NL8801236A - Farmaceutische samenstelling. - Google Patents
Farmaceutische samenstelling. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8801236A NL8801236A NL8801236A NL8801236A NL8801236A NL 8801236 A NL8801236 A NL 8801236A NL 8801236 A NL8801236 A NL 8801236A NL 8801236 A NL8801236 A NL 8801236A NL 8801236 A NL8801236 A NL 8801236A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- lipid
- cefuroxime axetil
- composition according
- mixture
- coated particles
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
ψ* * . Farmaceutische samenstelling.
Deze uitvinding heeft betrekking op farmaceutische samenstellingen, die de 1-acetoxyethylester van cefuroxim bevatten, wat de verbeterde naam "cefuroximaxetil" heeft.
Cefuroxim, zoals geopenbaard in Brits octrooischrift 5 1453049 is een waardevol breed spectrum antibioticum, gekenmerkt door hoge aktiviteit tegen een breed traject van gram-positieve en gram-negatieve microorganismen, welke eigenschap wordt bevorderd door de zeer hoge stabiliteit van de verbinding ten opzichte van β-lactamasen geproduceerd door een reeks gram-negatieve microorga-10 nismen. Cefuroxim en de zouten ervan zijn in principe van waarde als injecteerbare antibiotica, daar zij slecht worden geabsorbeerd door het maag-darmkanaal.
Gevonden werd dat verestering van de carboxylgroep van cefuroxim als een 1-acetoxyethylester tot cefuroximaxetil. de doelma-15 tigheid bij orale toediening verbeterd zoals geopenbaard in Brits oc trooischrift 1.571.683. De aanwezigheid van de 1-acetoxyethyl vereste-ringsgroep leidt tot aanzienlijke absorptie van de verbinding uit het maag-darmkanaal, waarbij de veresterende groep wordt gehydrclyseerd door enzymen aanwezig in bijvoorbeeld serum en lichaamsweefsels, 20 tot het antibiotisch aktieve zuur. Het is bijzonder voordelig cefuro ximaxetil te gebruiken in een amorfe vorm zoals geopenbaard in Brits octrooischrift 2.127.401.
Cefuroximaxetil heeft daardoor de waardevclle therapeutische potentiaal van cefuroxim uitgebreid door een vorm van het antibioti-25 cum ter beschikking te stellen, die oraal kan worden toegediend eerder dan slechts door injectie.
Een geschikte manier om antibiotica aan te bieden voor orale toediening is in de vorm van korrels, die kunnen worden toegediend als een oplossing of suspensie of ingencmen met een slok water. Oplos-30 singen of suspensies van korrels zoals bijvoorbeeld een siroop zijn bijzonder geschikt voor orale toediening van antibiotica aan kinderen. Cefuroximaxetil heeft echter een buitengewoon bittere smaak, die lang aanhoudt en die niet geschikt kan worden gemaskeerd met zoetstoffen en aroma's tot conventionele korrelaanbiedingen.
35 Een ander probleem ontstaat door de neiging van cefuroxim axetil, zowel in kristallijne vorm als in de bovengenoemde amorfe vorm, een gelatineuze massa te vormen bij contact met waterige media.
Dit geleringseffekt is temperatuurafhankelijk maar treedt op bij tem- .8801236 i - 2 - 's peraturen van ongeveer 37°C, dat wil zeggen bij de fysiologische temperaturen, waarbij het uiteenvallen van een oraal toegediende korrel zal plaatsvinden. Wanneer er een betrekkelijk langzame dispersie van cefuroximaxetil plaatsheeft in het omringende waterige medium bij 5 de bacterie, is er het risico dat cefuroximaxetil aanwezig in de sa menstelling kan geleren. Een dergelijke gelvorming zou lelden tot slecht oplossen van het cefuxoximaxetil en dus een slechte absorptie uit het maag-darmkanaal, dat wil zeggen lage biobeschikbaarheid.
In het geval van korrelrecepten is het gebruik van deeltjes van kleine 10 diameter en groot specifiek oppervlak gewenst om een dergelijke gele- ring te vermijden.
Bij het recepteren van cefuroximaxetil tot korrels is het belangrijk vrijkomen van het geneesmiddel in enige vloeibare suspensie, die gebruikt wordt, of inderdaad in de mond te vermijden. Derge-15 lijke problemen kunnen worden geminiseerd door het cefuroximaxetil te recepteren als met lipide-beklede deeltjes, waarvan de bekleding een beperkte doordringbaarheid heeft voor water. Eventuele gaatjes in de bekleding zouden betekenen dat de bittere smaak niet effektief wordt gemaskeerd en het is daarom belangrijk dat de bekleding uit een stuk 20 is.
Gevonden werd dus, dat de buitengewoon bittere smaak van cefuroximaxetil kan worden overwonnen door toepassing van cefuroxim-axetildeeltjes met een integrale lipidebekleding, die nagenoeg onoplosbaar is in water, maar die gemakkelijk wordt gedispergeerd of 25 opgelost in maag-darmvloeistoffen. De gerecepteerde beklede deeltjes, breken, hoewel zij niet het bittere cefuroximaxetil vrijgeven in de vochtige omgeving van de mond, af bij contact met maag-darmfluïdum, waardoor een snelle dispersie en oplossen in het maag-darmkanaal mogelijk is.
30 Het Britse octrooischrift 2.081.092 bespreekt het gebruik van was (dat wil zeggen lipide) bekledingen met het doel de bitterheid van medicinale substanties te maskeren. Op bladzijde 1 regel 4 tot bladzijde 2 regel 5 wordt echter uitgelegd dat het gebruik van wasbekledingen leidt tot slecht oplossen van de medicinale stoffen 35 in het verteringskanaal waarvan voorbeelden gegeven worden met samen stellingen beschreven in Brits octrooischrift 1.323. 161, die pena-mecilline bevatten, bekleed met lipides, die gehydrogeneerde castor-olie bevatten; in Brits octrooischrift 2.081.092 wordt voorgesteld , .8801236 i - 3 - dit probleem te overwinnen door de gebruikte wassen te mengen met in water-zwelbare materialen. Dit zal duidelijk niet geschikt zijn voor cefuroximaxetilkorrels, die indien zij tot waterige suspensies worden gemaakt, een smaak-maskerende eigenschap bij bewaring geduren-5 de maximaal 14 dagen moeten behouden. Indien men een bekleding, die in water-zwelbare materialen bevat, wil gébruiken zal onvermijdelijk het smaak-maskerende effekt van de bekleding verloren gaan bij bewaring in waterige media gedurende deze periode.
Lipidebekledingen zijn tot nog toe ook gébruikt om vrij 10 vloeiende poeders te geven (zie bijvoorbeeld Amerikaans octrooischrift 3.247.065) en bij de bereiding van langzaam vrijkomende medikamenten, die gerecepteerd kunnen worden als tabletten of capsules (zie bijvoorbeeld Amerikaans octrooischrift 3.146.167). Dergelijke produktenhébben echter in het algemeen een veel grotere deeltjesafmeting gehad dan aan-15 vaardbaar zou zijn voor opname in een waterige suspensie voor orale toediening. Bovendien is het met het oog op (i) het gébruik in het verleden van lipidebekledingen in medikamenten die langzaam vrijkomen, (ii) het probleem van de lage biobeschikbaarheid van de medicinale substantie, wanneer wasbekledingen worden gébruikt zoals beschreven 20 in Brits octrooischrift 2.081.092 en (iii) de bekende neiging van cefuroximaxetil om te geleren met hierbij samengaande slechte absorptie door het maag-darmkanaal, bijzonder verrassend dat cefuroximaxetil-deeltjes voorzien van een integrale lipidebekleding zo snel disperge-ren en oplossen in het maag-darmkanaal en het dus mogelijk maken aan-25 vaardbare niveaus van biobeschikbaarheid te verkrijgen.
Volgens één aspect van de uitvinding voorziet men daarom in een samenstelling, die cefuroximaxetil bevat in deeltjesvorm, waarbij de deeltjes worden voorzien van integrale bekledingen van een li-pide of een mengsel van lipides, dat onoplosbaar is in water en dat 30 dient om de bittere smaak van cefuroximaxetil bij orale toediening te maskeren, maar dat zal dispergeren of oplossen bij contact met maag-darmvloeistof.
