CN112263360A - 生物体内药物洗脱支架和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种生物体内药物洗脱支架，包括框架，其包括相互交叉的若干弹性肢，每相邻两个弹性肢具有相互背离的趋势，框架为网环状结构，网环状为多个弹性肢交叉编织成网并成环形筒状；连接在弹性肢之间的球囊；和镶嵌在框架外的药物洗脱部。本发明提供的生物体内药物洗脱支架，能抑制平滑肌细胞增殖，减少支架内再狭窄的发生；捕捉血流中的内皮祖细胞，并在该器材植入后引起损伤处内皮祖细胞重新聚集起来，促进内皮愈合，减少支架内血栓，还具有促进内皮修复的功能。

Description

生物体内药物洗脱支架和制备方法

技术领域

本发明涉及生物医疗器械灭菌技术领域，尤其涉及一种生物体内药 物洗脱支架和方法。

背景技术

在动脉粥样硬化是世界上死亡和致残的一个主要原因。动脉粥样硬 化导致管腔的狭窄乃至闭塞，使其供血的组织缺血和坏死，致残或危及 生命。冠状动脉粥样硬化疾病(CAD)是现代社会最常见的，严重的对生命 构成威胁的疾病。在美国每年有115万人死于心肌梗塞，其中有60万人 (40)死于急性心肌梗塞，中国心肌梗死的数量发病率逐年提高，严重危害 人民健康加重社会医疗负担。

冠心病能通过经皮腔内冠状动脉成形术((PTCA)而治疗。在美国每年 有超过100万的患者行PTCA治疗。PTCA治疗中，将一个球囊导管插入 外周动脉，经过动脉系统送至所阻塞的冠状动脉。随后通过球囊扩张， 动脉扩展开。但是有多达50％的接受PTCA治疗的患者在6个月内需要 再次接受狭窄冠脉的治疗。这种PTCA治疗后动脉再次变窄成为再狭窄。

导致再狭窄的原因是血管的弹性回缩，以及PTCA治疗后的血管损 伤导致局部的炎症及血栓形成诱发中层平滑肌的移行增殖，分泌大量基 质，血管重构。在各种防止再狭窄的治疗中，支架被证明是最有效的。 支架是金属网植入血管的病变段，防止动脉的弹性回缩和闭塞。通过支 架可以维持比单独PTCA治疗更大的管腔，这样可以减少再狭窄多达30％。

血管狭窄可以发生在冠状动脉以外的血管，如主动脉，颅内动脉， 下肢动脉，股动脉远端，胫动脉，锁骨下动脉和肠系膜动脉。有了支架 后，有很多种将支架涂上抗血小板制剂或防止再狭窄制剂，以减少血栓 形成和再狭窄的发生。支架表面涂敷雷帕霉素或紫杉醇的生物体内药物 洗脱支架，可有效减少再狭窄的发生，但是支架内血栓的发生增加了。

内皮细胞(EC)层是正常血管壁的重要组成，它能为血流和血管壁周 围组织提供接触面，支架植入后血管内皮破坏后，易发生支架内血栓。 近期研究表明内皮细胞和内皮祖细胞存在于外周血中循环。内皮祖细胞 被认为能够迁移到循环系统中受损的内皮层的部位。在正常成人中，内 皮祖细胞的浓度是3～10个/mm³。在受损血管支架植入部位重建有功能的 内皮细胞层可以为循环中的细胞因子提供屏障，减少各种细胞因子的信 号导致的平滑肌细胞增殖和局部血栓形成。

欧洲专利申请号EPO 950 386揭示一种局部释放雷帕霉素的支架， 它通过支架体的微孔直接释放雷帕霉素，或者时将雷帕霉素与多聚体混 合而涂在支架上。EPO 950 386进一步揭示这种多聚体涂层含有单纯的不 可吸收的多聚体例如聚二甲基硅氧烷，poly-Cethlene-vingylacetate)，丙 烯酸脂或共聚体。这种支架可以减少支架内再狭窄的发生，但支架内血 栓的发生增加了。

