NO176695B

NO176695B - Fremgangsmåte for fremstilling av et smaksmaskert preparat av cefuroksim aksetil

Info

Publication number: NO176695B
Application number: NO882123A
Authority: NO
Inventors: Michael Bernhard James; Leonard Godfrey Elliott
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1987-05-14
Filing date: 1988-05-13
Publication date: 1995-02-06
Also published as: FI882253A0; IE61693B1; KR950009097B1; AU1615788A; FI882253A; FI90825B; DK263288D0; US4865851A; HUT47022A; IL86359A; IE881452L; AU607996B2; SE466047B; IT8847962A0; KR880013560A; GB2204792A; SE8801813D0; NO176695C; ES2009915A6; FI90825C

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstiling av en blanding omfattende cefuroksim aksetil i partikkelform, hvor partiklene blir fremskaffet ved fullstendig belegning med et lipid eller blandinger av lipider som omfatter en rettkjedet, mettet eller umettet alifatisk karboksylsyre som har 10 - 30 karbonatomer, glycerylester derav, eller en rettkjedet alifatisk alkohol med 10-3 0 karbonatomer, og har et smeltepunkt i området 30-80°C, og som tjener til å maskere den bitre smaken av cefuroksim aksetil ved oral administrasjon, men som dispergeres eller løses ved kontakt med mave-tarm-væske.

Cefuroksim som beskrevet i britisk patentskrift nr. 1453049, er et verdifullt bredspekter-antibiotikum, karakterisert ved høy aktivitet mot et bredt område av gram-positive og gram-negative mikroorganismer. Denne egenskapen blir forsterket ved forbindelsens meget høye stabilitet overfor /?-lactamaser som produseres av en rekke gram-negative mikroorganismer. Cefuroksim og dets salter er hovedsakelig verdifulle som injiserbare antibiotika, siden de blir dårlig absorbert i mave-tarm-kanalen.

Vi har funnet at forestring av carboksylgruppen til cefuroksim som et 1-acetoksyetylester for å erholde cefuroksim axetil, forbedrer effektiviteten ved oral administrering, som vist i britisk patentskrift nr. 1571683. Tilstedeværelsen av den 1-acetoksyetyl forestrende gruppe resulterer i betydelig absorbsjon av forbindelsen fra mave-tarm-kanalen, hvoretter den forestrende gruppe blir hydrolysert ved enzymer som er tilstede, f.eks. i serum og kroppsvev, for å gi den antibiotisk aktive syre. Det er spesielt fordelaktig å anvende cefuroksim aksetil i en amorf form som beskrevet i britisk patentskrift nr. 2127401.

Cefuroksim aksetil har derfor utvidet det verdifulle terapeutiske potensial til cefuroksim ved å gjøre tilgjengelig en antibiotisk form som kan administreres oralt istedet for bare ved injeksjon.

En egnet måte å gi antibiotika oralt på, er i form av granuler som kan administreres som oppløsning eller suspensjon eller taes sammen med vann. Oppløsninger eller suspensjoner av granulater som f.eks. en sirup, er spesielt passende for oral administrasjon av antibiotika for barn. Cefuroksim aksetil har imidlertid en temmelig bitter smak som er lang-varig og som ikke kan bli tilstrekkelig maskert ved tilsetting av vanlige søtningsmidler og smaksstoffer.

Et annet problem oppstår ut fra tendensen til cefuroksim aksetil, både i krystallinsk form og den amorfe form som nevnt ovenfor, til å danne en gelatinaktig masse når den blir satt i forbindelse med et vandig medium. Denne gelingseffekten er temperaturavhengig, men oppstår ikke ved temperaturer rundt 37°C, dvs. ved de fysiologiske temperaturer ved hvilke desintegrasjonen av et oralt administrert granulat ville foregå. Der hvor det er en relativt langsom dispersjon av cefuroksim aksetil i det omliggende vandige medium etter fordøyelsen, er det en risiko for at cefuroksim aksetil nærværende i blandingen kan gele. Slik geldannelse ville føre til dårlig oppløsning av cefuroksim aksetilet og derfor dårlig absorbsjon fra mave-tarm-kanalen, dvs. lav biotilgjengelighet. Når det gjelder granulatdannelse, er bruken av partikler med liten diameter og høyt overflateareal ønskelig for å unngå slik geling.

Ved dannelsen av cefuroksim aksetil til granulat, er det viktig å unngå avgivelse av stoffet til en eller annen flytende suspensjon som er benyttet, eller spesielt inn i munnen. Slike problemer kan reduseres ved å formulere cefuroksim aksetilet som lipide overflatebehandlede partikler, hvor det overflateaktive stoff har begrenset permeabilitet i vann. Hull i overflaten vil føre til at den bitre smaken ikke blir effektivt maskert, og det er derfor viktig at overflate-behandlingen er total.

