AT393794B

AT393794B - Pharmazeutische cefuroximaxetil-zusammensetzung und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: AT393794B
Application number: AT0125988A
Authority: AT
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1987-05-14
Filing date: 1988-05-13
Publication date: 1991-12-10
Also published as: ATA125988A; IT1219941B; NO882123L; AU607996B2; NL193682C; GR1000357B; IT8847962A0; CN88102851A; HU200927B; PT87474B; HUT47022A; IE881452L; GB2204792B; KR880013560A; JPH0778023B2; SA91120129B1; SE8801813D0; NL193682B; IE61693B1; NO176695C

Description

AT 393 794 B

Die Eifindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die den 1-Acetoxyethylester des Cefuroxims, das den anerkannten Namen "CefuroximaxetU" hat, enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Cefuroxim, wie es in der GB-PS 1 453 049 geoffenbart ist, ist ein wertvolles Breitbandantibiotikum, das durch hohe Aktivität gegen einen weiten Bereich von gram-positiven und gram-negativen Mikroorganismen charakterisiert ist, wobei diese Eigenschaft, durch die sehr hohe Stabilität der Verbindung gegen ß-Lactamasen, die durch eine Reihe von gram-negativen Mikroorganismen erzeugt werden, gesteigert wird. Cefuroxim und seine Salze sind prinzipiell von Wert als injizierbare Antibiotika, da sie vom Gastrointestinaltrakt wenig absorbiert werden.

Es wurde gefunden, daß die Veresterung der Carboxylgruppe des Cefuroxims als 1-Acetoxyethylester unter Bildung von CefuroximaxetU die Wirksamkeit einer oralen Verabreichung verbessert, wie in der GB-PS 1571 683, welche auch zwei typische pharmazeutische Formulierungen beschreibt, angegeben ist Die Anwesenheit der 1-Acetoxyethyl-verestemden Gruppe ergibt eine merkliche Absorption der Verbindung vom Gastrointestinaltrakt, woraufhin die verestemde Gruppe durch Enzyme, die in beispielsweise dem Serum und Körpergeweben vorhanden sind, hydrolysiert wird, um die antibiotisch aktive Säure zu ergeben. Die mit Lecithin beschichteten Teilchen gemäß dieser GB-PS sind nicht geschmacksmaskiert, das Lecithin dient dort bloß als Netzmittel, in dessen Abwesenheit die Wirkstoff-Partikel auf Wasser immer oben schwimmen würden und sich daher nicht unter Ausbildung einer gewünschten Dispersion im flüssigen Medium verteilen würden. Obwohl Lecithin zu den Phospho-Lipiden gezählt werden kann, ist nicht sichergestellt, daß es den äußerst bitteren Geschmack des Wirkstoffes maskiert Darüber hinaus ist in der genannten GB-PS auf eine volle, eine Geschmacksundurchlässigkeit sicherstellende Bedeckung der Teilchen kein Augenmerk gelegt Mit dieser bekannten Vorgangsweise kann weiters nicht gewährleistet werden, daß der Wirkstoff im Wasser nach einem Suspendieren rasch gelöst wird und daß der bittere Geschmack dann nicht doch dominiert

Es ist weiters besonders vorteilhaft, CefuroximaxetU in einer amorphen Form zu verwenden, wie in der GB-PS 2127 401 angegeben. Diese amorphe Form weist im Vergleich zur kristallinen Form wesentlich verbesserte Bioverfügbarkeit bei guten Lagerungs- und Haltbarkeitseigenschaften auf, wobei in dieser PS nur allgemein gehaltene Beispiele von pharmazeutischen Formulierungen angegeben sind.

Weiters versucht die GB-PS 2 181 052 eine Lösung für das weiter unten ausführlicher behandelte Problem der Geschmacksmaskierung ohne Beeinträchtigung der Bioverfügbaikeit. Gemäß dieser PS wird der Wirkstoff zusammen mit Desintegrationsmitteln zu einem Kemteil der Tablette formuliert, und es wird die Dicke des Überzugsfilmes gesteuert, um Desintegrationszeiten innerhalb definierter Zeiträume zu erhalten. Beim Aufbrechen wird die Tablette sehr rasch im Magen verteilt, wodurch ein die Bioverfügbaikeit herabsetzendes Gelieren des Wirkstoffes vermieden werden soll.

In den Beispielen 2 bis 4 der GB-PS 2 127 401 wird das Ziel, zu Überzügen auf den Wirkstoffteilchen zu gelangen, bei denen eine Geschmacksmaskierung ohne Minderung oder Schädigung der Bioverfügbarkeit erzielt wird, nicht angesprochen. So umfaßt das dortige Beispiel 3 nur einen Netzmittelüberzug, während Beispiel 4 nur eine Suspension der Partikel in einem Öl und keine beschichtete Zubereitung betrifft.

Die pharmazeutischen Beispiele dieser Schriften sind bloß von illustrativem Charakter und zeigen den bestehenden Stand der Technik auf diesem Gebiet der Pharmazie auf, sie können dem Fachmann jedoch keine Hilfestellung bezüglich wirkungsvoller Geschmacksmaskierung geben.

CefuroximaxetU hat daher das wertvolle therapeutische Potential von Cefuroxim erweitert, indem eine Form des Antibiotikums zugänglich wurde, die eher oral als nur durch Injektion verabreicht werden kann.

Ein zweckmäßiges Mittel zur Darbietung von Antibiotika für orale Verabreichung ist in Form von Körnchen bzw. Granulaten, welche als Lösung oder Suspension verabreicht oder mit einem Schluck Wasser eingenommen werden können. Lösungen oder Suspensionen von Granulaten, wie beispielsweise ein Sirup, sind besonders zweckmäßig für die orale Verabreichung der Antibiotika an Kinder. Jedoch hat CefuroximaxetU einen außerordentlich bitteren Geschmack, der lange andauert und der durch Zugabe von Süßungsmitteln und Aromastoffen zu üblichen Gianulatverabieichungen nicht hinlänglich maskiert bzw. überdeckt werden kann.

Die folgenden Publikationen betreffen entweder besonders kleine Partikel, oder aber Systeme zur Steigerung der Ab- bzw. Resorption von oral inaktiven Verbindungen.

Sowohl die EP-A2 0 152 379 als auch die EP-A2 167 825 betreffen wässerige Suspensionen besonders kleiner Partikel, welche so klein sind, daß sie in intakt bleibendes Gewebe eindringen, wobei das Medikament in den Blutstrom oder in die Interstitial-Räume verschiedener Gewebe in der vorliegenden TeUchenform selbst abgegeben wird. Es ist dort nicht auf größere TeUchen Bezug genommen, welche bei Kontakt mit Flüssigkeiten des Magen-Darmtraktes rasch aufbrechen. Die EP-A2 167 825 bezieht sich auf Partikel mit 0,05 -1 pm Größe, welche nach ein»' oralen Verabreichung ein Medikament durch die Wände des Verdauungstraktes transportieren soUen. Wenn sie dann im Fettgewebe eingelagert sind, lassen die Teilchen langsam den Wirkstoff frei. Ein derartiges System des Standes der Technik kann für CefuroximaxetU wegen des Gelier-Effektes, der jede weitere Freisetzung von Wirkstoff nach einer Berührung mit einem Körperfluid absolut verhindern würde, nicht in Frage kommen.

