭、心律失常、外周动脉疾病、跛行或严重肢体缺血。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中血管疾病是动脉粥样硬化、旁路移植失败、移植血管病变、血管再狭窄或支架内再狭窄。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中相对于使用包含坦罗莫司或糖皮质激素的药物组合物进行的治疗，使用本药物组合物进行的治疗导致病变部位处的凋亡减少。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中相对于使用包含坦罗莫司或糖皮质激素的药物组合物进行的治疗，使用本药物组合物进行的治疗导致病变部位处的坏死减少。
本文提供了治疗有需要的个体的血管疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的第一药物组合物和第二药物组合物，其中第一药物组合物包含坦罗莫司，而第二药物组合物包含糖皮质激素，其中第一组合物和第二组合物均通过注射来施用。
本文提供了治疗有需要的人受试者的外周动脉疾病的方法，该方法包括向人受试者施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含坦罗莫司或其药学上可接受的盐，和糖皮质激素或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂，其中组合物通过经由穿过人受试者的脉管系统推进的导管的横向延伸注射针直接注射至外周动脉壁中的病变部位处或附近来施用。本文还提供了其中组合物进一步包含用于使注射可视化的造影剂的方法。
本文提供了用于治疗人受试者的血管疾病的可注射组合物，该可注射组合物包含坦罗莫司和糖皮质激素或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂，其中组合物适合于向外周动脉的外膜递送，其中组合物适合于经由穿过人受试者的脉管系统推进的导管的横向延伸针直接注射至外周动脉壁中的血管疾病部位。本文还提供了其中组合物进一步包含用于使注射可视化的造影剂的方法。
本文提供了包含细胞分裂抑制剂和糖皮质激素或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文还提供了药物组合物，其中糖皮质激素是地塞米松或其药学上可接受的盐。本文还提供了药物组合物，其中细胞分裂抑制剂与糖皮质激素之比或糖皮质激素与细胞分裂抑制剂之比(按重量计)为10：1至1：1。本文还提供了药物组合物，其中组合物为可注射剂型。本文还提供了药物组合物，其中组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。本文还提供了药物组合物，其中地塞米松的浓度为1.0-8.0mg/mL。本文还提供了药物组合物，其中地塞米松的浓度为约3.2mg/mL。本文还提供了药物组合物，其中地塞米松的浓度小于4.0mg/mL。本文还提供了药物组合物，其中细胞分裂抑制剂的浓度为0.01-2.0mg/mL。本文还提供了药物组合物，其中细胞分裂抑制剂的浓度为0.05-0.5mg/mL。本文还提供了药物组合物，其中细胞分裂抑制剂的浓度为约0.1mg/mL。本文还提供了药物组合物，其中细胞分裂抑制剂的浓度为约0.4mg/mL。本文还提供了用于治疗再狭窄的药物组合物。本文还提供了用于治疗膝盖以下的再狭窄的药物组合物。本文还提供了用于治疗膝盖以上的再狭窄的药物组合物。本文还提供了用于治疗膝下腘血管或胫血管中的再狭窄的药物组合物。本文还提供了药物组合物，其中细胞分裂抑制剂为紫杉醇。
本文提供了包含细胞分裂抑制剂或其药学上可接受的盐、地塞米松或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的可注射组合物。本文还提供了可注射组合物，其中组合物适合于外膜递送。本文还提供了可注射组合物，其中组合物适合于向冠状血管的外膜递送。本文还提供了可注射组合物，其中组合物适合于向冠状动脉的外膜递送。本文还提供了可注射组合物，其中组合物适合于膝盖以下的外膜递送。本文还提供了可注射组合物，其中组合物适合于膝盖以上的外膜递送。本文还提供了可注射组合物，其中组合物适合于向膝下腘血管或胫血管的外膜递送。本文还提供了可注射组合物，其中组合物适合于向股血管的外膜递送。本文还提供了可注射组合物，其中细胞分裂抑制剂的治疗有效量为约1μg至50mg。本文还提供了可注射组合物，其中细胞分裂抑制剂的治疗有效量为约10μg至20mg。本文还提供了可注射组合物，其中细胞分裂抑制剂的治疗有效量为约100μg至15mg。本文还提供了可注射组合物，其中细胞分裂抑制剂的治疗有效量为约100μg至5mg。本文还提供了可注射组合物，其中治疗有效量由靶病变动脉的纵向长度决定。本文还提供了可注射组合物，其中地塞米松的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.8mg至8mg。本文还提供了可注射组合物，其中地塞米松的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.05mg至10mg并且细胞分裂抑制剂的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.005mg至5mg。本文还提供了可注射组合物，其中地塞米松的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.1mg至2mg并且细胞分裂抑制剂的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.025mg至1mg。本文还提供了可注射组合物，其中组合物的注射体积为约0.01mL至约50mL。本文还提供了可注射组合物，其中组合物的注射体积为约0.5mL至约20mL。本文还提供了可注射组合物，其中细胞分裂抑制剂的注射浓度为约0.01mg/mL至约2.0mg/mL。本文还提供了可注射组合物，其中细胞分裂抑制剂的注射浓度为约0.1mg/mL至约0.5mg/mL。本文还提供了可注射组合物，其中细胞分裂抑制剂的注射浓度为约0.4mg/mL。本文还提供了可注射组合物，其中药学上可接受的赋形剂是0.9％氯化钠注射液USP、脱水醇、dl-α生育酚、无水柠檬酸、聚山梨醇酯80、聚乙二醇400、丙二醇或其组合。本文还提供了用于治疗再狭窄的可注射组合物。本文还提供了用于治疗膝盖以下的再狭窄的可注射组合物。本文还提供了用于治疗膝盖以上的再狭窄的可注射组合物。本文还提供了用于治疗膝下腘血管或胫血管中的再狭窄的可注射组合物。本文还提供了可注射组合物，其中细胞分裂抑制剂为紫杉醇。
本文提供了治疗有需要的受试者的血管疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的药物组合物，其中组合物通过直接注射至病变部位来施用。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中组合物通过带针的导管来注射。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中组合物在病变部位的远端或近端注射。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中组合物在距离病变部位至少约2cm处注射。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中组合物在病变部位处或在病变部位附近注射。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中组合物通过注射至血管中来施用。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中将组合物注射至血管周围的外膜组织中。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中将组合物注射至血管周围的血管周围组织中。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中血管是动脉。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中血管是静脉。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中动脉是冠状动脉或外周动脉。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中动脉选自肾动脉、脑动脉、肺动脉和腿部动脉。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中动脉位于膝盖以下。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中血管是膝下腘血管或胫血管。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中将组合物注射至血管壁中。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中将组合物注射至血管壁周围的组织中。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中细胞分裂抑制剂的治疗有效量为约1μg至50mg。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中细胞分裂抑制剂的治疗有效量为约10μg至20mg。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中细胞分裂抑制剂的治疗有效量为约100μg至15mg。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中细胞分裂抑制剂的治疗有效量为约100μg至5mg。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中地塞米松的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.8mg至8mg。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中地塞米松的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.05mg至10mg并且细胞分裂抑制剂的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.005mg至5mg。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中地塞米松的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.1mg至2mg并且细胞分裂抑制剂的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.025mg至1mg。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中组合物的注射体积为约0.01mL至约50mL。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中组合物的注射体积为约0.5mL至约20mL。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中细胞分裂抑制剂的注射浓度为约0.01mg/mL至约2.0mg/mL。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中细胞分裂抑制剂的注射浓度为约0.1mg/mL至约0.4mg/mL。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中细胞分裂抑制剂的注射浓度为约0.4mg/mL。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中细胞分裂抑制剂的注射浓度为约0.1mg/mL。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中在施用药物组合物后12个月，与施用时病变部位处的血管横截面积相比，病变部位处的血管横截面积减少不超过60％。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中在施用药物组合物后12个月，与施用时病变部位处的血管横截面积相比，病变部位处的血管横截面积减少不超过50％。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中在施用药物组合物后12个月，与施用时病变部位处的血管横截面积相比，病变部位处的血管横截面积减少不超过30％。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中受试者是人。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中血管疾病是心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭、心律失常、外周动脉疾病、跛行或严重肢体缺血。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中血管疾病是动脉粥样硬化、旁路移植失败、移植血管病变、血管再狭窄或支架内再狭窄。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中相对于使用包含细胞分裂抑制剂或糖皮质激素的药物组合物进行的治疗，使用本药物组合物进行的治疗导致病变部位处的凋亡减少。本文还提供了治疗血管疾病的方法，其中相对于使用包含细胞分裂抑制剂或糖皮质激素的药物组合物进行的治疗，使用本药物组合物进行的治疗导致病变部位处的坏死减少。本文还提供了其中细胞分裂抑制剂为紫杉醇的方法。
本文提供了治疗有需要的个体的血管疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的第一药物组合物和第二药物组合物，其中第一药物组合物包含细胞分裂抑制剂，而第二药物组合物包含糖皮质激素，其中第一组合物和第二组合物均通过注射来施用。本文还提供了其中细胞分裂抑制剂为紫杉醇的方法。
本文提供了治疗有需要的人受试者的外周动脉疾病的方法，该方法包括向人受试者施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含细胞分裂抑制剂或其药学上可接受的盐，和糖皮质激素或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂，其中组合物通过经由穿过人受试者的脉管系统推进的导管的横向延伸注射针直接注射至外周动脉壁中的病变部位处或附近来施用。本文还提供了其中组合物进一步包含用于使注射可视化的造影剂的方法。本文还提供了其中细胞分裂抑制剂为紫杉醇的方法。
本文提供了用于治疗人受试者的血管疾病的可注射组合物，该可注射组合物包含细胞分裂抑制剂和糖皮质激素或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂，其中组合物适合于向外周动脉的外膜递送，其中组合物适合于经由穿过人受试者的脉管系统推进的导管的横向延伸针直接注射至外周动脉壁中的血管疾病部位。本文还提供了其中组合物进一步包含用于使注射可视化的造影剂的方法。本文还提供了可注射组合物，其中细胞分裂抑制剂为紫杉醇。
援引并入
本说明书中所提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。
附图说明
本公开内容的新颖特征在所附权利要求书中具体阐述。通过参考以下对利用本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述和附图，将会获得对本公开内容的特征和优点的更好的理解，在这些附图中：
图1A为适合于在本公开内容的方法和系统中使用的腔内注射导管的示意性透视图。
图1B为沿图1A的线1B-1B的剖视图。
图1C为沿图1A的线1C-1C的剖视图。
图2A为图1A-1C所示的导管在注射针展开时的示意性透视图。
图2B为沿图2A的线2B-2B的剖视图。
图3为根据本公开内容的方法，图1A-1C的腔内导管将治疗剂注射至体腔周围的外膜隙中的示意性透视图。
图4为在本公开内容的方法中有用的腔内注射导管的另一实施方案的示意性透视图。
图5为在本公开内容的方法中有用的腔内注射导管的又一实施方案在插入到患者的一个体腔中时的示意性透视图。
图6为在本公开内容的方法和系统中有用的针注射导管的透视图。
图7为图6所示的导管在注射针为缩回配置时的剖视图。
图8为与图7类似的剖视图，其示出了注射针横向推进到腔组织中以递送根据本公开内容的治疗剂或诊断剂。
图9A为用于在较高模量的锚、框架或基底内创建自支撑式低模量补丁的示例性制造过程中的步骤的剖视图。
图9B为用于在较高模量的锚、框架或基底内创建自支撑式低模量补丁的示例性制造过程中的步骤的剖视图。
图9C为用于在较高模量的锚、框架或基底内创建自支撑式低模量补丁的示例性制造过程中的步骤的剖视图。
图9D为用于在较高模量的锚、框架或基底内创建自支撑式低模量补丁的示例性制造过程中的步骤的剖视图。
图9E为用于在较高模量的锚、框架或基底内创建自支撑式低模量补丁的示例性制造过程中的步骤的剖视图。
图10A为在本公开内容的方法中有用的腔内注射导管的膨胀过程中的步骤的剖视图。
图10B为在本公开内容的方法中有用的腔内注射导管的膨胀过程中的步骤的剖视图。
图10C为在本公开内容的方法中有用的腔内注射导管的膨胀过程中的步骤的剖视图。
图10D为在本公开内容的方法中有用的腔内注射导管的膨胀过程中的步骤的剖视图。
图11A为在本公开内容的方法中有用的膨胀的腔内注射导管的剖视图，其说明了处理多种腔直径的能力。
图11B为在本公开内容的方法中有用的膨胀的腔内注射导管的剖视图，其说明了处理多种腔直径的能力。
图11C为在本公开内容的方法中有用的膨胀的腔内注射导管的剖视图，其说明了处理多种腔直径的能力。
图12A示出了通过用穿过导管的针注射来递送药物组合物，从而治疗受动脉粥样硬化影响的血管的步骤的示意图。
图12B示出了通过用穿过导管的针注射来递送药物组合物，从而治疗受动脉粥样硬化影响的血管的步骤的示意图。
图12C示出了通过用穿过导管的针注射来递送药物组合物，从而治疗受动脉粥样硬化影响的血管的步骤的示意图。
图12D示出了通过用穿过导管的针注射来递送药物组合物，从而治疗受动脉粥样硬化影响的血管的步骤的示意图。
图12E示出了通过用穿过导管的针注射来递送药物组合物，从而治疗受动脉粥样硬化影响的血管的步骤的示意图。
