JP3523270B2 - 経口投与のためのバルプロ酸の医薬マイクロスフェア - Google Patents

経口投与のためのバルプロ酸の医薬マイクロスフェア

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般に、新規の経口投与用医薬マイクロス
フェアに関する。
特に、本発明は、式： で示されるバルプロ酸およびその医薬上許容される塩の
一、特に、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアル
カリ金属塩またはカルシウム塩もしくはマグネシウム塩
などのアルカリ土類金属塩を含有してなる新規の経口投
与用医薬マイクロスフェアに関する。
バルプロ酸ナトリウムは、特に投与単位当たり500mg
を含有している錠剤の形態の、現在、幅広く販売されて
いる抗癲癇薬である。
腸溶剤皮またはプログラム放出コーティングが施され
ているこれらの錠剤は、このコーティングのためにかな
り大きい。
したがって、かかる錠剤は、一般に、特に、子供また
は飲み込むのに困難さを感じる人々、例えば初老の人々
には不都合であろう。
かくして、このタイプの患者のために、彼らの病状ま
たは彼らの状態によく適している利用可能な投与形態を
有することが望ましいと思われる。
さらにまた、バルプロ酸ナトリウムは、かなり不快な
苦味を有している。したがって、種々の手段を用いてこ
の苦味をマスキングすることにより子供に適している投
与形態、例えば経口投与されるシロップ形態または溶液
剤では、この不都合な点を考慮に入れる必要があること
が分かるであろう。
しかしながら、シロップ剤のような投与形態では、場
合によっては活性成分の胃耐性および持続性放出により
生じる利点を子供に与えられない。
さらにまた、小児科では、体重1kg当たりの子供の薬
量が観察される子供の体重に対する活性成分の用量の調
節は、付加的拘束を表す。
２、３年前、これらの要求のいくつかを満足すること
ができる新しい医薬調剤が発表された。それは、マイク
ロスフェアにより構成されるファインセモリナからな
り、該マイクロスフェアの中では、活性成分が非常にし
ばしば分離用膜で覆われている。少量の半固形食品、例
えば、ピューレ、コンポートまたはヨーグルトに振りか
けたこのファインセモリナは、そのままで投与される。
しかしながら、いわゆるマイクロスフェア医薬形態
は、あまり活性成分持続放出に役立たない。これは、等
量では、これらの球体により展開される表面積が、その
直径が小さくなるにつれて増加し、その結果、これらの
マイクロスフェアが速く溶解するためであろう。
この不都合な点を解消するためには、一般に、所望の
遅延放出を可能にする適当なコーティングを有するこれ
らの球体を提供することが推奨されるであろう。
工業的には医薬マイクロスフェアを被覆することが可
能であるが、しかしながら、付着されるべきポリマーが
多量に必要であるので手間がかかる。
「プリル（prills）」としても時折知られているこれ
らのマイクロスフェアの種々の製造方法は、公知であ
り、種々の活性成分について試みられた。
バルプロ酸に適用されるそれらの一は、“Drug Devel
opment and Industrial Pharmacy",21（７）,pp.793−8
07（1995）に開示されている。
この方法によると、溶融形態の白蜜蝋、バルプロ酸お
よび界面活性剤からなる混合物を、該混合物を該白蜜蝋
の融解温度よりも高い温度に維持しつつ、pH＝4.5の水
性媒質中で攪拌する。冷却後、分散により形成された球
状粒子は、マイクロスフェアとして凝固する。
しかしながら、これらのマイクロスフェア中のバルプ
ロ酸の平均濃度は、17％以下であり、これらのマイクロ
スフェアは、用いた界面活性剤、すなわち、エトキシル
化または非エトキシル化ポリソルベートの混合物をかな
りの濃度で有する。
医薬マイクロスフェアを形成するための別の技術は、
プリル化法にたよっている。
特に特許DE 2,725,924に開示されているこの技術によ
ると、融点が120℃よりも低い賦形剤を溶融し、溶解ま
たは分散した活性成分をそれに添加することができ、次