Die EP-A2152 379 bezieht sich auf unilamellare Liposome, welche im wesentlichen ähnlich zu den Teilchen gemäß EP-A2167 825 sind, welche oral, parenteral oder topisch verabreicht werden können. Die dortige Erfin- -2-

AT 393 794 B düng ist auf amphipathische Verbindungen - also asymmetrische Verbindung mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Ende - gerichtet, also z. B. Salze von Carbonsäuien der allgemeinen Formel R^COO'Y4", worin

Ra eine hydrophobe Gruppe und V^ein pharmazeutisch annehmbares Kation bedeuten.

Cefuroximaxetil ist keine solche amphipathische Verbindung, da die Ester-Gruppe die etwa vorhandenen 5 hydrophilen Eigenschaften der Verbindung ganz signifikant reduziert.

Diese EP-PS ist zwar allgemein auf Phospholipide oder "analoge Lipide" gerichtet, in den konkreten Beispielen fehlt jedoch jegliche Erwähnung von Stearin- oder Palmitinsäuren.

Schließlich bezieht sich die EP-Al 108 29S auf ein Systran, welches imstande ist, oral inaktive Antibiotika mittels Aktivator in eine oral aktive Form zu versetzen. Der aus einer Vielzahl von Substanzen des Lipid-Typus 10 ausgewählte Aktivator wird mit dem Antibiotikum echt gemischt, aber nicht zum Aufbau eines Überzuges einge setzt. Es muß daher dort zum Schutz des Antibiotikums selbst die Aktivator/Antibiotikum-Mischung integral mittels eines Nicht-Lipid-Überzuges geschützt werden. Von diesem anders aufgebauten System war nicht zu erwarten, daß es die Aktivität von Cefuroximaxetil freisetzen kann.

Ein wesentliches Problem ergibt sich, wie schon oben angedeutet, aus der Tendenz des Cefuroximaxetils, 15 sowohl in der kristallinen Form als auch in der oben erwähnten amorphen Form zur Bildung einer gelatinösen Masse, wenn es mit wäßrigen Medien in Kontakt gebracht wird. Dieser Gelierungseffekt ist temperaturabhängig, tritt jedoch bei Temperaturen von etwa 37 °C auf, d. h. bei den physiologischen Temperaturen, bei denen der Zerfall eines oral verabreichten Körnchens stattfinden würde. Wo eine relativ geringe Dispersion des Cefuroximaxetils in das umgebende wäßrige Medium und anschließende Verdauung stattfindet, besteht die Gefahr, daß das 20 in der Zusammensetzung vorhandene Cefuroximaxetil gelieren kann. Eine solche Gelbildung würde zu einer geringen Auflösung des Cefuroximaxetils und daher geringer Absorption durch den Gastrointestinaltrakt, d. h. niedrige Bioverfügbarkeit, führen. Im Falle der Granulatformulierungen ist die Verwendung von Teilchen mit kleinem Durchmesser und großer Oberfläche erwünscht, um ein solches Gelieren zu vermeiden.

Bei der Formulierung von Cefuroximaxetil in Körnchen ist es wichtig, die Freisetzung des Arzneimittels in 25 irgendwelche flüssige Suspension, die verwendet wird, oder auch in den Mund zu vermeiden. Solche Probleme können klein gehalten werden, indem das Cefuroximaxetil als lipidüberzogene Teilchen formuliert wird, deren Überzug die Permeabilität für Wasser begrenzt hat. Irgendwelche Löcher in dem Überzug würden bedeuten, daß der bittere Geschmack nicht wirksam maskiert wurde, und es ist daher wichtig, daß der Überzug vollständig ist

Es wurde daher gefunden, daß der außerordentlich bittere Geschmack von Cefuroximaxetil durch Anwendung 30 von vollständigen Lipidüberzügen, die im wesentlichen in Wasser unlöslich sind, die jedoch in der Gastrointestinalflüssigkeit leicht dispergiert oder aufgelöst werden, auf Cefuroximaxetil-Teilchen überwunden werden kann. Die formulierten überzogenen Teilchen, während sie das bittere Cefuroximaxetil in der feuchten Umgebung des Mundes nicht fieisetzen, spalten sich bei Kontakt mit der Gastrointestinalflüssigkeit auf und ermöglichen so eine rasche Dispergierung und Auflösung in dem Gastrointestinaltrakt. 35 In der GB-PS 2 081092 wird die Verwendung von Wachs (d. h. Lipid)-Überzügen zum Zwecke der Maskierung der Bitternis von medizinischen Substanzen diskutiert. Auf Seite 1, Zeile 4, bis Seite 2, Zeile 5, wird jedoch auseinandergesetzt, daß die Verwendung von Wachsüberzügen eine geringe Auflösung der medizinischen Substanzen in dem Verdauungskanal ergibt, wie dies beispielhaft durch Zusammensetzungen, beschrieben in der GB-PS 1 323 161, erläutert ist, welche Penamecillin enthalten, das mit Lipiden, enthaltend hydriertes Rizinusöl, 40 überzogen ist; in der GB-PS 2 081 092 ist zu der Überwindung dieses Problems vorgeschlagen, die verwendeten Wachse mit wasserquellbaren Materialien zu vermischen. Dies würde klarerweise für Cefuroximaxetil-Granulate nicht geeignet sein, die bei Aufmachung in wäßrige Suspensionen ihre geschmacksmaskierenden Eigenschaften bei der Lagerung für bis zu 14 Tagen beibehalten müssen. Wenn ein Überzug, der wasserquellbare Materialien enthält, verwendet werden soll, dann würde die geschmacksmaskierende Wirkung des Überzuges unweigerlich 45 beim Lagern in wäßrigen Medien während dieser Zeitdauer verlesen gehen.

Lipidüberzüge sind bisher auch verwendet worden, um freifließende Pulver zu ergeben (vgl. beispielsweise US-PS 3 247 065) und bei der Herstellung von Dauerabgabearzneimitteln, welche als Tabletten oder Kapseln formuliert werden können (vgl. beispielsweise US-PS 3 146 167). Diese Produkte waren jedoch im allgemeinen von viel größerer Teilchengröße, als dies zur Einverleibung in eine wäßrige Suspension zur oralen Verabreichung 50 annehmbar wäre. Darüber hinaus ist es im Hinblick auf: (i) die frühere Verwendung von Lipidüberzügen in Dauerfreigabe-Arzneimitteln, (ii) das Problem der niedrigen Bioverfugbarkeit der medizinischen Substanz, wenn Wachsüberzüge verwendet werden, wie in der GB-PS 2 081092 beschrieben, und (iii) die bekannte Neigung von Cefuroximaxetil zum Gelieren mit nachfolgender geringer Absorption durch den Gastrointestinaltrakt, besonders überraschend, daß Cefuroximaxetil-Teilchen, die mit vollständigen Lipidüberzügen versehen sind, eine rasche 55 Verteilung und Auflösung im Gastrointestinaltrakt erlauben und so ermöglichen, daß annehmbare Spiegel von Bioverfügbarkeit erreicht werden können.

