DE3816464C3 - Pharmazeutische Zusammensetzung - Google Patents
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- DE3816464C3 DE3816464C3 DE3816464A DE3816464A DE3816464C3 DE 3816464 C3 DE3816464 C3 DE 3816464C3 DE 3816464 A DE3816464 A DE 3816464A DE 3816464 A DE3816464 A DE 3816464A DE 3816464 C3 DE3816464 C3 DE 3816464C3
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Description
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die den 1-Acetoxyethylester des Cefuroxims,
das den anerkannten Namen "Cefuroxim-axetil" hat, enthalten.
Cefuroxim, wie es in der britischen Patentbeschreibung 1 453 049 geoffenbart ist, ist ein wertvolles Breitband
antibiotikum, das durch hohe Aktivität gegen einen weiten Bereich von gram-positiven und gram-negativen
Mikroorganismen charakterisiert ist, wobei diese Eigenschaft, durch die sehr hohe Stabilität der Verbindung
gegen β-Lactamasen, die durch eine Reihe von gram-negativen Mikroorganismen erzeugt werden, gesteigert
wird. Cefuroxim und seine Salze sind prinzipiell von Wert als injizierbare Antibiotika, da sie vom Gastrointesti
naltrakt wenig absorbiert werden.
Es wurde gefunden, daß die Veresterung der Carboxylgruppe des Cefuroxims als 1-Acetoxyethylester unter
Bildung von Cefuroximaxetil die Wirksamkeit einer oralen Verabreichung verbessert, wie in der britischen
Patentbeschreibung 1 571 683 angegeben ist. Die Anwesenheit der 1-Acetoxyethyl-veresternden Gruppe ergibt
eine merkliche Absorption der Verbindung vom Gastrointestinaltrakt, woraufhin die veresternde Gruppe durch
Enzyme, die in beispielsweise dem Serum und Körpergeweben vorhanden sind, hydrolysiert wird um die
antibiotisch aktive Säure zu ergeben. Es ist besonders vorteilhaft, Cefuroximaxetil in einer amorphen Form zu
verwenden, wie in der britischen Patentbeschreibung 2 127 401 angegeben.
Cefuroximaxetil hat daher das wertvolle therapeutische Potential von Cefuroxim erweitert, indem eine Form
des Antibiotikums zugänglich wurde, die eher oral als nur durch Injektion verabreicht werden kann.
Ein zweckmäßiges Mittel zur Darbietung von Antibiotika für orale Verabreichung ist in Form von Körnchen
bzw. Granulaten, welche als Lösung oder Suspension verabreicht oder mit einem Schluck Wasser eingenommen
werden können. Lösungen oder Suspensionen von Granulaten wie beispielsweise ein Sirup sind besonders
zweckmäßig für die orale Verabreichung der Antibiotika an Kinder. Jedoch hat Cefuroxim-axetil einen außeror
dentlich bitteren Geschmack, der lange andauert und der durch Zugabe von Süßungsmitteln und Aromastoffen
zu üblichen Granulatverabreichungen nicht hinlänglich maskiert bzw. überdeckt werden kann.
Ein anderes Problem ergibt sich aus der Tendenz des Cefuroxim-axetils, sowohl in der kristallinen Form als
auch in der oben erwähnten amorphen Form zur Bildung einer gelatinösen Masse, wenn es mit wäßrigen Medien
in Kontakt gebracht wird. Dieser Gelierungseffekt ist temperaturabhängig, tritt jedoch bei Temperaturen von
etwa 37°C auf, d. h. bei den physiologischen Temperaturen, bei denen der Zerfall eines oral verabreichten
Körnchens stattfinden würde. Wo eine relativ geringe Dispersion des Cefuroxim-axetils in das umgebende
wäßrige Medium und anschließende Verdauung stattfindet, besteht die Gefahr, daß das in der Zusammenset
zung vorhandene Cefuroxim-axetil gelieren kann. Eine solche Gelbildung würde zu einer geringen Auflösung
des Cefuroxim-axetils und daher geringer Absorption durch den Gastrointestinaltrakt, d. h. niedrige Bioverfüg
barkeit führen. Im Falle der Granulatformulierungen ist die Verwendung von Teilchen mit kleinem Durchmesser
und großer Oberfläche erwünscht, um ein solches Gelieren zu vermeiden.
Bei der Formulierung von Cefuroxim-axetil in Körnchen ist es wichtig, die Freisetzung des Arzneimittels in
irgendwelche flüssige Suspension, die verwendet wird, oder auch in den Mund zu vermeiden. Solche Probleme
können klein gehalten werden, indem das Cefuroxim-axetil als lipidüberzogene Teilchen formuliert wird, deren
Überzug die Permeabilität für Wasser begrenzt hat Irgendwelche Löcher in dem Überzug würden bedeuten,
daß der bittere Geschmack nicht wirksam maskiert wurde und es ist daher wichtig, daß der Überzug vollständig
ist.