いで、この溶融した分散体を振動ノズルに通し、これに
よりジェットが破砕され、球状液滴が形成され、これが
落下中に冷えてマイクロスフェアとなる。
この方法は、例えば、特許EP 438,350に開示されてい
るように賦形剤中に溶融している不確定の結晶点を有す
る医薬成分に適用された。この賦形剤としては、例え
ば、ステアリルアルコールなどの脂肪アルコール、ステ
アリン酸などの脂肪酸、グリセロールエステル、硬化
油、脂肪酸塩、ポリオール、蝋、ポリオキシエチレング
リコールまたはエステル化ポリオキシエチレンが挙げら
れる。さらに、該特許には、賦形剤としてステアリン酸
が例示されている。
しかしながら、該特許には、特定のケトプロフェンの
場合、脂肪酸およびそれらの塩、グリセロールエステ
ル、硬化油、蝋またはエステル化ポリオキシエチレンを
単独で用いることができることが詳述されていた。
他の医薬成分もまた、プリル化法において試みられて
いた。
かくして、Gattefoss社の“Technical Bulletin",N
o.83,pp 33−47（1990）には、マトリックス賦形剤とし
てステアリン酸／白蝋またはカルナバ蝋／グリセリンス
テアラート（Precirol WL 2155）などの組み合わせが
用いられ、所望により選択されたプロセスと共にこれら
の賦形剤の特徴を考慮して飽和ポリグリコール化グリセ
リド（Gelucire 50−13）を添加していてもよい、活性
成分としてテオフィリンを含有するマイクロスフェアの
製造についての試験が開示されている。
しかしながら、この刊行物によると、均質性の問題が
示され、結果としていわゆる蝋混合物によるテオフィリ
ンマイクロスフェアの形成が断念された。
本発明に関して、バルプロ酸ナトリウムにこの技術を
適用する試みが行われた。しかしながら、最初に行われ
たステアリン酸誘導体からなるマトリックスで出発する
試験は、プリル化に付される混合物におけるバルプロ酸
ナトリウムの結晶化およびマイクロスフェアの製造に適
していない粘性を含む多くの問題を示した。
これらの不都合な点は、特に、重量比68/2/30のステ
アリルアルコール/Gelucire 50−13/バルプロ酸ナトリ
ウムの使用時に示された。
さらにまた、賦形剤としてバルプロ酸ナトリウムおよ
びステアリン酸を用いる試験は、これらの成分の接触に
より生じた沈殿を示すので、非常に高い不適合性を示し
た。
したがって、プリル化法による医薬マイクロスフェア
の製造のために従来技術で一般的に用いられているマト
リックス賦形剤をバルプロ酸ナトリウムに代えることが
現実的根拠のないものであることは明らかである。
さらに、一方、従来技術では、効果のない試験が示さ
れ、他方、本発明に関しては、いかなる活性医薬成分が
用いられてもプリル化プロセスにおいて用いることがで
きる標準的な賦形剤が存在しないことが示されるのは、
納得のいくところである。
したがって、小児科学および老人医学において用いる
のが同時に容易であり、活性成分の不快な味をマスキン
グすることができ、優先的に持続放出性プロフィルを有
するバルプロ酸ナトリウムについての投与形態の開発に
依然として関心が持たれているのは明らかである。
驚くべきことに、投与形態として、適切に選択された
マトリックスビヒクルと組み合わせてバルプロ酸ナトリ
ウムまたはバルプロ酸の他のいずれかの医薬上許容され
る塩およびバルプロ酸自体を活性成分として含有するマ
イクロスフェアを用いることによって上記の不都合な点
を回避することができることを見出した。
大多数の場合、これらのマイクロスフェアは、さら
に、この目的のために特別なコーティングを施すことを
必要とせずに、活性成分の持続性放出に適していること
が判明した。
かくして、本発明の第一の課題は、グリセロールエス
テル、硬化油、エステル化ポリエチレングリコール、蝋
およびそれらの混合物と組み合わせて、活性成分として
バルプロ酸およびその医薬上許容される塩（例えば、ナ
トリウム塩）の混合物を含有する医薬マイクロスフェア
に関する。
本発明の別の課題は、マトリックスビヒクルと組み合
わせてバルプロ酸およびバルプロ酸の医薬上許容される
塩の混合物を含有するマイクロスフェアの製造方法に関
する。
