KR20020019513A - Ｎ-(인돌카르보닐-)피페라진 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(상기 식에서, R1, R2, R4및 R5는 청구항 1에 주어진 의미를 가진다)
에 관한 것이다. 상기 화합물은 강력한 5-HT2A-길항제이고, 정신병, 정신분열증, 우울증, 신경학적 장애, 기억장애, 파킨슨병, 근위축성 외측 경화, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 신경성 대식 및 신경성 식욕부진과 같은 섭식장애, 및 생리전 증후군 및/또는 결정적인 영향을 미치는 강박행동(망상-강박장애, OCD)의 치료에 적합하다.

Description

Ｎ-(인돌카르보닐-)피페라진 유도체 {N-(INDOLCARBONYL-)PIPERAZIN DERIVATIVES}
본 발명은 화학식 I의 화합물:
(상기 식에서,
R1은 비치환 또는 R2및/또는 R3에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸 라디칼, 또는 Het1이고,
R2, R3는 상호 독립적으로 각각 Hal, A, OA, OH 또는 CN이고,
R4, R5는 상호 독립적으로 각각 H, CN, 아실, Hal, A, OA, OH, CONH2, CONHA 또는 CONA2이고,
R4및 R5는 또한 함께 탄소수가 3 내지 5인 알킬렌이고,
Het1은 비치환 또는 Hal, A, OA 또는 OH에 의해 일- 또는 이치환된 단핵 또는 이핵 불포화 헤테로고리계이고, 질소, 산소 및 황과 같은 하나, 둘 또는 세 개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고,
A는 탄소수가 1 내지 6인 알킬이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
상기 인돌 고리는 또한 이사틴 단위(isatin unit)로 대체될 수 있다)
및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에 관한 것이고, 여기서, (1H-인돌-5-일)-(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온은 제외된다.
본 발명은 유용한 특성, 특히 약제 제조에 사용될 수 있는 특성을 가진 신규 화합물을 찾아내는 것을 목적으로 한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물은 이들이 중추신경계에 작용하기 때문에, 우수한 내성과 함께 유용한 약리학적 특성을 가지는 것으로 밝혀졌다. 이 화합물은 5-HT2A수용체에 대한 친화력이 강하고, 또한 5-HT2A수용체-길항 특성을 나타낸다.
5-HT2A수용체에 대한 친화력을 생체외 검출하기 위하여, 예를 들면, 하기 시험(실시예 A1)을 할 수 있다. 5-HT2A수용체를 [3H]케탄세린(ketanserin)(수용체에 대한 친화력이 공지된 물질) 및 시험 화합물에 노출시킨다. 수용체에 대한 [3H]케탄세린의 친화력 감소는 5-HT2A수용체에 대한 시험 물질의 친화력을 나타내는 표시이다. 문헌(J.E. Leysen et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21: 301-314 또는 예를 들어, EP 0320983)에 기재된 바와 유사하게 검출한다.
5-HT2A수용체 길항제로서의 본 발명에 따른 화합물의 효능은 문헌(W. Feniuk et al., Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, in: The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, ed. Fozard JR, Oxford University Press, New York, 1989, p. 110)과 유사하게 생체외 측정할 수 있다. 따라서, 5-하이드록시트립타민에 의해 유발된, 래트 꼬리 동맥의 수축성이 5-HT2A수용체에 의해 매개된다. 시험계에서는, 배쪽의 래트 꼬리 동맥으로부터 제조된 혈관 링을 기관조(organ bath)에서 산소-포화된 용액으로 관류시킨다. 5-하이드록시트립타민의 농도를 증가시키면서 용액에 도입함으로써, 5-HT의 누적 농도에 대한 반응을 얻는다. 그리고 나서, 시험 화합물을 적당한 농도로 기관 조에 첨가하고, 5-HT에 대해 제2농도 곡선을 측정한다. 5-HT-유도된 농도 곡선이 더 높은 5-HT 농도로 이동하는 것에 대한 시험 화합물의 강도는 생체외에서 5-HT2A수용체-길항 특성의 척도이다.
5-HT2A-길항 특성은 문헌(M.D.Serdar et al., Psychopharmacology, 1996, 128: 198-205)과 유사하게 생체내에서 측정될 수 있다.
이와 마찬가지로, 5-HT2-길항 작용을 나타내는 다른 화합물은 예를 들면, EP0320983에 기재되어 있다.