Oppfinnerne har slik funnet at den ekstremt bitre smaken av cefuroksim aksetil kan overvinnes ved anvendelse av total overflatebehandling på cefuroksim aksetil-partikler med lipider som er hovedsakelig uløselige i vann, men som uten vanskeligheter blir dispergert eller løst i mave-tarm-væske. De formulerte overflatebehandlede partiklene, når de ikke avgir den bitre cefuroksim aksetil i våte omgivelser i munnen, brytes ned ved kontakt med mave-tarm-væske, for på denne måten å gi en hurtig dispersjon og oppløsning i mave-tarm-kanalen.

Britisk patentskrift nr. 2 081092 behandler bruken av voks (dvs. fett) som overflatestoff i den hensikt å maskere bitter-heten til medisinske preparater. Det er imidlertid forklart på side 1, linje 4, til side 2, linje 5, at bruken av voks som beleggstoff resulterer i dårlig oppløsning av de medisinske substanser i fordøyelseskanålen, som eksemplifisert ved blandingene beskrevet i britisk patentskrift nr. 1323161, som inneholder panamecillin overflatebehandlet med lipider som inneholder hydrogenert rizinusolje. Det er foreslått i britisk patentskrift nr. 2081092 å overvinne dette problem ved å blande de benyttede vokser med vann-svellende stoffer. Det er klart at dette ikke ville passe for cefuroksim aksetil granulater som, når de blir tilsatt i vandige suspensjoner, må beholde deres smaksmaskerings-egenskaper under lagring i opptil 14 dager. Hvis et beleggmiddel som inneholder vann-svellende stoffer benyttes, er det uunngåelig at den smaksmaskerende effekt til belegg- midlet ville forsvinne under lagring i et vandig medium i en slik tidsperiode.

Overflatestoffer av fett har hittil også blitt benyttet for å gi fritt flytende pulvere (se f.eks. US patent nr. 3247065) og ved fremstilling av forlenget utløsningsmedika-menter som kan formuleres som tabletter eller kapsler, se f.eks. US patent nr. 3146167). Disse produktene har allikevel hatt en mye større partikkelstørrelse enn det som ville være akseptabelt for inkorporering i vandige suspensjoner for oral administrasjon. Dessuten, i lys av: (i) den tidligere bruken av fett overflatestoffer for å fremskaffe medikamenter med forlenget utløsning, (ii) problemet med lav biotilgjengelighet til medisinske stoffer hvor overflatestoffer av voks ble benyttet, som beskrevet i britisk patentskrift nr. 2081092 og (iii) cefuroksim aksetils kjente tendens til å gele med etter-følgende svak absorbsjon fra mave-tarm-kanalen, er det spesielt overraskende at cefuroksim aksetil-partikler fremskaffet med et totalt overflatestoff av fett tillater hurtig dispersjon og oppløsning i mave-tarm-kanalen, og på denne måten gjør det mulig å oppnå akseptable nivåer av biotilgjengelighet.

I henhold til foreliggende oppfinnelse fremskaffes derfor en blanding som omfatter cefuroksim aksetil i partikkelform, ved å dispergere partikkelformig cefuroksim aksetil i et smeltet lipid eller blandinger av lipider, atomisere dispersjonen for å fremskaffe partikler som har totalt belegg av lipidet eller en blanding av lipider, og som har en midlere volumdiameter på mindre enn 100 /xm, deretter avkjøle og samle de derved oppnådde belagte partikler. Derved maskeres den bitre smaken av cefuroksim aksetil ved oral administrasjon, mens dispergering eller oppløsning finner sted ved kontakt med mave-tarm-væske.

For å fremskaffe smaksmaskerte partikler av cefuroksim aksetil passende for oral asdministrasjon, er smeltepunktet til det benyttede fett passende høyt for å unngå smelting av de overflatebehandlede partikler i munnen, som igjen ville lede til avgivelse av den bittersmakende aktive ingrediens, men ikke så høyt at den cefuroksim aksetil-aktive ingrediens selv smelter og/eller blir kjemisk nedbrutt i løpet av belegningsprosessen. Av denne grunn vil lipidet eller blandinger av lipider til bruk i foreliggende oppfinnelse hensiktsmessig ha et passende smeltepunkt på 3 0 - 80°C, og fortrinnsvis på 40-70°C. Når blandingen inneholder amorf cefuroksim aksetil, er smeltepunktet på fettet eller blandinger av fett enda mere foretrukket på 45-60°C.