また、本発明は、本発明のマイクロスフェアを含有す
る経口投与用医薬形態に関する。
本発明に関して、明細書および請求の範囲の両方にお
いて、「活性成分」とは、本発明に関して用いられるバ
ルプロ酸およびバルプロ酸の医薬上許容される塩の混合
物を示す。
本発明のマイクロスフェアは、 溶融形態のマトリックスビヒクルにバルプロ酸および
バルプロ酸の医薬上許容される塩を添加して、該マトリ
ックスにこれらの活性成分を溶解させ、得られた混合物
を透明な流動体が得られるまで攪拌し続け； 得られた透明な混合物を振動に付されているノズルに
通し、これにより、ノズルの出口で液滴が形成され、重
力により、コールドガス（一般に、冷気）が逆流方向に
動く塔の中に運ばれ、 塔の下部でマイクロスフェアを回収する ことからなる、上記プリル化プロセスに従って得ること
ができる。
所望により、このプリル化塔に、完全には凝固されて
いないマイクロスフェアを一定に流動化させることが可
能な流動床を付加することができる。
実際に、プリル化で用いる混合物は、マトリックスビ
ヒクルをその融解温度に加熱し、次いで、この塊が完全
に溶融した後、バルプロ酸を添加し、次いで、バルプロ
酸の医薬上許容される塩を添加し、合わせた混合物を透
明な流動体が得られるまで攪拌し続けることにより得る
ことができる。
別法としては、別にバルプロ酸自体にバルプロ酸の医
薬上許容される塩を添加し、次いで、合わせた混合物を
溶融したマトリックスビヒクル中に導入することにより
この混合物を製造することもできる。
本発明のマイクロスフェアは、活性成分として、大部
分がバルプロ酸およびその医薬上許容される塩の一から
なる混合物を含有する。
この塩は、一般に、アルカリ金属塩、好ましくは、ナ
トリウム塩、または、アルカリ土類金属塩、例えば、カ
ルシウム塩もしくはマグネシウム塩である。
好ましくは、活性成分として、バルプロ酸またはその
医薬上許容される塩の一のいずれかを少なくとも５重量
％含有し、残部が各々バルプロ酸の医薬上許容される塩
またはバルプロ酸を95重量％以下含有する混合物を用い
るが、他を排除するものではない。
特に、活性成分は、バルプロ酸15重量％〜60重量％お
よびバルプロ酸の医薬上許容される塩40重量％〜85重量
％の混合物からなる。
バルプロ酸25重量％〜35重量％および該塩65重量％〜
75重量％を含有する混合物は、本発明の目的のために特
に好ましい混合物を表す。
概して、医薬成分およびマトリックス賦形剤により形
成された組成物の粘性は、医薬マイクロスフェアの製造
に適するプリル化プロセスの使用における限定要因であ
る。
本発明の場合、この理由のために、本発明のマイクロ
スフェアは、上記活性成分を35重量％以下、好ましくは
30重量％〜35重量％含有するであろう。
実際、活性成分の濃度が35重量％を超える場合は、マ
イクロスフェアを製造するためにマトリックスマスの充
分な粘性を維持するためにマトリックスマスを高温にす
る必要があることが判明した。さらにまた、活性成分の
濃度が35％を超えると、マトリックスビヒクルにおける
活性成分の溶解が困難になる。
このマトリックスビヒクルは、グリセロールエステ
ル、硬化油、エステル化ポリエチレングリコール、また
は蝋からなる群の１つまたはいくつかの賦形剤からな
り、その融点が50℃から120℃、一般に70℃〜90℃であ
るように選択される。
このマトリックスビヒクルは、エトキシル化または非
エトキシル化ポリソルベート型界面活性剤などの界面活
性剤のいかなる添加をも含まない。
好ましくは、マトリックスビヒクルに活性成分を溶解
させる温度に相当し、形成されたマイクロスフェアの良
好な保存性のために用いることができる最高温度に相当
する約80℃の温度で溶融することができる賦形剤が選択
される。さらにまた、温度が高すぎると、マイクロスフ
ェアが完全に凝固されるために、活性成分が分解する危
険性を伴う非常に高い落高を必要とする。
この推奨される融解温度範囲を考慮すると、当該賦形
剤は、 飽和または不飽和脂肪酸グリセリド、特に、炭素原子
80個までを含有するグリセリド、例えば、グリセリンジ
ベヘナート、グリセリンパルミタート／ステアラート、
グリセリンモノステアラート、グリセリンモノオレアー