Es wurde daher gefunden, daß der außerordentlich bittere Geschmack von Cefuroxim-axetil durch Anwen
dung von vollständigen Lipidüberzügen, die im wesentlichen in Wasser unlöslich sind, die jedoch in der Gastroin
testinalflüssigkeit leicht dispergiert oder aufgelöst werden, auf Cefuroxim-axetil-Teilchen überwunden werden
kann. Die formulierten überzogenen Teilchen, während sie das bittere Cefuroxim-axetil in der feuchten Umge
bung des Mundes nicht freisetzen, spalten sich bei Kontakt mit der Gastrointestinalflüssigkeit auf und ermögli
chen so eine rasche Dispergierung und Auflösung in dem Gastrointestinaltrakt.
In der britischen Patentbeschreibung 2 081 092 wird die Verwendung von Wachs (d. h. Lipid)-Überzügen zum
Zwecke der Maskierung der Bitternis von medizinischen Substanzen diskutiert. Auf Seite 1, Zeile 4, bis Seite 2,
Zeile 5, wird jedoch auseinandergesetzt, daß die Verwendung von Wachsüberzügen eine geringe Auflösung der
medizinischen Substanzen in dem Verdauungskanal ergibt, wie dies beispielhaft durch Zusammensetzungen,
beschrieben in der britischen Patentbeschreibung 1 323 161, erläutert ist, welche Penamecillin enthalten, das mit
Lipiden enthaltend hydriertes Rizinusöl überzogen ist; in der britischen Patentbeschreibung 2 081 092 ist zu der
Überwindung dieses Problems vorgeschlagen, die verwendeten Wachse mit wasserquellbaren Materialien zu
vermischen. Dies würde klarerweise für Cefuroxim-axetil-Granulate nicht geeignet sein, die bei Aufmachung in
wäßrige Suspensionen ihre geschmacksmaskierenden Eigenschaften bei der Lagerung für bis zu 14 Tagen
beibehalten müssen. Wenn ein Überzug, der wasserquellbare Materialien enthält, verwendet werden soll, dann
würde die geschmacksmaskierende Wirkung des Überzugs unweigerlich beim Lagern in wäßrigen Medien
während dieser Zeitdauer verloren gehen.
Weitere geschmacksmaskierte Cefuroxim-axetil-Zusammensetzungen sind aus DE-A-36 33 292
bekannt.
Lipidüberzüge sind bisher auch verwendet worden, um freifließende Pulver zu ergeben (vgl. beispielsweise
US-Patent 3 247 065) und bei der Herstellung von Dauerabgabearzneimitteln, welche als Tabletten oder Kapseln
formuliert werden können (vgl. beispielsweise US-PS 3 146 167). Diese Produkte waren jedoch im allgemeinen
von viel größerer Teilchengröße, als dies zur Einverleibung in eine wäßrige Suspension zur oralen Verabrei
chung annehmbar wäre. Darüber hinaus ist es im Hinblick auf: (i) die frühere Verwendung von Lipidüberzügen
in Dauerfreigabe-Arzneimitteln, (ii) das Problem der niedrigen Bioverfügbarkeit der medizinischen Substanz
wenn Wachsüberzüge verwendet werden, wie in der britischen Patentbeschreibung 2 081 092 beschrieben, und
(iii) die bekannte Neigung von Cefuroxim-axetil zum Gelieren mit nachfolgender geringer Absorption durch den
Gastrointestinaltrakt, besonders überraschend, daß Cefuroxim-axetil-Teilchen, die mit vollständigen Lipidüber
zügen versehen sind, eine rasche Verteilung und Auflösung im Gastrointestinaltrakt erlauben und so ermögli
chen, daß annehmbare Spiegel von Bioverfügbarkeit erreicht werden können.
Gemäß der Erfindung wird daher eine Zusammen
setzung geschaffen, die amorphes Cefuroxim-axetil in
Partikelform enthält, wobei die Teilchen mit
vollständigen festen Überzügen aus einer
Lipidmischung mit einem Schmelzpunkt im
Bereich von 40 bis 70°C versehen sind,
die hauptsächlich Stearinsäure und Palmitin
säure in einem Verhältnis von 3 : 7 bis
7 : 3 bezogen auf das Gewicht und
gegebenenfalls Glyceryltrilaurat oder
Glyceryltrimyristat enthält.
Um geschmacksmaskierte Teilchen von Cefuroxim-axetil zu schaffen, die zur oralen Verabreichung geeignet
sind, sollte der Schmelzpunkt des verwendeten Lipids genügend hoch sein, um ein Schmelzen der überzogenen
Teilchen im Mund zu verhindern, was zur Freigabe des bitter schmeckenden aktiven Bestandteils führen könnte,
sollte jedoch nicht so hoch sein, daß der Cefuroxim-axetil-aktive Bestandteil selbst schmilzt und/oder während
des Überzugsverfahrens chemisch abgebaut würde. So hat die Mischung von Lipiden zur
Verwendung bei der vorliegenden Erfindung einen Schmelzpunkt von
40 bis 70°C.
Der Schmelzpunkt der Mischung der Lipide beträgt noch vorzugsweiser von 45 bis 60°C.