目前广泛应用的是雷帕霉素或紫山醇生物体内药物洗脱支架，2006 年9月14日，FDA发布了关于冠状动脉生物体内药物洗脱支架(DES)不 良事件的声明。该声明指出，最新数据显示采用当前己获FDA批准的生 物体内药物洗脱支架(CYPHER支架和TAXUS支架)的患者，其支架血栓 的风险增加。全世界每年两百余万例冠心病患者接受药物支架植入治疗，支架内的亚急性及晚期血栓的发生率数以万计，许多患者发生死亡。我 国每年接受药物支架治疗的患者高达10万余例，且每年以30％的速度增 长，支架内血栓严重威胁患者的生命安全。

开发既促进血管内皮损伤愈合，防止血栓形成，又减少内膜增生防 止再狭窄的功能性生物体内药物洗脱支架是解决问题的关键。美国申报 的US2005/0271701Al专利一种支架可捕获循环血液中的内皮祖细胞，有 效促进内皮愈合，减少支架内血栓的发生，但支架内再狭窄的发生没有 明显改善。

以上所提及的任何一种方法均未同时解决长期的血栓形成和再狭窄 问题。需要新的方法同时解决支架内再狭窄和支架内血栓的问题，既可 以捕获循环中的内皮祖细胞促进内皮愈合减少支架内血栓形成，同时释 放防止支架内再狭窄的药物。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有生物体内药物洗脱支架不能有效同时 解决支架内再狭窄及支架内有血栓发生的问题；而提供了一种促进内皮 修复减少支架内血栓和防止再狭窄的生物体内药物洗脱支架。

本发明提供一种生物体内药物洗脱支架，包括：

框架，其包括多个纵向排列的支柱构件和连接相邻两个支柱构件的 环形构件，所述框架为网环状结构，所述支柱构件沿所述框架形成的环 形筒的长度方向延伸出若干弹性肢及沿所述环形筒的宽度方向延伸出的 连接肢，所述连接肢用于连接所述环形构件，所述弹性肢具有多个且相 互交叉，每相邻两个所述弹性肢具有相互背离的趋势，所述网环状为多 个所述弹性肢交叉编织成网并成环形筒状；

连接在所述弹性肢之间的球囊；和

镶嵌在所述框架外的药物洗脱部；

其中，所述药物洗脱部包括治疗层和释控层；

所述治疗层包含抗再狭窄药剂，所述释控层适于在预设时间内缓慢 被侵蚀，所述释控层还适于防止治疗量抗再狭窄药剂在预设时间内从所 述药物洗脱层中释放。

具体的，所述治疗层和所述释控层分别至少设置有一层，且分别多 层重叠、交替设置、或者将治疗层和所述释控层混合后镶嵌在所述框架 上。

更具体的，所述释控层包括聚合剂，所述聚合剂包含生物相容的糖 和有机高分子聚合物，所述生物相容的糖与所述有机高分子聚合物共聚 或者被包裹在所述有机高分子聚合物的微观结构内以形成所述聚合剂。

具体的，所述球囊包含生物相容的糖。

可选的，所述生物相容的糖为葡聚糖、右旋糖、葡萄糖、蔗糖、山 梨糖、半乳糖、甘露醇或木糖醇中的至少一种。

可选的，所述有机高分子聚合为选自聚交酯、聚乙烯交酯、聚羟基 乙酸、苯乙烯-异丁烯-苯乙烯共聚物、羟基苯乙烯-异丁烯-羟基苯乙烯共 聚物及衍生物、聚乙烯醇接枝聚乳酸聚经基乙酸共聚物、磷酸胆碱及左 旋聚乳酸、聚经基乙酸聚乳酸共聚物、乙烯一醋酸乙烯共聚物、聚甲基 丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸甲酯、聚己内酷或聚氨酯。