Passende lipider innbefatter som forut nevnt fettsyrer eller monohydridalkoholer derav, stivnede oljer, fett, vokser, steroler, fosfolipider og glykolipider. Lipidet omfatter en høymolekylær (<C>10_30) rettkjedet mettet eller umettet alifatisk syre, såsom stearinsyre eller palmitinsyre; et triglycerid, f.eks. en glycerylester av en (C10_30) alifatisk syre med høy molekylvekt, såsom glyceryl trilaurat eller glyceryl trimyristat; en delvis hydrogenert vege-tabilsk olje, såsom bomulls-frøolje eller soyaolje, en voks, f.eks. bivoks eller carnauba-voks; en (C10_30) rettkjedet alifatisk alkohol med høy molekylvekt, såsom stearylalkohol eller cetylalkohol, eller en blanding derav. Blandinger av fettsyrer med høy molekylvekt, slik som blandinger av stearin- eller palmitinsyrer, blandinger av rettkjedede alifatiske alkoholer med høy molekylvekt, såsom cetostearylalkohol, blandinger av delvis hydrogenerte bomullsfrø- eller soyaoljer og blandinger av alifatiske syrer med høy molekylvekt og glycerylestere, såsom en blanding av stearinsyre og glyceryltrilaurat kan f.eks benyttes. Et spesielt foretrukkeet lipid som fremskaffer god biotilgjengelighet og som har fysiske egenskaper spesielt forenelig med cefuroksim aksetil, er stearinsyre i blanding med palmitinsyre i et vektforhold i området 3:7 til 7:3, mere foretrukket omkring 1:1 vekt%.

Den fremstilte blanding kan inneholde cefuroksim aksetil i krystallinsk form eller mere foretrukket i amorf form, f.eks. som beskrevet i britisk patentskrift nr. 2127401.

Hvis ønsket, kan cefuroksim aksetil først bli under-belagt med et stoff med dekkende egenskaper. Dette under-belegget tjener til å beskytte cefuroksim aksetilet hvor det kan være kjemisk sensitivt overfor lipidet med hvilket det blir dekket.

Substansen med dekningsegenskaper som benyttes i under-belegget, er fortrinnsvis vannløselig og er fortrinnsvis et filmdannende middel. Filmdannende midler som er egnede innbefatter polysaccarider, såsom maltodekstrin, alkylcelluloser såsom metyl- eller etylcellulose, hydroksyalkylcelluloser (f.eks. hydroksypropylcellulose eller hydroksy-propylmetylcelluloser), polyvinyl-pyrrolidon og polymerer basert på metakrylsyre. Disse kan bli anvendt fra vandige eller ikke-vandige systemer ettersom det passer. Maltodekstrin er spesielt foretrukket. Under-belagte partikler i hvilke cefuroksim aksetil er tilstede i en konsentrasjon på fra 10 - 30 vekt%, f.eks. omkring 20 vekt%, kan passende bli benyttet for belegning med lipidet.

De lipidbelagte partikler fremstilt i henhold til oppfinnelsen vil fortrinnsvis inneholde 5-90 vekt%, mere foretrukket 5-50 vekt%, og enda mere foretrukket 5 eller 10 - 30 vekt% cefuroksim aksetil. Hvor cefuroksim aksetilet først blir under-belagt, må de lipidbelagte partikler fortrinnsvis inneholde 5-15 vekt% cefuroksim aksetil; hvor underbelegning ikke bli anvendt, inneholder de lipidbelagte partikler mest foretrukket 10-30 vekt% cefuroksim aksetil.

Vanligvis kan partikler som er fremskaffet med et totalt fettbelegg for å maskere den bitre smaken til cefuroksim aksetil ha en diameter på mindre enn 250 /nm. Belagte partikler med en diameter i området fra 1 til 250 /nm er således foretrukket. Størrelsen av de belagte partikler er en viktig faktor med henblikk på biotilgjengelighet av cefuroksim aksetil og på godkjennelsen av slike produkter for oral administrasjon, gjennomsnittlige partikkelstørrelser over 250 jiim gjennomsnittlig volumdiameter gir en uønsket sandaktig smaksfølelse. Farmasøytiske produkter i henhold til oppfinnelsen vil derfor hovedsakelig angå belagte partikler som har en midlere volumdiameter på mindre enn 1000 /nm, f.eks. i området 20 - 100 /nm eller mer spesielt i området 30 - 60 /nm. Det er hensiktsmessig å anvende total lipidbelegning på partikler som før belegningen har en midlere volumdiameter på mindre enn 80 /nm, f.eks. i området 5 - 50 /nm. For eksempel kan amorf cefuroksim aksetil fremstilles i form av hule mikrosfærer som har en midlere volumdiameter i området 5-50 /nm ved hjelp av en spray-tørkningsmetode som beskrevet i britisk patentskrift nr. 2127401.