Ein Lipid,
das eine gute Bioverfügbarkeit schafft und physikalische Eigenschaften hat, die besonders mit dem Cefuroxim
axetil verträglich sind, ist Stearinsäure in Mischung mit Palmitinsäure in einem Verhältnis im Bereich von 3 : 7 bis
7 : 3, bezogen auf das Gewicht, vorzugsweise etwa 1 : 1, bezogen auf das Gewicht.
Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält Cefuroxim-axetil in
amorpher Form, wie beispielsweise in der britischen Patentbeschreibung 2 127 401 beschrieben.
Gewünschtenfalls kann das Cefuroxim-axetil zuerst mit einer Unterschicht mit einer Substanz mit Überzugs
eigenschaften überzogen sein. Diese Unterschicht kann dazu dienen, das Cefuroxim-axetil zu schützen, wo es
gegenüber dem Lipid, mit dem es überzogen wird, chemisch empfindlich ist.
Die Substanz mit Überzugseigenschaften die zum Unterbeschichten verwendet wird, ist vorzugsweise wasser
löslich und vorzugsweise ein filmbildendes Mittel, Filmbildende Mittel, welche verwendbar sind, umfassen
Polysaccharide wie Maltodextrin, Alkylcellulosen wie Methyl- oder Ethylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen (z. B.
Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulosen) Polyvinylpyrrolidon und Polymere auf Basis von
Methacrylsäure. Diese können aus wäßrigen oder nicht-wäßrigen Systemen, je nach dem, angewandt werden.
Maltodextrin ist besonders bevorzugt. Teilchen mit einem Unterüberzug, worin das Cefuroxim-axetil in einer
Konzentration von 10 bis 30 Gew.-%, beispielsweise etwa 20 Gew.-%, vorhanden ist, können zweckmäßig zum
Überziehen durch das Lipid verwendet werden.
Die Lipid-überzogenen Teilchen gemäß der Erfindung werden vorzugsweise 5 bis 90%, bevorzugter 5 bis
50%, und noch bevorzugter 5 oder 10 bis 30%, bezogen auf das Gewicht, an Cefuroxim-axetil enthalten; wo das
Cefuroxim-axetil zuerst mit einem Unterüberzug versehen wird enthalten die Lipidüberzogenen Teilchen ganz
bevorzugt 5 bis 15 Gew.-% Cefuroxim-axetil; wo kein Unterüberzug verwendet wird, enthalten die Lipid-über
zogenen Teilchen ganz bevorzugt 10 bis 30 Gew.-% Cefuroxim-axetil.
Im allgemeinen können die Teilchen, die mit einem vollständigen Lipidüberzug zur Maskierung des bitteren
Geschmacks von Cefuroxim-axetil versehen sind, einen Durchmesser von weniger als 250 µm haben. Überzoge
ne Teilchen mit Durchmessern im Bereich von 1 bis 250 µm sind daher bevorzugt. Die Größe der überzogenen
Teilchen ist ein wichtiger Faktor im Hinblick auf die Bioverfügbarkeit des Cefuroxim-axetils und die Annehm
barkeit solcher Produkte zur oralen Verabreichung, wobei mittlere Teilchengrößen oberhalb etwa 250 µm
mittleren Durchmesser, bezogen auf das Volumen, einen unerwünschten sandigen Geschmack haben. Pharma
zeutische Produkte gemäß der Erfindung werden daher im allgemeinen die Form von überzogenen Teilchen mit
einem mittleren Durchmesser, bezogen auf das Volumen, von weniger als 100 µm haben, z. B. im Bereich von 20
bis 100 µm oder mehr, besonders 30 bis 60 µm. Es ist zweckmäßig die vollständigen Lipidüberzüge auf Teilchen
aufzubringen, welche vor dem Überziehen einen mittleren Durchmesser, bezogen auf das Volumen, von weniger
als 80 µm, z. B. im Bereich von 5 bis 50 µm, haben. Beispielsweise kann amorphes Cefuroxim-axetil in Form von
hohlen Mikrokugeln mit einem mittleren Durchmesser, bezogen auf das Volumen, im Bereich von 5 bis 50 µm,
nach der Sprüh-Trocknungsmethode, wie in der britischen Patentbeschreibung 2 127 401 beschrieben, herge
stellt werden.
Die überzogenen Teilchen gemäß der Erfindung können zweckmäßig durch Zerstäuben einer Dispersion von
zerteiltem Cefuroxim-axetil in einen geschmolzenen Lipid und Abkühlen der dabei erhaltenen überzogenen
Teilchen hergestellt werden und ein solches Verfahren ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung. Die Disper
sion kann hierbei hergestellt werden durch Zugabe des aus Teilchen bestehenden Cefuroxim-axetils
zu der geschmolzenen Mischung der Lipide oder altivernativ durch Zusammenmischen der Bestandteile
der Dispersion in festem Zustand und dann Schmelzen der Mischung der Lipide.
Das teilchenförmige Cefuroxim-axetil kann in dem geschmolzenen Lipid unter Verwendung üblicher Techni
ken, beispielsweise unter Verwendung eines Hochleistungsmischers, dispergiert werden. Im allgemeinen wird
die Temperatur des geschmolzenen Lipids 10 bis 20°C oberhalb seines Schmelzpunktes sein.
