SI8810927A - Postopek za pripravo farmacevtskega pripravka cefuroksim aksetila - Google Patents

Abstract

Predloženi izum se nanaša na postopek za pripravo farmacevtskega pripravka cefuroksim aksetila. Cefuroksim aksetil v sipki obliki prevlečemo z integralno prevleko lipida ali zmesi lipidov, ki maskira grenki ukus cefuroksim aksetila in se dispergira ali raztopi v kontaktu z gastrointestinalno tekočino. Dobljene delce lahko vgradimo v farmacevtske pripravke za oralno dajanje, npr. v vodne suspenzije.

Description

POSTUPAK ZA DOBIJANJE FARMACEUTSKOG PREPARATA CEFUROKSIM AKSETILA

2klast_tehnike

Pronalazak je iz oblasti farmacije, a posebno se odnosi na postupak za dobijanje farmaceutskog preparata koji sadrži 1-acetoksil estar cefuroksima, čiji Je priznati naziv 'cefuroksim aksetil

Tehnički_problem

Tehnički problem koji se rešava pronalaskom je postupak za dobijanje farmaceutskog preparata cefuroksim aksetila kojim se prevazilaze niže iznete neugodnosti i nedostaci do sada poznatih postupaka.

Cefuroksim, kao što je opisano u Britanskoj patentnoj prijavi Br.1453049, je vredan antibiotik širokog spektra koji se karakteriše visokom aktivnošču protiv širokog opsega grampozitivnih i gram-negativnih mikro-organizama, pri čemu je ova osobina povečana vrlo visokom stabilnošču jedinja prema betalaktamazama koje proizvodi veči broj gram-negativnih mikroorgaΠ2-Ζ3.ΙΠ3· CG Σ lirOKS 3.ΙΠ Σ SGii SU prVGSuVGnG VcLZiij. KSO injekcioni antibiotici jer se slabo absorbuju iz gastrointestinalnog trakta.

Mi smo pronašli da esterifikacija karboksilne grupe cefuroksima kao 1-acetoksietil estra da bi se dobio cefuroksim aksetil poboljšava efikasnost kod oralnog uzimanja kao što je opisano u Britanskoj patentnoj prijavi Br. 1571683. Prisustvo 1-acetoksietil esterifikujuče grupe rezultuje u značajnoj absorpciji jedinjenja iz gastro-intestinalnog trakta, posle čega se esterifikovana grupa hidrolizuje putem enzima prisutnih u, na primer, krvi i tkivu črganizma da bi se dobila antibiotski aktivna kiselina. Naročito je podesno da se upotrebi cefuroksim aksetil u amorfnom obliku kao što je opisano u Britanskoj patentnoj prijavi Br. 2127401.

Cefuroksim aksetil je stoga proširio potencijalnu terapeutsk vrednost cefuroksima omogučavajuči upotrebu oblika antibiotika koji se može davati oralno a ne samo u obliku injekcija.

Podesan način predstavljanja antibiotika za oralno davanje je u obliku granula koje se mogu davati kao rastvor ili kao suspenzija ili se uzimaju regenerisani sa vodom.

Rastvori ili suspenzije granula kao, na primer, sirup, su praktično podesni za oralno davanje antibiotika deci.

Medutim, cefuroksim aksetil ima neverovatno gorak ukus koji se dugo oseča i koji se ne može dekvatno maskirati dodavanjem zasladivača ili mirisa konvencionalnim oblicima granula.

Drugi problem nastaje zbog tendencije cefuroksim aksetila, kako u kristalnom obliku tako i u gore pomenutom amorfnom obliku, da gradi želatinoznu masu kada stupi u kontakt sa vodenom sredinom. Ovaj efekat želiranja zavisi od temperature ali se ne javlja na temperaturama od oko 37°C, tj. na fiziološkim temperaturama na kojima bi došlo do dezintegracije granula koje se uzimaju oralno. Kada se cefuroksim aksetil relativno sporo disperguje u vodenoj sredini koja ga okružuje nakon ingestije, ne postoji rizik da če se cefuroksim aksetil prisutan u preparatu gelirati. Ovako obrazovanje gela bi dovelo do slabog rastvaranja cefuroksim aksetila i tako do slabe absorpcije iz gastro-intestinalnog trakta, tj. slabe bioiskoristljivosti. U slučaju obrezovanja granula upotreba deliča malih prečnika i velike površinske oblasti je poželjna da bi se izbeglo ovakvo geliranje.

U spravljanju cefuroksim aksetila u obliku granula važno je izbeči oslobadanje leka u ma kakvoj tečnoj suspenziji koja se koristi, ili naravno, u ustima.Ovakvi problemu se mogu svesti na minimum oblikovanjem cefuroksim aksetila u vidu deliča prevučenih lipidima, čija prevlaka lina og r diii cenu propustljivost za vodu. Ma kakve rupe u prevlaci bi enačile da gorak ukus nije efikasno maskiran i zbog toga je važno da prevlaka bude integralna.