항-부정맥 특성을 가진 유사한 피페라진 유도체는 예를 들면, EP 0431945에 기재되어 있다. 진통 특성을 가진 다른 인돌카르보닐 유도체는 EP 0599240에 기재되어 있다. WO 99-11641에는 5-HT2-길항 특성을 가진 페닐인돌 유도체가 기재되어 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 중추신경계의 기능적 장애 및 또한 염증을 치료하기 위한 동물 또는 인간약제에 모두 적합하다. 이 화합물은 발작 및 뇌빈혈과 같은 뇌경색(뇌졸중) 휴유증의 예방과 억제 및 신경이완의 추체외로 운동신경 부작용 및 파킨슨병의 치료, 알츠하이머병의 급성 및 증상 치료 및 근위축성 외측 경화의 치료에 사용될 수 있다. 이와 마찬가지로, 이 화합물은 뇌 및 척수 외상 치료를 위한 치료제로서 적합하다. 그러나, 이 화합물은 불안제거제, 항우울제, 항정신병제, 신경이완제, 항고혈압제 및/또는 결정적인 영향을 미치는 강박 행동(망상-강박 장애, OCD; 예를 들어, WO 9524194), 불안 상태 및 예를 들어, 빈박, 떨림 또는 발한(예를 들어, EP 319962)과 같은 불안 상태를 동반하는 생리학적 변화, 공황 발작, 정신병, 정신분열증, 식욕부진, 망상, 광장공포증, 편두통, 알츠하이머병, 수면장애 및 수면성 무호흡, 지발성 운동이상증, 학습장애, 노화-관련 기억장애, 대식과 같은 섭식장애, 예를 들어, 알콜, 아편제, 니코틴, 예를 들어, 코카인 또는 암페타민과 같은 정신자극제 등의 약물 남용(예를 들어, US 6004980), 성기능장애, 모든 종류의 고통 상태 및 섬유근통(예를 들어, WO 9946245)을 위한 약제학적 활성화합물로서 특히 적합하다.
화학식 I의 화합물은 신경이완성 약제 치료에서 추체외로 부작용(EPS)의 치료에 적합하다. EPS는 파킨슨-유사 증상, 착좌불능 및 실조 반응이 특징이다(예를 들어, EP 337136). 이 화합물은 또한 신경성식욕부진, 안지나(angina), 레이노(Reynaud) 현상, 관상동맥 혈관경련의 치료, 편두통(예를 들어, EP 208235), 통증 및 신경통(예를 들어, EP 320983)의 예방, 자폐증을 수반한 레트(Rett) 증후군, 아스퍼거(Asperger) 증후군, 또는 자폐성 장애, 주의력결핍상태, 발육 장애, 정신 미발육을 수반한 활동항진상태 및 상동성 행동 상태(예를 들어, WO 9524194)의 치료에 적합하다.
또한, 이 화합물은 과프롤락틴병과 같은 내분비선 장애, 또는 혈관경련, 혈전증 장애(예를 들어, WO 9946245), 고혈압 및 위장장애의 치료에 적합하다.
또한, 이 화합물은 문헌(WO 99/11641, 2쪽, 24-30줄)에 기재된 바와 같이 심혈관 장애 및 또한 추체외로 증상의 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 안압을 낮추고, 녹내장을 치료하는데 적합하다. 이들은 또한 동물의 에르고발린(ergovaline) 투여시 중독 증상을 예방 및 치료하는데 적합하다.
이 화합물은 또한 심혈관계 장애를 치료하는데 적합하다(WO 99/11641, 3쪽, 14-15줄).
본 발명에 따른 화합물은 또한 정신분열증 치료에 있어서 다른 활성 화합물과 함께 사용될 수 있다. 가능한 다른 활성 화합물은 문헌(WO 99/11641, 13쪽,20-26줄)에서 언급된 화합물들이다.
이 화합물은 또한 다른 약제학적 활성 화합물의 제조를 위한 중간체로 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 N-(인돌카르보닐)-피페라진 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 산부가염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 용매화합물, 예를 들면, 수화물 또는 알콜레이트에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 청구항 1에 따른 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
(1H-인돌-5-일)-(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온을 제외한, 청구항 1에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법은,
a) 화학식 II의 화합물:
(상기 식에서,
L은 Cl, Br, I 또는 유리 또는 기능적으로 변형된 반응성 OH기이고,
R4및 R5는 청구항 1에 기재된 의미를 가진다)
을 화학식 III의 화합물:
(상기 식에서, R1은 청구항 1에 나타낸 의미를 가진다)
과 반응시키거나,
b) 화학식 IV의 화합물:
(상기 식에서, R4및 R5는 청구항 1에 기재된 의미를 가진다)
을 화학식 V의 화합물:
L-CH2-CH2-R1
(상기 식에서, L은 Cl, Br, I 또는 유리 또는 기능적으로 변형된 반응성 OH기이고, R1은 청구항 1에 나타낸 의미를 가진다)
과 반응시키거나,
c) 적합하다면, 라디칼 R1, R4및/또는 R5중 하나를 예를 들면, OA기를 절단하여 OH기를 형성시키고, 및/또는 CHO기를 CN기로 전환시킴으로써 다른 라디칼 R1, R4및/또는 R5로 전환시키고,
및/또는 얻어진 화학식 I의 염기를 산으로 처리하여 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 약제로서의 청구항 1에 따른 화학식 I의 화합물, 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에 관한 것이며, 여기서 (1H-인돌-5-일)-(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온은 제외된다.
