JP2000103737A - ステロ―ルエステルのタブレット固形投与形態およびその製造方法 - Google Patents
ステロ―ルエステルのタブレット固形投与形態およびその製造方法Info
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- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 優れた粉末流動性と水分散性を有する経口投
与形態のスタノールエステルを提供する。 【解決手段】 本発明は、経口投与剤の製造に適した形
態のスタノール物質及びその製造方法を提供する。
与形態のスタノールエステルを提供する。 【解決手段】 本発明は、経口投与剤の製造に適した形
態のスタノール物質及びその製造方法を提供する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、患者のコレステ
ロールレベルを低下させるタブレット形態のステロール
エステルに関する。
ロールレベルを低下させるタブレット形態のステロール
エステルに関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】幾つ
かの報告には、血清コレステロールレベルを低下させる
ために、食事補助物として植物ステロール（即ち、β−
シトステロール）を用いることが記載されている。一般
に、植物ステロールのシトステロール類は、コレステロ
ールの腸の吸収を阻害して血清コレステロールを低下さ
せることが認められている。最近では、β−シトステロ
ールの飽和等価物であるβ−シトスタノールが、腸での
コレステロール吸収の低下により効果的であることが見
出された。さらに、シトスタノール自体は実質上吸収さ
れず、摂取してもインビボ血清コレステロール濃度には
全く影響を与えない。これらの観察によれば、β−シト
スタノールは血清コレステロールレベルを低下させるた
めの食餌補助物として有望な候補である。
かの報告には、血清コレステロールレベルを低下させる
ために、食事補助物として植物ステロール（即ち、β−
シトステロール）を用いることが記載されている。一般
に、植物ステロールのシトステロール類は、コレステロ
ールの腸の吸収を阻害して血清コレステロールを低下さ
せることが認められている。最近では、β−シトステロ
ールの飽和等価物であるβ−シトスタノールが、腸での
コレステロール吸収の低下により効果的であることが見
出された。さらに、シトスタノール自体は実質上吸収さ
れず、摂取してもインビボ血清コレステロール濃度には
全く影響を与えない。これらの観察によれば、β−シト
スタノールは血清コレステロールレベルを低下させるた
めの食餌補助物として有望な候補である。
【０００３】一般に、ステロールエステルの蝋質が受け
入れられるようなマーガリン等の適当な物質内にステロ
ールエステルを取り込むことが必要である。幾つかの報
告には、ステロール（スタノール）を脂肪酸又は食用油
とエステル化してミセル溶解性を改善したステロール
（スタノール）エステルを製造することが記載されてい
る。例えば、シトスタノールを菜種油等の食用油とエス
テル化すると、優れた脂質溶解性の脂肪酸エステルの蝋
質混合物が得られる。これらのステロールエステルをマ
ーガリン等の食品に添加する。
入れられるようなマーガリン等の適当な物質内にステロ
ールエステルを取り込むことが必要である。幾つかの報
告には、ステロール（スタノール）を脂肪酸又は食用油
とエステル化してミセル溶解性を改善したステロール
（スタノール）エステルを製造することが記載されてい
る。例えば、シトスタノールを菜種油等の食用油とエス
テル化すると、優れた脂質溶解性の脂肪酸エステルの蝋
質混合物が得られる。これらのステロールエステルをマ
ーガリン等の食品に添加する。
【０００４】しかし、従来から継続して、タブレット形
態のステロールエステルが必要とされている。
態のステロールエステルが必要とされている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、約１００平方
メートル／グラム乃至３５０平方メートル／グラムの表
面積を有する支持体と、コレステロールを低下させるの
に有効な量のスタノールエステルと、有効量の混合ミセ
ル界面活性剤システムとを含む固形経口投与形態に関す
る。
メートル／グラム乃至３５０平方メートル／グラムの表