Mi smo tako pronašli da se izuzetno gorak ukus cefuroksim aksetila može prevaziči nanošenjem na deliče cefuroksim aksetila integralnih lipidnih prevlaka koje su nerastvorne u vodi ali koje se lako disperguju ili rastvaraju u gastro-intestinalnoj tečnosti. Ovako obrazovani deliči sa prevlakom, ?<oji ne oda ju gorak cefuroksim aksetil u vlažnoj okolini usta, raspadaju se u kontaktu sa gastro-intestinalnom tečnošču, tako da omogučavaju brzu disperziju i rastvaranje u gastro-intestinalnom traktu.

tan

Britanska patentna prijava br.2081092 opisuje upotrebu voska (tj.lipida) kao prevlake da bi se maskirao gorak ukus medicinske supstance. Medjutim, na str.l, red 4, do s'r.2 red 5, '^: “ 5 3; f» - - _:

objašnjeno je da upotreba veskastih prevlaka kao rezultat daje slabo rastvaranje medicinske supstance u probavnom kanalu kao što je dato na primerima preparata oposanom u

Britanskoj patentnoj prijavi Br.1323161 koji sadrži penamecilin prevučen lipidima koji sadrže hidrogenizovano ulje dabrovine; u Britanskom patentnom spisu Br.2081092 je predloženo da se ovaj problem prevazičte mešanjem upotrebl jenih voskova sa materijalima koji u vodi bubre. Ovo očigledno ne bi bilo odgovarajuče za granule cefuroksim aksetila koje kada obrazuju vodenu suspenziju moraju zadržati osobine maskiranog ukusa pri skladištenju do 14 dana. Ukoliko prevlaka se koristi prevlaka koja sadrži materijale koji bubre u vodi, tada če se neizbežno izgubiti efekat maskiranja ukusa koji ima prevlaka ukoliko se preparat čuva u vodenoj sredini tokom ovog vremenskog perioda.

Lipidne prevlake su do sada takode koriščene da bi dale praškove sa slobodnim oticanjem (vidi na primer US Patent br. 3247065) i u preparatima lekova sa usporenim oslobadanjem koji se mogu formulisati kao tablete ili kapsule (vidi na primer US Patent Br.3146167). Ovi proizvodi su medutim mnogo večih dimezija deliča nego što bi bilo prihvatljivo za unošenje u vodenu suspenziju za oralno davanje. Osim toga u s obzirom na : (i) ranije upotrebe lipidnih prevlaka kod lekova sa usporenim oslobadanjem, (ii) probleme niške bioiskoristljivosti lekovite supstance kada se koriste voskovite prevlake kao što je opisano u Britanskoj patentnoj prijavi Br.2081092 i (iii) poznate tendencije cefuroksim aksetila da se gelira uz kasniju slabu absorpciju iz gastro-intestinalnog trakta, naročito je iznenadjujuce da deliči cefuroksim aksetila sa integralnim lipidnim prevlakama omogučuju brzo dispergovanje i rastvaranje u gastro-intestinalnom traktu i tako omogučavaju postizanje prihvatijivih nivoa bioiskoristljivosti.

Opis rešenja tehnicko2_P£oblema_sa_primerima_izvodjenja

Prema pronalasku je obezbedjen postupak za dobijanje preparata koji obuhvata cefuroksim aksetil u obliku deliča, pri čemu su deliči prevučeni integralnom prevlakom lipida ili smeše lipida koji su nerastvorni u vodi u koji služe kao maska gorkom ukusu cefuroksim aksetila kod oralnog davanja, ali koji se disperguju ili rastvaraju u kontaktu sa gastro-intestinalnim fluidom.

Da bi se obezbedili deliči cefuroksim aksetila maskiranog ukusa podesni za oralno uzimanje, tačka topljenja upotrebljenog lipida bi trebala da bude dovoljno visoka da spreči topljenje prevučenih deliča u ustima, pri čemu dolazi do oslobadanja gorkog ukusa aktivnog sastojka, ali ne tako visoka da dode do topljenja samog cefuroksim aksetilnog aktivnog sastojka i/ili njegove hemijske degradacije tokom postupka prevlačenja. Tako če lipid ili smeša lipida za upotrebu u ovom pronalasku podesno imati tačku topljenja od 30 do 80°C a podesno od 40 do 70°C. Kada preparat prema pronalasku sadrži amorfni cefuroksim aksetil, tačka topljenja lipida ili smeše lipida je još bolje od 45 do 60°C.

Podesni lipidi uključuju masne kiseline ili njihove monohidroksidne alkohole, fiksirana ulja, masti, voskove, sterole, fosfolipide i glikolipide. Lipidi mogu, na primer, biti velike molekulske mase ravnog niza, zasičene ili nezasičene alifatične kiseline, kao stearinska kiselina ili palmitinska kiselina; trigliceridi, na primer gliceril estar alifatične kiseline visoke molekulske mase (Ο^θ^θ) , kao što je trilaurat ili gliceril trimiristat; parcijalno hidrogenizovano biljno ulje kao što je ulje iz semena pamuka ili sojino ulje; vosak, na primer pčelinji vosak ili karnaubavosak; alifatični alkoholi velike molekulske mase (C^θ_3θ)z ravnog niza, kao što je stearil alkohol ili ketil alkohol; ili njihove smeše. Smeše masnih kiselina velike molekulske mase kao što su smeše stearinske kiseline i palmitinske kiseline, smeše alifatičnih alkohola ravnog niza visoke molekulske mase, kao što su ketostearil alkohol, smeše parcijalno hidrogenizovanog ulja iz semena pamuka i sojinog ulja i smeše alifatičnih kiselina visoke molekulske mase i gliceril estara kao što je smeša stearinske kiseline i gliceril trilaurata, se na primer mogu upotrebiti. Posebno poželjan lipid koji obezbeduje dobru bioiskoristljivost i ima fizičke osobine posebne kompatibilne sa cefuroksim aksetilom, je stearinska kiselina u smeši sa palmitinskom kiselinom u odnosu od 3:7 do 7:3 mas., bolje od oko 1:1 mas.