본 발명은 특히 5-HT2A수용체-길항 작용을 가진 약제로서의 청구항 1에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 이의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이의 염에 관한 것이다.
인돌 고리는 또한 이사틴 단위로 대체될 수 있다. 이사틴은 2- 및 3-위치에서 옥소로 치환된 이솔롤(isolole) = 인돌-2,3-디온이다.
예를 들어, A 또는 Hal과 같이 수회 언급되는 모든 라디칼에 있어서, 이들의 의미는 상호 독립적인 것이다.
라디칼 A는 탄소수가 1 내지 6, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4, 특히 1 또는 2인 알킬이다. 따라서, 알킬은 특히, 예를 들어, 메틸, 또한 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸,1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 또한 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸이다.
아실은 바람직하게는 탄소수가 1 내지 6이고, 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 또한 트리플루오로아세틸 또는 펜타플루오로프로피온일이다.
알킬렌은 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌이다.
OA는 바람직하게는 메톡시, 또한 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2차-부톡시 또는 3차-부톡시이다.
Hal은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 플루오르 또는 염소이다.
R1은 비치환, 바람직하게는 - 표시된 바와 같이 - 일치환된 페닐 또는 나프틸, 구체적으로 바람직하게는, 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필, o-, m- 또는 p-3차-부틸페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐, o-, m- 또는 p-하이드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메톡시페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-디플루오로메톡시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로메톡시페닐, 또한 바람직하게는, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2-클로로-3-메틸-, 2-클로로-4-메틸-, 2-클로로-5-메틸-, 2-클로로-6-메틸-, 2-메틸-3-클로로-, 2-메틸-4-클로로-, 2-메틸-5-클로로-, 2-메틸-6-클로로-, 3-클로로-4-메틸-, 3-클로로-5-메틸- 또는 3-메틸-4-클로로페닐, 2-브로모-3-메틸-, 2-브로모-4-메틸-, 2-브로모-5-메틸-, 2-브로모-6-메틸-, 2-메틸-3-브로모-, 2-메틸-4-브로모-, 2-메틸-5-브로모-, 2-메틸-6-브로모-, 3-브로모-4-메틸-, 3-브로모-5-메틸- 또는 3-메틸-4-브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리-3차-부틸페닐, 또한 바람직하게는 2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디트리플루오로메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2-하이드록시-3,5-디클로로페닐, 2-플루오로-5- 또는 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-2- 또는 4-클로로-3-트리플루오로메틸-, 2-클로로-4- 또는 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 4-브로모-2- 또는 4-브로모-3-트리플루오로메틸페닐, p-요오드페닐, 2-니트로-4-메톡시페닐, 2,5-디메톡시-4-니트로페닐, 2-메틸-5-니트로페닐, 2,4-디메틸-3-니트로페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 4-플루오로-3,5-디메틸페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 2,4-디클로로-5-메틸페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐 또는 2,4,6-트리이소프로필페닐이다.
R1은 또한 Het1이다.
Het1은 바람직하게는 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티엔일, 1-, 2- 또는 3-피롤일, 1-, 2,4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이속사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딘일, 또한 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피란일, 2-, 3- 또는 4-4-H-티오피란일, 3- 또는 4-피리다진일, 피라진일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티엔일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀일, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀린일, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸린일이다.
R1은 페닐, p-클로로페닐, p-플루오로페닐, 티오펜-2-일, 5-클로로티오펜-2-일, 2,5-디클로로티오펜-3-일 및 2- 또는 3-푸릴이 특히 매우 바람직하다.
R4, R5는 상호 독립적으로 각각 H, Hal, 탄소수가 1 내지 6인 알킬, 탄소수가1 내지 6인 알콕시 도는 하이드록실, 또한 시아노 또는 아실이다.
R4는 H, Hal, A, OA, OH, CN 또는 아실이 바람직하다. R5는 H가 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R1-CH2-CH2-피페라진카르보닐 라디칼이 인돌 고리의 4-, 5-, 6- 또는 7-위치에 치환된 것이다.