De belagte partikler fremstilt ifølge oppfinnelsen kan hensiktsmessig fremstilles ved å forstøve en dispersjon av partikulært cefuroksim aksetil i et smeltet lipid og deretter kjøle de belagte partikler som derved blir oppnådd. Disper-sjonen kan fremstilles ved å tilsette partikkelformet cefuroksim aksetil til det smeltede lipid eller en blanding av lipider eller alternativt å blande ingediensene i dispersjonen sammen i fast tilstand og deretter smelte lipidene eller blandingen av lipider.

Det partikulære cefuroksim aksetil kan dispergeres i det smeltede lipid ved å benytte vanlige konvensjonelle teknikker, f.eks. å benytte en høyskjære-blander. Vanligvis vil temperaturen til det smeltede lipid være 10-10°C over dets smeltepunkt.

En spesielt foretrukket dispersjon for fremstilling av lipidbelagte partikler bestående av cefuroksim aksetil, er en dispersjon av cefuroksim aksetil i en blanding av stearinsyre og palmitinsyre i et vektforhold i området 3:7 til 7:3, fortrinnsvis er vektforholdet omkring 1:1, Mengden av cefuroksim aksetil i dispersjonene for fremstiling av lipidbelagte partikler, blir beregnet å fremskaffe den ønskede mengde cefuroksim aksetil i den belagte partikkel, som ovenfor beskrevet. Den smeltede dispersjon blir atomisert for å gi partikler bestå-ende av lipidbelagt cefuroksim aksetil ved nedkjøling. Teknikker som kan benyttes, innbefatter bruken av vanlige forstøvere, såsom roterende forstøvere, trykkdyser, pneumatiske dyser og soniske dyser.

Bruken av en pneumatisk dyse og spesielt en to-væskers internt eller eksternt blandende pneumatisk dyse som er tilpasset en standard spray tørke/kjøle-apparatur er spesielt egnet. En passende internt blandende to-væskers dyse er som f.eks. beskrevet i britisk patentskrift nr. 141213 3.

Under forstøvingsprosessen ved benyttelse av en intern-blandende to-fluid dyse, hvilken atomiseringsprosess utgjør et foretrukket trekk ved foreliggende oppfinnelse, blir den smeltede lipiddispersjon med cefuroksim aksetil vanligvis plassert i forstøvingshodet ved en temperatur i området 60-80°C, fortrinnsvis 65-75 °C, idet den eksakte temperatur avhenger av hvilket lipidstoff som blir benyttet. Den atomiserende gass som er tilknyttet dysen, kan være luft eller en inert gass, slik som tørr nitrogen. Gasstemperaturen vil vanligvis være i området 60-90°C, foretrukket 7 0-85°C, med eksakt temperatur avhengig av hvilket lipidstoff som benyttes. Det er funnet at temperaturen under belegningsprosessen ved hvilken den smeltede dispersjon blir opprettholdt, fortrinnsvis er i området 10-20°C over smelte-punktet til lipidet eller lipidblandingen som benyttes, for å fremskaffe en dispersjon som har den ønskede viskositet for atomisering. Det atomiserende trykk kontrolleres som ønsket for å danne belagte partikler med foretrukket størrelse, som nevnt ovenfor.

De belagte partikler kan bli størknet og samlet ved hjelp av kjente tekniker. De belagte partikler kan passende fås til å størkne ved å tilsette en strøm av kald luft eller fortrinnsvis tørr nitrogen til spraykammeret ved en temperatur på f.eks. 0-30°C, fortrinnsvis 5-20°C, slik at avkjølingen og størkningen av partiklene blir fullstendig. Produktet kan samles f.eks. ved å benytte en cyklonseparator, et støvfilter, eller under gravitasjon.

Når cefuroksim aksetil for dispergering i lipidstoffet blir underbelagt, kan underbelegg-substansen bli anvendt på cefuroksim aksetil ved å benytte vanlige belegningsteknikker, f.eks. sprayovertrekking, ved å benytte en fluid bed granulator, en sentrifugal fluid bed coater eller en spraytørker eller belegning ved hjelp av en roterende granulator. Ved fremstilling av lipidbelagte partikler ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet ovenfor, er konsentrasjonen av det underbelagte cefuroksim aksetil i den smeltede dispersjon passende i området 20-80 vekt%, mere foretrukket 35-65 vekt% av belagte partikler i henhold til oppfinnelsen, som er fremstilt fra under-belagt cefuroksim aksetil.