Preparat prema pronalasku može da sadrži cefuroksim aksetil u kristalnom obliku ili poželjnije u amorfnom obliku, na primer kao što je opisano u Britanskoj patentnoj prijavi Br.2127401.

Ukoliko se želi, cefuroksim aksetil se može prvo prevuči podprevlakom sa supstancom kojom se može prevlačiti.Ovo podprevlačenje može poslužiti da zaštiti cefuroksim aksetil u slučajevima kada postoji hemijska osetljivost na lipid sa kojim je prevučen.

Supstanca sa osobinama prevlake koja se koristi za podprevlačenje je poželjno u vodi rastvorna i poželjno je to sredstvo koje gradi film. Sredstva za obrazovanje filma koja su korisna uključuju polisaharide kao što je maltodekstrin, alkilceluloze kao što su metil ili etil celuloza, hidroksialkilceluloze (npr. hidroksipropilceluloza ili hidroksipropilmetilceluloze), polivinilpirolidon i polimeri na bazi metakrilne kiseline. Ovi se mogu nanositi iz vodenih ili nevodenih sistema, prema potrebi. Maltodekstrin je naročito poželjan. Deliči prevučeni pod-prevlakom u kojima je cefuroksim aksetil prisutan u koncetraciji od 10 do 30% mas., na primer oko 20% mas., mogu se podesno upotrebiti za prevlačenje sa lipidom.

Deliči prevučeni lipidom prema pronalasku če poželjno sadržavati od 5 do 90%, poželjno od 5 do 50% a još bolje od 5 ili 10 do 30% mas. cefuroksim aksetila. Kada se cefuroksim aksetil prvo prevlači podprevlakom, deliči prevučeni lipidom najpodesnije sadrže od 5 do 15% mas. cefuroksim aksetila; kada nema podprevlake, deliči prevučeni lipidom najpodesnije sadrže od 10 do 30 % mas. cefuroksim aksetila.

U opštem slučaju, deliči sa integralnom lipidnom prevlakom za maskiranje gorkog ukusa cefuroksim aksetila mogu imati prečnik manji od 250 mikrometara. Prevučeni deliči sa prečnicima u opsegu od 1 do 250 mikrometara su stoga najpodesniji. Veličina prevučenih deliča je važan faktor u pogledu bioiskoristljivosti cefuroksim aksetila i prihvatijivosti takvih proizvoda za oralno uzimanje, pri čemu prosečne veličine deliča od preko oko 250 mikrometara prosečnog prečnika zapreminski imaju neželjeni peskast ukus. Farmaceutski proizvodi prema pronalasku če se stoga obično uzimati u obliku prevučenih deliča koji imaju prosečan prečnik zapremiski od manje od 100 mikrona, npr. u opsegu od 20 do 100 mikrometara ili bolje od 30 do 60 mikrometara. Podesno je da se inegralna lipidna prevlaka nanosi na deliče koji su pre prevlačenja imali srednji prečnik zapreminski od manje od 80 mikrometara, npr. u opsegu od 5 do 50 mikrometara

Na primer, amorfni cefuroksim eaksetil se može pripremiti u obliku šupljikavih iiiikrosfera sa srednjim zapreminskim prečnikom od 5 do 50 mikrometara metodom nanošenja prskanjem kao što je opisano u Britanskoj patentnoj prijavi br.2127401.

Prevučeni deliči prema pronalasku se mogu podesno pripremiti atomizacijom disperzije isitnjenog cefuroksim aksetila u istopljenom lipidu i hladenjem prevučenih deliča koji se tako dobijaju i ovakav postupak čini dalji predmet pronalaska. Disperzija se može pripremiti dodavanjem isitnjenog cefuroksim aksetila u istopljeni lipid ili smešu lipida ili alternativno mešanjem sastojaka disperzije zajedno u istopljenom stanju a potom topljenjem lipida ili smeše lipida.

Isitnjeni cefuroksim aksetil se može dispergovati u istopljenom lipidu upotrebom konvencionalnih tehnika, na primer, upotrebom miksera seckača. U opštem slučaju, temperatura istopljenom lipida če biti od 10 do 20°C iznad njegove tačke topljenja

Naročito poželjna disperzija za dobivanje lipidom prevučenih deliča cefuroksim aksetila je disperzija cefuroksim aksetila u smeši sa stearinskom kiselinom i palmitiskom kiselinom u odnosu od 3:7 do 7:3 mas., poželjno u odnosu od oko 1:1 mas. Količina cefuroksim aksetila u disperzijama za dobijanje deliča prevučenih lipidom prema pronalasku je obračunata tako da se obezbedi željena količina cefuroksim aksetila u prevučenim deličima kao Što je gore objašnjeno. Istopljena disperzija se atomizuje da bi se hladenjem dobili deliči cefuroksim aksetila prevučeni lipidom. Tehnike koje se mogu upotrebiti uključuju upotrebu konvencionalnih atomizera kao što su rotacioni atomizer, mlaznice pod pritiskom, pneumatske mlaznice, i sonične mlaznice.