图12F示出了通过用穿过导管的针注射的步骤来递送药物组合物，从而治疗受动脉粥样硬化影响的血管的示意图。
图13示出了治疗受试者的血管疾病的方法的流程图。
图14A示出了在存在血小板衍生生长因子(PDGF)的情况下测量人主动脉血管平滑肌细胞(VSMC)的代谢活性的实验中，在存在西罗莫司(SIR)、地塞米松(DEX)或西罗莫司+地塞米松(SIR+CONST.DEX)的情况下，代谢活性和增殖的抑制百分比。
图14B示出了在存在血小板衍生生长因子(PDGF)的情况下测量人主动脉VSMC的代谢活性的实验中，在存在坦罗莫司(TEM)、地塞米松(DEX)或坦罗莫司+地塞米松(TEM+CONST.DEX)的情况下，代谢活性和增殖的抑制百分比。
图14C描绘了在存在血小板衍生生长因子(PDGF)的情况下测量人主动脉VSMC的代谢活性的实验中，在存在紫杉醇(PACLI)、地塞米松(DEX)或紫杉醇+地塞米松(PACLI+CONST.DEX)的情况下，代谢活性和增殖的抑制百分比。
图15A描绘了在测量人主动脉VSMC的组织坏死因子α(TNFα)产生的实验中，在存在浓度递增的西罗莫司、地塞米松或西罗莫司+50nM地塞米松的情况下TNFα的产生。
图15B描绘了在测量人主动脉VSMC的TNFα产生的实验中，在存在浓度递增的坦罗莫司、地塞米松或坦罗莫司+50nM地塞米松的情况下TNFα的产生。
图15C描绘了在测量人主动脉VSMC的TNFα产生的实验中，在存在浓度递增的紫杉醇、地塞米松或紫杉醇+50nM地塞米松的情况下TNFα的产生。
图16A描绘了在测量人主动脉VSMC的白细胞介素6(IL6)细胞因子产生的实验中，在存在浓度递增的西罗莫司、地塞米松或西罗莫司+50nM地塞米松的情况下IL6的产生。
图16B描绘了在测量人主动脉VSMC的IL6细胞因子产生的实验中，在存在浓度递增的坦罗莫司、地塞米松或坦罗莫司+50nM地塞米松的情况下IL6的产生。
图16C描绘了在测量人主动脉VSMC的IL6细胞因子产生的实验中，在存在浓度递增的紫杉醇、地塞米松或紫杉醇+50nM地塞米松的情况下IL6的产生。
图17A描绘了在测量人主动脉VSMC中的凋亡的实验中，在存在浓度递增的西罗莫司、地塞米松或西罗莫司+50nM地塞米松的情况下，通过测量胱天蛋白酶3活化而得到的凋亡。
图17B描绘了在测量人主动脉VSMC中的凋亡的实验中，在存在浓度递增的坦罗莫司、地塞米松或坦罗莫司+50nM地塞米松的情况下，通过测量胱天蛋白酶3活化而得到的凋亡。
图17C描绘了在测量人主动脉VSMC中的凋亡的实验中，在存在浓度递增的紫杉醇、地塞米松或紫杉醇+50nM地塞米松的情况下，通过测量胱天蛋白酶3活化而得到的凋亡。
图18A描绘了在测量人主动脉VSMC中的坏死的实验中，在存在浓度递增的西罗莫司、地塞米松或西罗莫司+50nM地塞米松的情况下，通过测量LDH释放而得到的坏死。
图18B描绘了在测量人主动脉VSMC中的坏死的实验中，在存在浓度递增的坦罗莫司、地塞米松或坦罗莫司+50nM地塞米松的情况下，通过测量LDH释放而得到的坏死。
图18C描绘了在测量人主动脉VSMC中的坏死的实验中，在存在浓度递增的紫杉醇、地塞米松或紫杉醇+50nM地塞米松的情况下，通过测量LDH释放而得到的坏死。
图19A描绘了在存在浓度递增的坦罗莫司(TEM)、紫杉醇(PAC)或地塞米松(DEX)的情况下，以及随后500纳摩尔(nM)浓度的TEM或PAC与浓度递增的DEX组合时，对PDGF诱导的VSMC增殖的抑制。
图19B描绘了在存在PDGF和浓度递增的坦罗莫司(TEM)、紫杉醇(PAC)或地塞米松(DEX)的情况下，以及随后500纳摩尔(nM)浓度的TEM或PAC与浓度递增的DEX组合时，归一化的VSMC凋亡。
图19C描绘了在存在PDGF和浓度递增的坦罗莫司(TEM)、紫杉醇(PAC)或地塞米松(DEX)的情况下，以及随后500纳摩尔(nM)浓度的TEM或PAC与浓度递增的DEX组合时，归一化的VSMC坏死。
图19D描绘了在存在浓度递增的坦罗莫司(TEM)、紫杉醇(PAC)或地塞米松(DEX)的情况下，以及随后500纳摩尔(nM)浓度的TEM或PAC与浓度递增的DEX组合时，PDGF诱导的白细胞介素-6(IL6)表达。
图19E描绘了在存在浓度递增的坦罗莫司(TEM)、紫杉醇(PAC)或地塞米松(DEX)的情况存在下，以及随后500纳摩尔(nM)浓度的TEM或PAC与浓度递增的DEX组合时，PDGF诱导的组织坏死因子α(TNFα)。
图20描绘了在存在浓度递减(100uM至1nM)的坦罗莫司(TEM)、西罗莫司(SIR)、紫杉醇(PAC)或地塞米松(DEX)、媒介物对照或细胞毒性对照放射菌素D(ACT-D)的情况下，PDGF诱导的细胞增殖。
具体实施方式
本文提供了用于治疗例如再狭窄等心血管疾病的方法、装置和组合物。方法、装置和组合物的各个方面包含mTOR抑制剂(例如坦罗莫司)或细胞分裂抑制剂(例如紫杉醇)和糖皮质激素(例如地塞米松)或其药学上可接受的盐的组合。在一些情况下，组合物通过直接注射至病变部位来施用。
疾病和病况
在各种疾病状况下，阻塞在血管中形成。引起体内，尤其是心脏、腿部、颈动脉和肾脏解剖结构中的动脉变窄或狭窄的动脉粥样硬化因缺乏血流而导致组织缺血。在一些情况下，冠状动脉中的动脉粥样硬化引起心肌梗死，通常被称为心脏病发作，其可立即致命，或者即使存活下来，也导致心脏损伤，这可使患者丧失能力。其他冠状动脉疾病包括充血性心力衰竭、易破裂或不稳定的斑块，以及心律失常，它们导致死亡和丧失能力。此外，外周动脉疾病(PAD)，即外周组织中的动脉变窄，最常见地影响腿部、肾脏和颈动脉。在一些情况下，外周脉管系统中的血凝块和血栓阻塞外周血流，从而导致组织和器官坏死。一些PAD患者经历严重肢体缺血，这导致溃疡并且在一些情况下在最坏的情形下需要截肢。在一些情况下，肾动脉中的PAD引起肾血管性高血压，并且颈动脉中的凝块栓塞并行进至脑，可能引起缺血性中风。
为了改善通向下游组织的血流，使用各种血运重建方法来绕过或打开动脉。在一些情况下，动脉搭桥手术是针对由动脉粥样硬化和其他原因引起的狭窄或变窄动脉的有效治疗，但它是一种高度侵入性的、昂贵的、需要大量住院和恢复时间的程序。在一些情况下，使用球囊血管成形术、粥样斑块切除术、支架植入术或外科动脉内膜切除术的机械血运重建方法来打开或扩张动脉。例如，经皮腔内血管成形术(PTA)，通常被称为球囊血管成形术，比搭桥手术侵入性小、创伤小并且明显便宜。此外，球囊血管成形术的有效性随着支架植入术的引入而得到改善，该支架植入术涉及在通过球囊血管成形术治疗的动脉内放置骨架结构。支架抑制动脉的突然重新闭合，并且在减少随后由增生引起的再狭窄方面具有一些益处。通过挽救血管而不是绕过血管，医师可以在进一步治疗疾病方面留有更多选择。
遗憾的是，在一些情况下，机械血运重建程序导致损伤级联，损伤级联导致动脉变硬并且动脉壁增厚，形成瘢痕样组织，称为新生内膜增生。在一些情况下，不仅动脉内壁(即，内膜)响应于损伤级联而增厚且变硬，而且中间层(即，壁的中间组织层)以及外膜(即，壁的外层)也会增厚且变硬。增厚(或增生)和变硬(或硬化)减少通向受影响部位远端的组织的血流。结果，在一些情况下，经历过机械血运重建程序的患者具有因增生而导致再狭窄的高发病率。血管的再狭窄，或狭窄或变窄的复发可能需要再次对受影响的区域进行另一次血运重建程序。
在一些情况下，由于增生和硬化，会发生炎症性再狭窄和再闭塞。在一些情况下，炎症致因的消退导致变硬、变窄的血管或具有血管舒缩动作的功能性动脉(包括根据从人体内分泌系统接收到的信号进行扩张或收缩的能力)。为了维持长期的血管通畅，必须使血管愈合而无硬化或增生。
本文的一些实施方案描述了用于减少机械血运重建后硬化和增生的形成的组合物和方法。
在一些实施方案中，植入涂覆有抗增殖药的支架减少增生的发生。例如，单独的机械血管内血运重建导致通畅(血管开放性的二元量度，与相邻的非病变血管相比，通常直径大于50％)率在一年时为33-55％并且在两年时为20-50％，而药物涂覆的球囊和外膜药物递送已显示出改善通畅性以达到一年时超过80％并且2年时为65-70％的能力。
药物组合物
细胞分裂抑制剂
本文描述了包含细胞分裂抑制剂、糖皮质激素(例如地塞米松或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本文的一些实施方案描述了包含微管稳定剂(例如紫杉烷或其药学上可接受的盐)、糖皮质激素(例如地塞米松或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本文的一些实施方案描述了包含mTOR抑制剂(例如坦罗莫司或其药学上可接受的盐)、糖皮质激素(例如地塞米松或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本文的其他实施方案描述了包含紫杉烷(例如紫杉醇或其药学上可接受的盐)、糖皮质激素(例如地塞米松或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物可用于治疗本文所述的疾病和病况(例如，减少机械血运重建后硬化和增生的形成)。
mTOR抑制剂
在某些实施方案中，本文所述的药物组合物包含mTOR抑制剂，例如莫司类(-limus)药物。在一些情况下，mTOR抑制剂是西罗莫司、依维莫司、佐他莫司、地磷莫司、百奥莫司(biolimus)、坦罗莫司或其组合。在一些情况下，本文公开的药物组合物包含坦罗莫司或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，mTOR抑制剂是
Figure BDA0002378728590000181
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含坦罗莫司或其药学上可接受的盐。在一些情况下，该药物组合物包含药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该药物组合物进一步包含赋形剂，该赋形剂包含0.9％氯化钠注射液USP、脱水醇、dl-α生育酚、无水柠檬酸、聚山梨醇酯80、聚乙二醇400、丙二醇或其组合。在一些情况下，该药物组合物包含纳米颗粒制剂。在一些情况下，该药物组合物进一步包含赋形剂，该赋形剂包括白蛋白。在一些情况下，该药物组合物包含通常用于可注射组合物中的其他赋形剂。在一些情况下，该药物组合物包含造影剂以帮助药物组合物递送的可视化。在一些情况下，包含坦罗莫司的药物组合物是可注射的。在一些情况下，该药物组合物是液体、悬浮液、溶液或凝胶。
紫杉烷
在某些实施方案中，本文所述的药物组合物包含细胞分裂抑制剂，例如紫杉烷药物。在一些情况下，该细胞分裂抑制剂是紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛或其组合。在一些情况下，本文公开的药物组合物包含紫杉醇或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该细胞分裂抑制剂是
Figure BDA0002378728590000182
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含紫杉醇或其药学上可接受的盐。在一些情况下，该药物组合物包含药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该药物组合物进一步包含赋形剂，该赋形剂包括克列莫佛(Cremophor)EL、乙醇或其组合。在一些情况下，该药物组合物包含纳米颗粒制剂。在一些情况下，该药物组合物进一步包含赋形剂，该赋形剂包括白蛋白。在一些情况下，该药物组合物包含通常用于可注射组合物中的其他赋形剂。在一些情况下，该药物组合物包含造影剂以帮助药物组合物递送的可视化。在一些情况下，包含紫杉醇的药物组合物是可注射的。在一些情况下，该药物组合物是液体、悬浮液、溶液或凝胶。在一些情况下，该药物组合物包含抗组胺药。在一些情况下，该药物组合物包含加溶剂，例如多元醇、二醇或甘油。在一些情况下，该药物组合物包含聚乙二醇甘油蓖麻醇酸酯(macrogolglycerol ricinoleat)。
糖皮质激素
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含一种或多种糖皮质激素，例如地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙、氢化可的松、甲基泼尼松龙、布地奈德、倍他米松、地夫可特、倍氯米松、可的松或任何其他靶向糖皮质激素受体(GR)的化合物。在一些实施方案中，该糖皮质激素为地塞米松。
在一些情况下，本文公开的药物组合物包含地塞米松或其药学上可接受的盐。在一些情况下，地塞米松是地塞米松磷酸钠注射剂。在一些情况下，该药物组合物进一步包含无水柠檬酸、亚硫酸钠、苄醇、柠檬酸钠、注射用水或其组合。在一些情况下，该药物组合物包含药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该药物组合物包含通常用于可注射组合物中的其他赋形剂。在一些情况下，该药物组合物包含造影剂以帮助药物组合物递送的可视化。在一些情况下，该药物组合物是可注射的。在一些情况下，该药物组合物是液体、悬浮液、溶液或凝胶。
细胞分裂抑制剂与糖皮质激素的组合
mTOR抑制剂和糖皮质激素
在某些实施方案中，如本文所述的细胞分裂抑制剂例如mTOR抑制剂和/或糖皮质激素(例如地塞米松)以纯化学药品的形式施用。在其他实施方案中，将本文所述的mTOR抑制剂与糖皮质激素的组合与药学上合适或可接受的载体(本文也称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂，生理上合适的(或可接受的)赋形剂或生理上合适的(或可接受的)载体)组合，载体是根据所选的施用途径和如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版,Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中所述的标准药学实践选择的。在一些实施方案中，mTOR抑制剂(例如坦罗莫司)和糖皮质激素(例如地塞米松)分别作为单独的组合物施用。在一些实施方案中，mTOR抑制剂或糖皮质激素的单独组合物与合适或可接受的赋形剂组合。
在一些实施方案中，mTOR抑制剂(例如坦罗莫司)和糖皮质激素(例如地塞米松)以单一、组合的组合物形式施用。
本文提供了包含mTOR抑制剂和糖皮质激素以及一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。如果载体与组合物的其他成分相容并且对组合物的接受者(即受试者或患者)无害，则载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
在某些实施方案中，如本文所述的mTOR抑制剂和/或糖皮质激素基本上是纯的，因为它含有少于约5％、或少于约1％、或少于约0.1％的其他有机小分子，例如在合成方法的一个或多个步骤中生成的未反应的中间体或合成副产物。
在一些情况下，该药物组合物包含mTOR抑制剂和糖皮质激素以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，包含mTOR抑制剂、糖皮质激素或其组合的药物组合物包含(作为非限制性实施例)赋形剂，例如0.9％氯化钠注射液USP、脱水醇、dl-α生育酚、无水柠檬酸、聚山梨醇酯80、聚乙二醇400、丙二醇、苄醇、柠檬酸钠、亚硫酸钠、白蛋白或其任何组合。在一些情况下，该药物组合物包含纳米颗粒。在一些情况下，该药物组合物包含通常用于可注射组合物中的其他赋形剂。在一些情况下，该药物组合物包含造影剂以帮助药物组合物递送的可视化。在一些情况下，该药物组合物是液体、悬浮液、溶液或凝胶。在一些情况下，包含mTOR抑制剂、糖皮质激素或其组合的药物组合物是可注射的。在一些情况下，该药物组合物包含为mTOR抑制剂、糖皮质激素或其组合增溶的赋形剂。在另一个实施方案中，包含mTOR抑制剂和糖皮质激素的药物组合物以供肠胃外施用的剂型提供，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。在一些情况下，包含mTOR抑制剂、糖皮质激素或其组合的药物组合物是可注射的。当药物组合物被配制用于静脉内、皮肤或皮下注射时，活性成分为肠胃外可接受的水溶液形式，其不含热原且具有合适的pH、等渗性和稳定性。本领域相关技术人员能够使用例如等渗媒介物(例如氯化钠注射液、林格氏注射液或乳酸林格氏注射液)制备合适的溶液。在一些实施方案中，包括防腐剂、稳定剂、赋形剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其他添加剂。
在一些情况下，包含mTOR抑制剂(例如坦罗莫司)和糖皮质激素(例如地塞米松)的药物组合物作为包含两种药物的制剂进行施用。在一些情况下，坦罗莫司与糖皮质激素的重量百分比或糖皮质激素与坦罗莫司的重量百分比为10：1至1：1。在一些情况下，坦罗莫司与糖皮质激素的重量百分比或糖皮质激素与坦罗莫司的重量百分比为7：1至2：1。在一些情况下，坦罗莫司与糖皮质激素的重量百分比或糖皮质激素与坦罗莫司的重量百分比为5：1至1：1。在一些情况下，坦罗莫司与糖皮质激素的重量百分比或糖皮质激素与坦罗莫司的重量百分比为3：1至1：1。在一些情况下，坦罗莫司与糖皮质激素的重量百分比或糖皮质激素与坦罗莫司的重量百分比为约10：1、或约9：1、或约8：1、或约7：1、或约6：1、或约5：1、或约4：1、或约3：1、或约2：1、或约1：1。在一些情况下，坦罗莫司与糖皮质激素的重量百分比或糖皮质激素与坦罗莫司的重量百分比为10：1至1：1、7：1至2：1、5：1至1：1或3：1至1：1。
紫杉烷和糖皮质激素
在某些实施方案中，如本文所述的细胞分裂抑制剂(例如紫杉醇)和/或糖皮质激素(例如地塞米松)的组合以纯化学药品的形式施用。在其他实施方案中，将本文所述的细胞分裂抑制剂与糖皮质激素的组合与药学上合适或可接受的载体(本文也称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂，生理上合适的(或可接受的)赋形剂或生理上合适的(或可接受的)载体)组合，载体是根据所选的施用途径和如Remington:The Science and Practice ofPharmacy(Gennaro,第21版,Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中所述的标准药学实践选择的。在一些实施方案中，细胞分裂抑制剂(例如紫杉醇)和糖皮质激素(例如地塞米松)分别作为单独的组合物施用。在一些实施方案中，细胞分裂抑制剂或糖皮质激素的单独组合物与合适或可接受的赋形剂组合。
在一些实施方案中，细胞分裂抑制剂(例如紫杉醇)和糖皮质激素(例如地塞米松)以单一、组合的组合物形式施用。