トまたはカプリル酸／カプリン酸グリセリド、例えば、
グリセリントリカプリラート／グリセリンカプラート、 飽和ポリグリコール化グリセリド、例えば、グリセロ
ールモノエステル、ジエステルおよびトリエステルなら
びにポリエチレングリコールモノ−およびジエステルの
混合物、 硬化油、例えば、硬化ヒマシ油、 蝋、例えば、天然蜜蝋または合成蜜蝋 から選択することができる。
例えば、本発明のマイクロスフェアを形成することが
できるマトリックス賦形剤は、 登録商標Compritol 888の下に販売されているような
グリセリンジベヘナート、 登録商標Precirol AT05の下に販売されているような
グリセリンパルミタート／ステアラート、 登録商標Cutina HRの下に販売されているような硬化
ヒマシ油、 登録商標Monomuls 90/25の下に販売されているよう
なグリセリンモノステアラート、 登録商標Myverol 18/99の下に販売されているような
グリセリンモノオレアート、 登録商標Labrafac lipophileの下に販売されている
ようなグリセリントリカプリラート／カプラート、 登録商標Gelucire 50−02またはLabrafil 2130CSの
下に販売されているような飽和ポリグリコール化グリセ
リド、 登録商標Cutina BWの下に販売されているような天然
蜜蝋または合成蜜蝋、パラフィン から選択することができる。
本発明に関して用いた賦形剤は、さらにまた、それら
が有する親水性、親油性（もしくは疎水性）または両親
媒性を考慮して、かつ、活性成分の放出のために必要と
される動力学にしたがって、選択されるであろう。
特に、非限定的な方法では、 グリセリンジベヘナート（Compritol 888）／界面活
性剤（Labrafil 2130CS）または グリセリンジベヘナート（Compritol 888）／グリセ
リンモノオレアート（Myverol 18/99）または 合成蜜蝋（Cutina BW）／硬化ヒマシ油（Cutina H
R）／グリセリンモノステアラート（Monomuls 90/25） のいずれかのタイプの賦形剤の混合物が活性成分のかな
り速い放出に適していることが判明した。
例えば、欧州薬局方II,General Directions V.5.4,p
p.1−９（1995）のモノグラフ“Dissolution tests for
solid oral forms"に開示されている方法に従って、pH
＝6.8で６時間イン・ビトロ溶出試験を行った。
この目的のために、製品Compritol 888または製品Pr
ecirol AT05 55重量％〜60重量％、活性成分（バイプ
ロ酸／バルプロ酸ナトリウム）30重量％〜35重量％およ
び界面活性剤Labrafil 2130CS 10重量％〜15重量％か
らなるマイクロスフェアを用いた。
１時間後、製品Precirol AT05を含む製剤の場合、活
性成分の100％が溶出したことが記録され、製品Comprit
ol 888からなる製剤については85％が記録された。
同様に、製品Cutina HR 20重量％〜25重量％、製品C
utina BW 20重量％〜25重量％、製品Monumuls 90/25
20重量％〜25重量％、および活性成分（バルプロ酸／バ
ルプロ酸ナトリウム）30重量％〜35重量％を含有するマ
イクロスフェアを用いて同一条件下で行った溶出試験
は、１時間後、活性成分の100％が溶出したことを示し
た。
さらにまた、製品Compritol 888 55重量％〜60重量
％、活性成分（バルプロ酸／バルプロ酸ナトリウム）30
重量％〜35重量％および製品Myverol 18/99 10重量％
を用いて行った同様の試験もまた、即時放出プロフィル
を示した。
これらの試験に従って、上記で試験され例示された製
剤には、６時間にわたって活性成分の遅延放出のプロフ
ィルを示したものがないと推断される。
対照的に、唯一のマトリックス賦形剤として製品Comp
ritol 888を含む他のマイクロスフェア製剤は、活性成
分の遅延放出にかなり適していることが証明された。
硬化ヒマシ油（Cutina HR）、蜜蝋、パラフィン、製