可选的，所述抗再狭窄药剂被包裹在所述释控层内；

所述抗再狭窄药剂选自反义药物、抗肿瘤药、抗增殖药、抗血栓形 成药、抗凝剂、抗血小板药、抗生素、抗炎药、治疗性物质、基因治疗 药、治疗性物质、有机药物、药学化合物、重组DNA产物、重组RNA 产物、胶原、胶原衍生物、蛋白质、蛋白质类似物、糖、糖衍生物、或 它们的组合；

肝素、阿司匹林、水蛙素、秋水仙碱、抗血小板受体结抗剂、白甲 氨蝶吟、嘌呤类、嘧啶类、植物碱类和埃坡破霉素类、雷公藤系列化合 物、抗生素、激素、抗体治癌药物、环抱霉素、他克莫司及同系物、脱 精肌菌素、霉酚酸脂、雷帕霉素及其衍生物、免疫抑制剂900520、免疫 抑制剂900523、NK86-1086、达利珠单抗、缩酚酸环醚霉素戊酞胺、康 乐霉素C、斯博格埃林、灵菌素25c、曲尼斯特、多球壳菌素、免疫抑制 剂651814、SDZ214-104、环抱霉素C、布雷青霉素、麦考酚酸、布雷菲 得菌素A、WS9482、糖皮质类固醇、替罗非班、阿昔单抗、埃替非巴肽、 紫杉醇、放线菌素-D、或它们的组合。

本发明还提供一种生物体内药物洗脱支架的制造方法，所述制造方 法包括：

提供具有网环状结构的框架；和

将球囊连接在所述框架上；

将镶嵌有药物洗脱部的球囊包裹于所述框架上。

进一步的，所述制备方法还包括控制所述药物洗脱部的洗脱速度， 所述药物洗脱部包括治疗层和释控层；

所述洗脱速度的控制包括提供厚度15～25μm的治疗层、1～5μm的释 控层及控制所述释控层的预设时间。

进一步的，所述制备方法还包括控制所述球囊的降解速度。

有益效果：

1、本发明提供的生物体内药物洗脱支架，能抑制平滑肌细胞增殖， 减少支架内再狭窄的发生；捕捉血流中的内皮祖细胞，并在该器材植入 后引起损伤处内皮祖细胞重新聚集起来，促进内皮愈合，减少支架内血 栓，还具有促进内皮修复的功能。

2、本发明提供的生物体内药物洗脱支架的制造方法，制造过程简便， 能够有效地控制药物释放的速度，使得支架能够分阶段递送有效量的药 物，能够抵抗由于内皮细胞增生造成的非易损斑块对血管的再狭窄及由 炎症细胞形成的易损斑块引起的血管再狭窄。

3、本发明提供的生物体内药物洗脱支架的解耦股涉及合理，对于微 观的治疗层形成整体的解耦股，药物可长时间维持，能够有效地控制药 物释放速度和药物储藏量，治疗效果更理想。

附图说明

图1为本发明实施例提供的生物体内药物洗脱支架的整体结构示意 图。

图2为本发明实施例提供的框架的立体结构示意图。

图3为本发明实施例提供的弹性肢与球囊膜连接的平面示意图。

图4为本发明实施例提供的另一弹性肢与球囊膜连接的平面示意图。

图5为本发明实施例提供的另一弹性肢与球囊连接的剖面示意图。

图6为本发明实施例提供的可选的框架结构包衣后的剖面示意图。

图7为本发明实施例提供的可选的框架结构包衣后的剖面示意图。

图8为本发明实施例提供的可选的框架结构包衣后的剖面示意图。

图9为本发明实施例提供的可选的生物体内药物洗脱支架的制造方 法流程示意图。

图10为本发明实施例提供的可选的生物体内药物洗脱支架的制造方 法流程示意图。

图11为本发明实施例提供的可选的生物体内药物洗脱支架的制造方 法流程示意图。

1框架、10支柱构件、100弹性肢、101连接肢、11环形构件、2球 囊、3药物洗脱部、30治疗层、300抗再狭窄药剂、31释控层、310聚合 剂。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附 图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的 具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