本文提供了包含细胞分裂抑制剂和糖皮质激素以及一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。如果载体与组合物的其他成分相容并且对组合物的接受者(即受试者或患者)无害，则载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
在某些实施方案中，如本文所述的细胞分裂抑制剂和/或糖皮质激素基本上是纯的，因为它含有少于约5％、或少于约1％、或少于约0.1％的其他有机小分子，例如在合成方法的一个或多个步骤中生成的未反应的中间体或合成副产物。
在一些情况下，该药物组合物包含细胞分裂抑制剂和糖皮质激素以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，包含细胞分裂抑制剂、糖皮质激素或其组合的药物组合物包含(作为非限制性实施例)赋形剂，例如0.9％氯化钠注射液USP、脱水醇、dl-α生育酚、无水柠檬酸、聚山梨醇酯80、聚乙二醇400、丙二醇、苄醇、柠檬酸钠、亚硫酸钠、克列莫佛EL、白蛋白或其任何组合。在一些情况下，该药物组合物包含纳米颗粒。在一些情况下，该药物组合物包含通常用于可注射组合物中的其他赋形剂。在一些情况下，该药物组合物包含造影剂以帮助药物组合物递送的可视化。在一些情况下，该药物组合物包含液体、悬浮液、溶液或凝胶。在一些情况下，包含细胞分裂抑制剂、糖皮质激素或其组合的药物组合物是可注射的。在一些情况下，该药物组合物包含为细胞分裂抑制剂、糖皮质激素或其组合增溶的赋形剂。在另一个实施方案中，包含细胞分裂抑制剂和糖皮质激素的药物组合物以供肠胃外施用的剂型提供，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。在一些情况下，包含细胞分裂抑制剂、糖皮质激素或其组合的药物组合物是可注射的。当药物组合物被配制用于静脉内、皮肤或皮下注射时，活性成分为肠胃外可接受的水溶液形式，其不含热原且具有合适的pH、等渗性和稳定性。本领域相关技术人员能够使用例如等渗媒介物(例如氯化钠注射液、林格氏注射液或乳酸林格氏注射液)制备合适的溶液。在一些实施方案中，包括防腐剂、稳定剂、赋形剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其他添加剂。
在一些情况下，包含细胞分裂抑制剂(例如紫杉醇)和糖皮质激素(例如地塞米松)的药物组合物作为包含两种药物的制剂进行施用。在一些情况下，紫杉醇与糖皮质激素的重量百分比或糖皮质激素与紫杉醇的重量百分比为10：1至1：1。在一些情况下，紫杉醇与糖皮质激素的重量百分比或糖皮质激素与紫杉醇的重量百分比为7：1至2：1。在一些情况下，紫杉醇与糖皮质激素的重量百分比或糖皮质激素与紫杉醇的重量百分比为5：1至1：1。在一些情况下，紫杉醇与糖皮质激素的重量百分比或糖皮质激素与紫杉醇的重量百分比为3：1至1：1。在一些情况下，紫杉醇与糖皮质激素的重量百分比或糖皮质激素与紫杉醇的重量百分比为约10：1、或约9：1、或约8：1、或约7：1、或约6：1、或约5：1、或约4：1、或约3：1、或约2：1、或约1：1。在一些情况下，紫杉醇与糖皮质激素的重量百分比或糖皮质激素与紫杉醇的重量百分比为10：1至1：1、7：1至2：1、5：1至1：1或3：1至1：1。
治疗方法
在动脉粥样硬化、旁路移植失败、移植血管病变和支架内再狭窄中，位于血管壁的血管平滑肌细胞(VSMC)的激活和增殖与这些病理生理疾病中观察到的炎症、凋亡和基质改变有关。治疗这些病况的既定策略是通过使用紫杉醇抑制细胞增殖。紫杉醇具有细胞毒性作用，并且可能无法为血管病理学提供最持久的解决方案。本文的一些实施方案描述了mTOR抑制剂与糖皮质激素组合的使用，与抗增殖剂如紫杉醇相比，其提供更安全且更优越的调节活化VSMC的方法。本文的其他实施方案描述了细胞分裂抑制剂如紫杉醇与糖皮质激素组合的使用，与单独使用抗增殖剂如紫杉醇相比，其提供更安全且更优越的调节活化VSMC的方法。
已经将雷帕霉素机制靶标(mTOR)抑制剂鉴定为用于治疗血管疾病的药物。作为磷脂酰肌醇-3激酶相关激酶(PI3K)家族的成员，mTOR参与调节细胞生长、增殖、细胞存活和血管生成。响应于血运重建程序的物理损伤，血管中的平滑肌和内皮细胞激活应激反应途径，这导致细胞增殖，促炎介质和细胞外基质成分的分泌，并最终导致再狭窄。在一些情况下，成功阻断一种或多种应激反应途径的药物降低再狭窄程度。在某些情况下，mTOR抑制剂通过阻断响应于胰岛素、生长因子和氨基酸的mTOR活化来减少细胞增殖和炎症，并且已经成功地用于移植物抗宿主病、器官移植和一些癌症中。
mTOR抑制剂包括原始mTOR抑制剂西罗莫司(也称为雷帕霉素)以及西罗莫司的类似物。这些类似物包括依维莫司、佐他莫司、地磷莫司、百奥莫司和坦罗莫司。
坦罗莫司被批准用于治疗肾细胞癌(RCC)，但未被批准用于治疗血管再狭窄。坦罗莫司已被描述为西罗莫司的前药(即坦罗莫司被代谢为活性剂西罗莫司)。由于与肝脏(全身性药物通常在其中被代谢)相比，血管组织中的代谢反应较少，因此人们不认为坦罗莫司直接施用于血管壁和其他腔壁时会有效。本文提供的一些实施方案将坦罗莫司描述为可用于抑制mTOR和破坏细胞的有丝分裂的活性剂。在一些实施方案中，坦罗莫司可用于治疗血管疾病。在进一步的和另外的实施方案中，坦罗莫司可经由直接注射至血管壁或其他腔壁中来治疗血管疾病。在进一步的和另外的实施方案中，坦罗莫司和糖皮质激素(例如，地塞米松)的组合可经由直接注射至血管壁或其他腔壁中来治疗血管疾病。
本文还描述了方法、装置和组合物，其中在一些实施方案中，观察到莫司类似物(例如坦罗莫司)与皮质类固醇(例如地塞米松)的组合具有协同作用，因为它们具有减少引起增生和硬化的信号并进一步减少明显引起增生和硬化的细胞活动的能力。本文进一步描述了这样的方法，其中在试图影响治愈过程时，分别选自皮质类固醇(例如糖皮质激素)和mTOR抑制剂类别的示例性药剂——地塞米松和坦罗莫司的组合靶向疾病过程。在本文所述的其他方法中，分别选自皮质类固醇(例如糖皮质激素)和细胞分裂抑制剂类别的示例性药剂——地塞米松和紫杉醇的组合靶向疾病过程。在本文所述的其他方法中，分别选自皮质类固醇(例如糖皮质激素)和细胞分裂抑制剂类别的示例性药剂——地塞米松和紫杉醇的组合影响治愈过程。在一些实施方案中，药物的部署或递送是经由涂有药物的球囊或加压导管从腔侧进行的，或是使用将针从动脉内部部署到外部的针注射导管在血管壁(中间层、外膜或血管周围组织)内进行的。在一些实施方案中，使用超声引导以及用针穿过皮肤和周围组织穿刺至血管周围区域来完成药物递送，以便将靶组织浸入组合药物中。
通过本文公开的方法治疗的受试者可表现出血管疾病。在一个实例中，该血管疾病是心脏、腿部、颈动脉或肾血管中的动脉粥样硬化。在另一个实例中，该血管疾病是外周动脉疾病(PAD)。在另一个实例中，该血管疾病是心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭、心律失常、外周动脉疾病、跛行或严重肢体缺血。在另一个实例中，该血管疾病是动脉粥样硬化、旁路移植失败、移植血管病变、支架内再狭窄或再狭窄。在一个实例中，该血管疾病是血凝块、血栓或血管中的其他阻塞，其可以阻塞外周血流，从而导致组织和器官坏死。在一个实例中，该血管疾病是肾动脉或颈动脉中的PAD。在一些实例中，具有再狭窄的受试者先前已经进行了改善血管通畅性的程序或血运重建程序。在一些情况下，该血管疾病是再狭窄。
在一些情况下，该血管疾病的病变部位包括血管和血管周围的组织。受试者的脉管系统是指循环系统，并且在一些情况下，包括动脉系统、静脉系统或动脉和静脉系统二者，以及这些系统内的血管。在一些实例中，该血管是动脉系统的动脉、小动脉或其他血管。在一些实例中，该血管是静脉系统的静脉、小静脉或其他血管。在一个实例中，该动脉是冠状动脉或外周动脉。在一个实例中，该动脉位于膝盖以下。在另一个实例中，该动脉位于膝盖以上的腿部。在另一个实例中，该血管是膝下腘血管或胫血管。在一些实例中，该血管是股血管。在一些实例中，该动脉是肾动脉、颈动脉、脑动脉、肺动脉或腿部动脉。在一些实例中，该动脉是股动脉。
再狭窄处于体内的各种组织和血管中。在一些情况下，再狭窄处于冠状血管中。在一些情况下，再狭窄处于冠状动脉中。在一些情况下，再狭窄处于外周动脉中。在一些情况下，再狭窄处于腿部中。在其他情况下，再狭窄处于膝盖以下或膝盖以上的腿部中。在一些情况下，再狭窄处于膝下腘血管或胫血管中。在一些情况下，再狭窄处于股血管中。在其他情况下，再狭窄处于股动脉中。
在一些情况下，血管周围的组织指血管内皮细胞壁外部的任何组织，其在横截面中径向远离血管腔，并且包括斑块和钙化。在一些情况下，血管周围的组织包括外膜组织、血管周围组织或血管内皮壁周围的任何组织。在一些情况下，外膜组织也被称为外膜(adventitia或tunica adventitia或tunica externa)。在一些情况下，外膜组织在外弹性膜之外。在一些情况下，血管周围的组织是血管内膜外的组织。在一些情况下，血管周围的组织是血管中膜外的组织。在一些情况下，血管周围的组织是内弹性膜外的组织。在一些情况下，该组织是结缔组织。在一些情况下，该组织是病变组织，如斑块、纤维化、钙化或病变和健康组织的组合。
在一些情况下，“通畅性”指血管开放性。在一些情况下，病变部位处的通畅性指病变部位处的血管通畅性或血管开放性。在一些情况下，病变部位处的血管横截面积指病变部位处血管的开放性。在一些情况下，血管横截面积通过血管造影术来确定。在一些情况下，该血管造影术是定量血管血管造影术(QVA)。在其他情况下，血管横截面积通过血管内超声(IVUS)来确定。在一些情况下，通畅性被描述为开放且无阻碍的血管腔直径的百分比。在一些情况下，通畅性被描述为开放且无阻碍的血管腔的横截面积或血管横截面积的百分比。在其他情况下，通畅性是开放且无阻碍的腔体积的百分比。在一些情况下，通畅性需要确定血管内皮壁的边界。在一些情况下，完全开放且无阻碍的血管具有100％通畅性；即，该血管的横截面积是健康的并且是身体同一部位中正常、健康血管的典型特征。在一些情况下，完全阻断和阻塞的血管具有0％的通畅性。在一些情况下，通畅性是与邻近的非病变血管相比直径大于50％的开放性的二元量度。在一些情况下，通畅性是与邻近的非病变血管相比横截面积大于50％的开放性的二元量度。在一些情况下，通畅性是与邻近的非病变血管相比腔体积大于50％的开放性的二元量度。
剂量/施用
在一些情况下，“治疗有效量”是指增大病变部位处的血管横截面积的药物(例如坦罗莫司或地塞米松)的量。在一些情况下，治疗有效指在施用药物组合物后增大病变部位处的血管横截面积。在一些情况下，治疗有效指与施用时病变部位处的血管横截面积相比，在施用后最小程度地减小病变部位处的血管横截面积。在一些情况下，治疗有效指增大病变部位处的血管横截面积。在一些情况下，治疗有效指与施用时病变部位处的血管横截面积相比，在施用后最小程度地增大病变部位处的血管横截面积。在一些情况下，治疗有效指与施用时病变部位处的血管横截面积相比，使病变部位处的血管横截面积减小不超过30％、20％、10％或0％；换句话说，与施用时病变部位处的通畅性相比，通畅性降低不超过30％、20％、10％或0％。在一些情况下，与施用时病变部位处的血管横截面积相比，病变部位处的血管横截面积减小不超过60％、50％、40％、30％、20％或10％。在一些情况下，与施用时病变部位处的血管横截面积相比，病变部位处的血管横截面积增大至少60％、50％、40％、30％、20％或10％。
在一些情况下，在病变部位处或病变部位附近的不同位置注射药物组合物。在一些情况下，病变部位指受血管疾病影响的血管。在一些情况下，病变部位指腔被部分或完全阻塞的血管。在一些情况下，病变部位指血管横截面积是从血管壁确定的无阻碍血管的血管横截面积的不到100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％或0％的血管。在一些情况下，药物组合物在病变部位的远端或近端注射。在一些情况下，药物组合物在距离病变部位至少约2cm处注射。在一些情况下，药物组合物在病变部位处或在病变部位附近注射。在一些情况下，将药物组合物注射至血管中。在一些情况下，将药物组合物注射至血管周围的外膜组织中。在一些情况下，将药物组合物注射至血管周围的血管周围组织中。
在一些情况下，作为与糖皮质激素的联合疗法的一部分而施用的坦罗莫司具有在治疗血管疾病方面治疗有效的一系列剂量。在一些情况下，坦罗莫司的治疗有效量是约1μg至50mg、约10μg至20mg、约25μg至10mg、约1μg至2mg、约10μg至500μg、约100μg至约2mg或约100μg至500μg。在一些情况下，坦罗莫司的治疗有效量是约100μg至5mg。在一些情况下，坦罗莫司的治疗有效量是约100μg至15mg。在一些情况下，坦罗莫司的治疗有效量是约10μg、约25μg、约50μg、约100μg、约500μg、约1.0mg、约5.0mg、约10.0mg或约15.0mg。在一些情况下，坦罗莫司的治疗有效体积是约0.01mL至约50mL、约0.5mL至约20mL、约0.5mL至约25mL、约0.5mL至约5mL或约1mL至约5mL。在一些情况下，坦罗莫司的治疗有效浓度是约0.1mg/mL至约0.4mg/mL、约0.1mg/mL至约0.5mg/mL或约0.01mg/mL至约2.0mg/mL。在一些情况下，坦罗莫司的治疗有效浓度是约0.1mg/mL、约0.2mg/mL、约0.3mg/mL、约0.4mg/mL、约0.5mg/mL、约1.0mg/mL、约1.5mg/mL、约2.0mg/mL、约2.5mg/mL或3.0mg/mL。在一些情况下，坦罗莫司的治疗有效量是血管中病变部位的每cm纵向长度约0.005mg至5mg、血管中病变部位的每cm纵向长度约0.025mg至1mg、血管中病变部位的每cm纵向长度约0.05mg至2mg，或血管中病变部位的每cm纵向长度约0.1mg至1mg。在一些情况下，坦罗莫司的治疗有效量为血管的每cm纵向长度约0.025mg至1mg。血管中病变部位的纵向长度，也称为病变的纵向长度，是约1cm、5cm、10cm、20cm、30cm、40cm或50cm。
在一些情况下，作为与糖皮质激素的联合疗法的一部分而施用的紫杉醇具有在治疗血管疾病方面治疗有效的一系列剂量。在一些情况下，紫杉醇的治疗有效量是约1μg至50mg、约10μg至20mg、约25μg至10mg、约1μg至2mg、约10μg至500μg、约100μg至约2mg或约100μg至500μg。在一些情况下，紫杉醇的治疗有效量是约10μg、约25μg、约50μg、约100μg、约500μg、约1.0mg、约5.0mg、约10.0mg或约15.0mg。在一些情况下，紫杉醇的治疗有效体积是约0.01mL至约50mL、约0.5mL至约20mL、约0.5mL至约25mL、约0.5mL至约5mL或约1mL至约5mL。在一些情况下，紫杉醇的治疗有效浓度是约0.1mg/mL至约0.4mg/mL、约0.1mg/mL至约0.5mg/mL或约0.01mg/mL至约2.0mg/mL。在一些情况下，紫杉醇的治疗有效浓度是约0.1mg/mL、约0.2mg/mL、约0.3mg/mL、约0.4mg/mL、约0.5mg/mL、约1.0mg/mL、约1.5mg/mL、约2.0mg/mL、约2.5mg/mL或3.0mg/mL。在一些情况下，紫杉醇的治疗有效量是血管中病变部位的每cm纵向长度约0.005mg至5mg、血管中病变部位的每cm纵向长度约0.025mg至1mg、血管中病变部位的每cm纵向长度约0.05mg至2mg，或血管中病变部位的每cm纵向长度约0.1mg至1mg。在一些情况下，紫杉醇的治疗有效量为血管的每cm纵向长度约0.025mg至1mg。血管中病变部位的纵向长度，也称为病变的纵向长度，是约1cm、5cm、10cm、20cm、30cm、40cm或50cm。
与坦罗莫司联合施用的糖皮质激素包括在治疗血管疾病方面治疗有效的一系列剂量。在一些情况下，该糖皮质激素为地塞米松。在一些情况下，地塞米松的治疗有效量是约1μg至50mg、约10μg至20mg、约25μg至10mg、约1μg至2mg、约10μg至500μg、约100μg至50mg、约100μg至20mg、约100μg至10mg、约100μg至1mg或约100μg至500μg。在一些情况下，地塞米松的治疗有效量是约10μg、约25μg、约50μg、约100μg、约500μg、约1.0mg、约5.0mg、约10.0mg、约20.0mg、约30.0mg、约40.0mg或约50.0mg。在一些情况下，地塞米松的治疗有效体积为约0.01mL至约50mL、约0.5mL至约20mL、约0.5mL至约25mL、约0.5mL至约5mL、1mL至10mL或约1mL至约5mL。在一些情况下，地塞米松的治疗有效浓度为约0.1mg/mL至约0.4mg/mL、约0.1mg/mL至约0.5mg/mL、约0.01mg/mL至约2.0mg/mL或约1.0mg/mL至约10.0mg/mL。在一些情况下，地塞米松的治疗有效浓度是约0.1mg/mL、约0.2mg/mL、约0.3mg/mL、约0.4mg/mL、约0.5mg/mL、约1.0mg/mL、约1.5mg/mL、约2.0mg/mL、约2.5mg/mL、约3.0mg/mL、约4.0mg/mL、约6.0mg/mL、约8.0mg/mL或约10.0mg/mL。在一些情况下，地塞米松的治疗有效量是血管中病变部位的每cm纵向长度约0.05mg至10mg、血管中病变部位的每cm纵向长度约0.05mg至7mg、血管中病变部位的每cm纵向长度约0.1mg至4mg，或血管中病变部位的每cm纵向长度约0.1mg至2mg。在一些情况下，地塞米松的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.8mg至8mg。在一些情况下，地塞米松的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.1mg至2mg。血管中病变部位的纵向长度，也称为病变的纵向长度，是约1cm、5cm、10cm、20cm、30cm、40cm或50cm。
与紫杉醇联合施用的糖皮质激素包括在治疗血管疾病方面治疗有效的一系列剂量。在一些情况下，该糖皮质激素为地塞米松。在一些情况下，地塞米松的治疗有效量是约1μg至50mg、约10μg至20mg、约25μg至10mg、约1μg至2mg、约10μg至500μg、约100μg至50mg、约100μg至20mg、约100μg至10mg、约100μg至1mg或约100μg至500μg。在一些情况下，地塞米松的治疗有效量是约10μg、约25μg、约50μg、约100μg、约500μg、约1.0mg、约5.0mg、约10.0mg、约20.0mg、约30.0mg、约40.0mg或约50.0mg。在一些情况下，地塞米松的治疗有效体积为约0.01mL至约50mL、约0.5mL至约20mL、约0.5mL至约25mL、约0.5mL至约5mL、1mL至10mL或约1mL至约5mL。在一些情况下，地塞米松的治疗有效浓度为约0.1mg/mL至约0.4mg/mL、约0.1mg/mL至约0.5mg/mL、约0.01mg/mL至约2.0mg/mL或约1.0mg/mL至约10.0mg/mL。在一些情况下，地塞米松的治疗有效浓度是约0.1mg/mL、约0.2mg/mL、约0.3mg/mL、约0.4mg/mL、约0.5mg/mL、约1.0mg/mL、约1.5mg/mL、约2.0mg/mL、约2.5mg/mL、约3.0mg/mL、约4.0mg/mL、约6.0mg/mL、约8.0mg/mL或约10.0mg/mL。在一些情况下，地塞米松的治疗有效量是血管中病变部位的每cm纵向长度约0.05mg至10mg、血管中病变部位的每cm纵向长度约0.05mg至7mg、血管中病变部位的每cm纵向长度约0.1mg至4mg，或血管中病变部位的每cm纵向长度约0.1mg至2mg。在一些情况下，地塞米松的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.8mg至8mg。在一些情况下，地塞米松的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.1mg至2mg。血管中病变部位的纵向长度，也称为病变的纵向长度，是约1cm、5cm、10cm、20cm、30cm、40cm或50cm。