따라서, 본 발명은 특히 언급된 하나 이상의 라디칼이 상기 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 I의 화합물들에 관한 것이다. 바람직한 화합물 그룹 중 일부는, 화학식 I에 상응하는 하부 화학식 Ia 내지 Ie로 나타낼 수 있으며, 여기서 상세히 설명하지 않은 라디칼은 화학식 I에서의 의미를 갖지만,
Ia에서, R1은 페닐이고;
Ib에서, R1은 비치환 또는 Hal로 일치환된 페닐이고;
Ic에서, R1은 Hal로 일치환된 페닐, 또는 Het1이고;
Id에서, R1은 비치환 또는 Hal로 일치환된 페닐, 또는 Het1이고;
Ie에서, R1은 비치환 또는 Hal로 일치환된 페닐, 또는 Het1이고,
Het1은 비치환 또는 Hal 또는 A로 일- 또는 이치환된 불포화 헤테
로고리계이고, 질소, 산소 또는 황과 같은 하나 또는 두 개의 동일
하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고;
If에서, R1은 비치환 또는 Hal로 일치환된 페닐, 또는 Het1이고,
R4및 R5는 상호 독립적으로 각각 H, Hal 또는 A이고,
Het1은 비치환 또는 Hal 또는 A로 일- 또는 이치환된 불포화 헤테
로고리계이고, 질소, 산소 및 황과 같은 하나 또는 두 개의 동일
하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고,
Ig에서, R1은 비치환 또는 Hal로 일치환된 페닐, 또는 Het1이고,
R4, R5는 상호 독립적으로 각각 H, Hal 또는 A이고,
R4및 R5는 또한 함께 탄소수가 3 내지 5인 알킬렌이고,
Het1은 비치환 또는 Hal 또는 A로 일- 또는 이치환된 티엔일 또는
푸릴이고,
Ih에서, R1은 비치환 또는 Hal로 일치환된 페닐, 또는 Het1이고,
R4는 H, Hal, CN, 아실 또는 A이고,
R5는 H이고,
R4및 R5는 또한 함께 탄소수가 3 내지 5인 알킬렌이고,
Het1은 비치환 또는 Hal 또는 A에 의해 일- 또는 이치환된 티엔일
또는 푸릴이고;
Ii에서, R1은 비치환 또는 Hal에 의해 일치환된 페닐 또는 나프틸, 또는
Het1이고,
R4은 H, Hal, CN, 아실, A 또는 CONH2이고,
R5는 H이고,
R4및 R5는 또한 함께 탄소수가 3 내지 5인 알킬렌이고,
Het1은 비치환 또는 Hal 또는 A로 일- 또는 이치환된 티엔일 또는
푸릴이고,
여기서, 인돌 고리는 이사틴 단위로 대체될 수 있다)
화학식 I의 화합물과 이를 제조하기 위한 출발물질은 문헌[예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York 과 같은 표준작업서]에 기술된 바와 같은 공지된 방법을 사용하여, 즉 상기 반응에 적합하고 공지되어 있는 반응조건하에서 제조된다. 이 경우에, 그 자체로 공지되고 본 명세서에서 보다 상세하게 언급되지 않은 변형 방법들도 사용할 수 있다.
필요시, 청구된 방법을 위한 출발물질은 그 자리에서 형성할 수 있어서, 반응 혼합물에서 분리하지 않고, 즉시 계속 반응시켜 화학식 I의 화합물이 생성되도록 할 수도 있다. 한편, 반응을 단계적으로 수행할 수 있다.
화학식 II 및 V의 화합물에서, 라디칼 L은 바람직하게는 Cl 또는 Br이지만, I, OH 또는 이와 달리 바람직하게는 기능적으로 변형된 반응성 OH기, 특히, 탄소수가 1 내지 6인 알킬설폰일옥시(예를 들면, 메탄설폰일옥시) 또는 탄소수가 6 내지 10인 아릴설폰일옥시(예를 들면, 벤젠설폰일옥시, p-톨루엔설폰일옥시, 1- 또는 2-나프탈렌설폰일옥시) 또는 이와 달리, 트리클로로메톡시, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시, 또한 페녹시와 같은 알콕시일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시켜 얻을 수 있다.
일반적으로, 화학식 II 및 III의 출발물질은 공지되어 있고, 화학식 II 및 III의 비공지된 화합물은 공지된 화합물과 유사하게 쉽게 제조될 수 있다.