生物体内药物洗脱支架

本发明提供一种生物体内药物洗脱支架，如图1、图2和图3所示， 包括：

框架1，其包括相互交叉的若干弹性肢100，每相邻两个弹性肢100 具有相互背离的趋势，框架1为网环状结构，网环状为多个所述弹性肢 交叉编织成网并成环形筒状；

连接在弹性肢100之间的球囊2；和

镶嵌在框架1外的药物洗脱部3。

本发明提供的生物体内药物洗脱支架，能抑制平滑肌细胞增殖，减 少支架内再狭窄的发生；捕捉血流中的内皮祖细胞，并在该器材植入后 引起损伤处内皮祖细胞重新聚集起来，促进内皮愈合，减少支架内血栓， 还具有促进内皮修复的功能。

具体的，如图2所示，框架1可以包括多个纵向排列的支柱构件10 和连接相邻两个支柱构件10的环形构件11。更具体的，支柱构件10沿 框架1形成的环形筒的长度方向延伸出若干弹性肢100及沿环形筒的宽 度方向延伸出的连接肢101。连接肢101用于连接环形构件11。

框架1可包括金属基材或聚合物基材。在一个实施方式中，该框架 包含选自下组的材料：不锈钢、镍钛记忆合金、钽、MP35N合金、铂、 钦、合适的生物相容合金、合适的生物相容聚合物或它们的组合。

示范性实施方式中，本发明提供的生物体内药物洗脱支架还包括导 管(附图未示出)。框架1安装在导管末端，球囊使生物体内药物洗脱 支架在身体的血管内扩张并展开从而支撑血管。在穿过导管内的引导丝 内腔的引导丝的帮助下将生物体内药物洗脱支架放置到血管内后，对填 充导管和球囊2内的管腔的液体，例如造影液或盐水溶液加压，使球囊2 膨胀。生物体内药物洗脱支架扩张直至达到所需直径，然后将造影液减 压或泵出，分离球囊2与框架，而将支架保留展开在身体血管中。或者， 导管可包括能回缩从而使得自扩张型支架扩张的护套。通常在受控环境， 例如导管实验室(catheter lab)或医院中插入支架。帮助将支架放置入身体 血管中的递送导管通常经腿部的小切口插入股动脉，并直接经血管系统 插入血管中所需位置。穿过递送导管内腔的引导丝帮助支架框架的放置 和定向。可通过，例如，将荧光成像系统或X-射线观察系统与支架上的 不透过射线的标记、递送导管上的不透过射线的标记，或注射入递送导 管内腔和与支架联接的可膨胀导管球囊中的造影液联用来监测支架的位 置。在将支架放置到体内所需位置后，可通过以下方式展开支架：例如 用球囊使支架框架膨胀，或将护套抽出从而使得自膨胀型支架扩大。临 床使用前，可采用常规医学方法对支架灭菌。

血管内腔是由动脉壁形成的管状腔，其提供了由心脏供给的血流经 身体的管道。传统上，认为血管疾病尤其是心血管疾病是由动脉粥样硬 化，或沿着动脉壁内表面形成的非易损斑块的逐步积聚所造成的严重阻 塞引起的。本领域普通技术人员可以认识到，沿着动脉壁内表面的非易 损斑块(内皮细胞的增生)的积聚减少了内腔的内径。受影响的动脉狭 窄最终会导致心绞痛，以及最后冠状动脉阻塞、心脏性碎死和血栓形成 性中风。

最近的研究已经证实能引起动脉迅速阻塞的另一主要血管问题是由 于易损斑块的破裂。易损斑块包括被炎症细胞的薄纤维盖段盖的富脂质 核心。炎症细胞相对较薄并且易于被慢蚀和破裂。如先前所述，如果炎 症细胞破裂，脂质群就会暴露于血流中，在动脉中形成凝块。这些凝块 能迅速阻塞动脉，也可脱离动脉壁并在流经动脉时沉淀形成不同的心脏 病。