Keine der vorher behandelten Druckschriften gibt einen Hinweis auf die ganz spezifischen Probleme, nämlich den extrem und langanhaltend bitteren Geschmack des Cefuroximaxetils echt zu maskieren, so daß der Wirkstoff selbst bei Kindern Annahme findet, und sicherzustellen, die Probleme einer Gelbildung im Magen-Darm-Trakt zu 60 vermeiden.

Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird daher eine Zusammensetzung geschaffen, die Cefuroxim-axetil in -3-

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Partikelform umfaßt, wobei die Teilchen mit vollständigen Überzügen eines Lipids oder einer Mischung von Lipiden versehen sind, die in Wasser unlöslich sind und die dazu dienen, den bitteren Geschmack von Cefuroxim-axetil bei oraler Verabreichung zu maskieren, die jedoch im Kontakt mit Gastrointestinalflüssigkeit dispergieren oder sich auflösen.

Um geschmacksmaskierte Teilchen von Cefuroxim-axetil zu schaffen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, sollte der Schmelzpunkt des verwendeten Lipids genügend hoch sein, um ein Schmelzen der überzogenen Teilchen im Mund zu verhindern, was zur Freigabe des bitter schmeckenden aktiven Bestandteils führen könnte, sollte jedoch nicht so hoch sein, daß der Cefuroxim-axetil-aktive Bestandteil selbst schmilzt und/oder während des Überzugsverfahrens chemisch abgebaut würde. So wird das Lipid oder die Mischung von Lipiden zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung zweckmäßig einen Schmelzpunkt von 30 bis 80 °C und vorzugsweise von 40 bis 70 °C haben. Wo die Zusammensetzung gemäß der Erfindung amorphes Cefuroximaxetil enthält, ist der Schmelzpunkt des Lipids oder der Mischung der Lipide noch vorzugsweiser von 45 bis 60 °C.

Geeignete Lipide umfassen Fettsäuren oder einwertige Alkohole davon, fixierte Öle, Fette, Wachse, Sterine, Phospholipide und Glykolipide. Das Lipid kann beispielsweise eine hochmolekulare (C^q.jq) geradkettige gesättigte oder ungesättigte aliphatische Säure sein wie Stearinsäure oder Palmitinsäure; ein Triglycerid, beispielsweise ein Glycerylester einer hochmolekularen (Cjq.jq) aliphatischen Säure wie Glyceryltrilaurat oder

Glyceryltrimyristat; ein teilweise hydriertes pflanzliches Öl wie Baumwollsamenöl oder Sojabohnenöl; ein Wachs, beispielsweise Bienenwachs oder Camaubawachs; ein hochmolekularer (CCjq_3q) geradkettiger aliphatischer Alkohol wie Stearylalkohol oder Cetylalkohol; oder eine Mischung davon. Mischungen von hochmolekularen Fettsäuren wie Mischungen von Stearin- und Palmitinsäuren, Mischungen von hochmolekularen geradkettigen aliphatischen Alkoholen wie Cetostearylalkohol, Mischungen von teilweise hydriertem Baumwoll-samen- oder Sojabohnenölen und Mischungen von hochmolekularen aliphatischen Säuren und Glycerylestem wie eine Mischung von Stearinsäure und Glyceryltrilaurat können beispielsweise verwendet werden. Nicht geeignet ist Lecithin, da es keinen geschmacksmaskierenden Effekt aufweist Ein besonders bevorzugtes Lipid, das eine gute Bioverfügbarkeit schafft und physikalische Eigenschaften hat die besonders mit dem Cefuroximaxetil verträglich sind, ist Stearinsäure in Mischung mit Palmitinsäure in einem Verhältnis im Bereich von 3 : 7 bis 7:3, bezogen auf das Gewicht, vorzugsweise etwa 1:1, bezogen auf das Gewicht

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann Cefuroximaxetil in kristalliner Form, oder bevorzugter in amorpher Form, wie beispielsweise in der GB-PS 2127 401 beschrieben, enthalten.

Gewünschtenfalls kann das Cefuroximaxetil zuerst mit einer Unterschicht mit einer Substanz mit Überzugseigenschaften überzogen sein. Diese Unterschicht kann dazu dienen, das Cefuroximaxetil zu schützen, wo es gegenüber dem Lipid, mit dem es überzogen wird, chemisch empfindlich ist.

Die Substanz mit Überzugseigenschaften, die zum Unteibeschichten verwendet wird, ist vorzugsweise wasserlöslich und vorzugsweise ein filmbildendes Mittel. Filmbildende Mittel, welche verwendbar sind, umfassen Polysaccharide wie Maltodextrin, Alkylcellulosen wie Methyl- oder Ethylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen (z. B. Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulosen), Poly vinylpyrrolidon und Polymere auf Basis von Methacrylsäure. Diese können aus wäßrigen oder nicht-wäßrigen Systemen, je nachdem, angewandt werden. Maltodextrin ist besonders bevorzugt. Teilchen mit einem Unterüberzug, worin das Cefuroximaxetil in einer Konzentration von 10 bis 30 Gew.-%, beispielsweise etwa 20 Gew.-%, vorhanden ist, können zweckmäßig zum Überziehen durch das Lipid verwendet werden.

Die Lipid-überzogenen Teilchen gemäß der Erfindung enthalten vorzugsweise 5 bis 90 %, bevorzugter 5 bis 50 %, und noch bevorzugter 5 oder 10 bis 30 %, bezogen auf das Gewicht, an Cefuroxim-axetil; wo das Cefuroxim-axetil zuerst mit einem Unterüberzug versehen wird, enthalten die Lipidüberzogenen Teilchen ganz bevorzugt 5 bis 15 Gew.-% Cefuroxim-axetil; wo kein Unteriiberzug verwendet wird, enthalten die Lipid-überzogenen Teilchen ganz bevorzugt 10 bis 30 Gew.-% Cefuroxim-axetil.

Im allgemeinen können die Teilchen, die mit einem vollständigen Lipidüberzug zur Maskierung des bitteren Geschmacks von Cefuroxim-axetil versehen sind, einen Durchmesser von weniger als 250 Mikron haben. Überzogene Teilchen mit Durchmessern im Bereich von 1 bis 250 Mikron sind daher bevorzugt Die Größe der überzogenen Teilchen ist ein wichtiger Faktor im Hinblick auf die Bioverfügbarkeit des Cefuroxim-axetils und die Annehmbarkeit solcher Produkte zur oralen Verabreichung, wobei mittlere Teilchengrößen oberhalb etwa 250 Mikron mittleren Durchmesser, bezogen auf das Volumen, einen unerwünschten sandigen Geschmack haben. Pharmazeutische Produkte gemäß der Erfindung werden daher im allgemeinen die Form von überzogenen Teilchen mit einem mittleren Durchmesser, bezogen auf das Volumen, von weniger als 100 Mikron haben, z. B. im Bereich von 20 bis 100 Mikron oder mehr, besonders 30 bis 60 Mikron. Es ist zweckmäßig die vollständigen Lipidübeizüge auf Teilchen aufzubringen, welche vor dem Überziehen einen mitüeren Durchmesser, bezogen auf das Volumen, von weniger als 80 Mikron, z. B. im Bereich von 5 bis 50 Mikron, haben. Beispielsweise kann amorphes Cefuroxim-axetil in Form von hohlen Mikrokugeln mit einem mittleren Durchmesser, bezogen auf das Volumen, im Bereich von 5 bis 50 Mikron, nach der Sprüh-Trocknungsmethode, wie in der GB-PS 2127 401 beschrieben, hergestellt werden.