与糖皮质激素联合施用的坦罗莫司的药物组合物包括在治疗血管疾病方面治疗有效的一系列剂量。在一些情况下，坦罗莫司的治疗有效量是约1μg至50mg、约10μg至20mg、约25μg至10mg、约1μg至2mg、约10μg至500μg、约100μg至约2mg或约100μg至500μg。在一些情况下，坦罗莫司的治疗有效量是约10μg、约25μg、约50μg、约100μg、约500μg、约1.0mg、约5.0mg、约10.0mg或约15.0mg。在一些情况下，坦罗莫司的治疗有效体积是约0.01mL至约50mL、约0.5mL至约20mL、约0.5mL至约25mL、约0.5mL至约5mL或约1mL至约5mL。在一些情况下，坦罗莫司的治疗有效浓度是约0.1mg/mL至约0.4mg/mL、约0.1mg/mL至约0.5mg/mL或约0.01mg/mL至约2.0mg/mL。在一些情况下，坦罗莫司的治疗有效浓度是约0.1mg/mL、约0.2mg/mL、约0.3mg/mL、约0.4mg/mL、约0.5mg/mL、约1.0mg/mL、约1.5mg/mL、约2.0mg/mL、约2.5mg/mL或3.0mg/mL。在一些情况下，坦罗莫司的治疗有效量是血管中病变部位的每cm纵向长度约0.005mg至5mg、血管中病变部位的每cm纵向长度约0.025mg至1mg、血管中病变部位的每cm纵向长度约0.05mg至2mg，或血管中病变部位的每cm纵向长度约0.1mg至1mg。在一些情况下，坦罗莫司的治疗有效量为血管的每cm纵向长度约0.025mg至1mg。血管中病变部位的纵向长度，也称为病变的纵向长度，是约1cm、5cm、10cm、20cm、30cm、40cm或50cm。
或者，与糖皮质激素联合施用的紫杉醇的药物组合物包括在治疗血管疾病方面治疗有效的一系列剂量。在一些情况下，紫杉醇的治疗有效量是约1μg至50mg、约10μg至20mg、约25μg至10mg、约1μg至2mg、约10μg至500μg、约100μg至约2mg或约100μg至500μg。在一些情况下，紫杉醇的治疗有效量是约10μg、约25μg、约50μg、约100μg、约500μg、约1.0mg、约5.0mg、约10.0mg或约15.0mg。在一些情况下，紫杉醇的治疗有效体积是约0.01mL至约50mL、约0.5mL至约20mL、约0.5mL至约25mL、约0.5mL至约5mL或约1mL至约5mL。在一些情况下，紫杉醇的治疗有效浓度是约0.1mg/mL至约0.4mg/mL、约0.1mg/mL至约0.5mg/mL或约0.01mg/mL至约2.0mg/mL。在一些情况下，紫杉醇的治疗有效浓度是约0.1mg/mL、约0.2mg/mL、约0.3mg/mL、约0.4mg/mL、约0.5mg/mL、约1.0mg/mL、约1.5mg/mL、约2.0mg/mL、约2.5mg/mL或3.0mg/mL。在一些情况下，紫杉醇的治疗有效量是血管中病变部位的每cm纵向长度约0.005mg至5mg、血管中病变部位的每cm纵向长度约0.025mg至1mg、血管中病变部位的每cm纵向长度约0.05mg至2mg，或血管中病变部位的每cm纵向长度约0.1mg至1mg。在一些情况下，紫杉醇的治疗有效量为血管的每cm纵向长度约0.025mg至1mg。血管中病变部位的纵向长度，也称为病变的纵向长度，是约1cm、5cm、10cm、20cm、30cm、40cm或50cm。
与坦罗莫司联合施用的糖皮质激素的药物组合物包括在治疗血管疾病方面治疗有效的一系列剂量。在一些情况下，该糖皮质激素为地塞米松。在一些情况下，地塞米松的治疗有效量是约1μg至50mg、约10μg至20mg、约25μg至10mg、约1μg至2mg、约10μg至500μg、约100μg至50mg、约100μg至20mg、约100μg至10mg、约100μg至1mg或约100μg至500μg。在一些情况下，地塞米松的治疗有效量是约10μg、约25μg、约50μg、约100μg、约500μg、约1.0mg、约5.0mg、约10.0mg、约20.0mg、约30.0mg、约40.0mg或约50.0mg。在一些情况下，地塞米松的治疗有效体积为约0.01mL至约50mL、约0.5mL至约20mL、约0.5mL至约25mL、约0.5mL至约5mL、1mL至10mL或约1mL至约5mL。在一些情况下，地塞米松的治疗有效浓度为约0.1mg/mL至约0.4mg/mL、约0.1mg/mL至约0.5mg/mL、约0.01mg/mL至约2.0mg/mL或约1.0mg/mL至约10.0mg/mL。在一些情况下，地塞米松的治疗有效浓度是约0.1mg/mL、约0.2mg/mL、约0.3mg/mL、约0.4mg/mL、约0.5mg/mL、约1.0mg/mL、约1.5mg/mL、约2.0mg/mL、约2.5mg/mL、约3.0mg/mL、约4.0mg/mL、约6.0mg/mL、约8.0mg/mL或约10.0mg/mL。在一些情况下，地塞米松的治疗有效量是血管中病变部位的每cm纵向长度约0.05mg至10mg、血管中病变部位的每cm纵向长度约0.05mg至7mg、血管中病变部位的每cm纵向长度约0.1mg至4mg，或血管中病变部位的每cm纵向长度约0.1mg至2mg。在一些情况下，地塞米松的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.1mg至2mg。血管中病变部位的纵向长度，也称为病变的纵向长度，是约1cm、5cm、10cm、20cm、30cm、40cm或50cm。
如本文所述的包含坦罗莫司和糖皮质激素的组合物的剂量根据患者的状况，即疾病的阶段、总体健康状况、年龄和其他因素而变化。
如本文所述的包含紫杉醇和糖皮质激素的组合物的剂量根据患者的状况，即疾病的阶段、总体健康状况、年龄和其他因素而变化。
本文所述的药物组合物以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。合适的剂量以及合适的施用持续时间和频率将由例如患者的状况、患者疾病的类型和严重性、活性成分的特定形式以及施用方法等因素来确定。通常，合适的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果)或症状严重性减轻的量提供组合物。通常使用实验模型和/或临床试验来确定最佳剂量。最佳剂量取决于患者的体质量、体重或血容量。
在一个实施方案中，将本文所述的坦罗莫司和糖皮质激素或其药学上可接受的盐的药物组合物用于制备治疗哺乳动物的疾病或病况的药物，该疾病或病况将从任何一种所公开的化合物的施用中受益。在一个实施方案中，将本文所述的紫杉醇和糖皮质激素或其药学上可接受的盐的药物组合物用于制备治疗哺乳动物的疾病或病况的药物，该疾病或病况将从任何一种所公开的化合物的施用中受益。在需要这种治疗的哺乳动物中治疗本文所述的任何疾病或病况的方法涉及以治疗有效量向所述哺乳动物施用药物组合物，该药物组合物包含本文所述的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物。
在某些实施方案中，施用本文所述的坦罗莫司和糖皮质激素的药物组合物用于预防性和/或治疗性治疗。在某些实施方案中，施用本文所述的紫杉醇和糖皮质激素的药物组合物用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗应用中，将组合物以足以治愈或至少部分停止疾病或病况的至少一种症状的量施用于已经患有疾病或病况的患者。对于这种用途有效的量取决于疾病或状况的严重性和病程、先前的疗法、患者的健康状况、体重和对药物的反应以及治疗医师的判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围临床试验的方法来确定。
在预防性应用中，将本文所述的坦罗莫司和糖皮质激素的药物组合物施用至易患特定疾病、病症或病况或以其他方式处于特定疾病、病症或病况的风险中的患者。在预防性应用中，将本文所述的紫杉醇和糖皮质激素的药物组合物施用至易患特定疾病、病症或病况或以其他方式处于特定疾病、病症或病况的风险中的患者。将这样的量定义为“预防有效量或预防有效剂量”。在这种用途中，精确量还取决于患者的健康状况、体重等。当在患者中使用时，对于这种用途的有效量将取决于疾病、病症或病况的严重性和病程、先前的疗法、患者的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。一方面，预防性治疗包括向哺乳动物施用包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以预防疾病或病况的症状再现，其中哺乳动物先前曾经历过所治疗疾病的至少一种症状且目前正在康复中。
在其中患者的病况没有改善的某些实施方案中，在医生的决定下，长期施用坦罗莫司和糖皮质激素的药物组合物，即持续延长时间段，包括贯穿患者一生，以减轻或其他方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。在其中患者的病情没有改善的某些实施方案中，在医生的决定下，长期施用紫杉醇和糖皮质激素的药物组合物，即持续延长时间段，包括贯穿患者一生，以减轻或另外控制或限制患者的疾病或病况的症状。
一旦患者的病况发生改善，则在根据需要施用维持注射。随后，在特定的实施方案中，根据症状将施用剂量或频率或两者降低至保持改善疾病、病症或病况的水平。而在某些实施方案中，在由任何症状复发时，患者需要长期间歇治疗。
这些治疗方案的毒性和治疗功效通过细胞培养或实验动物中的标准药学程序来确定，包括但不限于LD50和ED50的测定。毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，它表示为LD50与ED50之比。在某些实施方案中，将从细胞培养测定和动物研究获得的数据用于制定治疗有效的每日剂量范围和/或治疗有效的单位剂量，以供于包括人在内的哺乳动物使用。在一些实施方案中，本文所述化合物的剂量在包括具有最小毒性的ED50的循环浓度的范围内。在某些实施方案中，剂量范围和/或单位剂量根据所使用的剂型和使用的施用途径在该范围内变化。
在任何上述方面中是进一步的实施方案，其包括有效量的本文所述的坦罗莫司和糖皮质激素的药物组合物的单次施用，包括其中组合物每月一次、每月两次、每月3次、每2个月一次、每3个月一次、每4个月一次、每5个月一次或每6个月一次施用的进一步的实施方案。
在任何上述方面中是进一步的实施方案，其包括有效量的本文所述的紫杉醇和糖皮质激素的药物组合物的单次施用，包括组合物每月一次、每月两次、每月3次、每2个月一次、每3个月一次、每4个月一次、每5个月一次或每6个月一次施用的进一步的实施方案。
在其中患者状况有所改善的某些实施方案中，所施用药物的剂量暂时减少或暂时中止一定时长(例如，“休药期”)。在特定的实施方案中，休药期的长度在1个月至5年之间，仅作为示例，包括2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、1年、2年、3年、4年、5年或5年以上。仅作为示例，在休药期期间的剂量减少为10％-100％，仅作为示例，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。在进一步或替代的实施方案中，该方法包括休药期，其中化合物的施用暂时中止或所施用的化合物的剂量暂时减少；在休药期结束时，继续给予该化合物。在一个实施方案中，休药期的长度在6个月到2年之间变化。在一个实施方案中，休药期的长度为1年。在一个实施方案中，休药期的长度为2年。在一个实施方案中，休药期的长度为3年。
施用装置
本文描述了用于施用药物组合物的装置和方法。作为基于支架的腔药物递送的替代方案，在一些情况下，将药物直接递送到血管壁和其他腔壁中提高靶组织中药剂的治疗浓度。例如，在一些情况下，提供所递送的药剂的扩展的体积分布(包括从注射部位纵向和径向扩散)，以便在靶组织区域内提供药剂的治疗剂量水平，则是特别理想的。在一些情况下，装置有效地将药物递送至靶组织中并限制或避免药物向腔血流中的损失。在一些情况下，也增加了药剂在组织中的这些治疗浓度的持久性，特别是在远离血管壁的靶组织(包括血管壁周围的外膜组织)中。在一些情况下，增加了在外膜以及血管周围的其他组织的远端的、扩展的分布区域上递送药剂的均匀性和程度。在一些情况下，通过血管内的非病变部位处的血管壁递送药剂，然后药剂通过外膜或其他组织迁移至病变部位。在一些情况下，药剂的血管内递送还治疗除了与脉管系统直接相关的那些组织和器官之外的组织和器官的疾病和病况。
在一些情况下，药物注射或输注导管和装置适用于本文所述的方法，以将药物组合物注射至血管中，从而治疗再狭窄。装置的实例包括可从Emeryville,CA的MercatorMedSystems获得的Mercator
Figure BDA0002378728590000371
Micro-Infusion Device。其他实例包括在美国专利申请14/605,865和15/691,138中描述的装置，其全部公开内容通过引用并入本文。合适装置的实例及其用途描述如下。在一些情况下，使用针或微针进行注射。
在一些情况下，使用药物注射或输注导管将治疗血管疾病的药物组合物递送至血管周围的组织。在如图1A-2B所示的药物注射或输注导管的一个实例中，微制造的腔内导管10包括具有致动器主体12a和中央纵轴12b的致动器12。致动器主体或多或少地形成C形轮廓，该轮廓具有基本沿其长度方向延伸的开口或狭缝12d。如在下文中更详细讨论的，当该致动器处于未致动状态(收拢状态)时，微针14被定位在该致动器主体内(图1B)。当致动器被操作处于致动状态(张开状态)时，微针移动至致动器主体之外(图2B)。在一些情况下，致动器在其近端12e和远端12f处分别被治疗导管20的引导端16和尖端18加帽。通过使用不透射线的涂层或标记物，导管尖端充当在体腔内定位致动器的工具。导管尖端还在致动器的远端12f处形成密封。导管的引导端在致动器的近端12e处提供必要的互连体(流体、机械、电或光的)。
扣环22a和22b分别位于致动器的远端和近端。导管尖端连接至扣环22a，而导管引导端连接至扣环22b。扣环由薄的、10至100微米(μm)量级的、大体上为柔性但相对不可扩展的材料如派瑞林(C、D或N型)或金属，例如，铝、不锈钢、金、钛或钨制成。扣环在致动器的各端处形成柔性但相对不可扩展的、大体呈“C”形的结构。在一些情况下，导管通过例如对焊、超声波焊接、整体聚合物包封或粘合剂如环氧树脂连接至扣环。
致动器主体进一步包含位于扣环22a与22b之间的中央可扩张段24。可扩张段24包含用于在向该区域供应激活流体时快速扩张的内部开放区26。中央段24由薄的、半柔性但相对不可扩展的或柔性但相对不可扩展的可扩张材料如聚合物，例如，派瑞林(C、D或N型)、硅酮、聚氨酯或聚酰亚胺制成。在致动时，中央段24是可扩张的，有点像球囊装置。
在向开放区26施加激活流体时，中央段能够承受最高约200psi的压力。制备中央段的材料是柔性但相对不可扩展的或半柔性但相对不可扩展的，这是因为在从开放区26中去除激活流体时，该中央段基本回到其原始的构型和取向(未致动的状态)。因此，在这个意义上，中央段非常不像没有固有稳定结构的球囊。
致动器的开放区26连接至从导管的引导端延伸至致动器近端的递送管道、管或流体通道28。激活流体经由递送管供应至开放区。递送管通常由
Figure BDA0002378728590000381
或其他惰性塑料构建。激活流体通常是盐水溶液或不透射线的染料。
在一些情况下，微针14大致位于中央段24的中间。然而，如下文讨论的，这不是必要的，特别是在使用多个微针时。微针贴附至中央段的外表面24a。微针通过粘合剂如氰基丙烯酸酯贴附至表面24a。或者，微针通常通过金属的或聚合物的网状结构30(见图4)连接至表面24a，网状结构30自身通过粘合剂贴附至表面24a。网状结构通常由例如钢或尼龙制成。
微针包含锐利尖端14a和杆状体14b。微针尖端可以提供插入边或点。杆状体14b可以是中空的，并且尖端可以具有允许向患者注射药物或药品的出口端14c。然而，微针并非必须是中空的，因为它通常像神经探针一样配置以完成其他任务。
如所示的，微针从表面24a近乎垂直地延伸。因此，如所述的，微针将基本垂直于其所插入的腔的轴移动，以使得能够直接刺穿或刺破体腔壁。
微针进一步包含药物或药品供应管道、管或流体通道14d，其使该微针与在导管引导端处的适当流体互连体流体连通。该供应管通常与杆状体14b一体成型，或者它通常成型为单独的部件，之后通过例如粘合剂如环氧树脂连接至杆状体。
在一些情况下，针14是30号或更小的钢针。或者，微针由聚合物、其他金属、金属合金或半导体材料微制造而成。例如，该针由派瑞林、硅或玻璃制成。微针和制造方法在转让给本申请的受让人的、于2001年6月8日提交的标题为“Microfabricated SurgicalDevice”的美国申请序列号09/877,653中进行了描述，其全部公开内容通过引用并入本文。
使用时，将导管20通过身体的开口(例如，对于支气管及鼻窦治疗)或通过经皮穿刺部位(例如，对于动脉或静脉治疗)插入，并在患者体内通道32内移动直至到达特定的靶区域34(见图3)。靶区域34是组织损伤的部位，或者更通常地，其将邻近该部位，通常在100mm以内或更近，以允许治疗剂或诊断剂的迁移。如在基于导管的介入性程序中公知的，导管20沿着先前已经插入患者中的导丝36。任选地，导管20还沿着先前插入的、包围导丝的引导导管(未示出)的路径。
在导管20的操纵过程中，可以使用荧光检查或磁共振成像(MRI)的公知方法来对导管进行成像并帮助致动器12和微针14在靶区域定位。当导管被引导至患者体内时，微针保持张开或保持在致动器主体内，使得不会对体腔壁造成创伤。
在定位于靶区域34后，终止导管的移动，并向致动器的开放区26供应激活流体，使得可扩张段24快速张开，从而使微针14在与致动器主体12a的中心纵轴12b基本垂直的方向上移动，以刺穿体腔壁32a。在一些情况下，微针从其收拢状态到其展开状态仅仅耗费约100毫秒到五秒。