Om te voorzien in smaakmaskerende deeltjes van cefuroximaxetil geschikt voor orale toediening moet het smeltpunt van het ge-35 bruikte lipide voldoende hoog zijn om smelten van de beklede deeltjes in de mond te voorkomen, wat zou leiden tot vrijkomen van de bitter-smakende aktieve ingrediënt, maar niet zo hoog dat de cefuroximaxetil aktieve ingrediënt zelf smelt en/of chemisch achteruitgaat gedurende .8801236 4 - 4 - het bekledingsproces. Het lipide of mengsel van lipides voor gebruik volgens de uitvinding zal dus geschikt het smeltpunt hébben van 30-8CPC en bij voorkeur 40-70°C. Wanneer de samenstelling volgens de uitvinding amorf cefuroximaxetil bevat, moet het smeltpunt van het 5 lipide of mengsel van lipides nog veel liever 45-60°C zijn.
Geschikte lipides omvatten vetzuren of eenwaardige alkoho- len ervan, gefixeerde oliën, vetten, wassen, sterolen, fosfolipiden en glycolipiden. Het lipide kan bijvoorbeeld een hoog moleculair (C^q_2q) recht verzadigd of onverzadigd alifatisch zuur zijn, zoals 10 stearinezuur of palmitinezuur, een triglyceride bijvoorbeeld een gly- oerylester van een hoog moleculair (c. alifatisch zuur, zoals 10-30 glyceryltrilauraat of glyceryltrimyristaat; een partieel gehydroge-neerde plantaarige olie, zoals katoenzaadolie of sojaboonolie; een was bijvoorbeeld bijenwas of carnaubawas; een hoog-moleculaire 15 ^C10-30^ rechte alifatische alkohol zoals stearylalkohol of cetylal- kohol; of een mengsel ervan. Mengsels van hoog-moleculaire zuren, zoals mengsels van stearine- en palmitinezuur, mengsels van hoog-moleculaire rechte alifatische alkoholen, zoals ketostearylalkohol, mengsels van partieel gehydrogeneerde katoenzaad en sojaboonoliën en meng-20 seis van hoog-moleculaire alifatische zuren en glycerylesters zoals een mengsel van stearinezuur en glyceryltrilauraat kan men bijvoorbeeld gebruiken. Een bijzonder voorkeurslipide dab voorziet in een goede biobeschikbaarheid en dat fysische eigenschappen heeft, die bijzonder verenigbaar zijn met cefuroximaxetil is stearinezuur gemengd 25 met palmitinezuur in een verhouding in het traject van 3:7 tot 7:3 naar het gewicht, liefst ongeveer 1:1 naar het gewicht.
De samenstelling volgens de uitvinding kan cefuroximaxetil bevatten in kristallijne vorm of liever in amorfe vorm, bijvoorbeeld zoals beschreven in Brits octrooischrift 2.127.401.
30 Desgewenst kan het cefuroximaxetil eerst worden onderbe kleed met een stof met bekledingseigenschappen. Deze onderbekleding kan dienen om het cefuroximaxetil te beschermen, wanneer het chemisch gevoelig zou zijn voor het lipide, waarmee het wordt bekleed.
De stof met bekledingseigenschappen gebruikt voor de onder-35 bekleding is bij voorkeur in water oplosbaar en is bij voorkeur een filmvormend middel. Filmvormende middelen, die nuttig zijn, omvatten polysaccharides, zoals maltodextrine, alkylcelluloses zoals methyl-of ethylcellulose, hydroxyalkylcelluloses (bijvoorbeeld hydroxypropyl- .8801236 - 5 - * cellulose of hydroxypropylmethylcelluloses) polyvinylpyrrolidon en polymeren op basis van methacrylzuur. Deze kunnen worden aangebracht uit waterige of niet-waterige systemen naar gelang geschikt is. Malto-dextrine verdient in het bijzonder de voorkeur. Onderbeklede deeltjes, 5 waarin het cefuroximaxetil aanwezig is in een concentratie van 10- 30 gew.%, bijvoorbeeld ongeveer 20 gew.%, kunnen geschikt worden gebruikt voor bekleding door het lipide.
De met lipide-beklede deeltjes volgens de uitvinding zullen bij voorkeur 5-90%, liever 5-50% en liefst 5 of 10 tot 30 gew.% cefuro-10 ximaxetil bevatten. Wanneer het cefuroximaxetil eerst onderbekleed is bevatten de met lipidebeklede deeltjes bij voorkeur 5-15 gew.% cefuro-ximaxetil; wanneer geen onderbekleding wordt gebruikt bevattende met lipidebeklede deeltjes liefst 10-30 gew.% cefuroximaxetil.
In het algemeen kunnen deeltjes voorzien van een integrale 15 lipidebekleding om de bittere smaak van het cefuroximaxetil te maske ren een diameter hebben van minder dan 250 micron. Beklede deeltjes met diameters in het traject van 1-250 micron verdienen dus de voorkeur. De afmeting van de beklede deeltjes is een belangrijke factor met betrekking tot de biobeschikbaarheid van het cefuroximaxetil en 20 de aanvaardbaarheid van dergelijke produkten voor orale toediening, waarbij deeltjes met een gemiddelde deeltjesafmeting van meer dan ongeveer 250 micron gemiddelde diameter naar het volume een ongewenste ruwe korrelsmaak hebben. Farmaceutische produkten volgens de uitvinding zullen dus in het algemeen de vorm hebben van beklede deeltjes 25 met een gemiddelde diameter naar het volume van minder dan 100 micron, bijvoorbeeld in het traject van 20-100 micron of meer in het bijzonder 30-60 micron. Het is geschikt de integrale lipidebekledingen aan te brengen op deeltjes, die voor het bekleden een gemiddelde diameter hebben naar het volume van minder dan 80 micron, bijvoorbeeld in het 30 traject van 5-50 micron. Men kan bijvoorbeeld amorf cefuroximaxetil bereiden in de vorm van holle microkorreltjes met een gemiddelde diameter naar het volume in het traject van 5-50 micron volgens een sproeidroogmethode zoals beschreven in Brits octrooischrift 2.127.401.
De beklede deeltjes volgens de uitvinding kunnen geschikt 35 worden bereid door atomiseren van een dispersie van deeltjesvormig cefuroximaxetil in een gesmolten lipide en afkoelen van de aldus verkregen beklede deeltjes en een dergelijke werkwijze vormteen verder kenmerk van de uitvinding. De dispersie kan worden bereid door toe- .8801236 4« ,.
-6-.
voegen van deeltjesvormig cefuroximaxetil aan het gesmolten lipide of mengsel van lipides of anderzijds kan men de ingrediënten van de dispersies samen mengen in de vaste toestand en dan het lipide of mengsel van lipides smelten.
5 Het deeltjesvormige cefuroximaxetil kan worden gedispergeerd in het gesmolten lipide op conventionele methodes, bijvoorbeeld met een menger met hoge afschuifkracht. In het algemeen zal de temperatuur van het gesmolten lipide 10-20°C boven het smeltpunt ervan liggen.
Een bijzondere voorkeursdispersie ter bereiding van met li-10 pidebeklede deeltjes van cefuroximaxetil is een dispersie van cefuro ximaxetil in een mengsel van stearinezuur en palmitinezuur in een verhouding in het traject van 3:7 tot 7:3 naar het gewicht, bij voorkeur in het traject van ongeveer 1:1 naar het gewicht. De hoeveelheid cefuroximaxetil in de dispersies ter bereiding van met lipidebeklede deel-15 tjes overeenkomstig de uitvinding wordt zodanig berekend dat de gewen ste hoeveelheid cefuroximaxetil in de beklede deeltjes zit, zoals hierboven beschreven. De gesmolten dispersie wordt geatomiseerd tot deeltjes van met lipidebeklede cefuroximaxetil bij afkoeling. Methodes die men kan gebruiken omvatten de toepassing van conventionele atomi-20 seerinrichtingen, zoals roterende atomiseerinrichtingen, drukspuitmon- den, pneumatische spuitmonden en sonische spuitmonden.