화학식 II 및 III의 반응은 아민의 알킬화 또는 아실화에 대해 문헌에 공지된 것과 같은 방법에 따라 진행된다. 그러나, 화합물을 보통 용매의 존재하에서 반응시킬 수 있다. 적당한 용매의 예로는, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 탄화수소류; 아세톤, 부탄온 등의 케톤류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, N-부탄올 등의 알콜류; 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산 등의 에테르류; 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 아세토니트릴 등의 니트릴류, 및 적당하다면, 또한 이들 용매와 다른 어떤 것의 혼합물 또는 물과의 혼합물을 들 수 있다. 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 또는 알칼리 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨 또는 칼슘의 약산의 다른 염과 같은 산결합제를 첨가하는 것, 또는 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기염기 또는 과량의 화학식 II의 피페라진 유도체를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 사용되는 조건에 따라, 반응시간은 수분 내지 14일; 반응 온도는 약 0 내지 150°, 일반적으로는 20 내지 130°이다.
또한, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 아민을 라디칼 R1을 포함하는 화학식 V의 성분과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반적으로, 반응성 성분은 공지되어 있거나, 이미 기술된 바와 같은 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
얻어진 화학식 I의 염기는 산을 사용하여 관련 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 적당한 산은 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 산이다. 따라서, 사용할 수 있는 무기산으로는 황산, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르토인산과 같은 인산, 질산, 설팜산을 들 수 있고, 또한 사용할 수 있는 유기산, 특히 지방족, 지환족, 방향성 지방족, 방향족 또는 헤테로고리형의 일염기성 또는 다염기성 카르복실산, 설폰산 또는 황산과 같은 유기산으로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 벤조산, 살리실산, 2-페닐프로피온산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌모노설폰산, 나프탈렌디설폰산 또는 라우릴황산을 들 수 있다.
화학식 I의 유리 염기는 바람직하다면 분자내 더이상 산기가 존재하지 않는 경우 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 강염기로 처리하여 이의 염으로부터 유리시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물이 유리산기를 갖는 경우, 염기로 처리하여 염을 형성시킬 수 있다. 적당한 염기로는 알칼리금속 수산화물, 알칼리토금속 수산화물 또는 1차, 2차 또는 3차 아민 형태의 유기 염기가 있다.
본 발명은 또한 정신병, 정신분열증, 우울증, 신경학적 장애, 기억장애, 파킨슨병, 근위축성 외측 경화, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 대식, 신경성식욕부진과 같은 섭식장애, 생리전 증후군 및/또는 결정적인 영향을 미치는 강박행동(망상-강박장애, OCD)을 치료하기 위한 5-HT2A수용체-길항 작용을 가진 본 발명에 따른 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 하나 이상의 약제 및 적합하다면 비히클 및/또는 부형제 및, 적합하다면 다른 활성 화합물을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
이 경우, 약제는 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 비히클 또는 부형제와 함께, 적당하다면 하나 이상의 다른 활성 화합물(들)과 조합하여 적당한 투여형태로 만들 수 있다.
본 발명은 또한 5-HT2A수용체-길항 작용을 가진 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 정신병, 정신분열증, 우울증, 신경학적 장애, 기억장애, 파킨슨병, 근위축성 외측 경화, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 대식, 신경성식욕부진과 같은 섭식장애, 생리전 증후군 및/또는 결정적인 영향을 미치는 강박행동(망상-강박장애, OCD)의 치료를 위해 5-HT2A수용체-길항 작용을 가진 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물의 용도에 관한 것이다.
약제학적 제제는 인간 및 동물 의학에서 약제로서 사용될 수 있다. 적당한 담체 물질은 장내(예를 들어, 경구) 또는 비경구투여 또는 국부적용에 적합하고, 본 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기물질로서, 예를 들어 물, 식물성유, 벤질알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토오스 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 바셀린을 들 수 있다. 특히, 정제, 제피정, 캅셀제, 시럽제, 현탁제, 드롭제 또는 좌제는 장내 투여에 사용되며, 액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액, 또한 현탁제, 에멀젼 또는 임플란트는 비경구투여에 사용되고, 연고제, 크림제 또는 산제는 국부적용에 사용된다. 본 발명의 신규 화합물은 또한 동결건조할 수 있고, 얻어진 동결건조물은 예를 들어 주사용 제제의 제조에 사용할 수 있다.
상기한 제제는 멸균처리할 수 있고, 및/또는 윤활제, 방부제, 안정제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 방향제 및/또는 향미제와 같은 부형제를 포함할 수 있다. 바람직하다면, 이 제제는 하나 이상의 다른 활성 화합물, 예를 들어 1종 이상의 비타민을 함유할 수 있다.