在扣环22a和22b处的致动器端保持固定于导管20。因此，它们在致动期间不变形。由于致动器从收拢结构开始，因此其所谓的孕含(pregnant)形状以不稳定的屈曲(buckling)模式存在。在一些情况下，在致动时，这种不稳定性使微针近似垂直于致动器主体的中心轴大尺度运动，使得在没有大动量转移的情况下快速刺穿体腔壁。因此，在对周围组织造成非常小的伤害的情况下产生了微尺度的开口。而且，由于动量转移相对较小，因此在致动和刺穿期间仅需要微不足道的偏向力来使导管和致动器保持就位。
事实上，微针孔随着这样的力行进，使得其可以进入体腔组织32b以及体腔周围的外膜、中膜或内膜。另外，由于致动器在致动前是“停靠的”或停止的，因此获得了更加精确的放置以及对体腔壁穿入的控制。
在微针致动以及药剂通过微针向靶区域递送之后，将激活流体从致动器的开放区26中排空，使得可扩张段24回到其原始的收拢状态。这也使得微针从体腔壁抽出。被抽出的微针再次被致动器封装。
可以将各种微制造的装置整合到针、致动器和导管中，以用于计量流量、捕获生物组织样品和测量pH。例如，装置10可以包括用于测量穿过微针的流动以及所部署药物的pH的电子传感器。装置10还可以包括用于定位血管壁的血管内超声传感器(IVUS)以及如本领域公知的用于观察靶区域的光纤。对于这样的完整系统，提供了高完整性的电、机械和流体连接，以可靠地传输电力、能量和药物或生物剂。
举例来说，微针具有约200到3,000微米(μm)的总长度。杆状体14b和供应管14d的内部截面尺寸通常是20至250um的量级，而管和杆状体的外部截面尺寸通常为约100到500μm。致动器主体的总长度通常为约5到50毫米(mm)，而致动器主体的外部和内部截面尺寸可以分别为约0.4到4mm以及0.5到5mm。在一些情况下，致动器的中央段张开的间隙或狭缝具有约4-40mm的长度和约50-500μm的截面尺寸。激活流体的递送管的直径通常为约100μm。导管大小通常为1.5到15弗伦奇(French，Fr)。
本公开内容的变型包括带有用于激活流体的单个供应管的多屈曲致动器。多屈曲致动器包含可以插入到腔壁中或通过腔壁以在不同位置或时间提供注射的多个针。
例如，如图4所示，致动器120包含位于沿中央可扩张段240的长度或纵向维度的不同点处的微针140和142。选择激活流体的操作压力，使得微针同时移动。或者，选择激活流体的压力，使得微针140在微针142之前移动。
特别地，微针140位于可扩张段240的一部分处(较低的激活压力)，对于相同的激活流体压力，该部分将在微针142所在的可扩张段的那部分(较高的激活压力)之前向外屈曲。因此，例如，如果可扩张段240的开放区内的激活流体的操作压力为2磅/平方英寸(psi)，则微针140将在微针142之前移动。只有当操作压力增加至例如4psi时，微针142才会移动。因此，该操作模式提供了分阶段的屈曲，其中微针140在时间t1和压力p1时移动，而微针142在时间t2和p2时移动，其中t1和p1分别小于t2和p2。
这类分阶段的屈曲还可以在中央段240的不同部分处提供有不同的气动或液压连接，其中每个部分均包含单独的微针。
而且，如图5所示，可以构建致动器220，使得其针222和224A在不同的方向上移动。如所示的，在致动时，针以彼此成约90°的角度移动，以刺穿腔壁的不同部分。或者，针224B(如以虚线示出的)可以被布置成以与针224A成约180°的角度移动。
现参考图6，根据本公开内容的原理构建的针注射导管310包含具有远端314和近端316的导管主体312。通常，将在导管的远端鼻部352中提供导丝腔313，然而经导丝和不需要放置导丝的实施方案也将在本公开内容的范围内。双端口集管器(hub)320附接至导管主体312的近端316，并包含用于例如采用注射器324递送液压流体的第一端口322和用于例如采用注射器328递送药剂的第二端口326。可往复运动的可偏转的针330安装在导管主体312的远端附近，并在图6中以其横向推进的构型示出。
现参考图7，导管主体312的近端314具有容纳针330、可往复运动的活塞338和液压流体递送管340的主腔336。活塞338被安装成在轨道342上滑动并固定附接至针330。因此，通过将加压的液压流体通过腔341管340递送到波纹管结构344内，活塞338通常朝向远端尖端轴向推进，以便使针穿过在导管鼻部352中形成的偏转路径350。
如图8中可见，通常以常规方式经导丝GW将导管310定位在冠状血管BV中。当其存在于血管中时，活塞338的远端推进使针330推进至邻近导管的腔组织T中。然后，如图8所示，通常采用注射器328通过端口326引入治疗剂或诊断剂，以便在心脏组织中引入一缕(plume)药剂P。如上所述，这缕药剂P将邻近于或位于组织损伤区域内。
在一些情况下，针330延伸导管主体312的整个长度，或者更通常地，将仅仅部分延伸至管340中的治疗剂或诊断剂递送腔337中。针的近端可以与腔337形成滑动密封，以允许药剂通过针的加压递送。
针330将由弹性材料，通常由弹性或超弹性金属(通常为镍钛诺(nitinol)或其他超弹性金属)构成。或者，针330可以由不可弹性变形或可锻的金属形成，该金属在其通过偏转路径时成形。然而，不可弹性变形的金属的使用是不太优选的，因为这样的金属在其通过偏转路径后通常将不保持其伸直的构型。
在一些情况下，波纹管结构344通过将派瑞林或另一种保形聚合物层沉积到心轴上、然后将聚合物壳结构内的心轴溶解而制成。或者，波纹管344可以由用于形成球囊结构的弹性体材料制成。在进一步的备选方案中，可以在波纹管之中、之上或上方使用弹簧结构，以便在其中不存在加压的液压流体的情况下驱使波纹管至闭合位置。
如图8中所示，在治疗物质通过针330递送后，使针缩回并将导管重新定位以用于进一步的药剂递送或撤回。在一些实施方式中，将简单地通过从波纹管344中抽吸液压流体而使针缩回。在其他实施方式中，针缩回由例如锁定在活塞338的远端面与远端尖端352(未示出)的近端壁之间的回位弹簧辅助，和/或由附接至活塞并运动通过腔341的牵引线辅助。
图9A-9E示出了根据本公开内容的原理制造双模量球囊结构或锚定膜结构的示例性过程。该制造过程的第一步在图9A中示出，其中低模量的“补丁”或膜材料400在可去除的(例如，可溶解的)基底401与402之间成层。基底401覆盖补丁400的一个整面，而基底402仅覆盖对立面的一部分，留下在外周附近的暴露边缘或边界区域。
在图9B中，将一层“柔性但相对不可扩展的”材料403沉积到图9A的三明治结构的一侧上，以提供附接低模量补丁的框架。该材料是例如派瑞林N、C或D，但它也可以是许多其他聚合物或金属中的一种。当该柔性但相对不可扩展的材料是派瑞林并且该补丁材料是硅酮或硅氧烷聚合物时，层之间形成化学机械键，从而在两种材料之间形成强力且无泄漏的接头。在两种材料之间形成的接头通常具有至少0.05N/mm2，通常至少0.1N/mm2并且通常至少0.2N/mm2的剥离强度或界面强度。
在图9C中，“柔性但相对不可扩展的”框架或锚定材料403已经被修剪或刻蚀，以暴露基底材料402使得其可以被去除。材料401和402是可通过许多化学溶剂中的一种去除的可溶性聚合物。在图9D中，材料401和402已经通过溶解去除，留下边对边接合的材料400和403，从而在通常柔性但相对不可扩展的材料403的框架内形成低模量或弹性体的补丁400。
如图9E所示，当向该结构的一侧405施加正压力+ΔP时，不可扩展的框架403仅略微变形，而弹性体补丁400变形要多得多。在一些情况下，低模量材料具有的材料模量常常低于高模量材料的材料模量，并且通常在0.1到1,000MPa的范围内，更通常地在1到250MPa的范围内。在一些情况下，高模量材料具有在1到50,000MPa的范围内，更通常地在10到10,000MPa的范围内的材料模量。在这两种情况下，材料厚度通常均在约1微米到数毫米的范围内，这取决于期望产品的最终大小。对于多数体腔的治疗，两个材料层402和403的厚度在10微米到2mm的范围内。
参考图10A-10D，图9A-9D的弹性体补丁被整合到图1-5的腔内导管中。在图10A-10D中以逐渐升高的压力的顺序显示了这种结构的进行性加压。在图10A中，球囊放置在体腔L内。根据特定腔的解剖结构，腔壁W将腔与腔周组织T或外膜A*分开。该压力是中性的，并且不可扩展的结构形成与图1中的相似的U形内卷球囊12，针14封装在该球囊中。尽管该示意图中示出了针，但可以将针替换为其他工作元件，包括切割刀片、激光器或光纤尖端、射频发射器或其他结构。然而，对于所有这些结构，弹性体补丁400通常将安置在内卷球囊12上与针14相对的一侧。
球囊12的致动随着正压加压而发生。在图10B中，加入压力(+P1)，这开始使柔性但相对不可扩展的结构变形，从而使球囊内卷(involution)开始其朝向圆形压力容器的较低能态的逆转。在图10C中的更高压力+P2下，柔性但相对不可扩展的球囊材料已经达到其圆形形状并且弹性体补丁已经开始伸展。最终，在图10D中在更高压力+P3下，弹性体补丁已经伸展开以适应完全的腔直径，从而为针尖端提供反向力，并使针滑动通过腔壁并进入外膜中。在该图中涉及的体腔的典型尺寸为0.1mm到50mm，更通常为0.5mm到20mm，最通常为1mm到10mm。腔与外膜之间的组织的厚度通常为0.001mm到5mm，更通常为0.01mm到2mm，最通常为0.05mm到1mm。可用于引起球囊致动的压力+P通常在0.1个大气压到20个大气压的范围内，更通常在0.5到20个大气压的范围内，并且通常在1到10个大气压的范围内。
如图11A-11C所示，在此形成的双模量结构提供了腔内医疗装置的低压(即，在可能损伤身体组织的压力以下)致动，以使工作元件如针与腔壁接触或通过腔壁。通过恒压膨胀，弹性体材料将符合腔直径以提供完全的并置。在图11A、11B和11C中的三种不同的腔直径下使双模量球囊12膨胀至压力+P3。补丁400的逐渐变大的膨胀提供了针通过血管壁的最佳并置，而不论直径如何。因此，创建了一种可变直径系统，其中同一导管通常在整个身体中在一定直径范围内的腔中应用。这是有用的，因为多数医疗产品在可能应用的腔方面有非常严格的约束限制(通常在0.5mm内)。在一些情况下，如本公开内容中描述的系统适应其适用的腔直径的若干毫米的可变性。
图12A-12F示出了在受试者中示例性地治疗血管疾病的示意图。图12A示出了受到动脉粥样硬化或血管腔的斑块1220影响的下肢中的血管1210。图12B示出了血运重建程序(例如血管成形术或粥样斑块切除术)后的受影响血管1210，血管的腔直径增大。在一些情况下，受影响血管周围组织的靶区域先前已经进行了血运重建程序。图12C示出了治疗导管10通过受试者的脉管系统递送至靶区域中。图12D示出了治疗导管的可扩张元件12的扩张，以用治疗导管的针14刺穿血管周围的靶组织1260。可扩张元件12通常也称为致动器。图12E示出了将包含坦罗莫司、地塞米松、紫杉醇或其组合的药物组合物1270递送至血管周围的靶组织1260中。图12F示出了在可扩张元件12塌缩和针14从血管周围的靶组织1260抽出之后抽出治疗导管10。
图13示出了治疗受试者的血管疾病的方法1300的流程图。在步骤1305中，确定适合于治疗血管疾病的受试者。在一些情况下，该血管疾病是上文和此处所述的任何血管疾病。在示例性实施方案中，该血管疾病是血管成形术后再狭窄。在步骤1310中，通常确定受试者中的一个血管或多个血管以供靶向治疗。在一些情况下，该血管是上文和此处所述的任何血管，如股动脉。在步骤1315中，尽管可以将坦罗莫司、地塞米松、紫杉醇、造影剂或其组合用作治疗剂的选择，但通常用包含坦罗莫司和地塞米松的药物组合物准备治疗导管。通常使用备选的药物组合物；并且治疗导管通常包含此处和上文所述的任何药物注射和输注装置。在步骤1320中，通常将导管通过受试者的脉管系统推进至靶区域，如血管中已经通过血管成形术压缩斑块的靶区域。在步骤1325中，通常将导管定位在血管的靶区域处或该靶区域附近。在步骤1330中，通常扩张导管的可扩张元件，用球囊上的针刺穿靶区域。该可扩张元件通常是治疗导管的可扩张区段、可扩张段或球囊。该针通常是微针。在步骤1335中，通常将治疗导管的针定位在血管周围的组织中，使得针孔通常定位在靶组织处。在步骤1340中，通常将治疗量的包含坦罗莫司和地塞米松(或上述其他药剂组合)的药物组合物注射至血管周围的靶组织中。靶组织通常是外膜组织、血管周围组织或血管周围的结缔组织。在步骤1345中，通常将针从组织中抽出并且通常使可扩张元件塌缩。在步骤1350中，通常从受试者的脉管系统中移除带有塌缩的可扩张元件和针的治疗导管。
尽管上述步骤显示了图12和根据实施方案的图13中治疗血管疾病的方法1300，但本领域普通技术人员基于本文所述的教导将会认识到多种变化。在一些情况下，这些步骤以不同的顺序完成。常添加或删除步骤。在一些情况下，一些步骤包括子步骤。如果对治疗有益，许多步骤通常重复进行。
实施例
体外方案和方法
为了评估一系列药物或药物组合的能力及其对细胞活化的影响，在体外检查了PDGF刺激的主动脉平滑肌细胞中的促炎性细胞因子产生和细胞毒性。筛选了mTOR抑制剂西罗莫司和坦罗莫司以及糖皮质激素地塞米松的一系列浓度，以及其组合，并与有丝分裂抑制剂紫杉醇相比较。
实施例1：在存在选择药物的情况下VSMC的代谢活性。
将培养的人主动脉VSMC(4x105个细胞/mL)在含有完全DMEM的96孔板(Corning)中生长，并用10ng/mL的PDGF(Peprotech)O/N刺激。利用通过生长因子PDGF介导的VSMC刺激的既定方案，在存在或不存在50nM地塞米松的情况下，将药物在0、1、10、100、500纳摩尔(nM)的浓度范围下温育12或48小时。检查了关于细胞代谢活性、促炎细胞因子产生和细胞毒性的药物特异性作用。我们使用了放射菌素D(100ng/mL或398nM)作为破坏代谢活性的细胞毒性对照。使用媒介物(盐水中的5％(v/v)无菌DMSO)作为阴性对照。在存在药物和刺激物(PDGF)的情况下温育8小时后，添加MTT底物，并在测量前再温育4小时。使用微量滴定板读数器(Tecan)获取吸光度读数。数据代表平均吸光度读数。误差棒代表重复之间的标准偏差。图14A显示了在存在西罗莫司或西罗莫司+地塞米松的情况下代谢活性和增殖的抑制百分比。图14B显示了在存在坦罗莫司或坦罗莫司+地塞米松的情况下代谢活性和增殖的抑制百分比。图14C显示了在存在紫杉醇或紫杉醇+地塞米松的情况下代谢活性和增殖的抑制百分比。数据代表每种条件下9个重复孔的平均值，误差棒代表9次重复之间的标准偏差。
与培养基对照相比，在存在PDGF的情况下，MTT底物向比色产物的转化程度应该显著更高。在图14A中，与媒介物对照(盐水中的5％DMSO(v/v))和细胞毒性对照(100ng/mL的转录抑制剂放射菌素D)相比，用10ng/mL的PDGF刺激的VSMC确实显示出代谢物的积累增加。较高浓度的药物，特别是坦罗莫司、西罗莫司和紫杉醇在MTT测定中具有抑制活性(图14A-C)。
在另一个实验中(图19A)，将培养的人主动脉VSMC(4x105个细胞/mL)在含有完全DMEM的96孔板中生长，并用10ng/mL的PDGF(Peprotech)刺激。施用坦罗莫司(TEM)、紫杉醇(PAC)或地塞米松(DEX)的单一药物滴定液(0、10、50、500nM)，或将固定高剂量紫杉醇或坦罗莫司与地塞米松滴定液(10、50、500nM)联合施用。温育8小时后，添加MTT底物并在测量之前再温育4小时(T＝12小时)。使用微量滴定板读数器(Tecan)获取吸光度读数。数据代表平均吸光度读数。误差棒代表重复之间的标准偏差。在这项研究中进一步分析了坦罗莫司、紫杉醇和地塞米松的抗增殖浓度在一定剂量(1、10、50、500nM剂量范围)下消除PDGF介导的增殖的能力。图19A显示了在存在单一或组合药物的情况下确定的抑制百分比。与每种药物的高剂量相比，单独施用的低剂量的所有药物具有最小的抑制特性。在每种情况下，向高剂量紫杉醇或坦罗莫司中添加地塞米松均增加抗增殖作用。
实施例2：在存在选择药物的情况下VSMC TNFα细胞因子产生。
将培养的人主动脉VSMC(4x105个细胞/mL)在含有完全DMEM的96孔板(Corning)中生长，并用10ng/mL的PDGF(Peprotech)O/N刺激。使用媒介物(盐水中的5％(v/v)无菌DMSO)作为阴性对照(0nM的药物)。在存在药物和刺激物(PDGF)的情况下温育48小时后，从每个孔中收集50uL上清液，并进行ELISA以测量TNFα水平。在这些条件下，通过经由酶联免疫测定(ELISA；Peprotech#900-T16，#900-T25)测量48小时后细胞上清液中的TNFα水平来检测促炎细胞因子的表达。使用微量滴定板读数器(Tecan)获取吸光度读数。图15A显示了在存在浓度递增的西罗莫司或西罗莫司+50nM地塞米松的情况下TNFα的产生。图15B显示了在存在浓度递增的坦罗莫司或坦罗莫司+50nM地塞米松的情况下TNFα的产生。图15C显示了在存在浓度递增的紫杉醇或紫杉醇+50nM地塞米松的情况下TNFα的产生。数据代表每种条件下9个重复孔的平均值，误差棒代表9次重复之间的标准偏差。高剂量的mTOR抑制剂降低TNFα的产生，并且当与mTOR抑制剂组合时，地塞米松的存在降低TNFα的产生。单独的地塞米松以剂量依赖性方式强烈降低TNFα的产生。相反，紫杉醇激活促炎细胞因子的表达，而这通过添加50nM地塞米松得到改善。
在另一个实验中(图19E)，将培养的人主动脉VSMC(4x105个细胞/mL)在含有完全DMEM的96孔板(Corning)中生长，并用10ng/mL的PDGF(Peprotech)刺激。施用坦罗莫司(TEM)、紫杉醇(PAC)或地塞米松(DEX)的单一药物滴定液(0、10、50、500nM)，或将固定高剂量紫杉醇或坦罗莫司与地塞米松滴定液(10、50、500nM)联合施用。将细胞温育48小时，并通过ELISA(Peprotech)测量TNFα水平。使用微量滴定板读数器(Tecan)获取吸光度读数。数据代表平均吸光度读数。误差棒代表一式三份板的一式三份孔之间的标准偏差。在该实验中，紫杉醇诱导促炎细胞因子TNFα的剂量依赖性上调，而单独施用的坦罗莫司和地塞米松诱导该相同细胞因子的剂量依赖性减少。在这项研究中地塞米松同样显示出抗炎作用。此外，在高剂量(500nM)的紫杉醇下，TNFα表达水平最高；添加任何剂量(10、50、500nM)的地塞米松均显著降低紫杉醇的促炎细胞因子的产生。
实施例3：在存在选择药物的情况下VSMC IL6细胞因子产生。
将培养的人主动脉VSMC(4x105个细胞/mL)在含有完全DMEM的96孔板(Corning)中生长，并用10ng/mL的PDGF(Peprotech)O/N刺激。使用媒介物(盐水中的5％(v/v)无菌DMSO)作为阴性对照(0nM的药物)。在存在药物和刺激物(PDGF)的情况下温育48小时后，从每个孔中收集50uL上清液，并进行ELISA以测量IL6水平。在这些条件下，通过经由酶联免疫测定(ELISA；Peprotech#900-T16，#900-T25)测量48小时后细胞上清液中的IL6水平来检测促炎细胞因子的表达。使用微量滴定板读数器(Tecan)获取吸光度读数。图16A显示了在存在浓度递增的西罗莫司或西罗莫司+50nM地塞米松的情况下IL6的产生。图16B显示了在存在浓度递增的坦罗莫司或坦罗莫司+50nM地塞米松的情况下IL6的产生。图16C显示了在存在浓度递增的紫杉醇或紫杉醇+50nM地塞米松的情况下IL6的产生。数据代表每种条件下9个重复孔的平均值，误差棒代表9次重复之间的标准偏差。除紫杉醇外，mTOR抑制剂和糖皮质激素均以剂量依赖性方式抑制IL6的产生(图16A-C)。