Die überzogenen Teilchen gemäß der Erfindung können zweckmäßig durch Zerstäuben einer Dispersion von zerteiltem Cefuroxim-axetil in einem geschmolzenen Lipid und Abkühlen der dabei erhaltenen überzogenen -4-

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Teilchen hergestellt weiden und ein solches Verfahren ist ein weiteres Merkmal der Erfindung. Die Dispersion kann hergestellt werden durch Zugabe des aus Teilchen bestehenden Cefuroxim-axetils zu dem geschmolzenen Lipid oder der Mischung der Lipide oder altivemativ durch Zusammenmischen der Bestandteile der Dispersion in festem Zustand und dann Schmelzen des Lipids oder der Mischung der Lipide.

Das teilchenförmige Cefuroxim-axetil kann in dem geschmolzenen Lipid unter Verwendung üblicher Techniken, beispielsweise unter Verwendung eines Hochleistungsmischers, dispergiert werden. Im allgemeinen wild die Temperatur des geschmolzenen Lipids 10 bis 20 °C oberhalb seines Schmelzpunktes sein.

Eine besonders bevorzugte Dispersion zur Herstellung der Lipid-übeizogenen-Teilchen des Cefuroxim-axetils ist eine Dispersion von Cefuroxim-axetil in einem Gemisch von Stearinsäure und Palmitinsäure in einem Verhältnis im Bereich von 3 :7 bis 7:3, bezogen auf das Gewicht, vorzugsweise im Verhältnis von 1:1, bezogen auf das Gewicht Die Menge an Cefüroxim-axetil in den Dispersionen zur Herstellung der Lipid-überzogenen Teilchen gemäß der Erfindung wird berechnet, um die gewünschte Menge an Cefuroxim-axetil in den überzogenen Teilchen, wie vorstehend beschrieben, zu schaffen. Die geschmolzene Dispersion wird zerstäubt um Teilchen von Lipid-überzogenem Cefuroxim-axetil beim Abkühlen zu ergeben. Die Techniken, welche verwendet werden können, umfassen die Verwendung von üblichen Zerstäubern wie Rotationszerstäuber, Druckdüsen, pneumatische Düsen und schallblockierte Düsen.

Die Verwendung einer pneumatischen Düse, und insbesondere eines zweistrahlpneumatischen Düsenzerstäubers mit internem oder externen Vermischen, eingebaut in einen Standardsprühtrocknungs/Abschreckungs-apparat ist besonders zweckmäßig. Eine geeignete Zweistrahlflüssigkeitsdüse mit internem Mischen ist beispielsweise in der GB-PS 1412133 beschrieben.

Beim Zerstäubungsverfahren unter Verwendung eines Zweistrahldüsenzerstäubers mit internem Mischen, wobei das Zerstäubungsverfahren eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung darstellt, wird die geschmolzene Lipiddispersion von Cefuroxi-maxetil im allgemeinen zum Zerstäuberkopf bei einer Temperatur im Bereich von 60 bis 80 °C, vorzugsweise 65 bis 75 °C zugeführt, wobei die genaue Temperatur von dem besonderen verwendeten Lipidmaterial abhängt. Das Zerstäubungsgas, das der Düse zugeführt wird, kann Luft sein oder ein inertes Gas wie trockener Stickstoff. Die Temperatur des Gases wird im allgemeinen im Bereich von 60 bis 90 °C, vorzugsweise 70 bis 85 °C liegen, wobei die genaue Temperatur von dem besonderen verwendeten Lipidmaterial abhängt. Es wurde gefunden, daß bei dem Überzugsverfahren die Temperatur, bei der geschmolzene Dispersion gehalten wird, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 20 °C oberhalb des Schmelzpunktes des verwendeten Lipids oder der Mischung der Lipide liegt, um eine Dispersion mit der gewünschten Viskosität zur Zerstäubung zu schaffen. Der Zerstäubungsdruck wird vorzugsweise gesteuert, um überzogene Teilchen der bevorzugten Größe, wie vorstehend angegeben, zu erzeugen.

Die überzogenen Teilchen können nach üblichen Techniken verfestigt und gesammelt werden. Die überzogenen Teilchen werden zweckmäßig verfestigt, indem ein Strom von kalter Luft, oder vorzugsweise trockenem Stickstoff, der Zerstäubungskammer zugeführt wird, bei einer Temperatur von beispielsweise 0 bis 30 °C, vorzugsweise 5 bis 20 °C, derart, daß das Kühlen und die Verfestigung der Teilchen vollständig ist. Das Produkt kann beispielsweise unter Verwendung eines Cyclonseparators eines Staubfilters oder unter Schwerkraft gesammelt werden.

Wo Cefuroxim-axetil zur Dispersion in dem Lipidmaterial mit einem Unterüberzug versehen wird, kann die den Unterüberzug bildende Substanz auf das Cefuroxim-axetil unter Verwendung üblicher Überzugstechniken aufgebracht werden, beispielsweise Sprüh-Beschichten, unter Verwendung eines Fließbettgranulators, eines Zentrifugalfließbettüberzugsapparats oder Zerstäubungstrockners oder überziehen mit einem Rotationsgranulator. Bei der Herstellung von Lipid-überzogenen Teilchen nach dem oben beschriebenen Verfahren beträgt die Konzentration des mit einem Unteriiberzug versehenen Cefuroxim-axetils in der geschmolzenen Dispersion zweckmäßig 20 bis 80 Gew.-%, noch zweckmäßiger 35 bis 65 Gew.-%. Das Lipidüberziehen schafft so vorzugsweise 20 bis 80 %, bevorzugter 35 bis 65 %, bezogen auf das Gewicht, von überzogenen Teilchen gemäß der Erfindung, welche aus dem mit Unterüberzug versehenem Cefuroxim-axetil hergestellt werden.