De partikkelformige produktene kan benyttes i farma-søytiske blandinger for oral administrasjon og kan bli presentert som en suspensjon for adminisrering, som et tørt produkt for sammensetning med vann eller andre passende hjelpemidler før de blir administrert som en suspensjon, eller for direkte administrering, og deretter bli vasket med vann eller andre passende væsker. Slike preparater kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter ved hjelp av farmasøytisk akseptable tilleggsstoffer, slik som suspenderende og/eller bindende midler, f.eks. alkylcelluloser slik som metyl-cellulose, hydroksyalkylcelluloser som hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose eller blandinger derav, pregelatinisert maisstivelse eller polyvinylpyrrolidon; fyllstoffer, f.eks. sukker, stivelse, laktose og mikro-krystallinsk cellulose; adsorberende stoffer og flythjelpestoffer, slik som talkum, aluminiumoksyd og siliciumdioksyd; emulgerende eller fortykningsmidler, f.eks. lecitin- eller aluminiumstearater; overflateaktive stoffer, f.eks. natriumlaurylsulfat eller ikke-ioniske polyoksyetylen-polyoksypropylen kopolymerer; konserveringsmidler, f.eks. metyl eller propyl hydroksybenzoater eller sorbinsyre; fargestoffer, f.eks. titaniumdioksyd-pigmenter, lakkfarger og jernoksydpigmenter; smaksstoffer, f.eks. 'mint'smaker, slik som peppermynte smaksstoffer; og søtningsmidler f.eks. sorbitol og sukrose eller kunstige søtstoffer, f.eks. saccarin-natrium eller natriumcyklamat.

Når tilsetningsstoffene er i fast form, kan partiklene blandes med tilsetningsstoffene i form av en tørr blanding eller tilsetningsstoffene kan selv bli formulert til et tilsetningsgranulat for blanding med de aktive partikler ifølge oppfinnelsen, eller mere foretrukket kan partiklene granuleres sammen med tilsetningsstoffene ved å benytte vanlige metoder.

Slike granuleringsmetoder innbefatter bruken av konvensjonelle granulatorer, f.eks. spray-granulatorer, rotasjonsgranulatorer, sentrifugal fluid bed-granulatorer, høyhastighets blandegranulatorer og ekstruderings- og findelingsmetoder. Tørking kan utføres véd hjelp av vanlige teknikker, f.eks. i granulator eller i en tørkeovn eller varmlufttørker. Det er selvfølgelig ønskelig at granulatet blir fremstilt ved en metode som er passende for å fremskaffe granulater med ønsket størrelse; dette kan vanligvis oppnås ved vanlige justeringer av granuleringsbetingelsene, og hvis nødvendig ved hjelp av sikting av granulater fremstilt på denne måten.

Når den farmasøytiske blandingen for oral administrasjon foreligger som suspensjon, dette kan være i et vandig eller ikke-vandig fremskaffet hjelpemiddel, er dette forenelig med det lipide dekkende stoff. Passende ikke-vandige hjelpemidler for suspensjon innbefatter f.eks. mandelolje, fraksjonert kokosolje eller oljeaktige estere.

Spesielt fremskaffes et granulat for oral administrasjon som omfatter de belagte partikler bestående av cefuroksim aksetil sammen med ett eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsstoffer. Tilsetningsstoffet omfatter fortrinnsvis et søtningsstoff, f.eks. sucrose. Andre farmasøytisk god-kjente tilsetningsstoffer som kan være til stede innbefatter dem som er beskrevet ovenfor. Granulene kan fremstilles ved å anvende vanlige metoder som beskrevet ovenfor. Granulering kan oppnås f.eks. ved å blande ingrediensene og deretter-granulere med vann. De dannede granuler kan føres gjennom en sikt for å fjerne partikler som er for store. Granuler med diameter under 1000 /im, og spesielt under 800 izm blir foretrukket .

Når partiklene ifølge oppfinnelsen blir formulert i et vandig medium, inneholder dette med fordel en oralt akseptabel oppløsning med relativt høy konsentrasjon, siden dette bidrar til å beholde de smaksmaskerende egenskaper til lipidbelegget. Slik kan f.eks. det vandige medium inneholde et sukker, f.eks. sucrose, med fordel i konsentrasjoner i området 50 - 85 vekt%, fortrinnsvis 60-80 vekt%, En slik oppløsning kan på passende måte innføres i granulater som inneholder det partikkelformige produkt fremstilt i henhold til oppfinnelsen. I tilfelle av sucrose tjener dette også som et søtningsmiddel og konserve-ringsmiddel .

De farmasøytiske produkter fremstilt ifølge oppfinnelsen, formulert for oral administrasjon som en suspensjon, kan være sammensatt med en passende mengde vann ved bruk av oral administrasjon av cefuroksim aksetil. Partiklene vil typisk kunne gi en multidose-suspensjon som inneholder en mengde tilsvarende 500 mg til 10 g cefuroksim eller en enkeltdose-suspensjon som inneholder en mengde tilsvarende til 100-1000 mg cefuroksim.