还分析了TNFα和IL6水平与媒介物对照水平(设定为基线)相比的百分比变化，分别参见图15A-C和图16A-C。mTOR抑制剂在以50-500nM存在时均降低TNFα水平。在所有测试剂量下，紫杉醇都诱导SMC产生IL6和TNFα。而且，随着紫杉醇浓度增加，TNFα水平稳定增加，而在50nM至500nM的药物之间IL6水平没有明显变化。地塞米松改善了在VSMC中紫杉醇诱导的TNFα和IL6的产生。还有非常值得注意的出乎意料的发现，即单独的mTOR抑制剂以剂量依赖性方式降低IL6的产生，这与地塞米松相似。mTOR抑制剂+地塞米松显示出增强的抑制VSMC产生IL6的能力。
在另一个实验中(图19D)，将培养的人主动脉VSMC(4x105个细胞/mL)在含有完全DMEM的96孔板(Corning)中生长，并用10ng/mL的PDGF(Peprotech)刺激。施用坦罗莫司(TEM)、紫杉醇(PAC)或地塞米松(DEX)的单一药物滴定液(0、10、50、500nM)，或将固定高剂量紫杉醇或坦罗莫司与地塞米松滴定液(10、50、500nM)联合施用。将细胞温育48小时，并通过ELISA(Peprotech)测量IL6的水平。使用微量滴定板读数器(Tecan)获取吸光度读数。数据代表平均吸光度读数。误差棒代表一式三份板的一式三份孔之间的标准偏差。在该实验中，紫杉醇诱导促炎细胞因子IL6的剂量依赖性上调，而单独施用的坦罗莫司和地塞米松诱导该相同细胞因子的剂量依赖性减少。在这项研究中地塞米松同样显示出抗炎作用。此外，在高剂量(500nM)的紫杉醇下，IL6表达水平最高；添加任何剂量(10、50、500nM)的地塞米松均显著降低紫杉醇的促炎细胞因子的产生。
实施例4：药物治疗的VSMC的凋亡。
将培养的人主动脉VSMC(4x105个细胞/mL)在含有完全DMEM的96孔板(Corning)中生长，并用10ng/mL的PDGF(Peprotech)刺激。将药物(西罗莫司、坦罗莫司、紫杉醇、地塞米松)或媒介物对照温育12小时。在获取时，将细胞温和裂解，并进行胱天蛋白酶3ELISA(CellSignaling Technologies，Cat#7190)。使用微量滴定板读数器(Tecan)获取吸光度读数。图17A显示了在存在浓度递增的西罗莫司或西罗莫司+50nM地塞米松的情况下胱天蛋白酶3的活化。图17B显示了在存在浓度递增的坦罗莫司或坦罗莫司+50nM地塞米松的情况下胱天蛋白酶3的活化。图17C显示了在存在浓度递增的紫杉醇或紫杉醇+50nM地塞米松的情况下胱天蛋白酶3的活化。数据代表每种条件下9个重复孔的平均值，误差棒代表9次重复的标准偏差。使用媒介物对照获得了VSMC凋亡的基线水平，并将值设置为零。确定在存在药物的情况下相对于基线的凋亡的百分比变化(图17A-C)。观察到所有mTOR抑制剂和紫杉醇均以剂量依赖性方式诱导凋亡，在试验条件下，紫杉醇诱导的凋亡平均增加173％。有趣的是，地塞米松没有诱导明显的凋亡。数据还显示，低剂量的地塞米松降低mTOR抑制剂诱导出的效果。
在另一个实验中(图19B)，将培养的人主动脉VSMC(4x105个细胞/mL)在含有完全DMEM的96孔板(Corning)中生长，并用10ng/mL的PDGF(Peprotech)刺激。施用坦罗莫司(TEM)、紫杉醇(PAC)或地塞米松(DEX)的单一药物滴定液(0、10、50、500nM)，或将固定高剂量紫杉醇或坦罗莫司与地塞米松滴定液(10、50、500nM)联合施用。然后将细胞温育12小时。在获取时，将板在临床离心机中以800rpm离心，并小心移取上清液。然后将细胞固定并透化，并根据制造商的说明(Cell Signaling Technologies)，通过ELISA分析细胞质的胱天蛋白酶3水平。使用微量滴定板读数器(Tecan)获取吸光度读数。数据代表平均吸光度读数。误差棒代表重复之间的标准偏差。通过本实验，我们通过测量在各种治疗条件下存在的活化胱天蛋白酶3酶的量，重新研究了紫杉醇、坦罗莫司或地塞米松是否可以在较低的剂量(1、10、50、500nM)下通过凋亡机制诱导细胞毒性。图19B显示了与媒介物对照相比，凋亡的抑制量。简而言之，在所有剂量测试下，紫杉醇均显示出促进凋亡(缺乏抑制)，这可通过添加地塞米松来缓解。当与高剂量坦罗莫司联合使用时，也观察到了递增浓度的地塞米松的相同缓解作用。
实施例5：药物治疗的VSMC中的坏死LDH测量。
将培养的人主动脉VSMC(4x105个细胞/mL)在含有完全DMEM的96孔板(Corning)中生长，并用10ng/mL的PDGF(Peprotech)刺激。将药物(西罗莫司、坦罗莫司、紫杉醇、地塞米松)或媒介物对照温育12小时。在获取时，将板在临床离心机中以800rpm离心，小心移取上清液，并根据制造商的说明通过经由ELISA测量释放到培养基中的LDH来测定裂解的细胞。使用微量滴定板读数器(Tecan)获取吸光度读数。还使用LDH释放测定法评估了坦罗莫司、西罗莫司、紫杉醇和地塞米松的毒性，以测量PDGF处理的VSMC中的坏死和细胞溶解(图18A-C)。图18A中的数据代表在存在浓度递增的西罗莫司或西罗莫司+50nM地塞米松的情况下LDH的释放。图18B显示了在存在浓度递增的坦罗莫司或坦罗莫司+50nM地塞米松的情况下LDH的释放。图18C显示了在存在浓度递增的紫杉醇或紫杉醇+50nM地塞米松的情况下LDH的释放。数据代表每种条件下9个重复孔的平均值，误差棒代表9次重复的标准偏差。观察到mTOR抑制剂和紫杉醇的剂量依赖性关系。与媒介物相比，地塞米松在任何剂量下均不诱导LDH释放，并抑制LDH释放。在这些研究中，浓度为50nM的地塞米松还降低mTOR和紫杉醇介导的LDH释放。
在另一个实验中(图19C)，将培养的人主动脉VSMC(4x105个细胞/mL)在含有完全DMEM的96孔板(Corning)中生长，并用10ng/mL的PDGF(Peprotech)刺激。施用坦罗莫司(TEM)、紫杉醇(PAC)或地塞米松(DEX)的单一药物滴定液施用(0、10、50、500nM)，或将固定高剂量紫杉醇或坦罗莫司与地塞米松滴定液(10、50、500nM)联合施用。然后将经处理的细胞温育12小时。在获取时，将板在临床离心机中以800rpm离心，小心移取上清液并根据制造商的说明通过ELISA测定LDH。使用微量滴定板读数器(Tecan)获取吸光度读数。数据代表平均吸光度读数。误差棒代表重复之间的标准偏差。紫杉醇通过坏死机制的毒性已在我们先前的研究中显示。在这项研究中，我们评估了较低浓度1、10、50、500nM的药物，以观察是否可以确定VSMC更安全、更耐受的药物范围。图19C提供的数据显示，测试的所有浓度的紫杉醇均表现出坏死的细胞毒性。另外，含有紫杉醇的药物组合类似地显示出坏死活性，但地塞米松的存在缓解了该活性。相反，在任何浓度测试下都未观察到地塞米松具有坏死性质的毒性。
实施例6：股血管损伤的猪模型
在股动脉损伤的猪模型中，通过带针的导管将一剂坦罗莫司、地塞米松或其组合直接施用至受损动脉周围的组织中。猪血管解剖结构类似于人体解剖结构，从而允许研究旨在用于人的医疗设备。猪血管病理学允许发展出狭窄的动脉，以供研究旨在用于人的抗狭窄或抗再狭窄疗法。
在二十四只Yorkshire猪中，每条腿(后腿)中的股动脉通过血管成形术过度拉伸而损伤，随后用坦罗莫司、地塞米松、两种药的组合或对照盐水注射，以进行双侧损伤和注射。选择血管成形术球囊比待损伤的动脉的参考直径大40-60％，并通过导管经颈动脉进入而递送至靶损伤部位。将血管成形术球囊在靶损伤部位膨胀至10-20个大气压三次，每次膨胀30秒。移除球囊后，使用Mercator MedSystems
Figure BDA0002378728590000531
Micro-Infusion Device微针导管，通过注射至每个靶损伤部位中心处的受损动脉周围的外膜和血管周围组织中来递送坦罗莫司、地塞米松、两种药的组合或对照盐水。在荧光检查下进行注射并通过荧光检查进行验证。在程序之前、期间和之后监测动物，确保所有动物均存活且没有不良事件，直至处死。
坦罗莫司制剂。用提供的稀释剂将25mg/mL的
Figure BDA0002378728590000532
(坦罗莫司)稀释至10mg/mL，并在0.9％氯化钠溶液中进一步稀释至1.0mg/mL。然后，将1.0mg/mL的坦罗莫司以4份坦罗莫司与2份造影剂IsoVUE 370和4份0.9％氯化钠溶液的比例稀释，最终的坦罗莫司浓度为400μg/mL。随后在坦罗莫司治疗组的猪中施用该坦罗莫司制剂。类似地，通过将0.9％氯化钠溶液与造影剂Isovue-370以4:1的比例混合来制备对照溶液。该对照溶液在对照组的猪中施用。
地塞米松制剂。将10mg/mL的地塞米松溶液在0.9％氯化钠溶液中稀释至5mg/mL。然后，将5mg/mL地塞米松与造影剂Isovue-370以4:1的比例混合，最终的地塞米松浓度为4mg/mL。随后在地塞米松治疗组的猪中施用该地塞米松制剂。
坦罗莫司/地塞米松组合制剂。将1.0mg/mL的坦罗莫司溶液和10mg/mL的地塞米松溶液与造影剂Isovue-370以2：2：1的比例混合，最终的坦罗莫司浓度为0.4mg/mL，而最终的地塞米松浓度为4.0mg/mL。随后在坦罗莫司/地塞米松治疗组的猪中施用该坦罗莫司/地塞米松制剂。
坦罗莫司治疗组。六只猪在每个3厘米受损股动脉区段周围的组织中接受单剂量的坦罗莫司(1.5mL的400μg/mL坦罗莫司)，每只动物总共接受两个剂量。在每种情况下，所有坦罗莫司治疗的动物都经历向股动脉外膜中的血管周围输注。在程序后3天、7天和28天的每个时间点处死两只猪，并分析每只猪的组织病理学、药代动力学和安全性评价。
地塞米松治疗组。六只猪在每个受损股动脉周围的组织中接受单剂量的地塞米松(1.5mL的4.0mg/mL地塞米松)，每只动物总共接受两个剂量。在每种情况下，所有地塞米松治疗的动物都经历向股动脉外膜中的血管周围输注。在程序后3天、7天和28天的每个时间点处死两只猪，并分析每只猪的组织病理学、药代动力学和安全性评价。
坦罗莫司/地塞米松组合治疗组。六只猪在每个受损股动脉周围的组织中接受单剂量的坦罗莫司/地塞米松组合(1.5mL的400μg/mL坦罗莫司/4.0mg/mL地塞米松)，每只动物总共接受两个剂量。在每种情况下，所有坦罗莫司治疗的动物都经历向股动脉外膜中的血管周围输注。在程序后3天、7天和28天的每个时间点处死两只猪，并分析每只猪的组织病理学、药代动力学和安全性评价。
对照组。六只猪充当对照动物。每只猪在股动脉中接受2个损伤部位，在6只猪中共有12个损伤部位。每个损伤部位接受1.5mL与造影剂(Isovue-370)以4:1比例稀释的0.9％氯化钠(盐水)。在程序后3天、7天和28天的每个时间点处死两只猪，并分析每只猪的组织病理学、药代动力学和安全性评价。
所有治疗组和对照组动物将成功地接受其相应的注射，所述注射直接施用于股动脉的外膜和血管周围组织。除两个对照部位外的所有注射部位都将具有注射对靶部位的完全或部分的周向和纵向覆盖。
安全性评价。在存活期间或通过分析死后的组织，通过临床观察和临床病理学评估局部或全身毒性。
结果。将比较治疗组和对照组的细胞增殖，其通过Ki-67表达、BrdU表达、组织病理学、药代动力学和安全性评价来测定，以确定联合疗法对猪模型中再狭窄的影响。
实施例8：采用序贯联合疗法的股血管损伤猪模型
遵循实施例7的一般方法，修改在于研究者想研究两种药物序贯治疗的效果。去除坦罗莫司/地塞米松联合治疗组，坦罗莫司组在治疗后24小时接受地塞米松注射，而地塞米松组在治疗后24小时接受坦罗莫司注射。以相似的方式评价结果，并确定序贯治疗的效果。
实施例9：采用紫杉醇的股血管损伤猪模型
遵循实施例7的一般方法，修改在于研究者在本文所述的剂量中用紫杉醇代替坦罗莫司。以相似的方式评价结果。
实施例10：采用序贯紫杉醇联合疗法的股血管损伤猪模型
遵循实施例8的一般方法，修改在于研究者在本文所述的剂量中用紫杉醇代替坦罗莫司。以相似的方式评价结果，并确定序贯治疗的效果。
实施例11：体外细胞毒性研究
在体外进行了一项研究以评估一系列药物或药物组合在PDGF刺激的主动脉平滑肌和内皮细胞中诱导细胞毒性的能力。将培养的人主动脉VSMC(4x105个细胞/mL)在含有完全DMEM的96孔板中生长，并用10ng/mL的PDGF(Peprotech)刺激。筛选了一系列浓度的药物(SIR，西罗莫司；TEM，坦罗莫司；PAC，紫杉醇；DEX，地塞米松)和媒介物对照或细胞毒性对照(ACT D，放射菌素D)(图20)。使用由生长因子PDGF介导的EC和VSMC刺激方案，将细胞在浓度为0nM、1nM、10nM、100nM、1μM、10μM、100μM的药物中温育12小时，之后评估细胞活化和细胞毒性。在收获前，将BrdU添加至每个孔中6小时以供DNA掺入。使用微量滴定板读数器(Tecan)获取吸光度读数。数据代表平均吸光度读数。误差棒代表重复之间的标准偏差。通过代谢活性和细胞增殖监测细胞活化。使用MTT测定来测量代谢活性，以监测酶依赖性代谢物的产生，同时使用5-溴-2’-脱氧尿苷(BrdU)ELISA来测量增殖，以监测DNA合成。
在存在足够的营养物质和生长因子(例如PDGF)的情况下，表达PDGF受体的细胞(例如VSMC和EC)会上调其细胞代谢以支持生长和增殖。与培养基对照和细胞毒性对照(100ng/mL的转录抑制剂放射菌素D)相比，用10ng/mL PDGF刺激的VSMC显示出代谢物的积累增加。媒介物对照(盐水中的5％DMSO(v/v))不干扰代谢活性。较高浓度的坦罗莫司、西罗莫司和紫杉醇在MTT测定中具有抑制活性。与媒介物对照相比，在存在PDGF的情况下的细胞增殖显示出对BrdU掺入的剂量依赖性抑制，并且鉴定出接近放射菌素D的抑制程度的坦罗莫司、西罗莫司和紫杉醇的浓度。
实施例12：坦罗莫司的猪研究
概述。第一项研究的目的是评估经由Mercator MedSystems
Figure BDA0002378728590000561
Micro-Infusion Device直接施用于股动脉的外膜和血管周围组织的坦罗莫司的药代动力学概况。使用特定的组织病理学和组织形态计量学终点来确定坦罗莫司疗法的疗效。
设计。
研究设计总共包括十一(11)只动物；其中8只接受了血管成形术的过度拉伸，随后在双侧浅股动脉中单剂量施用测试品，总生存期为1小时(n＝2)、3天(n＝2)、7天(n＝2)和28天(n＝2)，而另外三只动物作为对照，它们经历了血管成形术的过度拉伸，然后输注盐水并存活了3天(n＝1)、7天(n＝1)和28天(n＝1)。所有介入程序都采用颈动脉进入。在每种情况下，所有坦罗莫司治疗的动物都经历向股动脉外膜中的血管周围输注。为了详细的组织病理学和安全性评价，动物存活到1小时(n＝2)、3天(n＝2)、7天(n＝2)和28天(n＝2)。存活至指定终点后，对动物进行采血，然后进行安乐死和尸检，随后进行组织学检查。
进行了单剂量(1.5mL中的357μg)外膜递送的研究药物
Figure BDA0002378728590000571
的前瞻研究。所有剂量均包含50％的造影剂用于分布追踪。每只猪在股动脉中部接受双侧注射。在1小时、3天、7天和28天各处死2只猪，总共8只猪。这分两个阶段完成：第一阶段用于确认坦罗莫司和西罗莫司的存在和浓度，并使用了3只动物，1小时、3天和7天各一只。在第一阶段确认药物浓度后，第二阶段包括剩下的5只猪(1小时、3天和7天各1只，28天2只)。将3只猪用作对照，其中治疗部位经受过度拉伸损伤，然后经由Mercator
Figure BDA0002378728590000572
导管输注盐水，并在3天、7天或28天处死(每个时间点1只猪)。
损伤模型为血管成形术过度拉伸40-60％，至少10个大气压，3次膨胀每次30秒和30秒流动。过度拉伸损伤后立即进行外膜递送。每次输注后，在5分钟、20分钟、1小时和随后的24小时以及处死后取全血样品。分析全血样品的循环坦罗莫司和西罗莫司浓度。用乳酸林格氏液(LRS)灌注动脉，提取并切成系列的5mm切片，其中所有其他的切片固定在福尔马林中(未灌注固定)用于免疫组织化学分析，并且所有其他的切片被冷冻以进行坦罗莫司和西罗莫司水平的LC/MS/MS分析。使用组织病理学和组织形态计量学终点来确定雷帕霉素疗法的疗效。
结果。所有动物均成功地接受了浅股动脉的过度拉伸损伤，随后施用了测试品或对照。试验组和对照组中的所有动物均通过Mercator MedSystems
Figure BDA0002378728590000581
Micro-Infusion装置成功地接受了测试品或对照品，没有任何并发症，并且存活到了指定终点。存活期没有任何与测试品/装置或程序相关的事件。混合物(由50％的坦罗莫司和50％的Isovue-370组成)中的坦罗莫司浓度为每1.5mL为357μg(238μg/mL)，代表治疗动物所接受的浓度。由于所有治疗动物均在两个股动脉中接受剂量，因此给予每个治疗动物的总剂量为714μg。在给药前，所有猪的平均全血基线坦罗莫司水平均低于定量限(西罗莫司为0.200ng/mL，坦罗莫司为0.500ng/mL)。给药后，平均坦罗莫司水平在首次注射后1小时处最高(32.1±11.0ng/mL)，并在24小时内降至2.4±1.0ng/mL。到第三天，浓度继续降低至几乎不可检测的水平，并且从第七天起，发现所有分析的血液中的西罗莫司和坦罗莫司均低于定量限。
在局部血管组织中的西罗莫司浓度方面观察到类似的趋势，但是坦罗莫司的存在更持久，在给药后直至28天在组织中仍检测到。在存活期过程中的临床病理学揭示，在血液学中没有测试装置/药物相关的影响。临床化学中观察到的变化被认为在生物学和/或与程序相关的变化的预期范围内。在用Mercator MedSystems Micro-Infusion Device注射
Figure BDA0002378728590000582
时，没有对经治疗的血管有局部毒性的证据，也没有局部血管刺激的证据。在此模型中，用Mercator MedSystems
Figure BDA0002378728590000583
Micro-Infusion Device注射
Figure BDA0002378728590000584
整体似乎是安全的。注射程序未产生可在显微镜下检测到的壁损伤。在0天、3天和7天，没有或仅有轻微的可归因于过度拉伸血管成形术程序的结构损伤。有一些证据表明压迫性损伤，形式为中膜的单坏死和/或中膜细胞过少。没有证据表明血栓形成或狭窄。在第28天，两条经治疗的血管显示出带有最佳二期愈合的可见的球囊过度拉伸损伤。在所有时间段均不存在或仅发生极少的壁炎症，其上述轻微的壁压迫或过度拉伸损伤有关。