Die in Teilchen vorliegenden Produkte gemäß der Erfindung können in pharmazeutischen Präparaten zur oralen Verabreichung verwendet werden; diese können in Form einer Suspension vorliegen oder als Trockenprodukt zur Herstellung einer Suspension mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verabreichung, oder als Arzneiformen zur direkten Verabreichung und dann mit Wasser oder einer anderen geeigneten Flüssigkeit heruntergespült werden. Solche Präparate können durch übliche Mittel mit pharmazeutisch annehmbaren Zusätzen hergestellt werden wie Suspendier- und/oder Bindemitteln, z. B. Alkylcellulosen wie Methylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen wie Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropymethylcellulose, Natriumcafboxy-methylcellulose oder Mischungen davon, vorgelatinierter Maisstärke oder Polyyvinylpyrrolidon; Füllstoffen, z. B. Sucrose, Stärke, Lactose und mikrokristalline Cellulose; Adsorbentien und Fließmittel wie Talk, Aluminiumoxid und Siliciumdioxid; Emulgier- oder Verdickungsmitteln wie Lecithin oder Aluminiumstearaten; oberflächenaktiven Mitteln, z. B. Natriumlaurylsulfat oder nichtionische Polyoxyethylenpolyoxypropylencopoly-mere; Konservierungsmitteln, z. B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate oder Sorbinsäure; Färbemitteln, r. B. Titandioxidpigmente, gedeckte bzw. Lack-Farbstoffe und Eisenoxidpigmente, Aromastoffen, z. B. "Mint"-Aroma wie Pfefferminz-Aromamittel; und Massensüßmitteln, z. B. Sorbit und Sucrose oder künstliche Süßstoffe, z. B. Saccharinnatrium und Natriumcyclamat. -5-

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Wenn die Zusätze in fester Form vorliegen, können die erfindungsgemäßen Teilchen mit den Zusätzen in Form einer trockenen Mischung vermischt werden, oder die Zusätze können selbst in ein Trägergranulat zum Vermischen mit den aktiven erfmdungsgemäßen Teilchen formuliert werden, oder bevorzugter können die erfin-dungsgemäßen Teilchen zusammen mit den Zusätzen unter Verwendung üblicher Techniken granuliert weiden.

Solche Granulationstechniken umfassen die Verwendung von üblichen Granulatoien, z. B. Spraygranulatoren, Rotationsgranulatoren, Zentrifugal-Fließbettgranulatoren, Hochgeschwindigkeitsmischungsgranulatoren und Extrudier- und Pulverisier- bzw. Feinmahltechniken. Das Trocknen kann durch übliche Techniken erfolgen, beispielsweise im Granulator oder in einem Trocknungsofen oder Heißlufttrockner. Es ist natürlich erwünscht, daß die Körnchen durch eine Methode hergestellt werden, welche zweckmäßig ist, um Körnchen der gewünschten Größe zu ergeben. Dies kann im allgemeinen durch übliche Einstellung der Granulationsbedingungen und, falls notwendig, durch Sieben der so erzeugten Körnchen erreicht werden.

Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung als Suspension vorliegt, kann dies in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Träger erfolgen, vorausgesetzt, dieser ist mit dem Lipidüberzugsmaterial verträglich. Geeignete nicht-wäßrige Träger zur Suspension umfassen beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl oder ölige Ester.

Gemäß einem weiteren Aspekt schafft die Erfindung daher ein pharmazeutisches Präparat zur oralen Verabreichung, das lipidüberzogene Cefuroxim-axetilpartikel gemäß der Erfindung zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägem oder Exzipienten umfaßt

Insbesondere wird ein Granulat zur oralen Verabreichung geschaffen, das die überzogenen Teilchen von Cefuroxim-axetil gemäß der Erfindung zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten bzw. Vehikeln oder Trägem umfaßt. Das Trägermaterial umfaßt vorzugsweise ein Süßmittel, beispielsweise Sucrose bzw. Saccharose. Andere pharmazeutisch annehmbare Träger, welche vorhanden sein können, umfassen solche, wie oben beschrieben. Die Körnchen können unter Verwendung üblicher Methoden, wie oben beschrieben, hergestellt werden. Die Granulation kann beispielsweise durch Vermischen der Bestandteile und Granulieren mit Wasser erzielt werden. Die entstandenen Körnchen können durch ein Sieb passieren, um Teilchen, die in der Größe zu groß sind, zu entfernen. Körnchen mit einem Durchmesser unterhalb 1000 Mikron, und besonders solche unterhalb 800 Mikron, sind bevorzugt

Wo die Teilchen gemäß der Erfindung in einem wäßrigen Medium formuliert werden, enthält dies vorteilhaft einen oral annehmbaren aufgelösten Stoff in relativ hoher Konzentration, da dies dazu beiträgt, die geschmacksmaskierenden Eigenschaften des Lipidüberzugs aufrechtzuerhalten. So kann das wäßrige Medium beispielsweise einen Zucker, z. B. Saccharose bzw. Rohrzuck«-, enthalten, vorteilhaft in dem Konzentrationsbereich von 50 bis 85 Gew.-%, vorzugsweise 60 bis 80 Gew.-%. Ein solcher aufgelöster Stoff kann zweckmäßig in die Körnchen, welche das zerteilte Produkt gemäß der Erfindung enthalten, einverleibt werden. Im Falle von Rohrzucker dient dieser auch als Süßmittel und Konservierungsmittel.

Die pharmazeutischen Produkte gemäß der Erfindung, die zur oralen Verabreichung als Suspension formuliert sind, können mit einer geeigneten Wassermenge zur Verwendung zur Verabreichung des Cefuroxim-axetils dargestellt werden. Die Teilchen werden typischerweise so dargeboten, daß sie eine Multidosissuspension ergeben, die das Äquivalent von 500 mg bis 10 g Cefuroxim enthält oder eine Einmaldosissuspension ergeben, die das Äquivalent von 100 bis 1000 mg Cefuroxim enthält.

Dosierungen, die zur Humanbehandlung verwendet werden, werden typischerweise im Bereich von 100 bis 3.000 mg Cefuroxim pro Tag, z. B. 250 bis 2.000 mg Cefuroxim pro Tag für Erwachsene und 125 bis 1.000 mg Cefuroxim pro Tag für Kinder, liegen, obzwar die genaue Dosis u. a. von der Häufigkeit der Verabreichung abhängen wird.

Die folgenden Befiele erläutern die Erfindung.

Das Cefuroximaxetil, das in den Beispielen verwendet wird, war hochreines sprühgetrocknetes amorphes Material, hergestellt, wie in der GB-PS 2127 401 beschrieben, mit einem mittleren Teilchendurchmesser, bezogen auf das Volumen, im Bereich von 5 bis 50 Mikron (tim).

Revel A ist eine handelsübliche lebensmittelgeeignete Stearinsäure, Hyfac ist eine handelsübliche Stearinsäure, Dynasan 112 ist Glyceryltrilaurat und Dynasan 114 ist Glyceryltrimyristat. Revel A, Hyfac, Dynasan 112 und Dynasan 114 sind Handelsnamen der obgenannten einzelnen Produkte folgender Hersteller in gleicher Reihenfolge: Interfood Ltd., Hemel Hempstead, GB, Loders Nucoline, GB, Dynamit Nobel Wien GmbH, Wien, AT.

Stearinsäure BPC ist als Mischung von Fettsäuren, hauptsächlich Stearin- und Palmitinsäuren, in dem Britischen Pharmazeutischen Codex (1973) spezifiziert. In dem "National Formulary XV, 1980" der Vereinigt«! Staaten ist Stearinsäure USNF als nicht weniger als 40 % Stearinsäure, nicht weniger als 40 % Palmitinsäure und nicht weniger als 90 % Stearin- und Palmitinsäuren enthaltend spezifiziert.

Die Teilchengrößenmessungen für die Beispiele 1 bis 3 wurden durch optische Mikroskopie, Coulter Counter (Coulter Zähler) und Laserlichtstreuung unter Verwendung der folgenden Methoden durchgeführt: 1. Optische Mikroskopie.