Het gebruik van een pneumatische spuitmond en in het bijzonder een twee-fluïdum interne of externe meng-pneumatische spuitmond-atomiseerinrichting gemonteerd in een standaard sproeidroog/afkoel-25 apparaat is bijzonder geschikt. Een geschikte interne twee-fluïdum spuitmond is als bijvoorbeeld beschreven in Brits octrooi 1.412.133.
Bij het atomiseerproces waarbij meneeninterne meng twee-fluïdum spuitmondatomiseerinrichting toepast, welke atomiseerproces een voorkeurskenmerk vormt van de uitvinding, wordt de gesmolten lipide-30 dispersie van cefuroximaxetil in het algemeen toegevoerd aan de atomi- seerkop bij een temperatuur van 60-80°C, bij voorkeur 65-75°C, waarbij de juiste temperatuur afhangt van het bepaalde lipidemateriaal dat men gebruikt. Het atomiseergas toegevoerd aan de spuitmond kan lucht zijn of een inert gas, zoals droge stikstof. De temperatuur 35 van het gas zal in het algemeen in het traject van 60-90°C, bij voorkeur 70-85°C liggen, waarbij de juiste temperatuur afhangt van het bepaalde lipidemateriaal dat men gebruikt. Gevonden werd dat bij het bekledingsprocès de temperatuur waarop de gesmolten dispersie .8801236 - 7 - wordt gehouden bij voorkeur in een traject ligt van 10-20°C boven het smeltpunt van het lipide of mengsel van lipides dat men gebruikt om te voorzien in een dispersie met de gewenste viscositeit voor atomisering. De atomiseerdruk wordt gewenst zodanig geregeld dat beklede 5 deeltjes worden verkregen van de voorkeursafmeting zoals hierboven aangegeven.
De beklede deeltjes kunnen worden gestold en verzameld op gebruikelijke wijzen, De beklede deeltjes kunnen geschikt worden gestold door toevoeren van een stroom koele lucht of bij voorkeur 10 droge stikstof aan de sproeikamer op een temperatuur van bijvoor beeld 0-30°C, bij voorkeur 5-20°C, zodat koeling en stolling van de deeltjes volledig is. Het produkt kan bijvoorbeeld worden verzameld met een cycloonseparator, een stoffilter of onder de zwaartekracht.
Wanneer cefuroximaxetil voor dispersie in het lipidemate-15 riaal wordt onderbekleed, kan men de onderbekledingssubstantie aan brengen op het cefuroximaxetil met conventionele bekledingsmethodes, bijvoorbeeld sproeibekleding onder toepassing van een gefluidiseerd bedgranulator, een centrifugale gefluïdiseerde bedbekleder of een sproeidroger of bekleder met een roterende granulator. Bij de berei-\ 20 ding van met lipidebeklede deeltjes volgens de boven beschreven werk- i wijze, ligt de concentratie van onderbekleed cefuroximaxetil in de gesmolten dispersie geschikt in het traject van 20-80 gew.%, liever 35-65 gew.%. De lipidebekleding voorziet aldus bij voorkeur in 20-80%, liever 35-65 gew.% van beklede deeltjes volgens de uitvinding, 25 die bereid zijn uit onderbekleed cefuroximaxetil.
De deeltjesvormige produkten volgens de uitvinding kunnen worden gebruikt in farmaceutische samenstellingen voor orale toediening en kunnen worden aangeboden als een suspensie voor toediening, als een droog produkt voor hersamenstelling met water of andere ge-30 schikte drager voor het gebruik voor toediening als een suspensie, of voor direkte toediening en daarna omlaag gespoeld met water of andere geschikte vloeistof. Dergelijke preparaten kunnen worden bereid op conventionele wijzen met farmaceutisch aanvaardbare toevoegsels, zoals suspenderings- en/of bindmiddelen bijvoorbeeld alkylcelluloses, 35 zoals methylcellulose, hydroxyalkylcelluloses zoals hydroxypropylcel- lulose en hydroxypropylmethylcellulose, natriumcarboxymethylcellulo-se of mengels daarvan,voorgegelatineerd maïszetmeel of polyvinylpyr-rolidon; vulstoffen bijvoorbeeld sucrose, zetmeel, lactose en micro- .8801236
'K
- 8 - kristallijne cellulose; adsorbentia en stroomhulpmiddelen zoals talk, aluminiumoxyde en siliciumdioxyde; emulgeer- of verdikkingsmiddelen bijvoorbeeld lecithine of aluminiumstearaten; oppervlakteaktieve middelen bijvoorbeeld natriumlaurylsulfaat of niet-ionische polyoxyethy-5 leen-polyoxypropyleencopolymeren; conserveringsmiddelen bijvoorbeeld methyl of propylhydroxybenzoaten of sorbinezuur; kleurstoffen bijvoorbeeld titaandioxydepigmenten, lakverfkleuren en ijzeroxydepigmenten; aromastoffen bijvoorbeeld (pepermunt)aroma's zoals pepermuntaromatise-ringsmiddelen; en massazoetmakers bijvoorbeeld sorbitol en sucrose of 10 kunststofzoetmakers bijvoorbeeld saccharinenatrium en natriumcyclamaat.
Wanneer de toevoegsels in vaste vorm zijn, kan men de deeltjes volgens de uitvinding mengen met de toevoegsels in de vorm van een droog mengsel of de toevoegsels kunnen zelf worden gerecepteerd tot een excipiëntkorrel voor mengen met de aktieve deeltjes volgens de 15 uitvinding, of liefst kan men de deeltjes van de uitvinding samen granuleren met de toevoegsels onder toepassing van conventionele methodes.
Dergelijke granuleringsmethodes omvatten het gebruik van conventionele granulatoren bijvoorbeeld sproeigranulatoren, roterende 20 granulatoren, centrifugale gefluïdiseerde bedgranulatoren, hoge-snel- heidsmengergranulatoren en extrusie en verkleiningsmethodes. Het drogen kan worden uitgevoerd op conventionele wijzen, bijvoorbeeld in de granulator of in de droogoven of heteluchtoven. Het is natuurlijk gewenst dat de korrels worden bereid op een wijze die geschikt is om 25 te voorzien in korrels van de gewenste afmeting; dit kan in het alge meen geschieden door conventionele instelling van de omstandigheden van de granulatie en zonodig door de aldus geproduceerde korrels te zeven.
Wanneer het farmaceutische preparaat voor orale toediening 30 wordt aangeboden als een suspensie, kan dit in waterige of niet-wate rige drager zijn mits deze verenigbaar is met het lipidebekledingsma-teriaal. Geschikte niet-waterige dragers voor suspensie omvatten bijvoorbeeld amandelolie, gefraktioneerde kokosnootolie of olieachtige esters.
35 Volgens een verder aspect voorziet de uitvinding daarom in een farmaceutisch preparaat voor orale toediening bestaande uit een samenstelling volgens de uitvinding samen met één of meer farmaceutische dragers of excipiëntia.
.8801236 - 9 -
In het bijzonder voorziet men in een korrel voor orale toediening bestaande uit de beklede deeltjes van cefuroximaxetil van de uitvinding samen met één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiëntia. Het excipiëntmateriaal bestaat bij voorkeur uit een 5 zoetmaker, bijvoorbeeld sucrose, Andere farmaceutisch aanvaardbare excipiëntia, die aanwezig kunnen zijn, omvatten die welke hierboven zijn beschreven. De korrels kunnen worden bereid onder toepassing van conventionele methodes als boven beschreven. Granulering kan bijvoorbeeld geschieden door mengen van de ingrediënten en granuleren met wa-10 ter. De verkregen korrels kunnen door een zeef worden gevoerd om deeltjes van te grote afmeting te verwijderen. Korrels met een diameter beneden 1000 micron en in het bijzonder beneden 800 micron verdienen de voorkeur.
Wanneer de deeltjes volgens de uitvinding worden gerecep-15 teerd in een waterig medium, bevat dit voordelig een oraal aanvaardba re opgeloste stof met een betrekkelijk hoqe concentratie, daar dit bijdraagt tot het handhaven van de smaak-maskerende eigenschappen van de lipidebekleding. Het waterige medium kan bijvoorbeeld een suiker bevatten, bijvoorbeeld sucrose, voordelig in een concentratietraject 20 van 50-85 gew.%, bij voorkeur 60-80 gew.%. Een dergelijke opgeloste stof kan geschikt worden opgenomen in de korrels, die een deeltjesvormig produkt volgens de uitvinding bevatten. In het geval van sucrose dient dit ook als een zoetmaker en conserveringsmiddel.