Upotreba pneumatskih mlaznica a posebno atomizera sa pneumatskim mlaznicama gde se mešaju dva fluida, unutra ili napolju, u standardnom aparatu gde se vrši sušenje prsjanjem/ hladenjem, je posebno podesna. Podesne mlaznice sa unutrašnjim mešanjem dva fluida opisane su na pr, u Britanskoj patentnoj prijavi br.1412133.

U procesu atomizacije koji koristi atomizer sa mlaznicom i unutrašnjim mešanjem dva fluida, koji čini poželjno izvodenje pronalaska, disperzija istopljenog lipida i cefuroksim aksetila je se obično dovoditi u gornji deo atomizera na temperaturi u opsegu od 60 do 80°C, poželjno 65 do 75°C, pri čemu precizna temperatura zavisi od posebnosti upotrebljenog lipidnog materijala. Gas za atomizaciju koji se dovodi u mlaznice može biti vazduh ili inertan gas kao što je suvi azot.

Temperatura gasa če obično biti u opsegu od 60 do 90°C, poželjno 70 do 85°C pri čemu če precizna temperatura zavisiti od posebnosti upotrebljenog lipidnog materijala. Mi smo utvrdili da je temperatura pri kojoj se održava stopljena disperzija poželjno u opsegu od 10 do 20°C iznad tačke topljenja uzetog lipida ili smeše lipida da bi se obezbedila željena viskoznost za atomizaciju. Pritisak atomizacije se poželjno kontroliše da bi se proizveli prevučeni deliči gore navedenig poželjnih dimenzija.

Prevučeni deliči se mogu očvrsnuti i sakupiti konvencionalnim tehnikama. Prevučeni deliči mogu podesno očvrsnuti dovodenjem struje hladnog vazduha ili poželjno suvog azota u komoru za prskanje na temperaturi od na primer 0 do 30°C, poželjno 5-20°C tako da je hladenje i očvrščavanje deliča kompletno. Proizvod se može na primer sakupiti primenom ciklonskog separatora, prah-filtera, ili gravitacijom.

Kada se cefuroksim aksetil za dispergovanje u lipidnom materijaku oblaže pod-prevlakom, supstanca pod-prevlake se može nanositi na cefuroksim aksetil primenom konvencionalnih metoda prevlačenja, na primer, prevlačenjem prskanjem primenom granulatora sa fluidiziranim slojem, centrifugalnog uredaja za oblaganje sa fluidiziranim slojem ili aparata za sušenje prskanjem ili se može prevlačiti pomoču rotacionog granulatora.

U pripremanju deliča prevučenih lipidom gore opisanim postupkom, koncentracija cefuroksim aksetila prevučenog pod-prevlakom u istopljenog disperziji je podesno u opsegu od 20 do 80% mas., bolje od 35 do 65% mas. Prevlačenje lipidom tako poželjno obezbeduje 20 do 80%, bolje 35-65%, mas., prevučenih deliča prema pronalasku koji su pripremljeni polazeči od cefuroksim aksetila prevučenog pod-prevlakom.

Proizvodi u deličima prema pronalasku se mogu upotrebiti u farmaceutskim preparatima za oralno uzimanje i mogu biti u obliku suspenzije za davanje, kao suvi proizvodi za konstituisanje sa vodom ili drugim podesnim nosačima pre upotrebe za uzimanje u obliku suspenzije, ili za direktno uzimanje a zatim vode ili podesne tečnosti.Ovakvi preparati se mogu pripremiti na konvencionalan način sa farmaceutski prihvaljivim aditivima kao što su sredstva za suspendovanje i/ili vezivanje, npr. alkilceluloza kao što je metil celuloza, hidroksialkilceluloza kao što je hidroksipropilceluloza i hidroksipropilmetilceluloza, natrojum karboksimetilceluloza ili njihove smeše, preželatinizirani kukuruzni škrob ili polivinilpirolidon; punioci, npr. sukroza, škrob, laktoza i mikro-kristalna celuloza; adsorbenti i sredstva za pobolj sanje glatkoče kao što su talk, aluminijum oksid i silicijum dioksid; emulgujuča i sredstva za zgušnjavanje npr. lecitin ili aluminijum stearati; površinski aktivna sredstva, npr. natrijum lauril sulfat ili nejonski polioksietilenpolioksipropilen kopolimeri; prezervativi npr. metil ili propil hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina; sredstva za bojenje, npr. titan dioksidni pigmenti, slične boje i gvožde oksidni pigmenti; sredstva za miriš npr. mint ukusi kao što je pipermint; i zasladivači npr. sorbitol i surkoza ili veštački zasladivači npr. saharin i natrijum ciklamat.