品Gelucire 50−02または製品Labrafac lipophileな
どのある疎水性物質の添加は、さらにまた、活性成分の
遅延放出を増強することができる。
例えば、製品Compritol 888 65重量％〜70重量％お
よび活性成分（バルプロ酸／バルプロ酸ナトリウム）30
重量％〜35重量％を含有するマイクロスフェアは、溶出
試験の間、遅い溶出プロフィルを示した。製品Comprito
l 888 55重量％〜60重量％、製品Cutina HR、蜜蝋、
パラフィン、製品Gelucire 50−02または製品Labrafac
lipophile 10重量％〜15重量％および活性成分30重量
％〜35重量％からなるマイクロスフェアにより同様の結
果が記録された。
特に、以下の処方を有するマイクロスフェアを、上記
欧州薬局方IIの方法に従ってpH＝6.8で９時間、溶出試
験に付した；すなわち、 補助剤は、製品Cutina HR、Cutina BW、パラフィン、
Gelucire 50−02およびLabrafac lipophileに相当す
る。
得られた溶出プロフィルを図１に示す。この図におい
て、 ａ）「製剤１」と記された曲線は、時間の関数として上
記マイクロスフェアからのバルプロ酸陰イオンの溶出の
パーセンテージを表し、該マイクロスフェアにおいて、
補助剤は、製品Cutina HRであり； ｂ）「製剤２」と記された曲線は、曲線「製剤１」と同
様のパーセンテージを表し、補助剤は、製品Cutina BW
であり； ｃ）「製剤３」と記された曲線は、曲線「製剤１」と同
様のパーセンテージを表し、補助剤は、パラフィンであ
り； ｄ）「製剤４」と記された曲線は、曲線「製剤１」と同
様のパーセンテージを表し、補助剤は、製品Gelucire
50−02であり； ｅ）「製剤５」と記された曲線は、曲線「製剤１」と同
様のパーセンテージを表し、補助剤は、製品Labrafac
lipophileである。
得られた結果は、活性成分についての遅延放出動力学
を示す。これにより、パラフィン、硬化ヒマシ油（Cuti
na HR）および合成蜜蝋（Cutina BW）を含有する製剤
が最も好都合であると思われると推測することができ
る。
本発明で用いる活性成分は、疎水性成分、すなわちバ
ルプロ酸、および、親水性成分、すなわちバルプロ酸の
医薬上許容される塩からなるので、最も適しているマト
リックス賦形剤は、疎水性部分によって活性成分の遅延
放出を提供し、親水性部分によって賦形剤からのこの活
性成分の放出の速度の調節を提供するために、両親媒性
物質であると思われる。
予想外にも、典型的な疎水性脂肪物質である天然蜜蝋
単独で形成されたマトリックス賦形剤が、遅延医薬製剤
に完全に適している活性成分の放出プロフィルを可能に
することを見出した。さらに、このプロフィルは、活性
成分としてバルプロ酸／バルプロ酸ナトリウム混合物を
含有する公知の錠剤を用いて記録された放出プロフィル
とかなり類似していることが判明した。
特に、溶出試験および薬物動態学試験は、 マトリックスビヒクルとして天然蜜蝋68.37g、およ
び、活性成分31.63g（すなわち、バルプロ酸9.63gおよ
びバルプロ酸ナトリウム22g;結果として、活性成分は、
30.45重量％/69.55重量％のバルプロ酸／バルプロ酸ナ
トリウム混合物に相当する）から形成されたマイクロス
フェア（以下、組成物Ａマイクロスフェアと記す）また
は バルプロ酸／バルプロ酸ナトリウム混合物478mg（す
なわち、酸145mgおよび塩333mg）で製剤化した分割可能
な遅延錠剤（この錠剤は、特に、賦形剤としてメタクリ
ル酸ポリマーを含有してなる） により行った。
したがって、この市販の錠剤の活性成分は、30.33重
量％/69.67重量％のバルプロ酸／バルプロ酸ナトリウム
混合物またはバルプロ酸ナトリウムとして表される活性
成分500mgに相当する。
I.溶出試験 これらの試験は、上記方法に従ってpH＝6.8でイン・
ビトロで行った。
得られた溶出プロフィルを図２に示す；この図におい
て、 ａ）「マイクロスフェア」と記される曲線は、時間の関
数として上記組成物Ａマイクロスフェアからのバルプロ