为解决上述由于易损斑块和非易损斑块形成血管在狭窄，更为优选 的，本发明提供的生物体内药物洗脱支架，其球囊2包裹在框架1的弹 性肢100之间，相当于球囊2填补了框架1侧壁上的空隙，并且该球囊2 为生物相容性高的高分子材料制成，如球囊2包含生物相容的糖。具体 的，球囊3可以一层球囊膜，也可是一层薄膜包裹内容物的球体形状连 接于弹性肢100之间；其在对导管使用造影液或盐水溶液加压时，球囊2 扩张至所需直径后，而随框架1一起保留在血管内。并且，由于其高分 子材料形成网状结构，在一定时间内，具有支撑功能，而对于相容的糖， 通过血管生长和代谢过程，对其降解是缓慢的，或者仅从其高分子支链 进行降解，而对其聚合链无法降解或降解缓慢。

更多的实施例中，如图3-5所示，在球囊2被完全降解后，框架1 提供支持血管保持扩张状态的功能。具体的，球囊2提供整个支架在初 期对血管扩张支撑作用，由于代谢作用对于球囊2的降解作用远远小于 药物洗脱部3的降解速度。在整个支架被导入至血管的初期，对扩张血 管具有优异的扩张和支撑作用，在一定的使用时间后，球囊2被降解而 出现穿孔，血管内的非易损斑块和易损斑块作用使得血管具有再次变窄 的趋势，此时，炎症细胞形成的易损斑块，仅仅通过框架1和球囊2的 作用不能完全抑制，还需通过镶嵌于框架1上的药物洗脱部进行抑制和 降解。

因此，进一步的实施方式中，如图6-8所示，药物洗脱部3包括治疗 层30和释控层31；治疗层30包含抗再狭窄药剂300，释控层31适于在 预设时间内缓慢被侵蚀，释控层31还适于防止治疗量抗再狭窄药剂在预 设时间内从药物洗脱层中释放。具体的，药物洗脱部3可以通过涂覆、 浸淫、沉积、喷涂等方法将治疗层30和释控层31包衣于框架1上，也 可以使用一些生物相容性的粘合剂将治疗层30和释控层31包衣于框架 上；治疗层30和释控层31可以各为一层，也可以均设置多层重叠或者 交替设置，还可以将治疗层30内的抗再狭窄药剂300和释控层31内的 聚合剂310混合整体包衣于框架上，更多的其包衣方法在下方的实施例 中详细展开。

药物洗脱支架上涂及了一层或多层以禁止药物洗脱层中抗再狭窄药 剂在预设时间内灌注的外层。这些层是生物可降解的过程在预设时间内 完成的。为了达到本申请的目的，外层不受降解的时间被称为释放延缓 期。当外层被降解完全时，抗再狭窄药剂开始从药物洗脱层中释放。或 者，外层在降解过程中，抗再狭窄药剂从外层表面或者被降解的外层微 观孔隙之间释放至血管内腔中，以对易损斑块和非易损斑块进行进行降 解和消融，在此过程中，这种降解和消融过程本身也能减少易损斑块和 非易损斑块对释控层的降解。

释控层31包括聚合剂310，聚合剂310包含生物相容的糖和有机高 分子聚合物，生物相容的糖与有机高分子聚合物共聚或者被包裹在有机 高分子聚合物的微观结构内以形成聚合剂310。

具体的，生物相容的糖为葡聚糖、右旋糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖、 半乳糖、半聚乳糖、聚乳糖、聚乳酸、甘露醇或木糖醇中的至少一种。

具体的，有机高分子聚合为选自聚交酯、聚乙烯交酯、聚羟基乙酸、 苯乙烯-异丁烯-苯乙烯共聚物、羟基苯乙烯-异丁烯-羟基苯乙烯共聚物及 衍生物、聚乙烯醇接枝聚乳酸聚经基乙酸共聚物、磷酸胆碱及左旋聚乳 酸、聚羟基乙酸聚乳酸共聚物、乙烯一醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸 正丁酯、甲基丙烯酸甲酯、聚己内酷或聚氨酯。