Die bevorzugte Dispersion zur Herstellung der Lipidüberzogenen Teilchen des Cefuroxim-axe
tils ist eine Dispersion von Cefuroxim-axetil in einem Gemisch von Stearinsäure und Palmitinsäure in einem
Verhältnis im Bereich von 3 : 7 bis 7 : 3, bezogen auf das Gewicht, vorzugsweise im Verhältnis von 1 : 1, bezogen
auf das Gewicht. Die Menge an Cefuroxim-axetil in den Dispersionen zur Herstellung der Lipidüberzogenen
Teilchen gemäß der Erfindung wird berechnet, um die gewünschte Menge an Cefuroxim-axetil in den überzoge
nen Teilchen, wie vorstehend beschrieben, zu schaffen. Die geschmolzene Dispersion wird zerstäubt, um Teil
chen von Lipidüberzogenem Cefuroxim-axetil beim Abkühlen zu ergeben. Die Techniken, welche verwendet
werden können, umfassen die Verwendung von üblichen Zerstäubern wie Rotationszerstäuber, Druckdüsen,
pneumatische Düsen und schallblockierte Düsen.
Die Verwendung einer pneumatischen Düse, und insbesondere eines zweistrahlpneumatischen Düsenzerstäu
bers mit internem oder externen Vermischen, eingebaut in einen Standardsprühtrocknungs/Abschreckungsap
parat ist besonders zweckmäßig. Eine geeignete Zweistrahlflüssigkeitsdüse mit internem Mischen ist beispiels
weise in der britischen Patentbeschreibung 1 412 133 beschrieben.
Beim Zerstäubungsverfahren unter Verwendung eines Zweistrahldüsenzerstäubers mit internem Mischen,
wobei das Zerstäubungsverfahren eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung darstellt, wird die geschmol
zene Lipiddispersion von Cefuroxim-axetil im allgemeinen zum Zerstäuberkopf bei einer Temperatur im Be
reich von 60 bis 80°G vorzugsweise 65 bis 75°C zugeführt, wobei die genaue Temperatur von dem besonderen
verwendeten Lipidmaterial abhängt. Das Zerstäubungsgas, das der Düse zugeführt wird, kann Luft sein oder ein
inertes Gas wie trockener Stickstoff. Die Temperatur des Gases wird im allgemeinen im Bereich von 60 bis 90°G
vorzugsweise 70 bis 85°C liegen, wobei die genaue Temperatur von dem besonderen verwendeten Lipidmaterial
abhängt. Es wurde gefunden, daß bei dem Überzugsverfahren die Temperatur, bei der die geschmolzene
Dispersion gehalten wird, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 20°C oberhalb des Schmelzpunktes
der verwendeten Mischung der Lipide liegt, um eine Dispersion mit der gewünschten Viskosität zur
Zerstäubung zu schaffen. Der Zerstäubungsdruck wird vorzugsweise gesteuert, um überzogene Teilchen der
bevorzugten Größe, wie vorstehend angegeben, zu erzeugen.
Die überzogenen Teilchen können nach üblichen Techniken verfestigt und gesammelt werden. Die überzoge
nen Teilchen werden zweckmäßig verfestigt, indem ein Strom von kalter Luft, oder vorzugsweise trockenem
Stickstoff, der Zerstäubungskammer zugeführt wird, bei einer Temperatur von beispielsweise 0 bis 30°C
vorzugsweise 5 bis 20°C, derart, daß das Kühlen und die Verfestigung der Teilchen vollständig ist. Das Produkt
kann beispielsweise unter Verwendung eines Cyclonseparators, eines Staubfilters oder unter Schwerkraft ge
sammelt werden.
Wo Cefuroxim-axetil zur Dispersion in dem Lipidmaterial mit einem Unterüberzug versehen wird, kann die
den Unterüberzug bildende Substanz auf das Cefuroxim-axetil unter Verwendung üblicher Überzugstechniken
aufgebracht werden, beispielsweise Sprüh-Beschichten, unter Verwendung eines Fließbettgranulators, eines
Zentrifugalfließbettüberzugsapparats oder Zerstäubungstrockners oder Überziehen mit einem Rotationsgranu
lator. Bei der Herstellung von Lipid-überzogenen Teilchen nach dem oben beschriebenen Verfahren beträgt die
Konzentration des mit einem Unterüberzug versehenen Cefuroxim-axetils in der geschmolzenen Dispersion
zweckmäßig im Bereich von 20 bis 80 Gew.-%, noch zweckmäßiger 35 bis 65 Gew.-%. Das Lipidüberziehen
schafft so vorzugsweise 20 bis 80%, bevorzugter 35 bis 65%, bezogen auf das Gewicht, von überzogenen
Teilchen gemäß der Erfindung, welche aus dem mit Unterüberzug versehenem Cefuroxim-axetil hergestellt
werden.