Doser som benyttes ved behandling av mennesker, vil typisk inneholde omkring 100-300 mg cefuroksim pr. dag, f.eks. 250 - 2 000 mg cefuroksim pr. dag for voksne og 125 - 1000 mg pr. dag for barn, selv om den eksakte dose vil avhenge av blandt annet administreringens hyppighet.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Cefuroksim aksetilet brukt i eksemplene var et spraytør-ket amorft materiale med høy renhet, fremstilt som beskrevet i britisk patentskrift nr. 2127401 med en midlere partikkel volumdiameter i området 5-50 /nm.

"Revel A" er en kommersielt tilgjengelig næringsmiddel-kvalitet av stearinsyre, "Hyfac" er en kommersielt tilgjengelig kvalitet av stearinsyre, "Dynasan 112" er glyceryl trilaurat og "Dynasan 114" er glyceryl trimyristat. "Revel A", "Hyfac". "Dynasan 112" og "Dynasan 114" er alle handelsnavn.

Stearinsyre BPC er spesifisert som en blanding av fettsyrer, hovedsakelig stearin- og palmitinsyrer i British Pharmaseutical Codex (1973). I United States 'National Formulary XV, 1980', er stearinsyre USNF spesifisert som inneholdende ikke mindre enn 40% stearinsyre, ikke mindre enn 4 0% palmitinsyre og ikke mindre enn 90% stearin- og palmitinsyrer.

Partikkelstørrelses-beregninger for eksemplene 1 til 3 ble utført ved hjelp av optisk mikroskopi, "Coulter Counter" og laser lysspredning ved å bruke følgende metoder:

1. Optisk mikroskopi

En liten prøve av fettbelagt materiale ble oppslemmet på et mikroskop objektglass i silikonvæske og partiklene ble studert og telt ved 100 gangers forstørrelse ved å benytte et Imanco FMS-mikroskop.

For hver porsjon ble to objektglass gjort istand og ni felt ble telt pr. objektglass. Partiklene ble målt i forhold til et British Standard graderingsnett (BS 3406, 1961) og ført over til størrelsesbånd i området fra >60/nm til <7,5/xm. Opptellingen fra hvert størrelsesbånd ble notert og brukt for å beregne en volum midlere diameter (VMD) ved å benytte følgende formel:

2. " Coulter Counter"

En liten prøve av lipidbelagt materiale ble oppslemmet i "Coulter" dispergeringsmiddel på et objektglass. En mengde av denne dispergerte prøven ble tilsatt til prøveglasset til "Coulter Counter", inneholdende en 1% løsning av natriumklorid i destillert vann filtrert gjennom et 0.45/xm Millipore filter, inntil konsentrasjonsmarkeringen på "Coulter Counteren"

(modell YAII) viste mellom 5 og 10 prosent. Innholdet i prøveglasset ble deretter utsatt for ultralyd i 30 sekunder, gjeninnsatt i "Coulter Counteren" og rørt i 1 minutt før en avlesning ble gjort. Det ble foretatt en opptelling av partikler i et antall størrelsesbånd i området 8, O/nm - 128, O/nm. Opptellingen ble gjen-tatt etter 4 minutters røring.

Et gjennomsnitt av 1 og 4 minutters-tellingen ble gjort for hvert størrelsesbånd og benyttet for å beregne en VMD (formel som beskrevet i metode 1).

Målingen ble gjentatt fra prøvetillagingens start for minimum 5 separate prøver pr. batch. Det ble beregnet en midlere verdi for de fem VMD-verdiene.

Hvor annet ikke er nevnt er alle referansene gitt til midlere volumdiametere som beregnet ved "Coulter Counter" metoden.

3. Laser lvsspredninq

En 5 mg prøve av lipidbelagt materiale ble tilsatt til 5 ml av 0,25% Tween 80 i destillert vann og behandlet med ultralyd i 60 sekunder. Prøveampullen ble snudd to ganger for å blande innholdet, og prøven ble deretter tilsatt dråpevis til målecellen til en Malvern 3600 E prtikkelstørrelsesberegner til en stråledekkevne på 0.2 ble oppnådd. Avlesninger ble gjort etter 1 og 4 minutters røring i prøvecellen. VMD-verdien for hver prøve ble regnet ut. Målinger av minimum 5 prøver ble utført på hver batch og en midlere verdi fremsatt.

Eksempel 1

En dispersjon av amorf cefuroksim aksetil (150 g) i starinsyre-pulver BPC (850 g) ble fremstilt ved å smelte lipidene, øke temperaturen til det smeltende lipid til en temperatur omkrng 15°C over dets smeltepunkt og deretter tilsette cefuroksim aksetil til blandingen.