面積を有する支持体と、コレステロールを低下させるの
に有効な量のスタノールエステルと、有効量の混合ミセ
ル界面活性剤システムとを含む固形経口投与形態に関す
る。
【０００６】また、本発明はステロールエステルを溶融
状態にし、有効量の界面活性剤を準備し、ステロールエ
ステルと界面活性剤を混合し、約１００平方メートル／
グラム乃至約３５０平方メートル／グラムの表面積を有
する支持体を準備し、十分な量の支持体をステロールエ
ステルと界面活性剤の混合物に添加して、流動性粉末を
形成し、任意に流動性粉末を圧縮してタブレットを形成
することを含む固形経口投与形態の製造方法に関する。
状態にし、有効量の界面活性剤を準備し、ステロールエ
ステルと界面活性剤を混合し、約１００平方メートル／
グラム乃至約３５０平方メートル／グラムの表面積を有
する支持体を準備し、十分な量の支持体をステロールエ
ステルと界面活性剤の混合物に添加して、流動性粉末を
形成し、任意に流動性粉末を圧縮してタブレットを形成
することを含む固形経口投与形態の製造方法に関する。
【０００７】上記の方法は、温度を上昇させるとステロ
ールエステルが固体から溶融形態へ相変化することを用
いて、ステロールエステルを固体支持体に載せ、続い
て、この混合物を室温に冷やして第二の相変化をさせ
て、吸着質の物理的一体性を維持するのを助ける。
ールエステルが固体から溶融形態へ相変化することを用
いて、ステロールエステルを固体支持体に載せ、続い
て、この混合物を室温に冷やして第二の相変化をさせ
て、吸着質の物理的一体性を維持するのを助ける。
【０００８】
【発明の実施の形態】一般に、β−シトステロールは、
木材又は農産物（大豆ベース混合物等）から得られる。
この明細書を通して、β−シトステロールは、β−シト
ステロールの他、ステロールの酸化形であるスタノール
及びスタノールエステル、さらにβ−シトステロールエ
ステルも含む。これらの誘導体はこの技術分野でよく知
られており、米国特許第５，２４４，８８７号、米国特
許第５，５０２，０４５号および米国特許第５，６９
８，５２７号に示されるものを含む。血流中のコレステ
ロール低下に有効であるためには、単位投与量当り、約
１．５グラムより少ない、一般に約０．２５グラム乃至
約１．４グラム、好ましくは約０．５グラム乃至約１．
２グラム、より好ましくは約０．８グラム乃至約１グラ
ムのβ−シトステロールの摂取が必要である。
木材又は農産物（大豆ベース混合物等）から得られる。
この明細書を通して、β−シトステロールは、β−シト
ステロールの他、ステロールの酸化形であるスタノール
及びスタノールエステル、さらにβ−シトステロールエ
ステルも含む。これらの誘導体はこの技術分野でよく知
られており、米国特許第５，２４４，８８７号、米国特
許第５，５０２，０４５号および米国特許第５，６９
８，５２７号に示されるものを含む。血流中のコレステ
ロール低下に有効であるためには、単位投与量当り、約
１．５グラムより少ない、一般に約０．２５グラム乃至
約１．４グラム、好ましくは約０．５グラム乃至約１．
２グラム、より好ましくは約０．８グラム乃至約１グラ
ムのβ−シトステロールの摂取が必要である。
【０００９】本発明は、スタノール、ステロール、ステ
ロールエステル、スタノールエステル、β−シトステロ
ール、β−シトスタノール等の全ての血清コレステロー
ル低下化合物に適用できる。当業者は、これらの関連物
質のいずれかを用いて本発明を実施できる。
ロールエステル、スタノールエステル、β−シトステロ
ール、β−シトスタノール等の全ての血清コレステロー
ル低下化合物に適用できる。当業者は、これらの関連物
質のいずれかを用いて本発明を実施できる。
【００１０】摂取したとき最も効果的であるためには、
β−シトステロールの粒子サイズは、１０ミクロン乃至
４０ミクロンの範囲でなければならない。より好ましく
は、粒子サイズは約２０ミクロン乃至３５ミクロンでな
ければならない。β−シトステロールを粉砕するため
に、この技術分野に知られている全ての粉砕技術を使用
できる。適当な方法の例としてパルベライジング、回転
ハンマーミル、エアミルが挙げられるが、エアミルが最
も好ましい。粒子サイズが小さいと、β−シトステロー
ル製品が消化管で胆汁塩により容易にさらされる点で好
ましい。粒子サイズが小さいと、製品の取扱性が低下し
て、高い破裂角度、高い静止角度及び圧縮性がもたらさ