De farmaceutische produkten volgens de uitvinding, gerecep-25 teerd voor orale toediening als een suspensie, kunnen worden samenge steld met een geschikte hoeveelheid water, bijvoorbeeld bij orale toediening van cefuroximaxetil. De deeltjes zullen typisch worden aangeboden zodanig dat een multidosissuspensie wordt gegeven, die het equivalent bevat van 500 mg tot 10 g cefuroxim of een enkelvoudige dosis 30 suspensie, die het equivalent bevat van 100-1000 mg cefuroxim.
Doses gebruikt voor menselijke behandeling zullen typisch in het traject liggen van 100-3000 mg cefuroxim per dag, bijvoorbeeld 250-2000 mg cefuroxim per dag voor volwassenen en 125-1000 mg cefuroxim per dag voor kinderen, hoewel de juiste dosis zal afhangen van 35 onder andere de frequentie van de toediening.
De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding.
Het in de voorbeelden gebruikte cefuroximaxetil is zeer zuiver gesproeidroogd amorf materiaal bereid als beschreven in Brits * β 8 0 12 36 - 10 - octrooischrift 2.127.401 met een gemiddelde deeltjesdiameter naar het volume in een traject van 5-50 micron.
Revel A is een commerciële voedingskwaliteit van stearinezuur, Hyfac is een commerciële kwaliteit van stearinezuur, Dynasan 112 5 is glyceryltrilauraat en Dynasan 114 is glyceryltrimyristaat. Revel A,
Hyfac, Dynasan 112 en Dynasan 114 zijn alle merken.
Stearinezuur BPC wordt gespecificeerd als een mengsel van vetzuren, hoofdzakelijk stearine- en palmitinezuur in de British Pharmaceutical Codex (1973). In de United States "National Formulary 10 XV, 1980", wordt stearinezuur USNF gespecificeerd als niet minder dan 40% stearinezuur, niet minder dan 40% palmitinezuur en niet minder dan 90% stearine en palmitinezuur te bevatten.
De deeltjesafmetingen voor de voorbeelden 1-3 worden gedaan door een optische microscoop, Coulterteller en laserstraalver-15 strooiing onder toepassing van de volgende methodes: 1. Optische microscopie
Men suspendeert een klein monster van met lipidebekleed materiaal op een microscoopglaasje in silicoonfluïdum en bekijkt de deeltjes en telt bij een vergroting van 100 x onder een Imanco FMS micros-20 coop.
Voor elke charge maakt men twee glaasjes en telt negen vel den per glaasje. De deeltjes worden gemeten met betrekking tot een British Standard graticule (BS 3406, 1961) en toegewezen aan afmetings-banden variërend van ^60^im tot <7,5^im. Het getelde getal in elke af-25 metingsband wordt opgetekend en gebruikt om een volumegemiddelde diameter (VMD) te berekenen met de volgende formule: m 4 Σ N( i) i 'x x i=l 30 m i=l N (xi) = aantal in gegeven afmetingsband χί = middelpunt van afmetingsband 35 2, Coulterteller
Men suspendeert een klein monster van met lipidebekleed materiaal in Coulterdispergeringsmiddel op een microscoopglaasje.
.8801236
•J
- 11 - '
Men voegt een hoeveelheid van dit gedispergeerde monster toe aan de maatbeker van de Coulterteller, die een 1% oolossing van natriumchloride in gedestilleerd water bevat gefiltreerd door eenO ,45 micrometer Millipore-filter, totdat de concentratieindex op de Coulterteller (model TAII) 5 tussen de 5 en 10% staat. De inhoud van de beker wordt dan geultraso- niceerd gedurende 30 seconden, weer in de Coulterteller gebracht en geroerd gedurende één minuut voordat men afleest. Een telling van een aantal wordt genomen van de deeltjes in een aantal afmetingsbanden in het traject van 8,0pm tot 128,0^im. Men herhaalt de telling na in to-10 taal vier minuten roeren.
Men neemt het gemiddelde van de één minuuts en vier minuuts tellingen voor elke afmetingsband en gebruikt om een VMD (formule als beschreven in methode 1) te berekenen.
De meting wordt herhaald vanaf de start van de roonsterberei-15 ding voor minimaal vijf afzonderlijke monsters per charge. De vijf VMD- waarden worden gemiddeld tot een enkelvoudig samengesteld gemiddelde.
Tenzij anders vermeld zijn alle in deze beschrijving genoemde gemiddelde diameters naar het volume gemeten volgens de Coultertel-lermethode.
20 3. Laserstraalverstrooiing
Men voegt een 5 mg monster van met lipidebekleed materiaal toe aan 5 ml 0,25% Tween 80 in gedestilleerd water en soniseert gedurende 60 minuten. De monsterkolf wordt tweemaal op z'n kop gezet om de inhoud te mengen en men voegt het monster dan druppelsgewijs toe aan 25 de mengeel van een Malvern 3600 E-type deeltjesafmetingmeter, tot dat een bundelverduistering van 0,2 wordt verkregen. Men leest af na één en vier minuten roeren in de monstercel.
Men berekent de VMD-waarde voor elk monster. Men voert metingen uit op minimaal vijf monsters van elke charge en berekent hier-30 uit een samengesteld gemiddelde.
Voorbeeld 1
Men bereidt een dispersie van 150 g amorf cefuroximaxetil in 850 g stearinezuurpoeder BPC door het lipide te smelten, de temperatuur van het gesmolten lipide te laten stijgen tot een temperatuur 35 van ongeveer 15°C boven het smeltpunt ervan en het cefuroximaxetil toe te voegen onder roeren.
Men voert de gesmolten lipide/cefuroximaxetildispersie toe aan een sproeidroger/afkoelinrichting onder toepassing van een peri- .8801236 i - 12 - staltische pomp en atomiseert onder toepassing van een externe meng twee-fluïdum spuitmond (spuitmondafvoerdimensies 2,54 mm (vloeistof-opening) en 3,81 tot 4,57 mm (ringatomiseerfluïdumopening)) met lucht bij een temperatuur van 65-70°C en een atomiseerdruk van ongeveer 5 345 kPa. Het produkt wordt gekoeld met een stroom lucht toegevoerd aan de sproeikamer bij omgevingstemperatuur en men verzamelt het gestolde produkt in een cycloonseparator.
Voorbeeld 2
Men bereidt een dispersie van 150 g amorf cefuroximaxetil 10 in 850 g stearinezuur BPC uit een droog mengsel van de ingrediënten door het lipide te smelten, en de temperatuur op ongeveer 15°C boven het smeltpunt van het lipide te houden.
Men pompt de gesmolten lipide/cefuroximaxetildispersie in een sproeidroog/afkoelapparaat met een snelheid van 300-500 ml per 15 minuut en atomiseert met een inwendige meng twee-fluïdum spuitmond (geleverd door Delavan Limited, Widnes, Cheshire catalogus nummer 32163-1 en zoals beschreven in Brits octrooischrift 1.412.133) met lucht bij een temperatuur van 65-70°C en een atomiseerdruk in het traject van 276-345 kPa. Het produkt wordt gekoeld met een stroom lucht 20 toegevoerd aan de sproeikamer bij omgevingstemperatuur en men verza melt het gestolde produkt door zwaartekracht.
Voorbeeld 3
Men bereidt een dispersie van amorf cefuroximaxetil in . stearinezuurpoeder BPC als in voorbeeld 2.
25 Men pompt de gesmolten lipide/cefuroximaxetildispersie met een tandradpomp in een sproeidroog/afkoelinrichting en atomiseert met een externe meng twee-fluïdum spuitmond (2,0 mm boring) met lucht bij een temperatuur van 75°C en een atomiseerdruk van 310 kPa. Men koelt het produkt met een luchtstroom toegevoerd aan de sproeikamer 30 bij omgevingstemperatuur en verzamelt het gestolde produkt in een cy cloonseparator.