Den smeltede lipid/cefuroksim aksetil-dispersjon ble ført inn i en spraytørke/kjøle-apparatur ved å benytte en peri-staltisk pumpe og atomisert ved å benytte en ekstern dyse som blander to væsker [dyseutgangsdimensjon 2,54 mm (væskeåpning) og 3,81 til 4,57 mm (ringformet atomiserende væskeåpning)] med luft ved en temperatur på 65-70°C og et atomiserende trykk på omkring 345 kPa (50psi). Produktet ble avkjølt ved å benytte en luftstrøm inn i spraykammeret ved romtemperatur og det størknede produkt ble samlet i en cyklonseparator.

Eksmpel 2

En dispersjon av amorf cefuroksim aksetil (150 g) i stearinsyrepulver BPC (850 g) ble fremstilt fra en tørr blanding av ingredi-ensene ved å smelte lipidet og å holde temperaturen ved omkring 15"C over smeltepunktet til lipidet.

Den smeltede lipid/cefuroksim aksetil-dispersjonen ble pumpet inn i en spray tørke/kjøle-apparatur ved en hastighet på 300-500 ml/min og atomisert ved å benytte en internblan-dende to fluiddyse (fremstilt av Delavan Limited, Widnes, Cheshire, katalognr. 32163-1 og som beskrevet i britisk patentskrift nr. 1412133) med luft ved en temperatur på 65-70°C og et atomiserende trykk i området 276-345 kPa (40-50 psi). Produktet ble avkjølt ved å benytte en strøm av luft-tilførsel inn i spraykammeret ved romtemperatur og det størknede produktet ble samlet ved gravitasjon.

Eksempel 3

En dispersjon av amorf cefuroksim aksetil stearinsyrepulver BPC ble fremstilt som i eksempel 2.

Den smeltede lipid/cefuroksim aksetil-dispersjon ble pumpet med en girpumpe inn i en spray tørke/kjøle-apparatur og atoomisert ved å benytte en eksterntblandende to-fluid-dyse (2,0 mm innven- dig diameter) med luft ved en temperatur på 7 5°C og et atomiserende trykk på 310 kPa (45 psi). Produktet ble avkjølt ved å benytte en strøm av lufttilførsel inn i spraykammeret ved romtemperatur og det størknede produkt ble samlet i en cyklonseparator.

Følgende partikkelstørrelser ble nedtegnet for porsjoner av materiale fremstilt i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 1-3:

Eksempel 4

En tørr blanding av cefuroksim aksetil (124g) og stearinsyrepulver BPC (676g) ble varmet til 68°C under røring for å smelte lipidet og danne en suspensjon. Den smeltede lipid/- cefuroksim aksetil-dispersjon be overført til et spraykjølende kammer ved en hastighet på omtrent 400 ml/min ved å anvende trykk på smelte-kolben. Dette ble deretter atomisert ved å benytte en interntblandende to-fluid-dyse (som beskrevet i eksempel 2), med luft ved en temperatur på 78°C og et trykk på 380 kPa (55 psi). Produktet ble avkjølt i en strøm av luft som ble ført inn i spraykammeret og det størknede materiale ble samlet ved gravitasjon. Midlere partikkel volumdiameter (Coulter counter) 51 nm.

Cefuroksim aksetilinnhold 15,4%.

Eksempel 5

En dispersjon for lipid-belegging ble fremstilt ved å smelte lipidet, deretter å øke temperaturen på det smeltede lipid til en temperatur 15°C over dets smeltepunkt, og så tilsette en passende mengde cefuroksim aksetil under blanding ved å benytte en høyskjæreblander.

Den smeltede lipid/cefuroksim acetil-dispersjon ble pumpet over i en tradisjonell spray tørke/kjøle-apparatur med en spraykammerhøyde på 1,82 m og en hastighet på omtrent 300 ml/min og deretter atomisert ved å benytte en ekterntblandende to-fluid-dyse (som beskrevet i eksempel 1) ved et atomiser-ingstrykk i området 275 - 414 kPa (40 - 60 psi). Produktet ble avkjølt ved å bruke en luftstrøm i spraykammeret ved 7-11°C. Det faste produkt ble samlet i en cyklonseparator.

De følgende blandinger av cefuroksim aksetil og forskjellige lipider ble spray-avkjølt for å danne smaksmaskerte lipid- belagte partikler av cefuroksim aksetil. Diameteren til partiklene som ble oppnådd, ble beregnet ved optisk mikroskopi ved å benytte en "Quantimet 970" billedanalysator.

Eksempel 6

Maltodekstrinbelagte cefuroksim aksetil-partikler ble fremstilt ved dispergering av maltodekstrin (400 g), tutti-frutti smak (1 g) og stivelse 1500 (25 g) i destillert vann (til 1 1) ved hjelp av en høyskjærblander. Cefuroksim aksetil (100 g) ble dispergert i denne suspensjonen ved høyskjære-blanding og suspensjonen ble deretter spraytørket ved vanlige spraytørkingsmetoder. Produktet ble samlet i en cyklonseparator.