れる。粒子サイズが大きくなると、水分散性β−シトス
テロール製品の取扱性が改善するが、β−シトステロー
ルの血清コレステロール低下効果が損なわれると考えら
れる。
β−シトステロールの粒子サイズは、１０ミクロン乃至
４０ミクロンの範囲でなければならない。より好ましく
は、粒子サイズは約２０ミクロン乃至３５ミクロンでな
ければならない。β−シトステロールを粉砕するため
に、この技術分野に知られている全ての粉砕技術を使用
できる。適当な方法の例としてパルベライジング、回転
ハンマーミル、エアミルが挙げられるが、エアミルが最
も好ましい。粒子サイズが小さいと、β−シトステロー
ル製品が消化管で胆汁塩により容易にさらされる点で好
ましい。粒子サイズが小さいと、製品の取扱性が低下し
て、高い破裂角度、高い静止角度及び圧縮性がもたらさ
れる。粒子サイズが大きくなると、水分散性β−シトス
テロール製品の取扱性が改善するが、β−シトステロー
ルの血清コレステロール低下効果が損なわれると考えら
れる。
【００１１】水分散性β−シトステロールを製造するた
めには、適当な界面活性剤が必要である。本発明は二重
の界面活性剤システムを用いる。このシステムの１つの
界面活性剤はモノファンクショナルであり、二番目の界
面活性剤はポリファンクショナルである。モノファンク
ショナル界面活性剤はより疎水性の傾向があり、ポリフ
ァンクショナル界面活性剤は親水性の傾向がある。本発
明に用いる二界面活性剤システムは混合ミセルシステム
を形成し、水分散性製品が得られる。ここで使用するモ
ノファンクショナルとは、界面活性剤がβ−シトステロ
ールと結合する能力として定義される。ポリファンクシ
ョナル界面活性剤は、他の界面活性剤、さらにβ−シト
ステロールと結合する能力を有する。
めには、適当な界面活性剤が必要である。本発明は二重
の界面活性剤システムを用いる。このシステムの１つの
界面活性剤はモノファンクショナルであり、二番目の界
面活性剤はポリファンクショナルである。モノファンク
ショナル界面活性剤はより疎水性の傾向があり、ポリフ
ァンクショナル界面活性剤は親水性の傾向がある。本発
明に用いる二界面活性剤システムは混合ミセルシステム
を形成し、水分散性製品が得られる。ここで使用するモ
ノファンクショナルとは、界面活性剤がβ−シトステロ
ールと結合する能力として定義される。ポリファンクシ
ョナル界面活性剤は、他の界面活性剤、さらにβ−シト
ステロールと結合する能力を有する。
【００１２】本発明の実施に有用な界面活性剤は、ポリ
グリセロールエステル、ポリソルベート、脂肪酸のモノ
及びジグリセリド、プロピレングリコールエステル、ス
クロース脂肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステル
のポリオキシエチレン誘導体、乳酸誘導体等である。こ
れらの界面活性剤はこの技術分野でよく知られており市
販されている。
グリセロールエステル、ポリソルベート、脂肪酸のモノ
及びジグリセリド、プロピレングリコールエステル、ス
クロース脂肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステル
のポリオキシエチレン誘導体、乳酸誘導体等である。こ
れらの界面活性剤はこの技術分野でよく知られており市
販されている。
【００１３】適当なポリグリセロールエステルは、トリ
グリセリルモノステアレート、ヘキサグリセリルジステ
アレート、ヘキサグリセリルモノパルミテート、ヘキサ
グリセリルジパルミテート、デカグリセリルジステアレ
ート、デカグリセリルモノオレアート、デカグリセリル
ジオレアート、デカグリセロールモノパルミテート、デ
カグリセロールジパルミテート、デカグリセリルモノス
テアレート、オクタグリセロールモノオレアート、オク
タグリセロールモノステアレート及びデカグリセロール
モノカプリレート等である。
グリセリルモノステアレート、ヘキサグリセリルジステ
アレート、ヘキサグリセリルモノパルミテート、ヘキサ
グリセリルジパルミテート、デカグリセリルジステアレ
ート、デカグリセリルモノオレアート、デカグリセリル
ジオレアート、デカグリセロールモノパルミテート、デ
カグリセロールジパルミテート、デカグリセリルモノス
テアレート、オクタグリセロールモノオレアート、オク
タグリセロールモノステアレート及びデカグリセロール
モノカプリレート等である。
【００１４】他の有用な界面活性剤に、モノグリセリド