De volgende deeltjesafmetingen worden opgetekend voor charges van materiaal bereid volgens de in de voorbeelden 1-3 beschreven werkwijzen: .8801236 -¾ - 13 -
Voorbeeld Malvern 3600 Coulterteller Optische micros-
No. E-type deel- TAXI copie Imanco FMS
______tjesmeter_ 1 44,91 ^im 48,73 ƒ1111 42,07 ƒ1111 5 n=10 n = 5 n = 2 2 43,93 jm 38,80 ^im 40,10 ƒ1111 charge A n = 20 n= 5 n = 2 2 55,56 44,43 jm 43,86 ƒ1111 charge B n = 10 n = 5 n=2 10 3 29,46 ƒ1111 37,21 ƒ1111 35,18 ƒ1111 n = 10 n = 10 n = 2
Alle deeltjesafmetingen zijn uitgedrukt als VMD. n = aantal gemeten monsters.
Voorbeeld 4 15 Men verwarmt een droog mengsel van 124 g cefuroximaxetil en 676 g stearinezuurpoeder BPC tot 68°C onder roeren om het lipide te smelten en een suspensie te vormen. Men brengt de gesmolten lipide/-cefuroximaxetildispersie over naar een sproeikoelkamer met een snelheid van ongeveer 400 ml per minuut door druk op de smeltketel uit 20 te oefenen. Deze wordt dan geatomiseerd met een inwendige meng twee- fluidum spuitmond (zoals beschreven in voorbeeld 2) met lucht bij een temperatuur van 78 °C en een druk van 380 kPa. Het produkt wordt gekoeld in een stroom lucht toegevoerd aan de sproeikamer en men verzamelt het gestolde materiaal door zwaartekracht. Gemiddelde deeltjes-25 afmeting naar het volume (Coulterteller) 51 micrometer cefuroximaxetilgehalte 15,4%.
Voorbeeld 5
Men bereidt een dispersie voor lipidebekleding door het lipide te smelten, de temperatuur van het gesmolten lipide te laten 30 stijgen tot een temperatuur van 15°C boven het smeltpunt ervan en de geschikte hoeveelheid cefuroximaxetil toe te voegen onder mengen met een hoge afschuifmenger.
Men pompt de gesmolten lipide/cefuroximaxetildispersie in een conventioneel sproeidroog/koelapparaat met een sproeikamerhoogte 35 van 1,82 m met een snelheid van ongeveer 300 ml per minuut en atomi seert met een uitwendige meng twee-fluidum spuitmond (zoals beschreven in voorbeeld 1) bij een atomiseerdruk in het traject van 275-414 kPa. Men koelt het produkt met een luchtstroom toegevoerd aan de .8801236 - 14 - sproeikamer bij 7-ll°C. Men verzamelt het vaste produkt in een cycloon-separator.
De volgende mengsels van cefuroximaxetil bij verschillende lipides worden gesproeikoeld om smaak-gemaskeerde lipidebeklede deel-5 tjes van cefuroximaxetil te verkrijgen. De diameters van de verkregen deeltjes worden bepaald door optische microscopie onder toepassing van een "Quantimet 970" Image Analyser.
% gew./gew. gewicht (g) a) Stearinezuurpoeder BPC 85 850 10 Cefuroximaxetil 15 150
Gemiddelde deeltjesdiameter naar het getal 7,18 ^tm (95% van de totaal verkregen deeltjes heeft een diameter van minder dan 22 ^im) Gemiddelde deeltjesdiameter naar het volume 41,9 ^im.
b) Hyfac 85 850 15 Cefuroximaxetil 15 150
Gemiddelde deeltjesdiameter naar het getal 7,93 ^im (95% van de totaal verkregen deeltjes heeft een diameter van minder dan 25 ^im) Gemiddelde deeltjesdiameter naar het volume 47,5 ^im.
c) Stearinezuurpoeder BPC 42,5 212,5 20 Dynasan 112 42,5 212,5
Cefuroximaxetil 15 75,0
Gemiddelde deeltjesdiameter naar het getal 8,38 ^tm (95% van de totaal verkregen deeltjes heeft een diameter van minder dan 32 ^im) Gemiddelde deeltjesdiameter naar het volume 51,0 ^im.
25 d) Dynasan 114 85 425
Cefuroximaxetil 15 75
Gemiddelde deeltjesdiameter naar het getal 7,32 ^im (95% van de totaal verkregen deeltjes heeft een diameter van minder dan 21 ^im) Gemiddelde deeltjesdiamter naar het volume 47,1 ^im.
30 Voorbeeld 6
Men bereidt met maltodextrine-beklede cefuroximaxetildeel-tjes door 400 g maltodextrine, 1 g tutti-frutti aroma en 25 g zetmeel 1500 in gedestilleerd water te dispergeren tot 1 1 door hoge afschuif-menging. Men dispergeert 100 g cefuroximaxetil in deze suspensie met 35 een hoge afschuifmenger en sproeidroogfc de suspensie dan met conventio nele sproeidroogmethodes. Men verzamelt het produkt in een cycloon-separator.
Het met maltodextrine beklede cefuroximaxetil wordt dan . 880 1 236 - 15 - bekleed met stearinezuur BPC als beschreven in voorbeeld 5.
% gew./gew. gewicht (q)
Stearinezuurpoeder BPC 60 600
Maltodextrine-bekleed cefuroximaxetil 40 400 5 Gemiddelde deeltjesdiameter naar het getal 7,51 ^ira (95% van de totaal verkregen deeltjes heeft een diameter van minder dan 23 ^im) Gemiddelde deeltjesdiameter naar het volume 46,0 ^am.
Voorbeeld 7
Volgens de werkwijze van voorbeeld 5 en 6 sproeikoelt men 10 de volgende mengsels van cefuroximaxetil en verschillende lipides tot / smaak-gemaskeerde met 1ipidebeklede deeltjes van cefuroximaxetil.
% gew./gew. gewicht (g) a) Stearinezuur 55 611 met maltodextrinebekleed cefuroximaxetil 45 500 15 b} Stearinezuurpoeder BPC 80 800
Cefuroximaxetil 20 200 C) Revel A 80 800
Cefuroximaxetil 20 200 d) Ketostearylalkohol 85 850 20 Cefuroximaxetil 15 150 e) Ketostearylalkohol 60 600 met maltodextrinebekleed cefuroximaxetil 40 400 * f) Hyfac 60 600 t met maltodextrinebekleed cefuroximaxetil 40 400 25 g) Stearinezuurpoeder USNF 90 900
Cefuroximaxetil 10 100 h) Stearinezuurpoeder USNF 40 200
Dynasan 112 40 200
Cefuroximaxetil 20 100 30 i) Stearinezuurpoeder BPC 42,5 212,5
Dynasan 114 42,5 212,5
Cefuroximaxetil 14 75 j) Stearinezuur 42,5 212,5
Palmitinezuur 42,5 212,5 35 Cefuroximaxetil 15 75 k) Stearinezuur 40 200
Palmitinezuur 40 200
Cefuroximaxetil 20 100 .8801236 * - 16 - *
Farmaceutisch voorbeeld
Men coiribineert met stearinezuur BPC bekleed cefuroximaxetil met sucrose en een aroma met geheime samenstelling in de hieronder vertoonde hoeveelheden. Men mengt deze materialen, granuleert op gebrui-5 kelijke wijze met water als de granuleringsvloeistof. Na drogen kan men de korrels zeven om eventuele agglomeraten te verwijderen, en vult dan af in flessen. Men verkrijgt een suspensie voor orale toediening door samenstelling met water zodat voorzien wordt in 125 mg cefuroxim per 5 ml suspensie.
10 Ingrediënt % qew./gew.
met stearinezuur BPC bekleed cefuroximaxetil 24,92
Sucrose 74,75 aroma ("vruchten van het woud") 0,33 .8801236
Claims (29)
1. Samenstelling met het kenmerk, dat deze cefuroximaxetil in deeltjesvorm bevat, welke deeltjes zijn voorzien van integrale bekledingen van een lipide of een mengsel van lipides, dat onoplosbaar is in water en dat dient om de bittere smaak van cefuroximaxetil bij ora- 5 le toediening te maskeren, maar dat dispergeert of oplost bij contact met maag-darmfluldum.
2. Samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het lipide of mengsel van lipides een smeltpunt heeft in het traject van 30-80°C.