Det maltodekstrinbelagt cefuroksim aksetil ble deretter belagt med stearinsyre BPC som beskrevet i eksempel 5.

Tallmidlere partikkeldiameter 7,51 /xm (95% av de totale partikler oppnådd hadde en diameter på mindre enn 2 3/xm

Midlere volum-partikkeldiameter 46,0 jzm.

Eksempel 7

Ved å benytte fremgangsmåten i eksemplene 5 og 6 ble følgende blandinger av cefuroksim aksetil og forskjellige lipider sprayavkjølt for å gi smaksmaskerende lipidbelagte partikler av cefuroksim aksetil.

Farmasøytisk eksempel

Stearinsyre BPC-belagt cefuroksim aksetil er kombinert med sucrose og et kommersielt vanlig smaksstoff i de nedenfor viste forhold. Disse stoffene blir blandet, deretter granu-lert ved konvensjonelle metoder ved å benytte vann som granu-leringsvæske. Etter tørking kan granulatene bli siktet for å fjerne eventuelle agglomerater, og fylt på flasker. En suspensjon for oral administrasjon er tilvirket for å blandes med vann for å fremskaffe 12 5 mg cefuroksim pr. 5 ml suspensjon.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstiling av en blanding omfattende cefuroksim aksetil i partikkelform, hvor partiklene blir fremskaffet ved fullstendig belegning med et lipid eller blandinger av lipider som omfatter en rettkjedet, mettet eller umettet alifatisk karboksylsyre som har 10 - 30 karbonatomer, glycerylester derav, eller en rettkjedet alifatisk alkohol med 10-30 karbonatomer, og har et smeltepunkt i området 30-80°C, og som tjener til å maskere den bitre smaken av cefuroksim aksetil ved oral administrasjon, men som dispergeres eller løses ved kontakt med mave-tarm-væske, karakterisert ved å dispergere partikkelformig cefuroksim aksetil i et smeltet lipid eller blandinger av lipider, atomisere dispersjonen for å fremskaffe partikler som har totalt belegg av lipidet eller en blanding av lipider, og som har en midlere volumdiameter på mindre enn 100 jum, deretter avkjøle og samle de derved oppnådde belagte partikler.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at lipidet eller blandingen av lipider har et smeltepunkt i området 40-70°C.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at lipidet eller blandingen av lipider er en blanding av stearin- og palmitinsyre i et vektforhold på 3:7 til 7:3, og særlig foretrukket en blanding av stearin- og palmitinsyre i vektforholdet omkring 1:1.

4. Fremgangsmåte ifølge hvert av de foregående krav, karakterisert ved at mengder av partikkelformig cefuroksim aksetil og benyttet lipid eller lipidblanding er slik at det fremskaffes belagte partikler som inneholder 5-90 vekt% cefuroksim aksetil, foretrukket 10 - 30 vekt% cefuroksim aksetil.

5. Fremgangsmåte ifølge hvert av de foregående krav, karakterisert ved at cefuroksim aksetilet er amorf cefuroksim aksetil, fortrinnsvis spraytørket cefuroksim aksetil i form av hule mikrosfærer.

6. Fremgangsmåte ifølge hvert av de foregående krav, karakterisert ved at dispersjonen blir atomisert ved hjelp av en pneumatisk dyseforstøver, fortrinnsvis en interntblandende to-fluid-dyseforstøver.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at den smeltede dispersjon blir atomisert ved en temperatur som er i området 10 - 20°C over smeltepunktet på det benyttede lipid eller den benyttede lipidblanding.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 6 eller 7, karakterisert ved at det partikkelformige cefuroksim aksetil før belegningen har en midlere volum-partikkel-diameter i området 5-50 jum.

9. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 6-8, karakterisert ved at mengdene av partikkelformig cefuroksim aksetil og benyttet lipid eller lipidblanding er slik at det framskaffes belagte partiker som inneholder 5-50 vekt% cefuroksim aksetil, fortrinnsvis 5 - 3 0 vekt% cefuroksim aksetil.

10. Fremgangsmåte ifølge kravene 6-9, karakterisert ved at dispersjonen blir atomisert for å fremskaffe belagte partikler som har en midlere volumdiameter 20 - 100 jum, og særlig foretrukket 30 - 60 /im.

11. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at de belagte partikler deretter blir formulert for oral administrasjon ved å inkor- porere én eller flere farmasøytiske bærere eller tilsetningsstoffer, i form av f.eks. granulater, eller suspendert i et vandig medium.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at de belagte partikler er formulert sammen med en oral akseptabel oppløsning som tjener til å opprettholde de smaksmaskerende egenskaper til fettbelegget ved suspensjon i et flytende medium.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at det vandige medium inneholder sukker i en konsentrasjon i området 50 - 85 vekt%.