早在第7天，血管完全或几乎完全愈合，通常显示正常的壁，并且偶尔显示最小至轻度的血管周围或外膜纤维化以及低严重性的非特异性和局部壁炎症，这些被认为没有病理学意义。有完全或接近完全的再内皮化，而没有或有最小至轻度和非狭窄的新内膜形成。Ki67染色表明对照血管壁中的细胞增殖在第7天达到峰值。Ki67阳性细胞核的定量分析显示在第3天、第7天和第28天的平均增殖值呈与治疗相关的下降。下降幅度很大，且沿血管长度一致。平滑肌肌动蛋白(SMA)染色显示在第3天外膜中有SMA阳性细胞，其在第7天和第28天略有增加并且主要与成肌纤维细胞有关，而与新生血管形成关系较小。这种变化反映了对血管损伤的外膜愈合反应。
结论。经由Mercator MedSystems
Figure BDA0002378728590000591
Micro-Infusion Device施用坦罗莫司后，全血中的平均坦罗莫司磷酸钠水平在给药后1小时最高，并在给药后24小时下降。给药后3天，全血坦罗莫司浓度已降至几乎不可检测的水平。给药后7和28天，全血坦罗莫司水平低于定量限。在研究第28天进行尸检时，在治疗的猪的局部血管组织中存在持续可检测水平的坦罗莫司。
对来自用Micro-Infusion Catheter(Mercator MedSystems)于外围股动脉外膜中施用
Figure BDA0002378728590000592
治疗或对照并在治疗后第0天(治疗后1小时)、第3天、第7天和第28天安乐死的十一(11)只猪的组织的评价显示，在经治疗的血管中没有不利或毒理学上有意义的变化。没有或仅有最小至轻度的程序性损伤(在研究结束时(第28天)时愈合)，并且对治疗血管的通畅性或愈合没有产生不利后果。在血管壁和外膜中，细胞增殖在第3天增加，并在第7天达到峰值，之后稍微降低。值得注意的是，与相应的对照相比，在所有时间段(第3天、7天和28天)，经
Figure BDA0002378728590000593
治疗的血管在整个血管壁中的增殖指数均出现了中度到显著的降低。这种降低被认为与治疗有关。
当前研究的数据表明，经由Mercator MedSystems
Figure BDA0002378728590000594
Micro-Infusion装置将
Figure BDA0002378728590000595
直接输注到猪股动脉外膜中，无论是在存活期期间还是凭借尸检后组织分析中的组织病理学，都没有产生通过临床观察和临床病理学评估的局部或全身毒性的证据。
实施例13：坦罗莫司的猪研究
概述。第二项临床前研究的目的有两个：(1)与盐水相比，确认高达52mg的
Figure BDA0002378728590000601
(坦罗莫司)(每条外周动脉10mg x 4条动脉，每条冠状动脉4mg x 3条动脉)和5.2mg的
Figure BDA0002378728590000602
(每条外周动脉1mg x 4条动脉，每条冠状动脉0.4mg x 3条动脉)的安全性；所有药剂均含有20％的造影剂，并递送至冠状动脉和外周动脉周围的血管周围组织，以及(2)在球囊过度拉伸动脉狭窄的猪模型中，将
Figure BDA0002378728590000603
(坦罗莫司)递送至股动脉和冠状动脉周围的外膜和血管周围组织后，确定组织和血液样品中坦罗莫司和西罗莫司的药代动力学概况。
方法。评价了十二只动物的组织安全性以及药代动力学血液和组织概况。动物接受血管损伤，其经由在约20-30％的过度拉伸下使球囊过度张大而诱导，随后用
Figure BDA0002378728590000604
导管将4mg/mL的
Figure BDA0002378728590000605
或盐水安慰剂对照递送至冠状动脉和股动脉周围的外膜和血管周围组织中。在5分钟、30分钟、1小时、24小时、72小时、7天、28天和终止时获取用于药代动力学分析的血液样品。动物在90天时处死。对所有经治疗的组织和周围结构进行了大体检查。从每只动物中整体收集一条冠状动脉和一条股动脉及其周围组织，并快速冷冻(注意：一只动物没有收获到冠状血管)以进行药代动力学分析。对其他所有收集的动脉组织进行组织学分析。
结果。
终点1：整体动物健康。所有动物通常都是健康的，并且在研究期间体重增加。没有注意到与不良治疗相关的临床观察。在整个研究期间，所有体格检查均正常。
终点2：组织对药物的反应。没有死亡，且在尸检时在经治疗的动脉中未见明显异常。从组织学上讲，所有动脉均是通常的，在测试组中检查的任何切片均不存在管腔血栓或闭塞。在治疗组与对照组之间，在任一治疗位置的治疗血管中的所有分级参数均无组织学上显著的差异。在对照组和测试组中，经治疗的冠状动脉和股动脉中存在较薄的新内膜形成、内侧SMC损失和内膜纤维化，这很可能是由于该动物模型中的球囊过度拉伸损伤所致。在对照组与测试组之间，形态学测量和计算的参数是相当的。在低和高剂量的测试组中，该治疗均未产生任何临床上重要的发现，因此，在该动物模型中未引起安全隐患。综合这些发现，表明在该动物模型使用的治疗方法在90天时间点的安全性。
终点3：全血坦罗莫司和西罗莫司的水平。所有治疗动物的血液水平均在早期时间点达到峰值，到第7天随着时间的推移下降，并在第28天和终止时低于LLOQ。通常，观察到的浓度与剂量成正比。
终点4：均浆的血管组织的坦罗莫司和西罗莫司水平。所有动物的组织水平均低于LLOQ。
结论。所有动物在治疗程序中均存活至90天，无相关缺陷。通过组织病理学分析评估，与盐水相比，没有观察到
Figure BDA0002378728590000611
的血管毒性。
实施例14：坦罗莫司与地塞米松组合的猪研究
概述：这项研究的目的是评价在球囊过度拉伸动脉狭窄的猪模型中，将
Figure BDA0002378728590000612
和地塞米松以加大剂量递送至外周脉管系统时的安全性和药代动力学概况。
方法：该研究使用了四只幼猪受试者来评估组织安全性和药代动力学概况。动物接受股动脉损伤，其经由球囊过度张大(约20-30％过度拉伸)而诱导。三只动物接受后续治疗，用
Figure BDA0002378728590000613
导管将
Figure BDA0002378728590000614
(2mg/mL)与地塞米松(6mg/mL)和造影剂(20％)递送至外周动脉周围的外膜和血管周围组织中。第四只动物接受的后续治疗是用
Figure BDA0002378728590000615
导管将盐水和造影剂(20％)递送至外周动脉周围的外膜和血管周围组织中。在基线时以及在植入后20分钟、1小时、4小时、24小时、3天、7天以及即将终止之前获取血液样品以进行药代动力学评估。一只动物在植入后第4天出现早亡。其他三只动物存活14天。在第14天，收集血液，对动物实施安乐死并进行尸检。
结果。
终点1：整体动物健康。四只动物中的三只在研究期间存活，并且期间总体上健康。发现第四只动物死亡。在研究过程中，所有存活的动物均显示出正体重增加。死亡的动物在第1天昏睡。昏睡持续到第四天发现该动物死亡。在第2天，抽取血液样品进行分析，但未获得结论性结果。在第4天发现动物死亡之前的第3天，发现动物发烧和心动过速。没有进行临死前的诊断。在临床病理学上未记录到明显发现。
终点2：组织对装置的反应。测试动物和对照动物的血管壁未表现出变化或表现出中度变化。在测试动物和对照动物中，血管周围肌肉和骨骼肌的变化也为无变化到中度。在检查的对照动物组织中未发现矿化。但是，由于先前采用4mg/mL剂量坦罗莫司时未见矿化，因此认为可能是由于该剂量下溶液中的高乙醇浓度导致。
终点3：血液坦罗莫司和地塞米松的水平(pK评估)。所有测试动物血液中的坦罗莫司水平均在早期时间点达到峰值，到7天随着时间的推移下降，并且在终止时低于定量下限(LLOQ)。血浆中的地塞米松水平也在早期时间点达到峰值，并在24小时时间点以及之后低于LLOQ。在第14天，地塞米松的组织水平全部＜LLOQ，并且在两只试验动物中发现低水平的坦罗莫司。
终点4：均浆的血管组织的坦罗莫司和地塞米松水平。对于用测试溶液治疗的两只动物，在终止时在血管组织中发现了一定水平的坦罗莫司(50.3和97.5ng/g，分别相当于48.8nM和94.7nM)；在对照动物血管中未发现坦罗莫司。终止时所有动物的血管组织中的地塞米松水平均<LLOQ(10.0ng/mL的匀浆，相当于在组织中100ng/g，或255nM)。
实施例15：坦罗莫司与地塞米松组合的兔研究
概述。进行了一项兔研究，以评价在球囊过度拉伸动脉狭窄的渡边遗传性高脂血症(WHHL)兔模型中，
Figure BDA0002378728590000631
(Tem)和地塞米松(Dex)联合或单独递送至外围脉管系统时的组织作用。每只动物在两(2)个髂外动脉中的每一个上经受球囊血管成形术和治疗。将四个受试者分配至以下三组：
Figure BDA0002378728590000632
地塞米松或其组合。将三个受试者分配至以下两组：对照(媒介物递送)或仅球囊处理。两只新西兰白兔被分配至仅在一条髂外动脉中用球囊处理，而另一条髂外动脉中未进行任何处理。
方法。评价了二十只动物中测试品和对照品的血管周围注射的组织作用。由于有两只动物早亡并被替换，因此有22只动物经历了这项研究的程序。动物接受血管损伤，其经由球囊过度张大(约20-30％过度拉伸)而诱导。将动物分成具有不同球囊损伤靶标以及测试品与对照品的各种组合的六组。使用
Figure BDA0002378728590000633
导管将测试品和对照品注射至血管周围组织中。动物恢复并存活约28天。在约28天时，处死动物，进行大体病理学检查并收获组织用于组织病理学分析。
结果。
终点1：整体动物健康(濒死)。这项研究总共使用了22只动物。两只动物死亡或提前安乐死。这些动物的死亡或安乐死的原因可能是由于麻醉和手术干预所致，但与测试品/对照品无关。虽然有一些食欲不振的情况，但没有记录到动物经历了在临床上明显的体重减轻。记录许多兔有高血糖和高血脂，但这与WHHL兔的遗传模型所预期的一致。在整个研究过程中确认没有发现其他显著的健康问题。
终点2：组织对装置的反应。与坦罗莫司、地塞米松和媒介物组相比，联合疗法(Tem+Dex)组显示出更少的新内膜厚度(47.40±14.84um)和面积(0.19±0.06mm2)。与单独地塞米松或媒介物组相比，使用联合疗法或单独坦罗莫司时，作为血管平滑肌细胞活力的标志的％HHF-35阳性内膜/中膜面积更小。在这些组中，包括内膜和中膜的BrdU和TUNEL阳性细胞的数目未显示出统计学差异。
直到28天期限，22只动物中的20只存活，并且在第28天，20只动物中的1只由于急性衰弱而按兽医命令被安乐死。对于早亡的动物，死亡与麻醉和手术干预有关，与测试品/对照品无关。基于动物模型和所执行的程序，所有其他动物都具有正常的生存体验。任何样品的组织病理学均未记录到血管毒性。
与坦罗莫司、地塞米松和媒介物组相比，联合疗法(Tem+Dex)组显示出更少的新内膜厚度(47.40±14.84μm)和面积(0.19±0.06mm2)。与单独地塞米松或媒介物组相比，使用联合疗法或单独坦罗莫司时，作为血管平滑肌细胞活力的标志的％HHF-35阳性内膜/中膜面积更小。在这些组中，包括内膜和中膜的BrdU和TUNEL阳性细胞的数目未显示出统计学差异。但是，仅球囊处理组没有表现出显著的新内膜或狭窄，因此所有疗法都未显示出优于仅球囊处理组的特定益处。仅球囊处理组也没有表现出与任何其他组相似的增殖标志物，表明该组兔缺乏增殖性损伤诱导或处于疾病的不同阶段。
结论。发现在球囊过度拉伸动脉狭窄的渡边遗传性高脂血症(WHHL)兔模型中，将
Figure BDA0002378728590000641
和地塞米松递送至外围脉管系统是安全且有效的。动物在约28天的研究期内存活，没有与测试品相关的明显缺陷。当与仅使用Torisel、仅使用地塞米松和媒介物组相比时，在用Torisel和地塞米松治疗的动物中，各组的组织病理学评价均显示更小的新内膜厚度和面积。
尽管本文中已经示出并描述了本公开内容的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员在不脱离本发明的情况下现将会想到多种变化、改变和替代。应当理解，本文中描述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。旨在以下述权利要求限定本发明的范围，并由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (164)

1.一种包含坦罗莫司和糖皮质激素或其药学上可接受的盐的药物组合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述糖皮质激素是地塞米松或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中坦罗莫司与所述糖皮质激素之比或所述糖皮质激素与坦罗莫司之比(按重量计)为10：1至1：1。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物是可注射剂型。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中地塞米松的浓度为1.0-8.0mg/mL。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中地塞米松的浓度为约3.2mg/mL。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中地塞米松的浓度为约4.0mg/mL。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中地塞米松的浓度小于4.0mg/mL。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中坦罗莫司的浓度为0.01-2.0mg/mL。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中坦罗莫司的浓度为0.05-0.5mg/mL。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中坦罗莫司的浓度为约0.1mg/mL。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中坦罗莫司的浓度为约0.4mg/mL。
14.一种包含坦罗莫司或其药学上可接受的盐、地塞米松或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的可注射组合物。
15.根据权利要求14所述的可注射组合物，其中所述组合物适合于外膜递送。
16.根据权利要求14所述的可注射组合物，其中所述组合物适合于膝盖以下的外膜递送。
17.根据权利要求14所述的可注射组合物，其中所述组合物适合于膝盖以上的外膜递送。
18.根据权利要求14所述的可注射组合物，其中所述组合物适合于向膝下腘血管或胫血管的外膜递送。
19.根据权利要求14所述的可注射组合物，其中所述组合物适合于向股血管的外膜递送。
20.根据权利要求14所述的可注射组合物，其中所述组合物适合于向冠状血管的外膜递送。
21.根据权利要求14所述的可注射组合物，其中所述组合物适合于向冠状动脉的外膜递送。
22.根据权利要求14-21中任一项所述的可注射组合物，其中坦罗莫司的治疗有效量为约1μg至50mg。
23.根据权利要求14-22中任一项所述的可注射组合物，其中坦罗莫司的治疗有效量为约10μg至20mg。
24.根据权利要求14-22中任一项所述的可注射组合物，其中坦罗莫司的治疗有效量为约100μg至15mg。
25.根据权利要求14-22中任一项所述的可注射组合物，其中坦罗莫司的治疗有效量为约100μg至5mg。
26.根据权利要求14-25中任一项所述的可注射组合物，其中所述治疗有效量由靶病变动脉的纵向长度决定。
27.根据权利要求14-26中任一项所述的可注射组合物，其中地塞米松的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.8mg至8mg。
28.根据权利要求14-26中任一项所述的可注射组合物，其中地塞米松的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.05mg至10mg并且坦罗莫司的治疗有效量为所述血管中所述病变部位的每cm纵向长度约0.005mg至5mg。
29.根据权利要求14-26中任一项所述的可注射组合物，其中地塞米松的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.1mg至2mg并且坦罗莫司的治疗有效量为所述血管中所述病变部位的每cm纵向长度约0.025mg至1mg。
30.根据权利要求14-29中任一项所述的可注射组合物，其中所述组合物的注射体积为约0.01mL至约50mL。
31.根据权利要求14-29中任一项所述的可注射组合物，其中所述组合物的注射体积为约0.5mL至约20mL。
32.根据权利要求14-31中任一项所述的可注射组合物，其中坦罗莫司的注射浓度为约0.01mg/mL至约2.0mg/mL。
33.根据权利要求14-31中任一项所述的可注射组合物，其中坦罗莫司的注射浓度为约0.1mg/mL至约0.5mg/mL。
34.根据权利要求14-31中任一项所述的可注射组合物，其中坦罗莫司的注射浓度为约0.4mg/mL。
35.根据权利要求14-34中任一项所述的可注射组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂是0.9％氯化钠注射液USP、脱水醇、dl-α生育酚、无水柠檬酸、聚山梨醇酯80、聚乙二醇400、丙二醇或其组合。
36.一种治疗有需要的受试者的血管疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-35中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物通过直接注射至病变部位来施用。
37.根据权利要求34所述的方法，其中所述组合物通过带针的导管来注射。
38.根据权利要求36或37所述的方法，其中所述组合物在所述病变部位的远端或近端注射。
39.根据权利要求36-38中任一项所述的方法，其中所述组合物在距离所述病变部位至少约2cm处注射。
40.根据权利要求36-38中任一项所述的方法，其中所述组合物在所述病变部位处或在所述病变部位附近注射。
41.根据权利要求36-40中任一项所述的方法，其中所述组合物通过注射至血管中来施用。
42.根据权利要求36-40中任一项所述的方法，其中将所述组合物注射至血管周围的外膜组织中。
43.根据权利要求36-40中任一项所述的方法，其中将所述组合物注射至血管周围的血管周围组织中。
44.根据权利要求36-43中任一项所述的方法，其中所述血管是动脉。
45.根据权利要求36-43中任一项所述的方法，其中所述血管是静脉。
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述动脉是冠状动脉或外周动脉。
47.根据权利要求44所述的方法，其中所述动脉选自肾动脉、脑动脉、肺动脉和腿部动脉。
48.根据权利要求46所述的方法，其中所述动脉位于膝盖以下。