3. Samenstelling volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het lipide of mengsel van lipides een smeltpunt heeft in het traject van 40-70°C.
4. Samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het lipide of mengsel van lipides bestaat uit één of meer rechte alifa- 15 tische carbonzuren met 10-30 koolstofatomen.
5. Samenstelling volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat het mengsel van lipides bestaat uit een mengsel van stearinezuur en palmitinezuur in een verhouding van 3:7 tot 7:3 naar het gewicht.
6. Samenstelling volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat 20 het mengsel van stearinezuur en palmitinezuur een verhouding heeft van ongeveer 1:1 naar het gewicht.
7. Samenstelling volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat zij 5-90 gew. % cefuroximaxetil bevat.
8. Samenstelling volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat 25 zij 10-30 gew.% cefuroximaxetil bevat.
9. Samenstelling volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat zij amorf cefuroximaxetil bevat.
10. Samenstelling volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat het cefuroximaxetil gesproeidroogd cefuroximaxetil is in de vorm van 30 holle microbolletjes.
11. Samenstelling volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de beklede deeltjes diameters hebben in het traject van 1-250 micron.
12. Samenstelling volgens één der voorgaande conclusies, 35 met het kenmerk, dat de beklede deeltjes een gemiddelde diameter heb ben naar het volume van minder dan 100 micron. .8801236 - 18 -
13. Werkwijze ter bereiding van een samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men deeltjesvormig cefuroximaxetil dispergeert in een gesmolten lipide of mengsel van lipides, de dispersie atomiseert tot deeltjes met integrale bekledingen van het lipi- 5 de of mengsel van lipides en de aldus verkregen beklede deeltjes koelt en verzamelt.
14. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat. het lipide of mengsel van lipides is als gedefinieerd in elk der conclusies 2-6.
15. Werkwijze volgens conclusie 13 of 14, met het kenmerk, dat men de dispersie atomiseert met een pneumatische spuitmondatomi-seerinrichting.
16. Werkwijze volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de atomiseerinrichting een interne meng twee-fluïda spuitmondatomiseer- 15 inrichting is.
17. Werkwijze volgens conclusie 15 of 16, met het kenmerk, dat men de gesmolten dispersie atomiseert bij een temperatuur in het traject van 10-20°C boven het smeltpunt van het gebruikte lipide of mengsel van lipides.
18. Werkwijze volgens conclusie 15 tot 17 met het kenmerk, dat het deeltjesvormig cefuroximaxetil voor het bekleden een gemiddelde deeltjesdiameter naar het volume heeft in het traject van 5-50 micron . .
19. Werkwijze volgens één der conclusies 15-18, met het 25 kenmerk, dat de gebruikte hoeveelheden deeltjesvormig cefuroximaxetil en lipide of lipidemengsel zodanig zijn dat voorzien wordt in beklede deeltjes met 5-50 gew.% cefuroximaxetil erin.
20. Werkwijze volgens conclusie 19, met het kenmerk, dat de hoeveelheden deeltjesvormig cefuroximaxetil en lipide of lipidemeng- 30 sel zodanig zijn dat voorzien wordt in beklede deeltjes met 5-30 gew.% cefuroximaxetil erin.
21. Werkwijze volgens één der conclusies 15-20, met het kenmerk, dat de dispersie zodanig wordt geatomiseerd dat men beklede deeltjes verkrijgt met diameters in het traject van 1-250 micron.
22. Werkwijze volgens één der conclusies 15-21, met het kenmerk, dat men de dispersie zodanig atomiseert dat men beklede deeltjes verkrijgt met een gemiddelde diameter naar het volume van minder dan 100 micron. - 8 8 0 1 2 3 6 A - 19 -
23. Werkwijze volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat men de dispersie atomiseert tot beklede deeltjes met een gemiddelde diameter naar het volume van 20-100 micron.
24. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat 5 men de dispersie atomiseert tot beklede deeltjes met een gemiddelde diameter naar het volume van 30-60 micron.
25. Farmaceutische samenstelling voor orale toediening, met het kenmerk, dat deze een samenstelling volgens conclusie 1 bevat, of bereid is volgens een werkwijze van conclusie 13, samen met één of 10 meer farmaceutische dragers of excipiëntia.
26. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 25 in de vorm van korrels.
27. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 25 in de vorm van een waterige suspensie.
28. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat deze een oraal aanvaardbare opgeloste stof bevat, die dient om bij te dragen in het handhaven van de smaakmaskerende eigenschappen van de lipidebekleding.
29. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 28, 20 met het kenmerk, dat de opgeloste stof suiker is in een concentratie- traject van 50-85 gew.%. .8801236
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8711432 | 1987-05-14 | ||
GB878711432A GB8711432D0 (en) | 1987-05-14 | 1987-05-14 | Pharmaceutical composition |
GB888802926A GB8802926D0 (en) | 1988-02-09 | 1988-02-09 | Pharmaceutical composition |
GB8802926 | 1988-02-09 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8801236A true NL8801236A (nl) | 1988-12-01 |
NL193682B NL193682B (nl) | 2000-03-01 |
NL193682C NL193682C (nl) | 2000-07-04 |
Family
ID=26292243
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8801236A NL193682C (nl) | 1987-05-14 | 1988-05-11 | Beklede cefuroximaxetilsamenstelling. |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4865851A (nl) |
JP (1) | JPH0778023B2 (nl) |
KR (1) | KR950009097B1 (nl) |
CN (1) | CN1054508C (nl) |
AT (1) | AT393794B (nl) |
AU (1) | AU607996B2 (nl) |
BE (1) | BE1000956A5 (nl) |
CA (1) | CA1328405C (nl) |
CH (1) | CH675357A5 (nl) |
CY (1) | CY1600A (nl) |
CZ (1) | CZ280884B6 (nl) |
DE (1) | DE3816464C3 (nl) |
DK (1) | DK175593B1 (nl) |
ES (1) | ES2009915A6 (nl) |
FI (1) | FI90825C (nl) |
FR (1) | FR2615101B1 (nl) |
GB (1) | GB2204792B (nl) |
GR (1) | GR1000357B (nl) |
HK (1) | HK106191A (nl) |
HU (1) | HU200927B (nl) |
IE (1) | IE61693B1 (nl) |
IL (1) | IL86359A (nl) |
IT (1) | IT1219941B (nl) |
MY (1) | MY103525A (nl) |
NL (1) | NL193682C (nl) |
NO (1) | NO176695C (nl) |
NZ (1) | NZ224598A (nl) |
PH (1) | PH26015A (nl) |
PL (1) | PL272429A1 (nl) |
PT (1) | PT87474B (nl) |
RU (1) | RU1837876C (nl) |
SA (1) | SA91120129B1 (nl) |
SE (2) | SE8801813L (nl) |
SG (1) | SG51491G (nl) |
SK (1) | SK277898B6 (nl) |
UA (1) | UA12335A (nl) |
YU (1) | YU46640B (nl) |
ZW (1) | ZW5988A1 (nl) |
Families Citing this family (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8524001D0 (en) * | 1985-09-30 | 1985-11-06 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
JP2681373B2 (ja) * | 1988-07-18 | 1997-11-26 | 塩野義製薬株式会社 | 徐放性製剤の製造法 |
US5356644A (en) * | 1989-01-25 | 1994-10-18 | Pfizer Inc. | Low calorie fat substitute |
FR2649608B1 (fr) * | 1989-07-12 | 1991-10-11 | Oreal | Composition cosmetique sous forme d'un gel aqueux contenant en suspension des spheroides d'une substance lipidique solide non hydrophile |
US5674504A (en) * | 1989-07-12 | 1997-10-07 | L'oreal | Cosmetic composition in the form of an aqueous gel containing in suspension spheroids of a non-hydrophilic, lipoidal substance |
FR2660554B1 (fr) * | 1990-04-05 | 1992-07-03 | Oreal | Composition cosmetique ou dermo-pharmaceutique aqueuse contenant en suspension des spherouides hydrates d'une substance lipidique hydrophile. |
JP3302361B2 (ja) * | 1990-11-30 | 2002-07-15 | 山之内製薬株式会社 | 速放性被覆製剤 |
ES2202302T3 (es) * | 1991-05-28 | 2004-04-01 | Mcneil-Ppc, Inc. | Composicion masticable que libera un farmaco. |