优选的，聚合剂310为生物相容的糖和有机高分子聚合物的共聚物、 共融物、混合物、衍生物或改性物。如聚乳酸聚羟基乙酸共聚物等。

具体的，抗再狭窄药剂310被包裹在释控层31内、或者通过氢键或 者范德华力吸附在释控层31形成微观孔隙间；优选的，抗狭窄药剂能够 自由通过这些释控层31形成的微观孔隙，以便于在其释放至血管内腔壁 上，对易损斑块和非易损斑块进行处理。

更具体的，释控层31的厚度控制其中治疗层30的洗脱的速度。在 一个实施方式中，释控层31的厚度介于1～5μm之间。在一个实施方式中， 治疗层30的厚度介于15～25μm之间，用于控制抗再狭窄药剂的释放速度， 进而控制预设时间。

更具体的，抗再狭窄药剂选自反义药物、抗肿瘤药、抗增殖药、抗 血栓形成药、抗凝剂、抗血小板药、抗生素、抗炎药、治疗性物质、基 因治疗药、治疗性物质、有机药物、药学化合物、重组DNA产物、重组 RNA产物、胶原、胶原衍生物、蛋白质、蛋白质类似物、糖、糖衍生物、 或它们的组合；

肝素、阿司匹林、水蛙素、秋水仙碱、抗血小板受体结抗剂、白甲 氨蝶吟、嘌呤类、嘧啶类、植物碱类和埃坡破霉素类、雷公藤系列化合 物、抗生素、激素、抗体治癌药物、环抱霉素、他克莫司及同系物、脱 精肌菌素、霉酚酸脂、雷帕霉素及其衍生物、免疫抑制剂900520、免疫 抑制剂900523、NK86-1086、达利珠单抗、缩酚酸环醚霉素戊酞胺、康 乐霉素C、斯博格埃林、灵菌素25c、曲尼斯特、多球壳菌素、免疫抑制 剂651814、SDZ214-104、环抱霉素C、布雷青霉素、麦考酚酸、布雷菲 得菌素A、WS9482、糖皮质类固醇、替罗非班、阿昔单抗、埃替非巴肽、 紫杉醇、放线菌素-D、或它们的组合。

优选地，抗再狭窄药剂选择抗体药物，其能够精准识别内皮祖细胞 和炎症细胞。具体可是单克隆抗体、多克隆抗体、动物抗体、人类抗体、 基因工程抗体或小分子抗体。更优选地，抗再狭窄药剂选择抗体药物和 其他能够抑制平滑肌细胞增殖，促进细胞凋亡的药物，如此，在其释放 过程中，能够抑制血管植入部位的血管平滑肌的迁移和增生，还能够防止医疗器材植入后的再狭窄。

生物体内药物洗脱支架的制造方法

如图9-11所示，本发明还提供一种生物体内药物洗脱支架的制造方 法，所述制造方法包括：

提供具有网环状结构的框架1，框架1具有弹性肢100；

将药物洗脱部3镶嵌在框架1上；和

将球囊2连接在框架1的弹性肢100之间。

图9是按照本发明的一种实施方式，药物洗脱支架的制造方法的流 程图。在一个实施方式中，制备方法包括提供框架1。药物洗脱部3在步 骤S11-S15施加于支架框架。提供框架1，形成弹性肢100。框架在步骤 S12用第一控释层(由聚合剂310制成)包衣。第一治疗层30在步骤S13 设置到第一释控层的表面。随后在步骤S14第一治疗层30上设置第二释 控层，最后通过S15步骤中将球囊2连接在包衣后的框架1的弹性肢100 之间。在方法的该阶段，包衣后的框架1的剖面类似于图6所示的情况。 本领域技术人员应知，道可视具体应用的需要而重复步骤S12-S15，可增 加释控层和治疗层的层数以适合于具体的应用。