又はソルビタンエステルとエチレンオキシドとの反応生
成物から製造するポリソルベート等がある。有用なポリ
ソルベートの例として、飽和脂肪酸のポリオキシエチレ
ン２０モノ−及びジグリセリド、ポリオキシエチレン４
ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン２０
ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン２０
ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレン５ソル
ビタンモノオレアート、ポリオキシエチレン２０、ソル
ビタントリオレアート、ソルビタンモノパルミテート、
ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノ
ラウレート、グリセロールモノステアレート、ジグリセ
ロールモノステアレート、グリセロールラクチル−パル
ミテートが挙げられる。
又はソルビタンエステルとエチレンオキシドとの反応生
成物から製造するポリソルベート等がある。有用なポリ
ソルベートの例として、飽和脂肪酸のポリオキシエチレ
ン２０モノ−及びジグリセリド、ポリオキシエチレン４
ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン２０
ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン２０
ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレン５ソル
ビタンモノオレアート、ポリオキシエチレン２０、ソル
ビタントリオレアート、ソルビタンモノパルミテート、
ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノ
ラウレート、グリセロールモノステアレート、ジグリセ
ロールモノステアレート、グリセロールラクチル−パル
ミテートが挙げられる。
【００１５】他の適切な界面活性剤に以下のものがある
（［］内にＨＬＢ値を示す）；デカグリセロールモノラ
ウレート［１５．５］、デカグリセロールジステアレー
ト［１０．５］、デカグリセロールジオレアート［１
０．５］、デカグリセロールジパルミテート［１１．
０］、デカグリセロールモノステアレート［１３．
０］、デカグリセロールモノオレアート［１３．５］、
ヘキサグリセロールモノステアレート［１２．０］、ヘ
キサグリセロールモノオレアート［１０．５］、ヘキサ
グリセロールモノショートニング［１２．０］、ポリオ
キシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート［１
６．７］、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラ
ウレート［１３．３］、ポリオキシエチレン（２０）ソ
ルビタンモノパルミテート［１５．６］、ポリオキシエ
チレン（２０）ソルビタンモノステアレート［１４．
９］、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステ
アレート［１０．５］、ポリオキシエチレン（２０）ソ
ルビタンモノオレアート［１５．０］、ポリオキシエチ
レン（５）ソルビタンモノオレアート［１０．０］、ポ
リオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレアート
［１１．０］である。当業者に知られているように、界
面活性剤のＨＬＢ値は、その親水性−親油性バランス、
即ち、界面活性剤の親水性（極性）基と親油性（非極
性）基のサイズと強度のバランスを表す。
（［］内にＨＬＢ値を示す）；デカグリセロールモノラ
ウレート［１５．５］、デカグリセロールジステアレー
ト［１０．５］、デカグリセロールジオレアート［１
０．５］、デカグリセロールジパルミテート［１１．
０］、デカグリセロールモノステアレート［１３．
０］、デカグリセロールモノオレアート［１３．５］、
ヘキサグリセロールモノステアレート［１２．０］、ヘ
キサグリセロールモノオレアート［１０．５］、ヘキサ
グリセロールモノショートニング［１２．０］、ポリオ
キシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート［１