Kada su aditivi u čvrstom obliku, deliči prema pronalasku se mogu pomešati sa aditivima u obliku suve smeše aditiva ili se aditivi mogu sami formulisati u ekscipijentne granule za mešanje sa aktivnim delidima prema pronalasku, ili još bolje, deliči prema pronalasku se mogu granulisati zajedno sa aditivima primenom konvencionalnih tehnika.

Ovakve tehnike granulisanja uključuju upotrebu konvencionalnih granulatora npr. granulatora sa prskanjem, roracionih granulatora, centrifugalnih granulatora sa fluidizovanim slojem, granulatora sa mikserom velikih brzina i tehnikama ekstruzije i sitnjenja. Sušenje se može vršiti konvencionalnim tehnikama, na primer u granulatoru ili u sušnici ili sušnici sa vručim vazduhom. Poželjno je, naravno, da granule treba pripremiti metodom koja je podesna za obezbedivanje granula željene veličine; ovo se obično može postiči uobičajenim podešavanjem uslova granulisanja i, ako je potrebno, prosejavanjem granula koje su tako dobijene.

Kada je farmaceutski preparat za oralno uzimanje u obliku suspenzije, ova može biti u vodenom ili ne-vodenom nosaču pod uslovom da je isti kompatibilan sa lipidnim materijalom prevlake. Podesni ne-vodeni nosači za suspendovanje uključuju, na primer,

- ·9 -bademovo ulje, frakcionisano kokosovo ulje ili uljne estre.

U daljem aspektu, prema torne, pronalazak obezbeduje farmaceutski preparat za oralno uzimanje koji obuhvata preparat prema pronalasku zajedno sa jednim ili više farmaceutskih nosača ili ekscipijenata.

Posebno su obezbedene granule za oralno davanje koje obuhvataju prevučene deliče cefuroksim aksetila prema pronalasku zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Materijal ekscipijenta poželjno obuhvata zasladivače, na primer sukrozu. Drugi farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti koji mogu biti prisutni uključuju one koji su opisani ranije. Granule se mogu pripremiti primenom gore opisanih konvencionalnih metoda. Granulisanje se može postiči, na primer, mešanjem sastojaka, i granulisanjem sa vodom. Dobivene granule se mogu propustiti kroz sito da bi se uklonili deliči suviše velikih dimenzija. Granule prečnika ispod 1000 mikrometara, a posebno ispod 800 mikrometara su najpoželjnije.

Kada se deliči prema pronalasku formulišu u vodenoj sredini, ona poželjno sadrži visoke koncentracije oralno prihvatljivog rastvora koji pomaže u održavanju osobina maskiranja ukusa lipidne prevlake. Tako, na primer, vodena sredina može da sadrži šečer, na primer sukrozu, poželjno u koncentraciji od 50 do 85 mas.%, poželjno 60 do 80 mas.%. Ovakav rastvor može podesno da se unese u granule koje sadrže isitnjeni proizvod prema pronalasku. U slučaju sukrčze ona takode služi kao zasladivač i kao prezervativ.

Farmaceutski preparat prema pronalasku, formulisan za oralno davanje kao suspenzija, može se konstituisati sa podesnom količinom vode, za upotrebu u oralnom uzimanju cefuroksim aksetila Deliči če obično biti u takvom obliku da daju multidoznu suspenzi ju koja sadrži ekvivalent od 500 mg do 10 g cefuroksima ili jednostruku dozu suspenzije koja sadrži ekvivalenat od 100-1000mg cefuroksima.

Upotrebljene doze za tretiranje ljudi če obično biti u opsegu od 100-3000 mg cefuroksima na dan, npr. 250 do 2000 mg cefuroksima na dan za odrasle i 125 do 1000 mg cefuroksima na dan za decu, mada če precizna doza izmedu ostalog zavisiti i od frekfencije uzimanja.

ίβ Η

Pronalazak je ilustrovan sledečim primerima.

Cefuroksim aksetil upotrebljen u primerima je sprejisanjem osušen amorfni materijal visoke čistoče kao što je opisan u Britanskoj patentnoj prijavi br.2127401 sa srednjim prečnikom deliča, zapreminski, u opsegu od 5-50 mikrometara ^um).

Revel A je stearinska kiselina koja se koristi u ishrani, Hyfac je komercijalna stearinska kiselina, Dynasan 112 je gliceril trilaurat i Dynasan 114 je gliceril trimiristat.

Revel A, Hyfac, Dynasan 112 i Dynasan 114 su trgovački nazivi.

Stearinska kiselina BPC je opisana kao smeša masnih kiselina, uglavnom stearinske i palmitinske kiseline, u Britanskom farmaceutskom kodeksu (1973). U 'National Formulary XV,1980' Sjedinjenih Država, stearinska kiselina USNF je opisana kao kiselina koja sadrži ne manje od 40% stearinske kiseline, ne manje od 40% palmitinske kiseline i ne manje od 90% stearinske i palmitinske kiseline.