Eine kleine Probe des Lipid-überzogenen Materials wurde auf einem Objektträger in Siliconflüssigkeit suspendiert und die Teilchen wurden bei 100-facher Vergrößerung unter Verwendung eines Imanco FMS-Mikroskops -6-

AT 393 794 B angesehen und gezählt Für jede Partie wurden zwei Objektträger hergestellt und neun Felder pro Objektträger ausgezählt. Die Teilchen wurden in bezug auf ein British Standard Koordinatensystem bzw. Meßsystem (BS 3406,1961) sortiert und Größenbanden zugeteilt, die von > 60 μπι bis < 7,5 |im rangierten. Die Zahl, die in jeder Größenbande gezählt wurde, wurde notiert und dazu verwendet, einen mittleren Volumendurchmesser (VMD) zu berechnen, unter Verwendung der folgenden Formel: m Σ %ί)χί4 i = 1 m Σ Ν(χΐ)χΐ3 i = 1 N (χ0=Zahl in der gebenen Größenbande χΐ = Mittelpunkt der Größenbande 2. Coulterzähler.

Eine kleine Probe von Lipid-überzogenem Material wurde in Coulter-Dispersant auf einem Objektträger suspendiert Eine Menge dieser dispergierten Probe wurde dem Meßbecher des Coulter-Zählers zugesetzt, der eine 1%-ige Lösung von Natriumchlorid in destilliertem Wasser, filtriert durch ein 0,45 μπι Millipore-Filter, bis der Konzentrationsindex auf dem Coulter-Zähler (Modell ΤΑΠ) zwischen 5 und 10 % registrierte, enthielt

Der Becherinhalt wurde dann 30 Sekunden lang beschallt, in den Coulter-Zähler zurückgegeben und eine Minute gerührt, bevor eine Ablesung stattfand. Es wurde eine Auszählung der Teilchen in einer Anzahl von Größenbanden im Bereich von 8,0 μπι bis 128,0 μπι vorgenommen. Die Zählung wurde nach insgesamt vier Minuten Rühren wiederholt.

Es wurde ein Mittelwert der Einminuten- und Vierminuten-Zählungen für jede Größenbande vorgenommen und dazu verwendet eine VMD (Formel, wie bei Methode 1 beschrieben) zu berechnen.

Die Messung wurde vom Beginn der Probenherstellung für ein Minimum von fünf separaten Proben pro Ansatz wiederholt. Die fünf VMD-Werte wurden gemittelt um ein einziges zusammengesetztes Mittel zu ergeben.

Wenn nichts anderes angegeben ist, wurden alle hier angegebenen Hinweise, die Durchmesser, bezogen auf das Volumen, bedeuten, nach der Coulter-Zählmethode gemessen. 3. Laserlichtstreuung.

Eine Probe von 5 mg Lipid-überzogenes Material wurde zu 5 ml von 0,25 % Tween 80 in destilliertem Wasser gegeben und während 60 Sekunden beschallt. Das Probefläschchen wurde zweimal umgedreht, um den Inhalt zu vermischen, und die Probe wurde dann tropfenweise zu der Meßzelle eines Malvem 3600 E-Typ-Teil-chengrößenmessers gegeben, bis eine Strahlenverdunkelung von 0,2 erhalten wurde. Die Ablesungen wurden nach einer Minute und vier Minuten Rühren in der Probezelle vorgenommen.

Der VMD-Wert für jede Probe wurde berechnet. Die Messungen an einem Minimum von fünf Proben wurden an jedem Ansatz durchgeführt und ein zusammengesetzter Mittelwert erhalten.

Beispiel 1

Eine Dispersion von amorphem Cefuroxim-axetil (150 g) in Stearinsäurepulver BPC (850 g) wurde hergestellt, indem das Lipid geschmolzen, die Temperatur des geschmolzenen Lipids auf eine Temperatur von etwa 15 °C oberhalb seines Schmelzpunktes erhöht und das Cefuroxim-axetil unter Mischen zugegeben wurde.

Die Dispersion geschmolzenes Lipid/Cefuroxim-axetil wurde in eine Sprühtrockner/Abschreckapparatur unter Verwendung einer peristaltischen Pumpe gefüllt und unter Verwendung einer extern mischenden Zweiflüssigkeitsdüse [Düsenauslaßdimensionen 2,54 mm (Flüssigkeitsöffnung) und 3,81 bis 4,57 mm (ringförmige Zerstäubungsflüssigkeitsöffnung)] mit Luft bei einer Temperatur von 65 bis 70 °C und einem Zerstäubungsdruck von etwa 345 kPa (50 psi) zerstäubt Das Produkt wurde scharf abgekühlt, unter Verwendung eines Luftstroms, der in die Diffusionskammer bzw. Zerstäuberkammer bei Umgebungstemperatur eingeführt wurde und das verfestigte Produkt wurde in einem Cyclon-Abscheider gesammelt

Beispiel 2

Eine Dispersion von amorphem Cefuroxim-axetil (150 g) in Stearinsäurepulver BPC (850 g) wurde aus einem trockenen Gemisch der Bestandteile durch Schmelzen des Lipids und Halten der Temperatur bei etwa 15 °C oberhalb des Schmelzpunktes des Lipids hergestellt -7-

AT 393 794 B

Die Dispersion geschmolzenes Lipid/Cefuroxim-axetil wurde in einen Sprühtrockner/Abschreckapparat mit einer Geschwindigkeit von 300 bis 500 ml/min. gepumpt und unter Verwendung einer Zweiflüssigkeitsdüse mit internem Mischen (geliefert von Delavan Limited, Widnes, Cheshire-Katalog Nr. 32163-1 und wie in der britischen Patentbeschreibung 1 412 133 beschrieben) mit Luft bei einer Temperatur von 65 bis 70 °C und einem Zerstäubungsdruck im Bereich von 276 bis 345 kPa (40 bis 50 psi) zerstäubt. Das Produkt wurde scharf gekühlt, unter Verwendung eines Luftstroms, der in die Sprüh- bzw. Diffusionskammer bei Umgebungstemperatur eingeführt wurde und das verfestigte Produkt wurde durch Schwerkraft gesammelt

Beispiel 3

Eine Dispersion von amorphem Cefuroxim-axetil in Stearinsäurepulver BPC wurde wie in Beispiel 2 hergestellt.

Die Dispersion geschmolzenes Lipid/Cefuroxim-axetil wurde unter Verwendung einer Zahnradpumpe in einen Sprühtrockner/Abschreckapparat gepumpt und unter Verwendung einer Zweiflüssigkeitsdüse mit externer Mischung (2,0 mm Bohrung) mit Luft bei einer Temperatur von 75 °C und einem Zerstäubungsdruck von 310 kPa (45 psi) zerstäubt. Das Produkt wurde scharf gekühlt, unter Verwendung eines Luftstroms, der in die Sprühkammer bzw. Diffusionskammer bei Umgebungstemperatur eingeführt wurde und das verfestigte Produkt wurde in einem Cyclon- Abscheider bzw. Fliehkraftabscheider gesammelt.