６．７］、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラ
ウレート［１３．３］、ポリオキシエチレン（２０）ソ
ルビタンモノパルミテート［１５．６］、ポリオキシエ
チレン（２０）ソルビタンモノステアレート［１４．
９］、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステ
アレート［１０．５］、ポリオキシエチレン（２０）ソ
ルビタンモノオレアート［１５．０］、ポリオキシエチ
レン（５）ソルビタンモノオレアート［１０．０］、ポ
リオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレアート
［１１．０］である。当業者に知られているように、界
面活性剤のＨＬＢ値は、その親水性−親油性バランス、
即ち、界面活性剤の親水性（極性）基と親油性（非極
性）基のサイズと強度のバランスを表す。
【００１６】乳酸誘導体は、ナトリウムステアロイルラ
クチレート及びカルシウムステアロイルラクチレートを
含む。
クチレート及びカルシウムステアロイルラクチレートを
含む。
【００１７】一般に、モノファンクショナル界面活性剤
のレベルは、β−シトステロール製品の最終乾燥重量に
基づき約１重量％乃至約１５重量％、好ましくは約２重
量％乃至約１２重量％、最も好ましくは約４重量％乃至
約１０重量％である。一般に、ポリファンクショナル界
面活性剤はのレベルは、β−シトステロール製品の最終
乾燥重量に基づき約０．５重量％乃至約１５重量％、好
ましくは約２重量％乃至約１２重量％、最も好ましくは
約４．０重量％乃至約１０重量％である。ツィーン(TWE
EN)８０は好ましいモノファンクショナル界面活性剤で
あり、スパン(SPAN)８０は好ましいポリファンクショナ
ル界面活性剤である。混合ミセルを形成するモノファン
クショナル／ポリファンクショナル界面活性剤の適当な
比は、約１：６乃至約１．５：１、好ましくは約１：４
乃至約１．３：１、最も好ましくは約１：１である。使
用する界面活性剤のレベルは、全界面活性剤システムの
約０．５重量％乃至約８重量％、好ましくは１重量％乃
至約６重量％、最も好ましくは約３重量％乃至約４重量
％である。
のレベルは、β−シトステロール製品の最終乾燥重量に
基づき約１重量％乃至約１５重量％、好ましくは約２重
量％乃至約１２重量％、最も好ましくは約４重量％乃至
約１０重量％である。一般に、ポリファンクショナル界
面活性剤はのレベルは、β−シトステロール製品の最終
乾燥重量に基づき約０．５重量％乃至約１５重量％、好
ましくは約２重量％乃至約１２重量％、最も好ましくは
約４．０重量％乃至約１０重量％である。ツィーン(TWE
EN)８０は好ましいモノファンクショナル界面活性剤で
あり、スパン(SPAN)８０は好ましいポリファンクショナ
ル界面活性剤である。混合ミセルを形成するモノファン
クショナル／ポリファンクショナル界面活性剤の適当な
比は、約１：６乃至約１．５：１、好ましくは約１：４
乃至約１．３：１、最も好ましくは約１：１である。使
用する界面活性剤のレベルは、全界面活性剤システムの
約０．５重量％乃至約８重量％、好ましくは１重量％乃
至約６重量％、最も好ましくは約３重量％乃至約４重量
％である。
【００１８】水溶性が低い薬剤の共結晶化における界面
活性剤の濃度により湿潤性が高まることが長い間知られ
ている。また、活性成分の溶解性を改善することも見出
されている。
活性剤の濃度により湿潤性が高まることが長い間知られ
ている。また、活性成分の溶解性を改善することも見出
されている。
【００１９】また、本発明は表面積の大きい支持体面を
用いる。この支持体は、所定の表面積を有する薬学的に
許容できる物質である。一般に、支持体面は１グラム当
り、約１００平方メートル乃至約４５０平方メートル、
好ましくは約１５０平方メートル乃至約４００平方メー
トル、最も好ましくは約２００平方メートル乃至約３５
０平方メートルの表面積を有する。支持体は、キサンゴ
ム、微結晶セルロース、タブレット製造に使用する賦形
剤等の有機物質（炭素と水素を含む）でもよく、好まし
くは、支持体面は非有機物質（炭素と水素以外の物質を
含む）であり、最も好ましくは、マグネシウムアルミノ
シリケート（アルミノケイ酸塩）、トリカルシウムホス
フェート（リン酸二石灰）、シリコンジオキシド（二酸