Posebna merenja veličina deliča u Primeima 1 do 3 izvedena su optičkim mikroskopom, Coulter Counter-om i pomoču lasera primenom sledečih metoda :

1. Optički mikroskop

Mali uzorak materijala prevučenog lipidom suspendovan je na mikroskopskoj pločici u silikonskoj tečnosti i deliči su posmatrani i brojani pri povečanju od x 100 primenom Imanco FMS mikroskopa.

Za svaku grupu pripremljene su po dve pločice i brojano je devet polja po pločici. Veličina deliča je odredivana u odnosu na Britanski standard (BS 3406,1961) i rangirana od >6^um do <7.5 /um. Pročitana vrednost za svaku veličinu je zabeležena i upotrebljena za obračunavanje srednjeg zapreminskog prečnika (VMD) primenom sledeče formule m

Σ N(_Xi)_Xi4 i=l m

Σ N(_Xi)_Xi3 i=l

N (_xi) = broj u da to j veličini Xi = srednja tačka veličine (trake)

2. 'Coulter Counter'

Mali uzorak materijala prevučenog lipidom suspendovan je u Coulter-ovom disperzantu na mikroskopskoj pločici. Izvesna količina ovog disperzovanog uzorka je dodata u sud za merenje Coulter Counter-a, koji je sadržavao 1% rastvor natrijum hlorida u destilovanoj vodi proceden kroz 0.45/um filter sa miliporama, dok indeks koncentracije na Coulter Counter-u (model TAII) nije bio izmedu 5 i 10%. Sadrzaj suda je potom soniciran tokom 30 sec. , premešten u Coulter Counter i mešan tokom jednog minuta pre nego što je početo sa čitanjem. čitani su brojevi koji su označavli veličine traka u opsegu od 8.0/um do 128.0/Um. Brojanje je ponovljeno posle ukupno četiri minuta mešanja.

Prosek od jednog i četiri minuta brojanja je uzet za svaku veličinu trake i upotrebljen za izračunavanje VMD (ista formula kao kod metode 1).

Merenje je ponovljeno od početka pripremanja uzorka za minimum pet odvojenih uzoraka. Pet VMD vrednosti su uzete za izračunavanje proseka jedne srednje vrednosti preparata.

Izuzev kada nije drugačije navedeno, sve ovde date reference koje se odnose na prečnike po zapremini, izmerene su metodom pomoču Coulter Cpunter-a.

3. Rasipanje laserske svetslosti.

Uzorak od 5 mg materijala prevučnog lipidom je dodato u 5 ml 0.25% Tween-a 80 u destilovanoj vodi i sonificirano tokom 60 sekundi. Posudica sa uzorkom je dva puta okretana da bi se sadržaji izmešali, i uzorak je onda ukapan u čeliju za merenje merača deliča Malvern 3600 E-tipa sve dok nije postignuta zararačenost snopa od 0.2. Očitavanja su izvedena nakon jednog i nakon četiri minuta mešanja u čeliji sa uzorkom.

VMD vrednost za svaki uzorak je obračunata. Merenja na minimalno pet uzoraka su izvedena za svaku grupu i dobivena je srednja vrednost preparata.

Primer 1

Disperzija amorfnog cefuroksim aksetila (150 g) u prašku stearinske kiseline BPC (850 g) je pripremljena topljenjem lipida, podizanjem temperature istopljenog lipida na temperaturu od oko 15°C iznad njegove tačke topljenja i dodavanjem cefuroksim aksetila uz mešanje.

Stopljena disperzija lipid/cefuroksim aksetil je uneta u aparat za sušenje prskanjem/hladenjem primenom peristaltičke pumpe i atomizirana je primenom mlaznice sa dva fluida i mešanja spolja /dimenzija maznice na izlazu 2.54 mm (izlaz tečnosti) i 3.81 do 4.57 mm (kružni izlaz za atomizirani fluid)/ sa vazduhom na temperaturi od 65-70°C i pritiskom atomizacije od oko 345 kPa (50 psi). Proizvod je ohladen primenom struje vazduha dovedenog u komoru za prskanje na temperaturi okoline i očvrsnut proizvod je sakupijen u ciklonskom separatoru.

Primer 2

Disperzija amorfnog cefuroksim aksetila (150 g) u prašku stearinske kiseline BPC (850 g) je pripremljena od suve smeše sastojaka topljenjem lipida, i održavanjem temperature na oko 15°C iznad tačke topljenja lipida.

Istopljena disperzija lipid/cefuroksim aksetil je upunpana u aparat sušenje prskanjem/hladenjem brzinom od 300-500 ml/minut i atomizirana upotrebom mlaznice sa unutrašnjim mešanjem dva fluida (nabavlja se kod Delavan Limited, Widnes, Cheshire catalogue no.32163-1 i kao što je opisano u Britanskoj patentnoj prijavi No.1412133) savazduhom na temperaturi od 65-70°C i pri pritisku atomizacije od 276-345 kPa (40-50 psi). Proizvod je ohladen primenom struje vazduha dovedenog u komoru za prskanje na temperaturi okoline i očvrsli proizvod je sakupijenom primenom gravitacije.

Primer 3

Disperzija amorfnog cefuroksim aksetila u prašku stearinske kiseline BPC je pripremljena kao u primeru 2.