Die folgenden Teilchengrößen wurden für die Materialchargen, hergestellt gemäß den in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben»! Verfahren, aufgezeichnet:

Beispiel Nr. Malvem 3600 E-Typ Teilchengrößen klassierer Coulter-Zähler TAU optische Mikroskopie IMANCO FMS 1 44,91 μπι n= 10 48,73 μπι n = 5 42,07 pm n = 2 2 43,93 μπι 38,80 μπι 40,10 μπι Ansatz A n = 20 n = 5 n = 2 2 55,56 μιη 44,43 μπι 43,86 μπι Ansatz B n = 10 n = 5 n = 2 3 29,46 μπι n = 10 37,21 μπι n = 10 35,18 μπι n = 2

Alle Teilchengrüßen sind als VMD ausgedrückt, n = Zahl der gemessenen Proben.

Beispiel 4

Ein trockenes Gemisch von Cefuroxim-axetil (124 g) und Stearinsäurepulver BPC (676 g) wurde unter Rühren auf 68 °C erhitzt, um das Lipid zu schmelzen und eine Suspension zu bilden. Die Dispersion geschmolzenes Lipid/Cefuroxim-axetil wurde in eine Zerstäubungskühlkammer mit einer Geschwindigkeit von etwa 400 ml/min durch Anwendung von Druck auf den Schmelzkessel überführt Dieses wurde dann unter Verwendung einer Zweiflüssigkeitsdüse mit interner Mischung (wie in Beispiel 2 beschrieben) mit Luft bei einer Temperatur von 78 °C und einem Druck von 380 kPa (55 psi) zerstäubt Das Produkt wurde in einem Luftstrom, der in die Zerstäu-bungs- bzw. Diffusionskammer eingeführt wurde, abgekühlt und das verfestigte Material durch Schwerkraft gesammelt. Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf das Volumen (Coulter-Zähler), 51 μπι; Cefuroxim-axe-til-Gehalt 15,4 %.

Beispiel 5

Eine Dispersion zum Lipid-Überziehen wurde hergestellt durch Schmelzen des Lipids, Erhöhen der Temperatur des geschmolzenen Lipids auf eine Temperatur von 15 °C über dessen Schmelzpunkt und Zugäbe der geeigneten Menge Cefuroxim-axetil durch Vermischen unter Verwendung eines Hochleistungszerkleinerungsmischapparats.

Die Dispersion geschmolzenes Lipid/Cefuroxim-axetil wurde in einen üblichen Sprühtrocknungs/Abschrek-kungsapparat mit einer Sprühkammerhöhe von 1,82 m mit einer Geschwindigkeit von etwa 300 ml/min. gepumpt und unter Verwendung einer Zweiflüssigkeitsdüse mit externer Mischung (wie in Beispiel 1 beschrieben) bei einem Zerstäubungsdruck im Bereich von 275 bis 414 kPa (40 bis 60 psi) zerstäubt. Das Produkt wurde unter Verwendung eines Luftstroms, der in die Sprühkammer bei 7 bis 11 °C eingeführt wurde, stark gekühlt. Das feste Produkt wurde in einem Cyclon- bzw. Fliehkraftabscheider gesammelt.

Die folgenden Gemische von Cefuroxim-axetil und verschiedenen Lipiden wurden zerstäubt/scharf abgekühlt, -8-

AT 393 794 B um geschmackmaskierte Lipid-überzogene Teilchen von Cefuroxim-axetil zu eigeben. Die Durchmesser der erhaltenen Teilchen wurden durch optische Mikroskopie unter Verwendung eines Bildanalysators "Quantimet 170" der Firma Cambridge Instruments Ltd., Cambridge, GB bestimmt. % Gew./Gew. Masse (g) a) Stearinsäurepulver BPC 85 850

Cefuroxim-axetil 15 150

Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf die Zahl, 7,18 μτη (95 % der Gesamtheit der erhaltenen Teilchen hatte einen Durchmesser von weniger als 22 pm).

Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf das Volumen, 41,9 pm. b) Hyfac 85 850

Cefuroxim-acetil 15 150

Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf die Zahl, 7,93 pm (95 % der Gesamtheit der erhaltenen Teilchen hatte einen Durchmesser von weniger als 25 pm).

Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf das Volumen, 47,5 pm. c) Stearinsäurepulver BPC 42,5 212,5

Dynasan 112 42,5 212,5

Cefuroxim-axetil 15 75,0

Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf die Zahl, 8,38 pm (95 % der Gesamtheit der erhaltenen Teilchen hatte einen Durchmesser von weniger als 32 pm).

Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf das Volumen, 51,0 pm. φ Dynasan 114 85 425

Cefuroxim-axetil 15 75 beschrieben, überzogen. % GewTGew. Masse (g) Stearinsäurepulver BPC 60 600 mit maltodextrin überzogenes Cefuroxim-axetil 40 400

Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf die Zahl, 7,32 pm (95 % der Gesamtheit der erhaltenen Teilchen hatte einen Durchmesser von weniger als 21 pm). Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf das Volumen, 47,1 pm. Beispiel 6 Teilchen von mit Maltodextrin überzogenem Cefuroxim-axetil wurden hergestellt, indem Maltodextrin (400 g), Tutti-Frutti-Aroma (1 g) und Stärke 1500 (25 g) in destilliertem Wasser (auf 1 1) durch Hochleistungsvermischen hergestellt wurden. Cefuroxim-axetil (100 g) wurde in dieser Suspension unter Verwendung von Hochleistungsmischen dispeigiertund die Suspension wurde dann sprühgetrocknet, unter Verwendung üblicher Sprüh- bzw. Zerstäubungstrocknungstechniken. Das Produkt wurde in einem Cyclon-Abscheider gesammelt Das mit Maltodextrin überzogene Cefuroxim-axetil wurde dann mit Stearinsäure BPC, wie in Beispiel 5

Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf die Zahl, 7,51 pm (95 % der Gesamtheit der erhaltenen Teilchen hatte einen Durchmesser von weniger als 23 pm).

Mittlerer Teilchendurchmesser, bezogen auf das Volumen, 46,0 pm.

Beispiel 7

Unter Verwendung der in den Beispielen 5 und 6 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Mischungen von Cefuroxim-axetil und verschiedenen Lipiden zerstäubt-scharf gekühlt, um geschmacksmaskierte Lipid-überzogene Teilchen von Cefuroxim-axetil zu ergeben. -9-

AT 393 794 B % Gew./Gew.