49.根据权利要求46所述的方法，其中所述血管是膝下腘血管或胫血管。
50.根据权利要求36-40中任一项所述的方法，其中将所述组合物注射至血管壁中。
51.根据权利要求36-40中任一项所述的方法，其中将所述组合物注射至所述血管壁周围的组织中。
52.根据权利要求36-51中任一项所述的方法，其中坦罗莫司的治疗有效量为约1μg至50mg。
53.根据权利要求36-51中任一项所述的方法，其中坦罗莫司的治疗有效量为约10μg至20mg。
54.根据权利要求36-51中任一项所述的方法，其中坦罗莫司的治疗有效量为约100μg至15mg。
55.根据权利要求36-51中任一项所述的方法，其中坦罗莫司的治疗有效量为约100μg至5mg。
56.根据权利要求36-55中任一项所述的方法，其中地塞米松的治疗有效量为所述血管中所述病变部位的每cm纵向长度约0.8mg至8mg。
57.根据权利要求36-55中任一项所述的方法，其中地塞米松的治疗有效量为所述血管中所述病变部位的每cm纵向长度约0.05mg至10mg并且坦罗莫司的治疗有效量为所述血管中所述病变部位的每cm纵向长度约0.005mg至5mg。
58.根据权利要求36-55中任一项所述的方法，其中地塞米松的治疗有效量为所述血管中所述病变部位的每cm纵向长度约0.1mg至2mg并且坦罗莫司的治疗有效量为所述血管中所述病变部位的每cm纵向长度约0.025mg至1mg。
59.根据权利要求36-58中任一项所述的方法，其中所述组合物的注射体积为约0.01mL至约50mL。
60.根据权利要求36-58中任一项所述的方法，其中所述组合物的注射体积为约0.5mL至约20mL。
61.根据权利要求36-60中任一项所述的方法，其中坦罗莫司的注射浓度为约0.01mg/mL至约2.0mg/mL。
62.根据权利要求36-60中任一项所述的方法，其中坦罗莫司的注射浓度为约0.1mg/mL至约0.4mg/mL。
63.根据权利要求36-60中任一项所述的方法，其中坦罗莫司的注射浓度为约0.4mg/mL。
64.根据权利要求36-60中任一项所述的方法，其中坦罗莫司的注射浓度为约0.1mg/mL。
65.根据权利要求41-63中任一项所述的方法，其中在施用所述药物组合物后12个月，与施用时所述病变部位处的血管横截面积相比，所述病变部位处的血管横截面积减少不超过60％。
66.根据权利要求41-65中任一项所述的方法，其中在施用所述药物组合物后12个月，与施用时所述病变部位处的血管横截面积相比，所述病变部位处的血管横截面积减少不超过50％。
67.根据权利要求41-66中任一项所述的方法，其中在施用所述药物组合物后12个月，与施用时所述病变部位处的血管横截面积相比，所述病变部位处的血管横截面积减少不超过30％。
68.根据权利要求36-67中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
69.根据权利要求36-68中任一项所述的方法，其中所述血管疾病是心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭、心律失常、外周动脉疾病、跛行或严重肢体缺血。
70.根据权利要求36-69中任一项所述的方法，其中所述血管疾病是动脉粥样硬化、旁路移植失败、移植血管病变、血管再狭窄或支架内再狭窄。
71.根据权利要求36-68中任一项所述的方法，其中相对于使用包含坦罗莫司或糖皮质激素的药物组合物进行的治疗，使用所述药物组合物进行的治疗导致所述病变部位处的凋亡减少。
72.根据权利要求36-69中任一项所述的方法，其中相对于使用包含坦罗莫司或糖皮质激素的药物组合物进行的治疗，使用所述药物组合物进行的治疗导致所述病变部位处的坏死减少。
73.根据权利要求1-13中任一项所述的药物组合物或根据权利要求14-35中任一项所述的可注射组合物用于治疗再狭窄的用途。
74.根据权利要求73所述的药物组合物或可注射组合物用于治疗膝盖以下的再狭窄的用途。
75.根据权利要求73所述的药物组合物或可注射组合物用于治疗膝盖以上的再狭窄的用途。
76.根据权利要求74所述的药物组合物或可注射组合物用于治疗膝下腘血管或胫血管中的再狭窄的用途。
77.一种治疗有需要的受试者的血管疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的第一药物组合物和第二药物组合物，其中所述第一药物组合物包含坦罗莫司，而所述第二药物组合物包含糖皮质激素，其中所述第一组合物和所述第二组合物均通过注射来施用。
78.一种治疗有需要的人受试者的外周动脉疾病的方法，所述方法包括向所述人受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含坦罗莫司或其药学上可接受的盐，和糖皮质激素或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物通过经由穿过所述人受试者的脉管系统推进的导管的横向延伸注射针直接注射至外周动脉壁中的病变部位处或附近来施用。
79.根据权利要求78所述的方法，其中所述组合物进一步包含用于使所述注射可视化的造影剂。
80.一种用于治疗人受试者的血管疾病的可注射组合物，所述可注射组合物包含坦罗莫司和糖皮质激素或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物适合于向外周动脉的外膜递送，其中所述组合物适合于经由穿过所述人受试者的脉管系统推进的导管的横向延伸针直接注射至外周动脉壁中的血管疾病部位。
81.根据权利要求80所述的可注射组合物，其中所述组合物进一步包含用于使所述注射可视化的造影剂。
82.一种包含细胞分裂抑制剂和糖皮质激素或其药学上可接受的盐的药物组合物。
83.根据权利要求82所述的组合物，其中所述糖皮质激素是地塞米松或其药学上可接受的盐。
84.根据权利要求82所述的组合物，其中细胞分裂抑制剂与所述糖皮质激素之比或所述糖皮质激素与细胞分裂抑制剂之比(按重量计)为10：1至1：1。
85.根据权利要求82-84中任一项所述的组合物，其中所述组合物是可注射剂型。
86.根据权利要求82-85中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
87.根据权利要求82-86中任一项所述的组合物，其中地塞米松的浓度为1.0-8.0mg/mL。
88.根据权利要求82-87中任一项所述的组合物，其中地塞米松的浓度为约3.2mg/mL。
89.根据权利要求82-87中任一项所述的组合物，其中地塞米松的浓度为约4.0mg/mL。
90.根据权利要求82-86中任一项所述的组合物，其中地塞米松的浓度小于4.0mg/mL。
91.根据权利要求82-90中任一项所述的组合物，其中细胞分裂抑制剂的浓度为0.01-2.0mg/mL。
92.根据权利要求82-91中任一项所述的组合物，其中细胞分裂抑制剂的浓度为0.05-0.5mg/mL。
93.根据权利要求82-92中任一项所述的组合物，其中细胞分裂抑制剂的浓度为约0.1mg/mL。
94.根据权利要求82-92中任一项所述的组合物，其中细胞分裂抑制剂的浓度为约0.4mg/mL。
95.一种包含细胞分裂抑制剂或其药学上可接受的盐、地塞米松或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的可注射组合物。
96.根据权利要求95所述的可注射组合物，其中所述组合物适合于外膜递送。
97.根据权利要求95所述的可注射组合物，其中所述组合物适合于膝盖以下的外膜递送。
98.根据权利要求95所述的可注射组合物，其中所述组合物适合于膝盖以上的外膜递送。
99.根据权利要求95所述的可注射组合物，其中所述组合物适合于向膝下腘血管或胫血管的外膜递送。
100.根据权利要求95所述的可注射组合物，其中所述组合物适合于向股血管的外膜递送。
101.根据权利要求95所述的可注射组合物，其中所述组合物适合于向冠状血管的外膜递送。
102.根据权利要求95所述的可注射组合物，其中所述组合物适合于向冠状动脉的外膜递送。
103.根据权利要求95-102中任一项所述的可注射组合物，其中细胞分裂抑制剂的治疗有效量为约1μg至50mg。
104.根据权利要求95-103中任一项所述的可注射组合物，其中细胞分裂抑制剂的治疗有效量为约10μg至20mg。
105.根据权利要求95-103中任一项所述的可注射组合物，其中细胞分裂抑制剂的治疗有效量为约100μg至15mg。
106.根据权利要求95-103中任一项所述的可注射组合物，其中细胞分裂抑制剂的治疗有效量为约100μg至5mg。
107.根据权利要求95-106中任一项所述的可注射组合物，其中所述治疗有效量由血管中病变部位的纵向长度决定。
108.根据权利要求95-107中任一项所述的可注射组合物，其中地塞米松的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.8mg至8mg。
109.根据权利要求95-107中任一项所述的可注射组合物，其中地塞米松的治疗有效量为所述血管中病变部位的每cm纵向长度约0.05mg至10mg并且细胞分裂抑制剂的治疗有效量为所述血管中所述病变部位的每cm纵向长度约0.005mg至5mg。
110.根据权利要求95-107中任一项所述的可注射组合物，其中地塞米松的治疗有效量为血管中病变部位的每cm纵向长度约0.1mg至2mg并且细胞分裂抑制剂的治疗有效量为所述血管中所述病变部位的每cm纵向长度约0.025mg至1mg。
111.根据权利要求95-110中任一项所述的可注射组合物，其中所述组合物的注射体积为约0.01mL至约50mL。
112.根据权利要求95-111中任一项所述的可注射组合物，其中所述组合物的注射体积为约0.5mL至约20mL。
113.根据权利要求95-112中任一项所述的可注射组合物，其中细胞分裂抑制剂的注射浓度为约0.01mg/mL至约2.0mg/mL。
114.根据权利要求95-113中任一项所述的可注射组合物，其中细胞分裂抑制剂的注射浓度为约0.1mg/mL至约0.5mg/mL。
115.根据权利要求95-114中任一项所述的可注射组合物，其中细胞分裂抑制剂的注射浓度为约0.4mg/mL。
116.根据权利要求95-115中任一项所述的可注射组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂是0.9％氯化钠注射液USP、脱水醇、dl-α生育酚、无水柠檬酸、聚山梨醇酯80、聚乙二醇400、丙二醇或其组合。
117.一种治疗有需要的受试者的血管疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求82-116中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物通过直接注射至病变部位来施用。
118.根据权利要求117所述的方法，其中所述组合物通过带针的导管来注射。
119.根据权利要求117或118所述的方法，其中所述组合物在所述病变部位的远端或近端注射。
120.根据权利要求117-119中任一项所述的方法，其中所述组合物在距离所述病变部位至少约2cm处注射。
121.根据权利要求117-119中任一项所述的方法，其中所述组合物在所述病变部位处或在所述病变部位附近注射。
122.根据权利要求117-121中任一项所述的方法，其中所述组合物通过注射至血管中来施用。
123.根据权利要求117-121中任一项所述的方法，其中将所述组合物注射至血管周围的外膜组织中。
124.根据权利要求117-121中任一项所述的方法，其中将所述组合物注射至血管周围的血管周围组织中。
125.根据权利要求117-124中任一项所述的方法，其中所述血管是动脉。
126.根据权利要求117-125中任一项所述的方法，其中所述血管是静脉。
127.根据权利要求126所述的方法，其中所述动脉是冠状动脉或外周动脉。
128.根据权利要求126所述的方法，其中所述动脉选自肾动脉、脑动脉、肺动脉和腿部动脉。
129.根据权利要求128所述的方法，其中所述动脉位于膝盖以下。
130.根据权利要求129所述的方法，其中所述血管是膝下腘血管或胫血管。
131.根据权利要求117-126中任一项所述的方法，其中将所述组合物注射至血管壁中。
132.根据权利要求117-126中任一项所述的方法，其中将所述组合物注射至所述血管壁周围的组织中。
133.根据权利要求117-132中任一项所述的方法，其中细胞分裂抑制剂的治疗有效量为约1μg至50mg。
134.根据权利要求117-133中任一项所述的方法，其中细胞分裂抑制剂的治疗有效量为约10μg至20mg。
135.根据权利要求117-134中任一项所述的方法，其中细胞分裂抑制剂的治疗有效量为约100μg至15mg。
136.根据权利要求117-135中任一项所述的方法，其中细胞分裂抑制剂的治疗有效量为约100μg至5mg。
137.根据权利要求122-136中任一项所述的方法，其中地塞米松的治疗有效量为所述血管中所述病变部位的每cm纵向长度约0.8mg至8mg。
138.根据权利要求122-136中任一项所述的方法，其中地塞米松的治疗有效量为所述血管中所述病变部位的每cm纵向长度约0.05mg至10mg并且细胞分裂抑制剂的治疗有效量为所述血管中所述病变部位的每cm纵向长度约0.005mg至5mg。
139.根据权利要求122-136中任一项所述的方法，其中地塞米松的治疗有效量为所述血管中所述病变部位的每cm纵向长度约0.1mg至2mg并且坦罗莫司的治疗有效量为所述血管中所述病变部位的每cm纵向长度约0.025mg至1mg。
140.根据权利要求117-139中任一项所述的方法，其中所述组合物的注射体积为约0.01mL至约50mL。
141.根据权利要求117-139中任一项所述的方法，其中所述组合物的注射体积为约0.5mL至约20mL。
142.根据权利要求117-139中任一项所述的方法，其中细胞分裂抑制剂的注射浓度为约0.01mg/mL至约2.0mg/mL。
143.根据权利要求117-142中任一项所述的方法，其中细胞分裂抑制剂的注射浓度为约0.1mg/mL至约0.4mg/mL。
144.根据权利要求117-143中任一项所述的方法，其中细胞分裂抑制剂的注射浓度为约0.4mg/mL。
145.根据权利要求117-144中任一项所述的方法，其中细胞分裂抑制剂的注射浓度为约0.1mg/mL。
146.根据权利要求117-145中任一项所述的方法，其中在施用所述药物组合物后12个月，与施用时所述病变部位处的血管横截面积相比，所述病变部位处的血管横截面积减少不超过60％。
147.根据权利要求117-145中任一项所述的方法，其中在施用所述药物组合物后12个月，与施用时所述病变部位处的血管横截面积相比，所述病变部位处的血管横截面积减少不超过50％。
148.根据权利要求117-145中任一项所述的方法，其中在施用所述药物组合物后12个月，与施用时所述病变部位处的血管横截面积相比，所述病变部位处的血管横截面积减少不超过30％。
149.根据权利要求117-148中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
150.根据权利要求117-149中任一项所述的方法，其中所述血管疾病是心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭、心律失常、外周动脉疾病、跛行或严重肢体缺血。
151.根据权利要求117-149中任一项所述的方法，其中所述血管疾病是动脉粥样硬化、旁路移植失败、移植血管病变、血管再狭窄或支架内再狭窄。
152.根据权利要求117-151中任一项所述的方法，其中相对于使用包含坦罗莫司或糖皮质激素的药物组合物进行的治疗，使用所述药物组合物进行的治疗导致所述病变部位处的凋亡减少。
153.根据权利要求117-151中任一项所述的方法，其中相对于使用包含坦罗莫司或糖皮质激素的药物组合物进行的治疗，使用所述药物组合物进行的治疗导致所述病变部位处的坏死减少。
154.根据权利要求82-116中任一项所述的药物组合物或根据权利要求117-153中任一项所述的可注射组合物用于治疗再狭窄的用途。
155.根据权利要求154所述的药物组合物或可注射组合物用于治疗膝盖以下的再狭窄的用途。
156.根据权利要求154所述的药物组合物或可注射组合物用于治疗膝盖以上的再狭窄的用途。
157.根据权利要求155所述的药物组合物或可注射组合物用于治疗膝下腘血管或胫血管中的再狭窄的用途。
158.一种治疗有需要的受试者的血管疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的第一药物组合物和第二药物组合物，其中所述第一药物组合物包含细胞分裂抑制剂，而所述第二药物组合物包含糖皮质激素，其中所述第一组合物和所述第二组合物均通过注射来施用。
159.一种治疗有需要的人受试者的外周动脉疾病的方法，所述方法包括向所述人受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含细胞分裂抑制剂或其药学上可接受的盐，和糖皮质激素或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物通过经由穿过所述人受试者的脉管系统推进的导管的横向延伸注射针直接注射至外周动脉壁中的病变部位处或附近来施用。
160.根据权利要求159所述的方法，其中所述组合物进一步包含用于使所述注射可视化的造影剂。
161.一种用于治疗人受试者的血管疾病的可注射组合物，所述可注射组合物包含细胞分裂抑制剂和糖皮质激素或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物适合于向外周动脉的外膜递送，其中所述组合物适合于经由穿过所述人受试者的脉管系统推进的导管的横向延伸针直接注射至外周动脉壁中的血管疾病部位。
162.根据权利要求161所述的可注射组合物，其中所述组合物进一步包含用于使所述注射可视化的造影剂。
163.根据权利要求82-162中任一项所述的方法，其中所述细胞分裂抑制剂是紫杉烷。
164.根据权利要求163所述的方法，其中所述细胞分裂抑制剂是紫杉醇。
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Assignee: Shenzhen Xinlitai Medical Equipment Co.,Ltd.

Assignor: MERCATOR MEDSYSTEMS, Inc.

Contract record no.: X2022990001002

Denomination of invention: Combined therapy for restenosis

License type: Exclusive License

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