Istopljena disperzija lipid/cefuroksim aksetil je pumpana primenom pumpe sa prenosom u aparat sa sušenje prskanjem/hladenjem i atomizirana primenom mlaznice sa spoljašnjim mešanjem dva fluida (2.0 mm prečnik) sa vazduhom na temperaturi od 75°C i pri pritisku atomiziranja od 310 kPa (45 psi). Proizvod je ohladen primenom struje vazduha dovedenog u komoru za prskanje pri temperaturi okoline i očvrsli proizvod je sakupljen u ciklonskom separatoru.

Sledeče veličine deliča su zabeležene za grupe materijala pripremljenog prema postupcima opisanim u primerima 1-3:-

PRIMER NO	HALVERN 3600 E-TIP . MERAČ VELIČINE DELIČA	COULTER COUNTER TAII	OPTIČKI MIKROSKOP
IMANCO	FMS
1	44.91 μπι	48.73 μπι	42.07	μπι
	n = 10	n = 5		n = 2
2	43.93 μπι	38.80 μπι	40.10	μπι
GRUPA A	n = 20	n = 5		n = 2
2	55.56 μπι	44.43 μπι	43.86	μπι
GRUPA B	n = 10	n = 5		n = 2
3	29.46 μπ)	37.21 μπι	35.18	μπι
	n = 10	n = 10		n = 2

Sve veličine deliča su izražene u VMD n = broj izmerenih uzoraka.

Primer 4

Suva smeša cefuroksim aksetila (124g) i praška stearinske kiseline BPC (676g) zagrevana je na 68°C uz mešanje da bi se lipid istopio i obrazovala suspenzija. Istopljena disperzija lipid/cefuroksim aksetil je prebačena u komoru za hladenje prskanjem brzinom od oko 400 ml/minut primenom pritiska na sud sa istopljenom masom. Ova je potom atomizirana primenom mlaznice sa dva fluida sa unutrašnjim mešanjem (kao što je opisano u primeru 2), sa vazduhom na temperaturi od 78°C i pri pritisku od 380 kPa (55 psi). Proizvod je ohladen u struji vazduha dovedenog u komoru za prskanje i očvrsli materijal je sakupljen gravitacijom.

Prosečni zapreminski prečnik deliča (Coulter Counter) 51/um

Sadržaj cefuroksim aksetila 15.4%.

Primer 5

Disperzija za prevlačenje lipidom je pripremljena topljenjem lipida, povišavanjem temperature istopljenog lipida do temperature od 15°C iznad njegove tačke topljenja i dodavanjem odgovarajuče količine cefuroksim aksetila uz mešanjem primenom jakog miksera.

Istopljena disperzija lipid/cefuroksim aksetil je pumpana u konvencionalni aparat za sušenje prskanjem/zamrzavanjem pri čemu je višina komore za prskanje 1.82m a brzina približno 300ml/minut, i atomizirana primenom mlaznice sa dva fluida sa spoljašnjim mešanjem (kao što je opisano u primeru 1), pri pritisku atomizacije u opsegu od 275 do 414 kPa (40 do 60 psi). Proizvod je ohladen primenom struje vazuha dovedenog u komoru za prskanje na 7-11°C. Čvrsti proizvod je sakupljen u ciklonskom separatoru.

Sledeče smeše cefuroksim aksetila i različitih lipida su ohladene prskanjem da bi se dobili deliči cefuroksim aksetila prevuČeni lipidom, maskiranog ukusa. Dobljeni prečnici deliča su odredeni pomoču optičkog mikroskopa primenom Quantimet 970” analizatora slike.

	% m/m	masa (g)
a) Stearinska kiselina u prašku BPC	85	850
Cefuroksim aksetil	15	150
Numerički srednji prečnik 7.18/Um (95%	ukupnih	dobljenih
deliča je imao prečnik ispod 22/Um.)
Srednji zapreminski prečnik 41.9/Um.
b) Hyfac	85	850
Cefuroksim aksetil	15	150
Srednji numerički prečnik 7.93/Um (95%	ukupnih	dobljenih
deliča je imao prečnik ispod 25/Um.)
Srednji zapreminski prečnik 47.5/Um.
c) Stearinska kiselina u prašku BPC	42.5	212.5
Dynasan 112	42.5	212.5
Cefuroksim aksetil	15	75.0

Srednji numerički prečnik 8.38/Um (95% od ukupnih dobljenih deliča je imao prečnik od ispod 32/Um.)

Prosečan zapreminski prečnik 51.0/Um.

d) Dynasan 114 85

Cefuroksim aksetil 15

Srednji numerički prečnik deliča 7.32/um (95% od dobljenih deliča je imao prečnik ispod 21^um.) Prosečan zapreminski prečnik deliča 47.1/um.

425 ukupnih

Primer 6

Deliči cefuroksim aksetila prevučeni maltodekstrinom su pripremljeni dispergovanjem maltodekstrina (400g), tuti-fruti ukusa (Ig) i škroba 1500 (25g) u destilovanoj vodi (do 11) u snažnom mikseru. Cefuroksim aksetil (100g) je dispergovan u ovoj suspenziji primenom snažnog miksera i suspenzija je potom osušena prskanjem primenom konvencionalne tehnike sušenja prskanjem. Proizvod je sakupljen u ciklonskom separatoru.