Die in Teilchen vorliegenden Produkte gemäß der Erfindung können in pharmazeutischen Zusammensetzun
gen zur oralen Verabreichung verwendet werden und können als Suspension zur Verabreichung, als Trocken
produkt zur Zubereitung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung zur Verabrei
chung als Suspension, oder zur direkten Verabreichung und dann mit Wasser oder einer anderen geeigneten
Flüssigkeit heruntergespült werden, vorliegen. Solche Zubereitungen können durch übliche Mittei mit pharma
zeutisch annehmbaren Zusätzen hergestellt werden wie Suspendier- und/oder Bindemitteln, z. B. Alkylcellulosen
wie Methylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen wie Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose,
Natriumcarboxymethylcellulose oder Mischungen davon, vorgelatinierter Maisstärke oder Polyvinylpyrrolidon;
Füllstoffen, z. B. Sucrose, Stärke, Lactose und mikrokristalline Cellulose; Adsorbentien und Fließmitteln wie
Talk, Aluminiumoxid und Siliciumdioxid; Emulgier- oder Verdickungsmitteln wie Lecithin oder Aluminiumstea
raten; oberflächenaktiven Mitteln, z. B. Natriumlaurylsulfat oder nichtionische Polyoxyethylenpolyoxypropylen
copolymere; Konservierungsmitteln, z. B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate oder Sorbinsäure; Färbemitteln,
z. B. Titandioxidpigmente, gedeckte bzw. Lack-Farbstoffe und Eisenoxidpigmente, Aromastoffen, z. B.
"Mint"-Aroma wie Pfefferminz-Aromamittel und Massensüßmitteln, z. B. Sorbit und Sucrose oder künstliche
Süßstoffe, z. B. Saccharinnatrium und Natriumcyclamat.
Wo die Zusätze in fester Form vorliegen, können die erfindungsgemäßen Teilchen mit den Zusätzen in Form
einer trockenen Mischung vermischt werden, oder die Zusätze können selbst in ein Trägergranulat zum Vermi
schen mit den aktiven erfindungsgemäßen Teilchen formuliert werden, oder bevorzugter die erfindungsgemä
ßen Teilchen können zusammen mit den Zusätzen unter Verwendung üblicher Techniken granuliert werden.
Solche Granulationstechniken umfassen die Verwendung von üblichen Granulatoren, z. B. Spraygranulatoren,
Rotationsgranulatoren, Zentrifugal-Fließbettgranulatoren, Hochgeschwindigkeitsmischungsgranultoren und
Extrudier- und Pulverisier- bzw. Feinmahltechniken. Das Trocknen kann durch übliche Techniken erfolgen,
beispielsweise im Granulator oder in einem Trocknungsofen oder Heißlufttrockner. Es ist natürlich erwünscht,
daß die Körnchen durch eine Methode hergestellt werden, welche zweckmäßig ist, um Körnchen der gewünsch
ten Größe zu ergeben. Dies kann im allgemeinen durch übliche Einstellung der Granulationsbedingungen und,
falls notwendig, durch Sieben der so erzeugten Körnchen erreicht werden.
Wo die pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung als Suspension vorliegt, kann dies in
einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Träger erfolgen, vorausgesetzt, dieser ist mit dem Lipidüberzugsmaterial
verträglich. Geeignete nicht-wäßrige Träger zur Suspension umfassen beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes
Kokosnußöl oder ölige Ester.
Gemäß einem weiteren Aspekt schafft die Erfindung daher eine pharmazeutische Zusammensetzung zur
oralen Verabreichung, die eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung zusammen mit einem oder mehreren
pharmazeutischen Trägern oder Exzipienten umfaßt.
Insbesondere wird ein Granulat zur oralen Verabreichung geschaffen, das die überzogenen Teilchen von
Cefuroxim-axetil gemäß der Erfindung zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren
Exzipienten bzw. Vehikeln oder Trägern umfaßt. Das Trägermaterial umfaßt vorzugsweise ein Süßmittel,
beispielsweise Sucrose bzw. Saccharose. Andere pharmazeutisch annehmbare Träger, welche vorhanden sein
können, umfassen solche, wie oben beschrieben. Die Körnchen können unter Verwendung üblicher Methoden,
wie oben beschrieben, hergestellt werden. Die Granulation kann beispielsweise durch Vermischen der Bestand
teile und Granulieren mit Wasser erzielt werden. Die entstandenen Körnchen können durch ein Sieb passieren,
um Teilchen, die in der Größe zu groß sind, zu entfernen. Körnchen mit einem Durchmesser unterhalb 1000 µm,
und besonders solche unterhalb 800 µm sind bevorzugt.
Wo die Teilchen gemäß der Erfindung in einem wäßrigen Medium formuliert werden, enthält dies vorteilhaft
einen oral annehmbaren aufgelösten Stoff in relativ hoher Konzentration, da dies dazu beiträgt, die geschmacks
maskierenden Eigenschaften des Lipidüberzugs aufrechtzuerhalten. So kann das wäßrige Medium beispielswei
se einen Zucker, z. B. Saccharose bzw. Rohrzucker, enthalten, vorteilhaft in dem Konzentrationsbereich von 50
bis 85 Gew.-%, vorzugsweise 60 bis 80 Gew.-%. Ein solcher aufgelöster Stoff kann zweckmäßig in die Körnchen,
welche das zerteilte Produkt gemäß der Erfindung enthalten, einverleibt werden. Im Falle von Rohrzucker dient
dies auch als Süßmittel und Konservierungsmittel.