酸陰イオンの溶出のパーセンテージを表し； ｂ）「錠剤」と記される曲線は、時間の関数として上記
分割可能な遅延錠剤からのバルプロ酸陰イオンの溶出の
パーセンテージを表す。
得られた結果は、明らかに、組成物Ａマイクロスフェ
アの溶出プロフィルと錠剤の溶出プロフィルとは、最初
の１時間の後、10％だけの差異がそれらを分類してお
り、少なくとも５時間は差異が一定のままであるので、
これらのプロフィルは、近似していることを示してい
る。
II.薬物動態学試験 24体の健康な対象体の３つのシリーズで試験を行い、
各対象体にバルプロ酸ナトリウムとして表された500mg
と等価の活性成分（バルプロ酸／バルプロ酸ナトリウ
ム）の用量が投与されるように、該対象体に 水中の組成物Ａマイクロスフェア、 ヨーグルト中の組成物Ａマイクロスフェア、 上記の分割可能な遅延錠剤 を投与した。
次いで、バルプロ酸陰イオンの血中濃度、特に、最大
血中濃度（Cmax）、この最大濃度が生じる投与後の時間
（Tmax）および投与後24時間の残留血中濃度を各対象対
について投与から１時間ごとに記録した。
得られた結果を図３に示す；この図において、 ａ）「組成物A/水」と記された曲線は、水中の組成物Ａ
マイクロスフェアを用いて得られた平均血中濃度を表
し、 ｂ）「組成物A/ヨーグルト」と記された曲線は、ヨーグ
ルト中の組成物Ａマイクロスフェアを用いて得られた平
均血中濃度を表し、 ｃ）「錠剤」と記された曲線は、分割可能な遅延錠剤を
用いて得られた平均血中濃度を表す。
これらの結果は、組成物ＡマイクロスフェアのCmaxが分
割可能な遅延錠剤のものよりもわずかに大きく、例え
ば、水中のマイクロスフェアについて約16％およびヨー
グルト中のマイクロスフェアについて約22％であるが、
一方、Tmax値は、錠剤に対してマイクロスフェアの方が
わずかに短いことを示す。
また、変動の分析結果は、曲線下面積（AUC）の間で
有意な差異がないことを示す。
すなわち、これらの試験により、組成物Ａマイクロス
フェアおよび分割可能な遅延錠剤の間で生物学的利用能
に有意な差異がないと推断することができる。
その結果、完全に蜜蝋からなるマトリックスビヒクル
と組み合わせて活性成分30％〜35％を含有するマイクロ
スフェアは、きわめて重要なマイクロスフェアを表す。
同様に、活性成分がバルプロ酸25％〜35％およびバル
プロ酸の医薬上許容される塩（例えば、バルプロ酸ナト
リウム）65％〜75％から形成されるこのタイプのマイク
ロスフェアは、本発明の目的のために特に好ましい。
他の回転楕円体の製造についての技術とは異なり、プ
リル化は、大きさが整っている球体を製造するという利
点を有するいゆる単分散粒度分布を得ることができる。
したがって、それらを含有する薬物の投与の間、患者に
投与されるかかるマイクロスフェアの量は一定であろ
う。
本発明の医薬マイクロスフェアは、それらが、250μ
ｍ〜500μｍ、一般に400μｍの大きさの直径を有する規
則正しい球形を示すというこの利点を有する。
所望により、これらのマイクロスフェアは、皮膜形成
剤で被覆して、例えば胃耐性膜を形成することができ
る。
さらに、それらは、経口投与に適している、単一また
は複数の種々の医薬形態でパッケージングすることがで
きる。かかる医薬形態は、例えば、分割可能な錠剤を含
む錠剤、硬カプセル剤を含むカプセル剤、または、サシ
ェもしくは単位用量を調剤するための系に、特に、調剤
用／計量用ビンまたは例えば患者の体重に対して用量を
調節するための可調計量スプーン付容器にパッケージン
グされている粉末剤であってよい。
それらを医薬形態にする場合、当該マイクロスフェア
は、流動し易くする薬剤、ならびに、滑沢剤、無機充填
剤、例えば、シリカ、タルクもしくは酸化アルミニウ
ム、または他にアスパルテームのような甘味料を含有す
ることができる。
これらの医薬形態は、好都合には、投与単位当たり、
本発明のマイクロスフェアの形態中、活性成分50〜500m
g、特に50〜250mgを含有することができる。
以下の非限定的な実施例は、本発明を説明する： 実施例１ 蜜蝋中にバルプロ酸／バルプロ酸ナトリウムを含有する
マイクロスフェアの調製 以下の組成物を有するマイクロスフェアを調製する： 調製は、以下の方法で行った。