Cefuroksim aksetil prevučen maltodekstrinom je potom prevučen Stearinskom kiselinom BPC kao što je opisano u primeru 5.

% m/m Masa (g)

Stearinska kiselina u prašku BPC 60 600

Cefuroksim aksetil prevučen maltodekstrinom

Srednji numerički prečnik deliča 7.51/um (95% od ukupnih dobljenih deliča je imao prečnik ispod 23/Um).

Prosečan zapreminski prečnik deliča 46.0/um.

Primer 7

Primenom postupaka opisanih u primerima 5 i 6 sledeče smeše cefuroksim aksetila i različitih lipida su ohladene prskanjem dajuči deliče cefuroksim aksetila prevučene lipidom i maskiranog ukusa: % m/m

Masa (g)

a)	Stearinska kiselina Cefuroksim aksetil dekstrinom	u prašku BPC prevučen malto-	55 45	611 500
b)	Stearinska kiselina	u prašku BPC	80	800
	Cefuroksim aksetil		20	200
c)	Revel A		80	800
	Cefuroksim aksetil		20	200
d)	Ketostearil alkohol		85	850
	Cefuroksim aksetil		15	150
e)	Ketostearil alkohol		60	600

Maltodekstrinom prevučen cefuroksim

	aksetil	40	400
f)	Hyfac	60	600
	Maltodekstrinom prevučen cefuroksim
	aksetil	40	400
g)	Stearinska kiselina u prašku USNF	90	900
	Cefuroksim aksetil	10	100
h)	Stearinska kiselina u prašku USNF	40	200
	Dynasan 112	40	200
	Cefuroksim aksetil	20	100
i)	Stearinska kiselina u prašku BPC	42.5	212
	Dynasan 114	42.5	212
	Cefuroksim aksetil	14	75
j)	Stearinska kiselina	42.5	212
	Palmitinska kiselina	42.5	212
	Cefuroksim aksetil	15	75
k)	Stearinska kiselina	40	200
	Palmitinska kiselina	40	200
	Cefuroksim aksetil	20	100

Farmaceutski primer

Cefuroksim aksetil prevučen stearinskom kiselinom BPC je kombinovan sa sukrozom i odgovarajučim sredtsvom za ukus u niže prikazanom odnosu. Ovi materijali su pomešani, zatim granulisani na konvencionalan način primenom vode kao granulacionog fluida.

Posle sušenja, granule se mogu prosejati da bi se uklonili aglomerati, a potom se pune u bočice. Suspenzija za oralno uzimanje se proizvodi konstituisanjem sa vodom da bi se dobilo 125 mg cefuroksima na 5 ml suspenzije.

Sastojci %m/m

Stearinstomkiselinom BPC prevučen cefuroksim aksetil 24.92

Sukroza 74.75

Ukus (šumsko voče) 0.33

Claims (2)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Postopek za pripravo farmacevtskega pripravka cefuroksim aksetila, ki obsega prvo stopnjo dispergiranja delcev cefuroksim aksetila, kot je amorfni cefuroksim aksetil, kot z razprševanjem posušeni cefuroksim aksetil v obliki votlih mikrokroglic, pri čemer imajo navedeni delci prednostno povprečni volumski premer od 5 do 50 /im, in so po potrebi predhodno prevlečem s sredstvom, ki tvori v vodi topno tanko plast, kot je polisaharid, alkil celuloza, hidroksi alkilceluloza, polivinil pirohdon ah metakrilatni polimer, v staljenem lipidu ah zmesi lipidov, ki so netopni v vodi, so pa topni ah se dispergirajo v gastrointestinalni tekočini, pri čemer navedeni lipid ah zmes lipidov izberemo izmed nasičenih ah nenasičenih alifatskih karboksilnih kislin z ravno verigo z 10 do 30 atomi ogljika, kot so zmesi stearinske ah palmitinske kisline v masnem razmerju od 3 : 7 do 7 : 3, prednostno približno 1 : 1, gliceril estrov kislin in alifatskih alkoholov z 10 do 30 atomi ogljika, pri čemer je točka taljenja tega hpida ah zmesi hpidov v območju od 30 - 80°C, prednostno 40 - 70°C, prikladno v takih količinah, da disperzija vsebuje 5-50 mas.%, prednostno 5-30 mas.% cefuroksim aksetila; drugo stopnjo prepuščanja disperzije skozi razpršilnik, kot je razpršilnik s pnevmatsko šobo, prikladno z notranjim mešanjem dveh tekočin; in tretjo stopnjo hlajenja in zbiranja tako dobljenih delcev, označen s tem, da lipid ah zmesi hpidov, uporabljene v drugi stopnji, vzdržujemo pri temperaturi, ki je 10 - 20°C višja od njihove točke taljenja, pri čemer dobimo nerazgrajene delce cefuroksim aksetila z integralnimi, v vodi netopnimi prevlekami hpida ah zmesi hpidov, pri čemer imajo ti delci premer v območju od 1 do 250 μ,πι.
2. 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da imajo prevlečeni delci povprečen premer od 20 do 100 μτη, prednostno od 30 do 60 μηι.