在一个实施方式中，重复步骤S12-S15以提供具有与图9所示框架 类似或相同剖面的框架，如释控层31和治疗层30可以相互混合后进行 包衣，或者相互交织进行包衣框架1，释控层31内的聚合剂310在绝活 后形成包覆于框架1上的高分子聚合物的微观结构。该微观结构形成类 型立体的网状结构或者内部中空的网状结构，并在聚合过程中，将治疗层30包括的抗再狭窄药剂300包裹于该网状结构内或镶嵌于该网状结构 的分子缝隙之间，具体的，抗再狭窄药剂310被包裹在释控层31内、或 者通过氢键或者范德华力吸附在释控层31形成微观孔隙间，狭窄药剂能 够自由通过这些释控层31形成的微观孔隙，以便于在其释放至血管内腔 壁上，对易损斑块和非易损斑块进行处理。本领域技术人员还应知道， 在将后一层设置到以前包衣的层上之前，可采用本领域已知的任何方法 干燥或固化以前包衣的层。

在一个实施方式中，使最外层硬化以提供预定的控制洗脱速度。

在另一实施方式中，使中间层硬化以控制的下方治疗剂的洗脱速度。

在另一实施方式中，使至少一个中间层与外层硬化以控制紧邻各层 的下方的治疗剂的洗脱速度。各层的厚度可以与上述厚度相同或相似。 可通过浸渍涂布、喷涂或它们的组合提供药物洗脱部分。

在一个实施方式中，药物洗脱部可以是联接于框架1的预制药物洗 脱部分。

在一个实施方式中，可借助包含葡聚糖的自粘合剂施加药物洗脱部 分。

可通过浇铸预制药物洗脱部分。如图10是递送自膨胀型药物洗脱支 架的方法500的流程图。制备方法始于步骤S21提供自膨胀型支架(步骤 S)并在步骤S22用药物洗脱部分(即释控层31所包含的成分和治疗层30 所包含的成分)包衣该框架。可采用上述以及图5所示的方法用药物洗 脱部分包衣步骤S22提供的框架。在步骤S23，将框架设置在导管上并用限制性护套覆盖。随后，在步骤S24，将包衣的框架1递送至目标部位， 护套缩回以使该框架1膨胀从而接触血管内腔。在步骤S25，一旦递送， 治疗剂在预定时间内递送至治疗部位。

如图11，制备方法始于步骤S31。提供球囊可膨胀框架(步骤S31)并 在步骤S32用药物洗脱部分(即释控层31所包含的成分和治疗层30所 包含的成分)包衣该框架1。S32步骤中，可采用上述以及图4所示的制 备方法用药物洗脱部分包衣步骤S31提供的支架。在步骤S33，将框架设 置在球囊上方的导管上。随后，在步骤S34，将包衣的框架递送至目标部位，球囊膨胀以使该框架膨胀从而接触体腔。在步骤S35，一旦递送，治 疗剂在预定时间内递送至治疗部位。

本发明提供的支架制造方法还包括控制所述药物洗脱部的洗脱速 度，药物洗脱部包括治疗层和释控层；洗脱速度的控制包括提供厚度 15～25μm的治疗层、1～5μm的释控层及控制释控层的预设时间。即在上 述包衣框架1的层中，控制治疗层的厚度和释控层的厚度。

本发明提供的支架制造方法还包括控制所述球囊的降解速度，即控 制球囊3的壁材厚度，从而控制其被降解的速度。

本发明提供的生物体内药物洗脱支架的制造方法，制造过程简便， 能够有效地控制药物释放的速度，使得支架能够分阶段递送有效量的药 物，能够抵抗由于内皮细胞增生造成的非易损斑块对血管的再狭窄及由 炎症细胞形成的易损斑块引起的血管再狭窄。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围 并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范 围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种生物体内药物洗脱支架，其特征在于，包括：

框架，其包括多个纵向排列的支柱构件和连接相邻两个支柱构件的环形构件，所述框架为网环状结构，所述支柱构件沿所述框架形成的环形筒的长度方向延伸出若干弹性肢及沿所述环形筒的宽度方向延伸出的连接肢，所述连接肢用于连接所述环形构件，所述弹性肢具有多个且相互交叉，每相邻两个所述弹性肢具有相互背离的趋势，所述网环状为多个所述弹性肢交叉编织成网并成环形筒状；