US5380535A (en) * | 1991-05-28 | 1995-01-10 | Geyer; Robert P. | Chewable drug-delivery compositions and methods for preparing the same |
DE4200821A1 (de) * | 1992-01-15 | 1993-07-22 | Bayer Ag | Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel |
WO1994005260A1 (en) * | 1992-09-03 | 1994-03-17 | Affinity Biotech, Inc. | Taste-masking pharmaceutical compositions and methods for making the same |
AU669952B2 (en) * | 1992-10-16 | 1996-06-27 | Glaxo Group Limited | Taste-masking compositions of ranitidine |
DE69332801T2 (de) * | 1992-11-30 | 2004-01-29 | Kv Pharm Co | Geschmacksmaskierte pharmazeutische substanzen |
IT1264020B (it) * | 1993-01-28 | 1996-09-09 | Recordati Chem Pharm | Procedimento per la preparazione di microgranuli idonei alla sospensione in liquidi |
AU6774694A (en) * | 1993-04-26 | 1994-11-21 | Affinity Biotech, Inc. | Taste-masking pharmaceutical compositions and methods for making the same |
US7060293B1 (en) * | 1994-05-25 | 2006-06-13 | Purdue Pharma | Powder-layered oral dosage forms |
US5728403A (en) * | 1994-10-05 | 1998-03-17 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Coating technology for taste masking orally administered bitter drugs |
BE1009257A3 (nl) * | 1995-03-21 | 1997-01-07 | Universiteit Gent Lab Voor Far | Farmaceutische matrix. |
GB9702799D0 (en) * | 1997-02-12 | 1997-04-02 | Scherer Corp R P | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms |
US6242019B1 (en) | 1997-08-14 | 2001-06-05 | Warner-Lambert Company | Taste modified hard confectionery compositions containing functional ingredients |
CA2209868C (en) * | 1997-08-15 | 2001-08-14 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical compositions comprising cefuroxime axetil |
IN186539B (nl) * | 1997-09-29 | 2001-09-29 | Ranbaxy Lab Ltd | |
HUP0100043A2 (hu) * | 1997-12-08 | 2001-08-28 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Savérzékeny hatóanyagot tartalmazó új gyógyszerforma |
US5891476A (en) * | 1997-12-22 | 1999-04-06 | Reo; Joe P. | Tastemasked pharmaceutical system |
US20020009478A1 (en) * | 1998-08-24 | 2002-01-24 | Douglas Joseph Dobrozsi | Oral liquid mucoadhesive compositions |
AT413647B (de) * | 1998-11-26 | 2006-04-15 | Sandoz Ag | Verwendung eines copolymerisats aus 1-vinyl-2-pyrrolidon und vinylacetat zur herstellung von cefuroximaxetil-hältigen tabletten |
CN1343128B (zh) * | 1999-03-17 | 2010-04-21 | 第一制药株式会社 | 药物组合物 |
IN190831B (nl) * | 1999-03-19 | 2003-08-23 | Ranbaxy Lab Ltd | |
AU771516B2 (en) | 1999-04-06 | 2004-03-25 | Laboratoires Des Produits Ethiques Ethypharm | Drinkable ibuprofen pharmaceutical suspension |
IN191239B (nl) | 1999-06-11 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
KR100342943B1 (ko) * | 1999-08-04 | 2002-07-02 | 민경윤 | 비결정질 세푸록심 악세틸 고형분산체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물 |
AT500063A1 (de) * | 1999-11-23 | 2005-10-15 | Sandoz Ag | Beschichtete tablettenkerne |
JP2002138034A (ja) * | 2000-10-27 | 2002-05-14 | Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd | 苦味マスキングチュアブル錠およびその製造方法 |
EP1414417A4 (en) * | 2000-12-01 | 2004-05-06 | Abdul Rehman Khan | PHARMACEUTICAL FORMULATION |
JP4310605B2 (ja) * | 2001-05-25 | 2009-08-12 | 大塚製薬株式会社 | 医薬用組成物 |
US6589955B2 (en) | 2001-06-20 | 2003-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Pediatric formulation of gatifloxacin |
EP1423092A2 (en) * | 2001-09-05 | 2004-06-02 | Vectura Limited | Functional powders for oral delivery |
HRP20020923A2 (en) * | 2001-11-23 | 2003-10-31 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
KR20030055571A (ko) * | 2001-12-27 | 2003-07-04 | 주식회사 백텍 | 카르복실 메틸 세룰로오스를 이용한 서방성마이크로스피어 제제의 개발 |
US20030170310A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-11 | Hardeep Wadhwa | Tasteless, directly compressible, fast-dissolving complexes and pharmaceutical formulations thereof |
CN100337630C (zh) * | 2002-03-12 | 2007-09-19 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 可口的口服悬浮液及其制备方法 |
KR100523082B1 (ko) * | 2002-09-11 | 2005-10-20 | (주)다산메디켐 | 쓴 맛이 은폐된 세푸록심악세틸 제제의 제약조성물 및 그의 제조방법 |
US20060018972A1 (en) * | 2002-11-26 | 2006-01-26 | Upm Pharmaceuticals, Inc. | Aqueous sustained-release drug delivery system for highly water-soluble electrolytic drugs |
US20100092562A1 (en) * | 2002-11-26 | 2010-04-15 | Hollenbeck R Gary | Sustained-release drug delivery compositions and methods |
US20040146553A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-29 | Aventis Pharma S.A. | Compositions for oral administration of active principles requiring masking of taste |
FR2848855B1 (fr) * | 2002-12-23 | 2005-02-11 | Aventis Pharma Sa | Compositions pour administration orale de principes actifs necessitant un masquage du gout |
WO2005002540A2 (en) * | 2003-07-01 | 2005-01-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Dry powder pharmaceutical suspension compositions of cefuroxime axetil |
US8168228B2 (en) * | 2003-10-17 | 2012-05-01 | Sandoz Ag | Antibiotic clarithromycin micropellet compositions |
US20050084540A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-21 | Indranil Nandi | Taste masking antibiotic composition |
US7943585B2 (en) | 2003-12-22 | 2011-05-17 | Sandoz, Inc. | Extended release antibiotic composition |
JP2007517864A (ja) * | 2004-01-09 | 2007-07-05 | ハンミ ファーム. シーオー., エルティーディー. | セフロキシムアキセチル顆粒及びこの製造方法 |
KR100801589B1 (ko) | 2004-01-09 | 2008-02-05 | 한미약품 주식회사 | 세푸록심 악세틸 과립 및 이의 제조방법 |
DE602004023764D1 (de) * | 2004-03-19 | 2009-12-03 | Zentiva Kimyasal Ueruenler San | Herstellung von lipid-beschichtetem cefuroxime axetil |
US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
US7727576B2 (en) * | 2004-04-16 | 2010-06-01 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | System and a method for producing layered oral dosage forms |
GB2419094A (en) | 2004-10-12 | 2006-04-19 | Sandoz Ag | Pharmaceutical composition of unpleasnt tasing active substances |
WO2006061846A1 (en) * | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pharmaceutical composition for improving palatability of drugs and process for preparation thereof |
US7378109B2 (en) * | 2004-12-23 | 2008-05-27 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pharmaceutical composition for improving palatability of drugs and process for preparation thereof |
DE102005019458A1 (de) * | 2005-04-25 | 2006-10-26 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit verbesserter Freisetzung von Cefuroximaxetil |
US20060292225A1 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Felix Arthur M | Water soluble analgesic formulations and methods for production |
CN100402035C (zh) * | 2005-07-07 | 2008-07-16 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种微囊化头孢呋辛酯的药物组合物 |
WO2007063552A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Lupin Limited | Stable taste masked formulations of cephalosporins |
US20070128268A1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-06-07 | Herwig Jennewein | Pharmaceutical compositions comprising an antibiotic |
DE102005062270A1 (de) * | 2005-12-24 | 2007-06-28 | Bayer Technology Services Gmbh | Geschmacksmaskierung von Pulvern |
EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
US8110226B2 (en) | 2007-07-20 | 2012-02-07 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Drug formulations having inert sealed cores |
FR2959130A1 (fr) * | 2010-04-21 | 2011-10-28 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de compositions pharmaceutiques destinees a l'administration par voie orale comprenant un ou plusieurs principes actifs et les compositions les comprenant. |
WO2012143492A1 (en) * | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Dsm Ip Assets B.V. | Beadlets comprising carotenoids |
WO2013024373A1 (en) | 2011-08-12 | 2013-02-21 | Dhanuka Laboratories Ltd. | Pharmaceutical composition comprising cefuroxime |