이 경우, 본 발명에 따른 물질은 일반적으로 공지된 제제와 유사하게 투여하고, 바람직하게는 투여량 단위당 약 0.1 내지 500mg, 특히 5 내지 300 mg으로 투여할 수 있다. 1일 투여량은 체중 1kg당 약 0.01 내지 250mg, 특히 0.02 내지 100 mg이 바람직하다.
이 경우, 본 발명에 따른 물질은 일반적으로 투여량 단위 당 1 내지 500mg, 특히 5 내지 100mg으로 투여하는 것이 바람직하다. 1일 투여량은 체중 1kg당 약 0.02 내지 10mg이 바람직하다. 각 환자에 대한 특정 투여량은 다양한 요인, 예를 들어 사용된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이요법, 투여시간 및 투여경로, 배설속도, 약제의 병용 및 치료할 특정 장애의 심각도에 따라 달라진다. 경구 투여가 바람직하다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 나타낸다. 다음 실시예에서 "통상의 반응 마무리"란 필요시, 용매를 제거하고, 필요시, 물을 첨가하고, 필요시 최종 산물의 구성에 따라 혼합물의 pH를 2 내지 10으로 조절하고, 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 분리해내고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제하는 것을 의미한다.
실시예 A1
5-HT2A수용체의 현탁액 제조:
래트 이마의 외피를 찬 버퍼 중에서 균질화한다. 이 균질액을 4℃ 및 50,000 X 에서 10분간 원심분리한다. 펠릿을 2.5ml의 찬 트리스 버퍼에서 재현탁하고, 버퍼를 첨가하여 10ml로 만들고, 상기와 같이 원심분리한다. 그리고 나서, 이 펠릿을 버퍼에서 재현탁하고, 희석하여 1ml 당 60mg 물질을 함유하는 균질액을 얻는다.
현탁액 0.1ml, [3H]케탄세린 5nM 용액 100㎕, 시험 화합물 용액 100㎕(리터 당 10-5내지 10-10범위의 농도)를 배양 튜브에 첨가하고, 버퍼를 사용하여 1ml로 만든다. 이 튜브를 37℃에서 15분 동안 배양한다. 이 튜브를 얼음조에 침지시켜 배양을 종료한 후, 냉각된 현탁액을 진공에서 유리 필터로 여과시킨다. 이 필터를 5ml의 차가운 버퍼로 3회 세척한 후, 신틸레이션 튜브로 옮긴다. 8ml의 트리톤 X 신틸레이터 유체에서 액체 신틸레이션 분광계로 이 필터를 분석한다.
실시예 1
2.0g의 4-카르복시인돌 및 8.1g의 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물을 60ml의 N-메틸피롤리돈(NMP)에 용해시킨 용액을, 2.36g의 4-펜에틸피페라진 및 8.2g의 에틸디이소프로필아민(EDIPA)을 20ml의 NMP에 용해시킨 용액으로 처리하고, 이어서, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 통상의 반응마무리하고, 조생성물을 얻는다. 이것을 아세톤에 용해시키고, 염산염은 염산 수용액을 사용하여 침전시킨다. 건조 후, 4.59g의 (1H-인돌-4-일)-(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온, 염산염, m.p. 289.3°를 얻는다.
, m.p. 289.3°
이와 유사하게, 하기 화합물들을 얻는다.