サーモスタットで95℃に調節した溶融装置のジャケッ
ト付容器に白蜜蝋68.424gを導入し、次いで、該生成物
が完全に溶融するのをモニターリングしつつ、該蝋を90
℃〜93℃の温度で溶融する。
次いで、90℃に維持した溶融蝋中で、ゆっくりと攪拌
しつつ、バルプロ酸9.576g、次いで、バルプロ酸ナトリ
ウム22.000gを分散させ、該混合物が透明になった時
（結晶の発生なし）に２つの成分が溶解したことを確認
する。
次いで、該混合物を、90℃の温度で、87℃〜91℃の温
度に維持した200μｍインジェクターを介して0.5barの
圧力下でプリル化する。25,000Hzの振動数でのストロボ
スコープによるモニターリング下、装置のバイブレータ
ーの振動数（5.75×103〜6.70×103Hz）を、形成された
液滴が個別になるように調節する。
かくして、冷気の逆流によるかまたは液体窒素浴によ
り冷却された空気中での落下（落高：約2.5m）の間に冷
却することにより凝固したマイクロスフェアを装置の下
部で回収する。これらのマイクロスフェアは、平均直径
400μｍである。
他のマトリックス賦形剤を用いることによる以外は同
様の方法で、全てが活性成分の溶解後に透明であること
が証明された（結晶の発生なし）以下の製剤からマイク
ロスフェアを調製した。
実施例２ 実施例３ 実施例４ 実施例５ 実施例６ 実施例７ 実施例８ 実施例９ 実施例10 実施例11 実施例12 実施例13 実施例14 実施例15 マイクロスフェアを含有する医薬形態 １）サシェ 実施例１で調製したマイクロスフェア756.7mgをサシ
ェ中に導入して、バルプロ酸ナトリウムとして表される
活性成分250mgに相当するバルプロ酸／バルプロ酸ナト
リウム（30.4重量％/69.6重量％）からなる活性成分23
8.96mgを含有する経口投与単位を形成する。
２）ディスペンサー／計量ビン 実施例１で調製したマイクロスフェア24g、すなわ
ち、パッケージ単位当たり活性成分8gを、単位用量を調
剤させる約45mlの作用容量を有するビンの中に導入す
る。
このビンは、バルプロ酸／バルプロ酸ナトリウム（3
0.4重量％/69.6重量％）からなる活性成分150mgを含有
する約50単位用量を調剤することができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/30 Ａ６１Ｋ 47/30 47/44 47/44 (56)参考文献 特開 昭61−186313（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−101320（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−212359（ＪＰ，Ａ) 仏国特許出願公開2682677（ＦＲ，Ａ １)

Claims (22)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】グリセロールエステル、硬化油、エステル
    化ホリエチレングリコールまたは蝋およびそれらの混合
    物から選択されるマトリックスビヒクルと組み合わせて
    活性成分としてバルプロ酸およびバルプロ酸の医薬上許
    容される塩の混合物を含む医薬マイクロスフェアであ
    り、活性成分の量がマイクロスフェアの全重量の35重量
    ％以下であり、マイクロスフェアが、患者に投与される
    マイクロスフェアの量が一定となるように250μｍ〜500
    μｍの直径の単分散粒度分布を有する整った大きさかつ
    規則正しい球形のものである医薬マイクロスフェア。
  2. 【請求項２】医薬上許容される塩がアルカリ金属塩また
    はアルカリ土類金属塩である請求項１記載の医薬マイク
    ロスフェア。
  3. 【請求項３】アルカリ金属塩がナトリウム塩である請求
    項２記載の医薬マイクロスフェア。
  4. 【請求項４】アルカリ土類金属塩がカルシウム塩または
    マグネシウム塩である請求項２記載の医薬マイクロスフ
    ェア。
  5. 【請求項５】活性成分が（ａ）バルプロ酸を少なくとも