CN102440960A (zh) * | 2011-09-01 | 2012-05-09 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 一种头孢呋辛酯干混悬剂药物组合物及其制备方法 |
WO2013038323A1 (en) | 2011-09-13 | 2013-03-21 | Unimark Remedies Ltd. | Taste masked pharmaceutical compositions of cefuroxime axetil |
CN103874422B (zh) * | 2011-10-14 | 2018-05-11 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 涂层系统 |
US10398705B2 (en) | 2012-03-15 | 2019-09-03 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof |
CN103330683B (zh) * | 2013-06-26 | 2014-12-03 | 神威药业集团有限公司 | 一种富马酸替诺福韦酯细粒剂 |
HUE054186T2 (hu) | 2013-07-19 | 2021-08-30 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Éterezett ciklodextrin-származékokat tartalmazó, tartósított, folyékony, vizes gyógyászati készítmény |
CN103610680B (zh) * | 2013-11-07 | 2015-12-30 | 国药集团致君(深圳)制药有限公司 | 一种头孢呋辛酯组合物及其制备方法 |
KR102308973B1 (ko) | 2013-12-04 | 2021-10-08 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 개선된 피모벤단의 약제학적 조성물 |
US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
KR101899773B1 (ko) * | 2017-03-07 | 2018-09-18 | 일동제약(주) | 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적 허용되는 염 함유 과립, 상기 과립을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법 |
CN107233317B (zh) * | 2017-05-25 | 2020-07-24 | 北京万鹏朗格医药科技有限公司 | 一种含精氨酸布洛芬的药物组合物及其制备方法 |
KR102044676B1 (ko) * | 2019-03-27 | 2019-11-14 | 주식회사 씨트리 | 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구의 제조방법 |
CN112516076A (zh) * | 2020-12-16 | 2021-03-19 | 郑州百瑞动物药业有限公司 | 一种头孢噻呋注射用原位凝胶及其制备方法 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2921883A (en) * | 1957-05-03 | 1960-01-19 | Smith Kline French Lab | Novel coating material for medicaments |
GB922697A (en) * | 1958-12-01 | 1963-04-03 | Merck & Co Inc | Coated vitamin preparations and a process for making them |
US3080293A (en) * | 1960-08-02 | 1963-03-05 | Hoffmann La Roche | Process of making pleasant-tasting niacinamide beadlets |
GB1323161A (en) * | 1970-02-16 | 1973-07-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Penicillin composition |
FR2083622B1 (nl) * | 1970-03-27 | 1975-08-22 | Sankyo Co | |
GB1413186A (en) * | 1973-06-27 | 1975-11-12 | Toyo Jozo Kk | Process for encapsulation of medicaments |
JPS51112564A (en) * | 1975-03-28 | 1976-10-05 | Ajinomoto Kk | Production of nutritive matearial for diet food |
CH647676A5 (fr) * | 1978-12-22 | 1985-02-15 | Donald E Panoz | Formes galeniques a usage oral, a liberation programmee et leurs procedes de preparation. |
JPS6029682B2 (ja) * | 1980-07-11 | 1985-07-12 | 山之内製薬株式会社 | 苦味のない製剤用組成物およびその製造法 |
US4302440B1 (en) * | 1980-07-31 | 1986-08-05 | Easily-swallowed, powder-free and gastric-disintegrable aspirin tablet thinly-coated with hydroxypropyl methylcellulose and aqueous spray-coating preparation thereof | |
YU44680B (en) | 1982-07-30 | 1990-12-31 | Glaxo Lab Ltd | Process for obtaining very pure amorphous form of cephuroxim axetile |
US4533542A (en) * | 1983-08-22 | 1985-08-06 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical compositions for storage in plastic containers and process therefor |
US4713245A (en) * | 1984-06-04 | 1987-12-15 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Granule containing physiologically-active substance, method for preparing same and use thereof |
US4764375A (en) * | 1985-09-11 | 1988-08-16 | Kv Pharmaceutical Company | Sachet drug delivery system |
GB8524001D0 (en) * | 1985-09-30 | 1985-11-06 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
-
1988
- 1988-05-11 NL NL8801236A patent/NL193682C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-05-12 ZW ZW59/88A patent/ZW5988A1/xx unknown
- 1988-05-12 NZ NZ224598A patent/NZ224598A/xx unknown
- 1988-05-12 ES ES8801469A patent/ES2009915A6/es not_active Expired
- 1988-05-12 IL IL86359A patent/IL86359A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 JP JP63115004A patent/JPH0778023B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-13 IE IE145288A patent/IE61693B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 BE BE8800531A patent/BE1000956A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 FR FR888806473A patent/FR2615101B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-13 UA UA4355820A patent/UA12335A/uk unknown
- 1988-05-13 GR GR880100317A patent/GR1000357B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 DK DK198802632A patent/DK175593B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 MY MYPI88000510A patent/MY103525A/en unknown
- 1988-05-13 DE DE3816464A patent/DE3816464C3/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-13 CA CA000566766A patent/CA1328405C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-13 IT IT47962/88A patent/IT1219941B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-05-13 US US07/193,784 patent/US4865851A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-13 CH CH1821/88A patent/CH675357A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 AU AU16157/88A patent/AU607996B2/en not_active Expired
- 1988-05-13 HU HU882398A patent/HU200927B/hu unknown
- 1988-05-13 FI FI882253A patent/FI90825C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 AT AT0125988A patent/AT393794B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 YU YU92788A patent/YU46640B/sh unknown
- 1988-05-13 PH PH36924A patent/PH26015A/en unknown
- 1988-05-13 SE SE8801813D patent/SE8801813L/xx not_active Application Discontinuation
- 1988-05-13 NO NO882123A patent/NO176695C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 SE SE8801813A patent/SE466047B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 RU SU884355820A patent/RU1837876C/ru active
- 1988-05-13 PL PL27242988A patent/PL272429A1/xx unknown
- 1988-05-13 PT PT87474A patent/PT87474B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-13 GB GB8811378A patent/GB2204792B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-14 KR KR1019880005648A patent/KR950009097B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-05-14 CN CN88102851A patent/CN1054508C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-28 SG SG514/91A patent/SG51491G/en unknown
- 1991-09-11 SA SA91120129A patent/SA91120129B1/ar unknown
- 1991-12-23 SK SK4033-91A patent/SK277898B6/sk unknown
- 1991-12-23 CZ CS914033A patent/CZ280884B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-23 HK HK1061/91A patent/HK106191A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1600A patent/CY1600A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL193682C (nl) | Beklede cefuroximaxetilsamenstelling. | |
US6214386B1 (en) | Prompt-release oral pharmaceutical compositions for extemporaneous suspensions | |
Lavanya et al. | Pelletization technology: a quick review | |
KR101252863B1 (ko) | 안정성이 향상된 고형 제제 및 그 제조 방법 | |
CA2022640C (en) | Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets | |
JPH08510989A (ja) | ラニチジン組成物 | |
US20130251794A1 (en) | Method for preparing pharmaceutical compositions intended for oral administration comprising one or more active ingredients and the compositions comprising same | |
CN115837012A (zh) | 一种氨氯地平干混悬剂及其制备方法 | |
JP2000500477A (ja) | 即時放出型の薬学的組成物 | |
EP1727524B1 (en) | Preparation of lipid coated cefuroxime axetil | |
HRP940557A2 (en) | Process for the preparation of ceruroxime axetil as pharmaceutical preparation | |
JPH02300117A (ja) | 固形医薬製剤の製造方法 | |
WO2021084030A1 (en) | Oral pharmaceutical composition comprising a melt-agglomerated active ingredient core | |
TW202038912A (zh) | 難溶性藥物的固體分散體 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1B | A search report has been drawn up | ||
BV | The patent application has lapsed | ||
V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20080511 |