(1H-인돌-4-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온, 염산염, m.p. 250°;
(1H-인돌-4-일)-[4-(티오펜-2-일)피페라진-1-일]메탄온,
(1H-인돌-4-일)-[4-(5-클로로티오펜-2-일)피페라진-1-일]메탄온,
(1H-인돌-4-일)-[4-(티오펜-3-일)피페라진-1-일]메탄온,
(1H-인돌-4-일)-[4-(2,5-디클로로티오펜-3-일)피페라진-1-일]메탄온, 염산염, m.p. 166-168°;
(1H-인돌-5-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온,
(1H-인돌-5-일)-[4-(티오펜-2-일)피페라진-1-일]메탄온,
(1H-인돌-5-일)-[4-(5-클로로티오펜-2-일)피페라진-1-일]메탄온,
(1H-인돌-5-일)-[4-(티오펜-3-일)피페라진-1-일]메탄온,
(1H-인돌-5-일)-[4-(2,5-디클로로티오펜-3-일)피페라진-1-일]메탄온,
(3-포르밀-1H-인돌-5-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온, 염산염, m.p. 240.9°;
(1H-인돌-6-일)-[4-페네틸피페라진-1-일)메탄온,
(1H-인돌-6-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온, 염산염, m.p. 284.0-284.4°;
(1H-인돌-6-일)-[4-(티오펜-2-일)피페라진-1-일]메탄온, 염산염, m.p. 204.2-205.7°;
(1H-인돌-6-일)-[4-(5-클로로티오펜-2-일)피페라진-1-일]메탄온, 염산염, m.p. 251.0-252.5°;
(1H-인돌-6-일)-[4-(티오펜-3-일)피페라진-1-일]메탄온,
(1H-인돌-6-일)-[4-(2,5-디클로로티오펜-3-일)피페라진-1-일]메탄온, 염산염, m.p. 240-241°;
(3-포르밀-(1H-인돌-6-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온,
(3-시아노-1-(1H-인돌-6-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온, 염산염, m.p. 280°;
(1H-인돌-7-일)-[4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온, 염산염, m.p. 221°;
(1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온, 염산염, m.p. 274°;
(1H-인돌-7-일)-[4-(티오펜-2-일)피페라진-1-일]메탄온,
(1H-인돌-7-일)-[4-(5-클로로티오펜-2-일)피페라진-1-일]메탄온, 염산염,m.p. 251.0-252.5°;
(1H-인돌-7-일)-[4-(티오펜-3-일)피페라진-1-일]메탄온,
(1H-인돌-7-일)-[4-(2,5-디클로로티오펜-3-일)피페라진-1-일]메탄온,
(3-포르밀-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온,
염산염, m.p. 287°;
(3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온,
염산염, m.p. >300°;
(2,3-디메틸-1H-인돌-7-일)-(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온,
(2,3-디메틸-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온, 86.5-89°;
(2,3-디메틸-1H-인돌-7-일)-[4-(티오펜-2-일)피페라진-1-일]메탄온,
(2,3-디메틸-1H-인돌-7-일)-[4-(5-클로로티오펜-2-일)피페라진-1-일]메탄온,
(2,3-디메틸-1H-인돌-7-일)-[4-(티오펜-3-일)피페라진-1-일]메탄온,
(2,3-디메틸-1H-인돌-7-일)-[4-(2,5-디클로로티오펜-3-일)피페라진-1-일]메탄온,
(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-카르바졸-3-일)-(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온, 염산염, m.p. 235-237°;
(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-카르바졸-3-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온,
(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-카르바졸-3-일)-[4-(티오펜-2-일)피페라진-1-일]메탄온,
(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-카르바졸-3-일)-[4-(5-클로로티오펜-2-일)피페라진-1-일]메탄온,
(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-카르바졸-3-일)-[4-(티오펜-3-일)피페라진-1-일]메탄온,
(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-카르바졸-3-일)-[4-(2,5-디클로로티오펜-3-일)피페라진-1-일]메탄온,
(3-포르밀-(1H-인돌-6-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온,
염산염, m.p. 279.3°;
(1H-인돌-6-일)-[4-(5-클로로티오펜-2-일)피페라진-1-일]메탄온, 염산염, m.p. 257.5-259.0°;
(1H-인돌-4-일)-[4-(5-클로로티오펜-2-일)피페라진-1-일]메탄온, 염산염, m.p. 266-267°;
(3-시아노-1H-인돌-5-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온, 염산염, m.p. 210°;
(3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(나프트-2-일에틸)피페라진-1-일]메탄온, 염산염, m.p. 284.0-285.5°;
(3-시아노-1H-인돌-4-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온, 염산염, m.p. 284.0-285.5°;
(3-시아노-1H-인돌-4-일)-[4-(2-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온, 염산염, m.p. 213-215.5°;
(3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(2-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온, 염산염, m.p. 212.5-214°;
(3-아미노카르보닐-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온, 염산염, m.p. 280-281°;
(3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온, 메탄설폰산염, m.p. 212.5-214°;
(3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(5-클로로티오펜-2-일)피페라진-1-일]메탄온, 염산염, m.p. 301.5-303.0°;
(3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-펜에틸-피페라진-1-일)메탄온, 메탄설폰산염, m.p. 294.7-297°;
(3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(2,4-디플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온, 염산염, m.p. 295.6-297.0°;
7-{4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페라진-1-카르보닐}-1H-인돌-2,3-디온.
하기 실시예는 약학적 제제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사용 바이알
화학식 I의 활성 화합물 100g과 제2인산나트륨 5g을 이차 증류수 3ℓ에 용해시킨 용액을 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절한 다음, 멸균 여과하고, 주사용 바이알에 충전하고, 동결 건조하고, 멸균 방법으로 밀봉하였다. 활성 화합물을 5mg 함유하는 주사용 바이알을 얻었다.