    ５重量％含み、残部がバルプロ酸ナトリウムを95重量％
    以下含むか、または（ｂ）バルプロ酸ナトリウムを少な
    くとも５重量％含み、残部がバルプロ酸を95重量％以下
    含む請求項１記載の医薬マイクロスフェア。
  6. 【請求項６】活性成分がバルプロ酸15重量％〜60重量％
    およびバルプロ酸の医薬上許容される塩40重量％〜85重
    量％の混合物を含む請求項５記載のマイクロスフェア。
  7. 【請求項７】活性成分がバルプロ酸25重量％〜35重量％
    およびバルプロ酸の医薬上許容される塩65重量％〜75重
    量％の混合物を含む請求項６記載のマイクロスフェア。
  8. 【請求項８】活性成分を30重量％〜35重量％含む請求項
    １記載のマイクロスフェア。
  9. 【請求項９】グリセロールエステルが炭素原子80個まで
    を含む飽和または不飽和脂肪酸グリセリドであり、エス
    テル化ポリエチレングリコールが飽和ポリグリコール化
    グリセリドである、請求項１記載の医薬マイクロスフェ
    ア。
  10. 【請求項１０】飽和ポリグリコール化グリセリドがグリ
    セロールモノエステル、グリセロールジエステルおよび
    グリセロールトリエステルならびにポリエチレングリコ
    ールモノエステルおよびポリエチレングリコールジエス
    テルの混合物である請求項９記載の医薬マイクロスフェ
    ア。
  11. 【請求項１１】グリセロールエステルがグリセリンジベ
    ヘナート、グリセリンパルミタート／ステアラート、グ
    リセリンモノステアラート、グリセリンモノオレアート
    またはカプリル酸／カプリン酸グリセリドであり、硬化
    油が硬化ヒマシ油であり、蝋が天然蜜蝋もしくは合成蜜
    蝋またはパラフィンである、請求項１記載の医薬マイク
    ロスフェア。
  12. 【請求項１２】マトリックスビヒクルがパラフィンおよ
    びグリセリンジベヘナートの混合物である請求項１記載
    の医薬マイクロスフェア。
  13. 【請求項１３】医薬上許容される塩がナトリウム塩であ
    る請求項12記載の医薬マイクロスフェア。
  14. 【請求項１４】活性成分がバルプロ酸25％〜35％および
    バルプロ酸の医薬上許容される塩65％〜75％から形成さ
    れる請求項12記載の医薬マイクロスフェア。
  15. 【請求項１５】活性成分を30重量％〜35重量％含む請求
    項12記載の医薬マイクロスフェア。
  16. 【請求項１６】マトリックスビヒクルの融点が50℃〜12
    0℃である請求項１記載の医薬マイクロスフェア。
  17. 【請求項１７】マトリックスビヒクルの融点が70℃〜90
    ℃である請求項14記載の医薬マイクロスフェア。
  18. 【請求項１８】活性成分の持続性放出のための特別なコ
    ーティングを必要としない活性成分の持続性放出に適し
    ている請求項１記載の医薬マイクロスフェア。
  19. 【請求項１９】バルプロ酸およびバルプロ酸の医薬上許
    容される塩を溶融形態のマトリックスビヒクルに添加
    し、得られた混合物を透明な流動体が得られるまで攪拌
    し続け、得られた透明な混合物を振動に付されているノ
    ズルに通し、これにより、ノズルの出口で液滴が形成さ
    れ、重力により、コールドガスが逆流方向に動く塔の中
    に運ばれ、塔の下部でマイクロスフェアを回収すること
    を含む請求項１記載の医薬マイクロスフェアの製造方
    法。
  20. 【請求項２０】請求項１記載のマイクロスフェアを含む
    経口投与用医薬組成物。
  21. 【請求項２１】錠剤、硬カプセル剤を含むカプセル剤、
    またはサシェもしくは単位用量を調剤するための系にパ
    ッケージされている粉末剤である請求項20記載の医薬組
    成物。
  22. 【請求項２２】流動し易くする薬剤、滑沢剤、無機充填
    剤および／または甘味料を含む請求項20または21記載の
    医薬組成物。
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