Die pharmazeutischen Produkte gemäß der Erfindung, die zur oralen Verabreichung als Suspension formu
liert sind, können mit einer geeigneten Wassermenge zur Verwendung bei der oralen Verabreichung des
Cefuroxim-axetils dargestellt werden. Die Teilchen werden typischerweise so dargeboten, daß sie eine Multido
sissuspension ergeben, die das Äquivalent von 500 mg bis 10 g Cefuroxim enthält oder eine Einmaldosissuspen
sion ergeben, die das Äquivalent von 100 bis 1000 mg Cefuroxim enthält.
Dosierungen, die zur Humanbehandlung verwendet werden, werden typischerweise im Bereich von 100 bis
3000 mg Cefuroxim pro Tag, z. B. 250 bis 2000 mg Cefuroxim pro Tag für Erwachsene und 125 bis 1000 mg
Cefuroxim pro Tag für Kinder, liegen, obzwar die genaue Dosis u. a. von der Häufigkeit der Verabreichung
abhängen wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Das Cefuroxim-axetil, das in den Beispielen verwendet wird, war hochreines sprühgetrocknetes amorphes
Material, hergestellt, wie in der britischen Patentbeschreibung 2 127 401 beschrieben, mit einem mittleren
Teilchendurchmesser, bezogen auf das Volumen, im Bereich von 5 bis 50 Mikron (µm).
Dynasan 112 ist Glyceryltrilaurat und Dynasan 114 ist Glyceryltrimyristat, Dynasan 112 und
Dynasan 114 sind alles Handelsnamen.
Stearinsäure BPC ist als Mischung von Fettsäuren, hauptsächlich Stearin- und Palmitinsäuren in dem Briti
schen Pharmazeutischen Codex (1973) spezifiziert. In dem "National Formulary XV, 1980" der Vereinigten
Staaten ist Stearinsäure USNF als nicht weniger als 40% Stearinsäure, nicht weniger als 40% Palmitinsäure und
nicht weniger als 90% Stearin- und Palmitinsäuren enthaltend spezifiziert.
Die Teilchengrößenmessungen für die Beispiele 1 bis 3 wurden durch optische Mikroskopie, Coulter Counter
(Coulter Zähler) und Laserlichtstreuung unter Verwendung der folgenden Methoden durchgeführt:
Eine kleine Probe des Lipid-überzogenen Materials wurde auf einem Objektträger in Siliconflüssigkeit
suspendiert und die Teilchen wurden bei 100facher Vergrößerung unter Verwendung eines Imanco FMS-Mikro
skops angesehen und gezählt.
Für jede Partie wurden zwei Objektträger hergestellt und neun Felder pro Objektträger ausgezählt. Die
Teilchen wurden in bezug auf ein British Standard Koordinatensystem bzw. Meßsystem (BS 3406, 1961) sortiert
und Größenbanden zugeteilt, die von < 60 um bis < 7,5 µm rangierten. Die Zahl, die in jeder Größenbande
gezählt wurde, wurde notiert und dazu verwendet, einen mittleren Volumendurchmesser (VMD) zu berechnen,
unter Verwendung der folgenden Formel:
Eine kleine Probe von Lipidüberzogenem Material wurde in Coulter-Dispersant auf einem Objektträger
suspendiert. Eine Menge dieser dispergierten Probe wurde dem Meßbecher des Coulter-Zählers zugesetzt, der
eine 1%-ige Lösung von Natriumchlorid in destilliertem Wasser, filtriert durch ein 0,45 µm Millipore-Filter, bis
der Konzentrationsindex auf dem Coulter-Zähler (Modell TAII) zwischen 5 und 10% registrierte, enthielt.
Der Becherinhalt wurde dann 30 Sekunden lang beschallt, in den Coulter-Zähler zurückgegeben und eine
Minute gerührt, bevor eine Ablesung stattfand. Es wurde eine Auszählung des Teilchen in einer Anzahl von
Größenbanden im Bereich von 8,0 µm bis 128,0 µm vorgenommen. Die Zählung wurde nach insgesamt vier
Minuten Rühren wiederholt.
Es wurde ein Mittelwert der Einminuten- und Vierminuten-Zählungen für jede Größenbande vorgenommen
und dazu verwendet, eine VMD (Formel, wie bei Methode 1 beschrieben) zu berechnen.
Die Messung wurde vom Beginn der Probenherstellung für ein Minimum von fünf separaten Proben pro
Ansatz wiederholt. Die fünf VMD-Werte wurden gemittelt, um ein einziges zusammengesetztes Mittel zu
ergeben.
Wenn nichts anderes angegeben ist, wurden alle hier angegebenen Hinweise, die Durchmesser, bezogen auf
das Volumen, bedeuten, nach der Coulter-Zählmethode gemessen.