Masse (g) a) Stearinsäurepulver BPC 55 611 Maltodextrin-überzogenes Cefuroxim-axetil 45 500 b) Stearinsäurepulver BPC 80 800 Cefuroxim-axetil 20 200 c) RevelA 80 800 Cefuroxim-axetil 20 200 d) Cetostearylalkohol 85 850 Cefuroxim-axetil 15 150 e) Cetostearylalkohol 60 600 mit Maltodextrin überzogenes Cefuroxim-axetil 40 400 f) Hyfac 60 600 mit Maltodextrin überzogenes Cefuroxim-axetil 40 400 g) Stearinsäurepulver USNF 90 900 Cefuroxim-axetil 10 100 h) Stearinsäurepulver USNF 40 200 Dynasan 112 40 200 Cefuroxim-axetil 20 100 i) Stearinsäurepulver BPC 42,5 212,5 Dynasan 114 42,5 212,5 Cefuroxim-axetil 15 75 j) Stearinsäure 42,5 212,5 Palmitinsäure 42,5 212,5 Cefuroxim-axetil 15 75 k) Stearinsäure 40 200 Palmitinsäure 40 200 Cefuroxim-axetil 20 100

Pharmazeutisches Beispiel

Mit Stearinsäure BPC überzogenes Cefuroxim-axetil wird mit Sucrose und einem Arzneimittel-Aroma in den unten angegebenen Mengenverhältnissen kombiniert Diese Materialien werden vermischt, dann durch übliche Mittel unter Verwendung von Wasser als Granulierungsflüssigkeit granuliert. Nach dem Trocknen können die Körnchen gesiebt werden, um irgendwelche Agglomerate zu entfernen, und sie werden dann in Fläschchen gefüllt Eine Suspension zur oralen Verabreichung wird hergestellt, indem mit Wasser zubereitet wird, um 125 mg Cefuroxim pro 5 ml Suspension zu ergeben.

Bestandteil % Gew^Gew.

Mit Stearinsäure BPC überzogenes Cefuroxim-axetil 24,92

Sucrose 74,75

Aroma (Waldfirüchte) 0,33 -10-

Claims

AT 393 794 B PATENTANSPRÜCHE 1. Feste pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Cefuroxim-axetil in Partikelform, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen mit vollständigen Überzügen eines Lipids oder einer Mischung von Lipiden versehen sind, die in Wasser unlöslich sind und dazu dienen, den bitteren Geschmack des Cefuroxim-axetils bei oraler Verabreichung zu maskieren, welche jedoch bei Kontakt mit der Gastrointestinalflüssigkeit dispergieren oder sich auflösen.
2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lipid oder die Mischung von Lipiden einen Schmelzpunkt im Bereich von 30 bis 80 °C hat.
3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lipid oder die Mischung von Lipiden einen Schmelzpunkt im Bereich von 40 bis 70 °C hat.
4. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Lipid oder die Mischung von Lipiden eine oder mehrere geradkettige gesättigte oder ungesättigte aliphatische Carbonsäure(n) mit 10 bis 30 Kohlenstoffatomen, einen ihrer Glyceryl-Ester oder einen geradkettigen aliphatischen Alkohol mit 10 bis 30 Kohlenstoffatomen umfaßt.
5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lipid oder die Mischung von Lipiden eine oder mehrere geradkettige aliphatische Carbonsäuren mit 10 bis 30 Kohlenstoffatomen umfaßt
6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch von Lipiden eine Mischung von Stearin- und Palmitinsäuren in einem Verhältnis von 3 : 7 bis 7 : 3, bezogen auf das Gewicht umfaßt.
7. Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung von Stearin- und Palmitinsäuren in einem Verhältnis von etwa 1:1, bezogen auf das Gewicht, vorliegt.
8. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, enthaltend 5 bis 90 Gew.-% Cefuroxim-axetil.
9. Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, enthaltend 10 bis 30 Gew.-% Cefuroxim-axetil.
10. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, enthaltend amorphes Cefuroxim-axetil.
11. Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Cefuroxim-axetil sprühgetrocknetes Cefuroxim-axetil in Form von Hohlmikrokugeln ist.
12. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die überzogenen Teilchen Durchmesser im Bereich von 1 bis 250 Mikron haben.
13. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die überzogenen Teilchen einen mittleren Durchmesser, bezogen auf das Volumen, bzw. Volumendurchmesser von weniger als 100 Mikron haben.
14. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Cefuroxim-axetil in Partikelform in einem geschmolzenen Lipid oder einer Mischung von Lipiden dispergiert, die Dispersion zerstäubt wird, um Teilchen mit vollständigen bzw. integrierten Überzügen des Lipids oder der Mischung von Lipiden zu erhalten und daß man die dabei erhaltenen überzogenen Teilchen abkühlt und sammelt
15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Lipid oder die Mischung von Lipiden wie in einem der Ansprüche 2 bis 6 definiert ist -11- AT 393 794 B
16. Verfahren gemäß Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Dispersion durch einen pneumatischen Düsenzerstäuber zerstäubt wird.
17. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Zerstäuber ein Zweiflüssigkeitsdösenzerstäuber mit interner Mischung ist.
18. Verfahren gemäß Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß die geschmolzene Dispersion bei einer Temperatur zerstäubt wird, die im Bereich von 10 bis 20 °C über dem Schmelzpunkt des verwendeten Lipids oder der Mischung der Lipide ist
19. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß das teilchenförmige Cefuroxim-axetil vor dem Überziehen einen mittleren Teilchendurchmesser, bezogen auf das Volumen, im Bereich von 5 bis 50 Mikron hat
20. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Mengen des teilchenförmigen Cefuroxim-axetils und des verwendeten Lipids oder der Lipidmischung derart sind, daß überzogene Teilchen geschaffen werden, die 5 bis 50 Gew.-% Cefuroxim-axetil enthalten.
21. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Mengen des teilchenförmigen Cefuroxim-axetils und des verwendeten Lipids oder der Lipidmischung derart sind, daß überzogene Teilchen geschaffen werden, die 5 bis 30 Gew.-% Cefuroxim-axetil enthalten.
22. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 16 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Dispersion zerstäubt wird, um überzogene Teilchen mit Durchmessern im Bereich von 1 bis 250 Mikron zu schaffen.
23. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 16 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Dispersion zerstäubt wird, um überzogene Teilchen mit einem mittleren Durchmesser, bezogen auf das Volumen, von weniger als 100 Mikron zu erhalten.
24. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Dispersion zerstäubt wird, um überzogene Teilchen zu schaffen, die einen mittleren Durchmesser, bezogen auf das Volumen, von 20 bis 100 Mikron haben.
25. Verfahren gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Dispersion zerstäubt wird, um überzogene Teilchen zu schaffen, die einen mittleren Durchmesser, bezogen auf das Volumen, von 30 bis 60 Mikron haben.
26. Pharmazeutisches Präparat zur oralen Verabreichung, umfassend einen oder mehrere pharmazeutische Träger oder Exzipienten, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder wie hergestellt durch ein Verfahren gemäß Anspruch 13 enthält.
27. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 26 in Form von Körnchen bzw. Granulat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder wie hergestellt durch ein Verfahren gemäß Anspruch 14 enthält.
28. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 26 in Form einer wässerigen Suspension, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder wie hergestellt durch ein Verfahren gemäß Anspruch 14 enthält.
29. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 28, enthaltend eine mal annehmbare gelöste Substanz, die dazu dient, die Aufrechterhaltung der geschmacksmaskierenden Eigenschaften des Lipidüberzuges zu unterstützen, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder wie hergestellt durch ein Verfahren gemäß Anspruch 14 enthält.
30. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 29, enthaltend als gelöste Substanz 50 bis 85 Gew.-% Zucker, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder wie hergestellt durch ein Verfahren gemäß Anspruch 14 enthält. -12-