化ケイ素）等から選択される。
用いる。この支持体は、所定の表面積を有する薬学的に
許容できる物質である。一般に、支持体面は１グラム当
り、約１００平方メートル乃至約４５０平方メートル、
好ましくは約１５０平方メートル乃至約４００平方メー
トル、最も好ましくは約２００平方メートル乃至約３５
０平方メートルの表面積を有する。支持体は、キサンゴ
ム、微結晶セルロース、タブレット製造に使用する賦形
剤等の有機物質（炭素と水素を含む）でもよく、好まし
くは、支持体面は非有機物質（炭素と水素以外の物質を
含む）であり、最も好ましくは、マグネシウムアルミノ
シリケート（アルミノケイ酸塩）、トリカルシウムホス
フェート（リン酸二石灰）、シリコンジオキシド（二酸
化ケイ素）等から選択される。
【００２０】支持体は、流動性粉末を形成するのに十分
な量で供給され、一般に、タブレット当り約５ミリグラ
ム乃至約７５ミリグラム、好ましくは５０ミリグラム乃
至約１０ミリグラム、最も好ましくは約４０ミリグラム
乃至約２０ミリグラムの量で供給される。
な量で供給され、一般に、タブレット当り約５ミリグラ
ム乃至約７５ミリグラム、好ましくは５０ミリグラム乃
至約１０ミリグラム、最も好ましくは約４０ミリグラム
乃至約２０ミリグラムの量で供給される。
【００２１】また、本発明は、甘味料、崩壊剤、潤滑
剤、充填剤、バインダー及び接着剤、賦形剤、着色剤、
保存剤等の製薬的成分を含む。
剤、充填剤、バインダー及び接着剤、賦形剤、着色剤、
保存剤等の製薬的成分を含む。
【００２２】本発明は、温度を上昇させるとステロール
エステルが固体から溶融形態へ相変化することを用い
て、ステロールエステルを固体支持体に載せ、続いて、
この混合物を室温に冷やして第二の相変化をさせて、タ
ブレットの物理的一体性を維持するのを助ける。一般
に、ステロールエステルを約１００℃乃至約４５℃、好
ましくは約７０℃乃至約５０℃、最も好ましくは約６２
℃乃至約５６℃まで加熱する。
エステルが固体から溶融形態へ相変化することを用い
て、ステロールエステルを固体支持体に載せ、続いて、
この混合物を室温に冷やして第二の相変化をさせて、タ
ブレットの物理的一体性を維持するのを助ける。一般
に、ステロールエステルを約１００℃乃至約４５℃、好
ましくは約７０℃乃至約５０℃、最も好ましくは約６２
℃乃至約５６℃まで加熱する。
【００２３】ステロールエステルシステムの有効性を測
定する１つの技術は、水に入れたときに形成するミセル
のサイズを用いる。懸濁液に形成するミセルのサイズ
は、濁度計を用いて測定できる。濁度が大きい程、形成
されるミセルが大きい。濁度が大きいと、即ち、ミセル
が大きいと、β−シトステロールがコレステロールを低
下させるのに有効な形態であることになる。好ましい濁
度レベルは約１２５０ＮＴＵ(Nepthialic Turbidity Un
its)より大きく、好ましくは２５００ＮＴＵより大き
く、最も好ましくは３０００ＮＴＵより大きい。ここで
使用する濁度は、United States Pharmacopeiaで定義さ
れるものと同じであり、所定の懸濁液の単位長さ当りの
入射ビーム強度の低下として測定される、懸濁粒子の光
散乱効果と濁りである。濁度値範囲は０ＮＴＵ乃至２
０，０００ＮＴＵである。基準点として、水の濁度はゼ
ロである。サンプルの濁度は室温で測定した。
定する１つの技術は、水に入れたときに形成するミセル
のサイズを用いる。懸濁液に形成するミセルのサイズ
は、濁度計を用いて測定できる。濁度が大きい程、形成
されるミセルが大きい。濁度が大きいと、即ち、ミセル
が大きいと、β−シトステロールがコレステロールを低
下させるのに有効な形態であることになる。好ましい濁
度レベルは約１２５０ＮＴＵ(Nepthialic Turbidity Un
its)より大きく、好ましくは２５００ＮＴＵより大き
く、最も好ましくは３０００ＮＴＵより大きい。ここで
使用する濁度は、United States Pharmacopeiaで定義さ
れるものと同じであり、所定の懸濁液の単位長さ当りの
入射ビーム強度の低下として測定される、懸濁粒子の光
散乱効果と濁りである。濁度値範囲は０ＮＴＵ乃至２
０，０００ＮＴＵである。基準点として、水の濁度はゼ
ロである。サンプルの濁度は室温で測定した。
【００２４】ステロールエステルを触媒支持体と混合し
た後、混合物を再び室温まで冷やし、固化させる。その