Eine Probe von 5 mg Lipid-überzogenes Material wurde zu 5 ml von 0,25% Tween 80 in destilliertem Wasser
gegeben und während 60 Sekunden beschallt. Das Probefläschchen wurde zweimal umgedreht, um den Inhalt zu
vermischen, und die Probe wurde dann tropfenweise zu der Meßzelle eines Malvern 3600 E-Typ-Teilchengrö
ßenmessers gegeben, bis eine Strahlenverdunkelung von 0,2 erhalten wurde. Die Ablesungen wurden nach einer
Minute und vier Minuten Rühren in der Probezelle vorgenommen.
Der VMD-Wert für jede Probe wurde berechnet. Die Messungen an einem Minimum von fünf Proben wurden
an jedem Ansatz durchgeführt und ein zusammengesetzter Mittelwert erhalten.
Eine Dispersion von amorphem Cefuroxim-axetil (150 g) in Stearinsäurepulver BPC (850 g) wurde hergestellt,
indem das Lipid geschmolzen, die Temperatur des geschmolzenen Lipids auf eine Temperatur von etwa 15°C
oberhalb seines Schmelzpunktes erhöht und das Cefuroxim-axetil unter Mischen zugegeben wurde.
Die Dispersion geschmolzenes Lipid/Cefuroxim-axetil wurde in eine Sprühtrockner/Abschreckapparatur
unter Verwendung einer peristaltischen Pumpe gefüllt und unter Verwendung einer extern mischenden Zwei
flüssigkeitsdüse [Düsenauslaßdimensionen 2,54 mm (Flüssigkeitsöffnung) und 3,81 bis 4,57 mm (ringförmige
Zerstäubungsflüssigkeitsöffnung)] mit Luft bei einer Temperatur von 65 bis 70°C und einem Zerstäubungsdruck
von etwa 345 kPa zerstäubt. Das Produkt wurde scharf abgekühlt, unter Verwendung eines Luftstroms, der in die
Diffusionskammer bzw. Zerstäuberkammer bei Umgebungstemperatur eingeführt wurde und das verfestigte
Produkt wurde in einem Cyclon-Abscheider gesammelt.
Eine Dispersion von amorphem Cefuroxim-axetil (150 g) in Stearinsäurepulver BPC (850 g) wurde aus einem
trockenen Gemisch der Bestandteile durch Schmelzen des Lipids und Halten der Temperatur bei etwa 15°C
oberhalb des Schmelzpunktes des Lipids hergestellt.
Die Dispersion geschmolzenes Lipid/Cefuroxim-axetil wurde in einen Sprühtrockner/Abschreckapparat mit
einer Geschwindigkeit von 300 bis 500 ml/min. gepumpt und unter Verwendung einer Zweiflüssigkeitsdüse mit
internem Mischen (geliefert von Delavan Limited, Widnes, Cheshire-Katalog Nr. 32133-1 und wie in der britischen
Patentbeschreibung 1 412 133 beschrieben) mit Luft bei einer Temperatur von 65 bis 70°C und einem
Zerstäubungsdruck im Bereich von 276 bis 345 kPa zerstäubt. Das Produkt wurde scharf gekühlt, unter Verwen
dung eines Luftstroms, der in die Sprüh- bzw. Diffusionskammer bei Umgebungstemperatur eingeführt wurde
und das verfestigte Produkt wurde durch Schwerkraft gesammelt.
Eine Dispersion von amorphem Cefuroxim-axetil in Stearinsäurepulver BPC wurde wie in Beispiel 2 herge
stellt.
Die Dispersion geschmolzenes Lipid/Cefuroxim-axetil wurde unter Verwendung einer Zahnradpumpe in
einen Sprühtrockner/Abschreckapparat gepumpt und unter Verwendung einer Zweiflüssigkeitsdüse mit exter
ner Mischung (2,0 mm Bohrung) mit Luft bei einer Temperatur von 75°C und einem Zerstäubungsdruck von 310 kPa
zerstäubt. Das Produkt wurde scharf gekühlt, unter Verwendung eines Luftstroms, der in die Sprühkammer
bzw. Diffusionskammer bei Umgebungstemperatur eingeführt wurde und das verfestigte Produkt wurde in
einem Cyclon-Abscheider bzw. Fliehkraftabscheider gesammelt.
Die folgenden Teilchengrößen wurden für die Materialchargen, hergestellt gemäß den in den Beispielen 1 bis 3
beschriebenen Verfahren, aufgezeichnet:
Ein trockenes Gemisch von Cefuroxim-axetil (124 g) und Stearinsäurepulver BPC (676 g) wurde unter Rühren
auf 68°C erhitzt um das Lipid zu schmelzen und eine Suspension zu bilden. Die Dispersion geschmolzenes
Lipid/Cefuroxim-axetil wurde in eine Zerstäubungskühlkammer mit einer Geschwindigkeit von etwa 400 ml/
min. durch Anwendung von Druck auf den Schmelzkessel überführt. Dieses wurde dann unter Verwendung
einer Zweiflüssigkeitsdüse mit interner Mischung (wie in Beispiel 2 beschrieben) mit Luft bei einer Temperatur
von 78°C und einem Druck von 380 kPa zerstäubt. Das Produkt wurde in einem Luftstrom, der in die Zerstäu
bungs- bzw. Diffusionskammer eingeführt wurde, abgekühlt und das verfestigte Material durch Schwerkraft
gesammelt.
Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf das Volumen (Coulter-Zähler), 51 µm; Cefuroxim-axetil-Gehalt
15,4%.
Eine Dispersion zum Lipid-Überziehen wurde hergestellt durch Schmelzen des Lipids, Erhöhen der Tempera
tur des geschmolzenen Lipids auf eine Temperatur von 15°C über dessen Schmelzpunkt und Zugabe der
geeigneten Menge Cefuroxim-axetil durch Vermischen unter Verwendung eines Hochleistungszerkleinerungs
mischapparats.
Die Dispersion geschmolzenes Lipid/Cefuroxim-axetil wurde in einen üblichen Sprühtrocknungs/Abschrec
kungsapparat mit einer Sprühkammerhöhe von 1,82 m mit einer Geschwindigkeit von etwa 300 ml/min. ge
pumpt und unter Verwendung einer Zweiflüssigkeitsdüse mit externer Mischung (wie in Beispiel 1 beschrieben)
bei einem Zerstäubungsdruck im Bereich von 275 bis 414 kPa zerstäubt. Das Produkt wurde unter Verwendung
eines Luftstroms, der in die Sprühkammer bei 7 bis 11°C eingeführt wurde, stark gekühlt. Das feste Produkt
wurde in einem Cyclon- bzw. Fliehkraftabscheider gesammelt.
Die folgenden Gemische von Cefuroxim-axetil und verschiedenen Lipiden wurden zerstäubt/scharf abge
kühlt, um geschmacksmaskierte Lipid-überzogene Teilchen von Cefuroxim-axetil zu ergeben. Die Durchmesser
der erhaltenen Teilchen wurden durch optische Mikroskopie unter Verwendung eines "Quantimet 970"-Bildana
lysators bestimmt.
Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf die Zahl, 7,18 µm (95% der Gesamtheit der erhaltenen Teilchen
hatte einen Durchmesser von weniger als 22 µm). Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf das Volumen,
41,9 µm.
Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf die Zahl, 8,38 µm (95% der Gesamtheit der erhaltenen Teilchen
hatte einen Durchmesser von weniger als 32 µm). Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf das Volumen,
51,0 µm.
Teilchen von mit Maltodextrin überzogenem Cefuroxim-axetil wurden hergestellt, indem Maltodextrin (400 g),
Tutti-Frutti-Aroma (1 g) und Stärke 1500 (25 g) in destilliertem Wasser (auf 1 l) durch Hochleistungsvermischen
hergestellt wurden. Cefuroxim-axetil (100 g) wurde in dieser Suspension unter Verwendung von Hochlei
stungsmischen dispergiert und die Suspension wurde dann sprühgetrocknet, unter Verwendung üblicher Sprüh-
bzw. Zerstäubungstrocknungstechniken. Das Produkt wurde in einem Cyclon-Abscheider gesammelt.
Das mit Maltodextrin überzogene Cefuroxim-axetil wurde dann mit Stearinsäure BPC, wie in Beispiel 5
beschrieben, überzogen.
Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf die Zahl, 7,51 µm (95% der Gesamtheit der erhaltenen Teilchen
hatte einen Durchmesser von weniger als 23 µm).
Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf das Volumen, 46,0 µm.
Unter Verwendung des in den Beispielen 5 und 6 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Mischungen
von Cefuroxim-axetil und verschiedenen Lipiden zerstäubt-scharf gekühlt, um geschmacksmaskierte Lipid
überzogene Teilchen von Cefuroximaxetil zu ergeben.
Mit Stearinsäure BPC überzogenes Cefuroxim-axetil wird mit Sucrose und einem Arzneimittel-Aroma in den
unten angegebenen Mengenverhältnissen kombiniert. Diese Materialien werden vermischt, dann durch übliche
Mittel unter Verwendung von Wasser als Granulierungsflüssigkeit granuliert. Nach dem Trocknen können die
Körnchen gesiebt werden, um irgendwelche Agglomerate zu entfernen, und sie werden dann in Fläschchen
gefüllt. Eine Suspension zur oralen Verabreichung wird hergestellt, indem mit Wasser zubereitet wird, um
125 mg Cefuroxim pro 5 ml Suspension zu ergeben.
Bestandteil | |
% Gew./Gew. | |
Mit Stearinsäure BPC überzogenes Cefuroxim-axetil | 24,92 |
Sucrose | 74,75 |
Aroma (Waldfrüchte) | 0,33 |
Claims (2)
1. Zusammensetzung, enthaltend amorphes Cefuroxim-axetil
in Partikelform, wobei die Teilchen mit vollständigen
festen Überzügen aus einer Lipidmischung mit einem
Schmelzpunkt im Bereich von 40 bis 70° versehen sind,
die hauptsächlich Stearin- und Palmitinsäure in einem
Verhältnis von 3 : 7 bis 7 : 3 bezogen auf das Gewicht
und gegebenfalls Glyceryltrimyristat oder Glyceryltrilaurat
enthält.
2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die überzogenen Teilchen einen mittleren
Volumendurchmesser von
weniger als 100 µm haben.
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