连接在所述弹性肢之间的球囊；和

镶嵌在所述框架外的药物洗脱部；

其中，所述药物洗脱部包括治疗层和释控层；

所述治疗层包含抗再狭窄药剂，所述释控层适于在预设时间内缓慢被侵蚀，所述释控层还适于防止治疗量抗再狭窄药剂在预设时间内从所述药物洗脱层中释放。

2.根据权利要求1所述的生物体内药物洗脱支架，其特征在于，所述治疗层和所述释控层分别至少设置有一层，且分别多层重叠、交替设置、或者将治疗层和所述释控层混合后镶嵌在所述框架上。

3.根据权利要求1所述的生物体内药物洗脱支架，其特征在于，所述释控层包含聚合剂，所述聚合剂包含生物相容的糖和有机高分子聚合物，所述生物相容的糖与所述有机高分子聚合物共聚或者被包裹在所述有机高分子聚合物的微观结构内以形成所述聚合剂。

4.根据权利要求1所述的生物体内药物洗脱支架，其特征在于，所述球囊包含生物相容的糖。

5.根据权利要求3或4所述的生物体内药物洗脱支架，其特征在于，所述生物相容的糖为葡聚糖、右旋糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖、半乳糖、甘露醇或木糖醇中的至少一种。

6.根据权利要求3所述的生物体内药物洗脱支架，其特征在于，所述有机高分子聚合为选自聚交酯、聚乙烯交酯、聚羟基乙酸、苯乙烯-异丁烯-苯乙烯共聚物、羟基苯乙烯-异丁烯-羟基苯乙烯共聚物及衍生物、聚乙烯醇接枝聚乳酸聚经基乙酸共聚物、磷酸胆碱及左旋聚乳酸、聚经基乙酸聚乳酸共聚物、乙烯一醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸甲酯、聚己内酷或聚氨酯。

7.根据权利要求2所述的生物体内药物洗脱支架，其特征在于，所述抗再狭窄药剂被包裹在所述释控层内；

所述抗再狭窄药剂选自反义药物、抗肿瘤药、抗增殖药、抗血栓形成药、抗凝剂、抗血小板药、抗生素、抗炎药、治疗性物质、基因治疗药、治疗性物质、有机药物、药学化合物、重组DNA产物、重组RNA产物、胶原、胶原衍生物、蛋白质、蛋白质类似物、糖、糖衍生物、或它们的组合；

肝素、阿司匹林、水蛙素、秋水仙碱、抗血小板受体结抗剂、白甲氨蝶吟、嘌呤类、嘧啶类、植物碱类和埃坡破霉素类、雷公藤系列化合物、抗生素、激素、抗体治癌药物、环抱霉素、他克莫司及同系物、脱精肌菌素、霉酚酸脂、雷帕霉素及其衍生物、免疫抑制剂900520、免疫抑制剂900523、NK86-1086、达利珠单抗、缩酚酸环醚霉素戊酞胺、康乐霉素C、斯博格埃林、灵菌素25c、曲尼斯特、多球壳菌素、免疫抑制剂651814、SDZ214-104、环抱霉素C、布雷青霉素、麦考酚酸、布雷菲得菌素A、WS9482、糖皮质类固醇、替罗非班、阿昔单抗、埃替非巴肽、紫杉醇、放线菌素-D、或它们的组合。

8.一种生物体内药物洗脱支架的制造方法，其特征在于，所述制造方法包括：

提供具有网环状结构的框架，所述框架具有弹性肢；

将药物洗脱部镶嵌在所述框架上；和

将球囊连接在所述框架的所述弹性肢之间。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，还包括控制所述药物洗脱部的洗脱速度，所述药物洗脱部包括治疗层和释控层；

所述洗脱速度的控制包括提供厚度15～25μm的治疗层、1～5μm的释控层及控制所述释控层的预设时间。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，还包括控制所述球囊的降解速度。

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