실시예 B: 좌제
화학식 I의 활성 화합물 20g의 혼합물을 소야 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 후 몰드에 붓고 냉각시켰다. 활성 화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻었다.
실시예 C: 액제
화학식 I의 활성화합물 1g, NaH2PO4×2H2O 9.38g, Na2HPO4×12H20 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖중에 용해시켜 용액을 제조하였다. 이 용액을 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 채우고, 방사선으로 멸균 처리하였다. 이 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고제
화학식 I의 활성 화합물 500mg을 무균 조건하에서 바셀린 99.5g과 혼합하였다.
실시예 E: 정제
화학식 I의 활성 화합물 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 각 정제가 활성 화합물 10mg을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정제를 제조하였다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 슈크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제로 이루어진 제피물을 사용하여 통상의 방법으로 제피하였다.
실시예 G: 캅셀제
경질 젤라틴 캅셀에 화학식 I의 활성 화합물 2kg을 각 캅셀이 활성 화합물 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 충전하여 캅셀제를 제조하였다.
실시예 H: 앰플
화학식 I의 활성 화합물 1kg을 이차 증류수 60ℓ중에 용해시킨 용액을 앰플에 충전하고, 멸균 조건하에서 동결 건조하고, 멸균 방법으로 밀봉하였다. 활성 화합물을 10mg 함유하는 앰플을 얻었다.

Claims (8)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (상기 식에서,
    R1은 비치환 또는 R2및/또는 R3에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸 라디칼, 또는 Het1이고,
    R2, R3는 상호 독립적으로 각각 Hal, A, OA, OH 또는 CN이고,
    R4, R5는 상호 독립적으로 각각 H, CN, 아실, Hal, A, OA, OH, CONH2, CONHA 또는 CONA2이고,
    R4및 R5는 또한 함께 탄소수가 3 내지 5인 알킬렌이고,
    Het1은 비치환 또는 Hal, A, OA 또는 OH에 의해 일- 또는 이치환된 단핵 도는 이핵 불포화 헤테로고리계이고, 질소, 산소 및 황과 같은 하나, 둘 또는 세 개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고,
    A는 탄소수가 1 내지 6인 알킬이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    여기서, 인돌 고리는 또한 이사틴 단위로 대체될 수 있다)
    및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물(여기서 (1H-인돌-5-일)-(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온은 제외).
  2. a) 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    (상기 식에서,
    L은 Cl, Br, I 또는 유리 또는 기능적으로 변형된 반응성 OH기이고,
    R4및 R5는 제 1항에 기재된 의미를 가진다)
    을 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    (상기 식에서, R1은 제 1항에 나타낸 의미를 가진다)
    과 반응시키거나,
    b) 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    (상기 식에서, R4및 R5는 제 1항에 기재된 의미를 가진다)
    을 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    L-CH2-CH2-R1
    (상기 식에서, L은 Cl, Br, I 또는 유리 또는 기능적으로 변형된 반응성 OH기이고, R1은 제 1항에 나타낸 의미를 가진다)
    과 반응시키거나,
    c) 적합하다면, 라디칼 R1, R4및/또는 R5중 하나를 예를 들면, OA기를 절단하여 OH기를 형성시키고, 및/또는 CHO기를 CN기로 전환시킴으로써 다른 라디칼 R1, R4및/또는 R5로 전환시키고,
    및/또는 얻어진 화학식 I의 염기를 산으로 처리하여 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, (1H-인돌-5-일)-(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온을 제외한, 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  3. (1H-인돌-5-일)-(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온을 제외한, 약제로서의 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
  4. 5-HT2A수용체-길항 작용을 가진 약제로서의 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
  5. 정신병, 정신분열증, 우울증, 신경학적 장애, 기억장애, 파킨슨병, 근위축성 외측 경화, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 대식, 신경성식욕부진과 같은 섭식장애, 생리전 증후군 및/또는 결정적인 영향을 미치는 강박행동(망상-강박 장애, OCD)을 치료하기 위한 제 4항에 따른 약제.
  6. 하나 이상의 제 5항에 따른 약제, 및 선택적으로 비히클 및/또는 부형제 및 선택적으로 다른 활성 화합물을 포함하는 약제학적 제제.
  7. 5-HT2A수용체-길항 작용을 가진 약제의 제조에 있어서 제 1항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물의 용도.
  8. 제 7항에 있어서,
    정신병, 정신분열증, 우울증, 신경학적 장애, 기억장애, 파킨슨병, 근위축성 외측 경화, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 대식, 신경성식욕부진과 같은 섭식장애, 생리전 증후군 및/또는 결정적인 영향을 미치는 강박행동(망상-강박장애, OCD)의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 용도.
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