後、固化した物質を適当な物質と混合し、タブレットの
製造の準備をする。スラッギング、チルソネィション(C
hilsonation)及び回転タブレット圧縮等のこの技術分野
でよく知られた技術を用いてタブレットを製造する。タ
ブレットには、ゼラチンコート物質、カプレット、カプ
セル等がある。
た後、混合物を再び室温まで冷やし、固化させる。その
後、固化した物質を適当な物質と混合し、タブレットの
製造の準備をする。スラッギング、チルソネィション(C
hilsonation)及び回転タブレット圧縮等のこの技術分野
でよく知られた技術を用いてタブレットを製造する。タ
ブレットには、ゼラチンコート物質、カプレット、カプ
セル等がある。
【００２５】本発明の効果は、誤った使用が防止でき、
消費者に魅力的な、最小量の賦形剤しか必要としないタ
ブレットを提供することである。本発明の他の効果は、
ステロールエステルのバイオアベィラビリティを改善す
ることである。ステロールエステルのコレステロール低
下効果の作用機構は、ＧＩミセルへの取込と関係すると
考えられるので、どのような投与形態でも速やかに分散
可能な分子状態で伝達されなければならない。分子分散
であるステロールエステルと界面活性剤の固形溶液を伝
達することによりこのことが確実に達成される。水溶性
が低い薬剤の固形分散は、インビトロの溶解速度とイン
ビボのバイオアベィラビリティを高める。他の効果は、
迅速で経済的であり、シンプルな１つのコンテナ製剤で
ある。
消費者に魅力的な、最小量の賦形剤しか必要としないタ
ブレットを提供することである。本発明の他の効果は、
ステロールエステルのバイオアベィラビリティを改善す
ることである。ステロールエステルのコレステロール低
下効果の作用機構は、ＧＩミセルへの取込と関係すると
考えられるので、どのような投与形態でも速やかに分散
可能な分子状態で伝達されなければならない。分子分散
であるステロールエステルと界面活性剤の固形溶液を伝
達することによりこのことが確実に達成される。水溶性
が低い薬剤の固形分散は、インビトロの溶解速度とイン
ビボのバイオアベィラビリティを高める。他の効果は、
迅速で経済的であり、シンプルな１つのコンテナ製剤で
ある。
【００２６】本発明を説明するために以下に実施例を示
すが、本発明はこれらに限定されない。特記しない限
り、単位は重量％である。
すが、本発明はこれらに限定されない。特記しない限
り、単位は重量％である。
【００２７】
【実施例】実施例１．好ましい界面活性剤混合物を用い
た、支持された固形ステロールエステルの製造。スタノ
ールエステル(Rasio)を熱湯外被ビーカーで溶かした。
混合ミセル液体界面活性剤システムを溶融物に加え、均
質になるまで攪拌した。この実施例では、ツィーン８０
／スパン８０混合物(ICI Chemicals)を１：１の比で添
加した。マグネシウムアルミノシリケート(Neusilin US
2)又はトリカルシウムホスフェートを攪拌しながら添加
し、バルク性質に及ぼす効果をモニターしながら、顆粒
化により懸濁液からペーストにし、最後は、乾燥流動性
粉末（Ａ）にした。この粉末の好ましい最終重量％組成
は、スタノールエステルが５２．９％、ツィーン８０が
１０．１％、スパン８０が１０．６％、Neusilin US2が
２６．５％であった。混合物をビーカーから取り出し、
冷却した。混合物は優れた粉末流動性を示し、室温の蛇
口の水に添加すると自然に濡れかつ分散した。
た、支持された固形ステロールエステルの製造。スタノ
ールエステル(Rasio)を熱湯外被ビーカーで溶かした。
混合ミセル液体界面活性剤システムを溶融物に加え、均
質になるまで攪拌した。この実施例では、ツィーン８０
／スパン８０混合物(ICI Chemicals)を１：１の比で添
加した。マグネシウムアルミノシリケート(Neusilin US
2)又はトリカルシウムホスフェートを攪拌しながら添加
し、バルク性質に及ぼす効果をモニターしながら、顆粒
化により懸濁液からペーストにし、最後は、乾燥流動性
粉末（Ａ）にした。この粉末の好ましい最終重量％組成
は、スタノールエステルが５２．９％、ツィーン８０が
１０．１％、スパン８０が１０．６％、Neusilin US2が
２６．５％であった。混合物をビーカーから取り出し、
冷却した。混合物は優れた粉末流動性を示し、室温の蛇
口の水に添加すると自然に濡れかつ分散した。
【００２８】比較例 不適切な界面活性剤混合物を用いた、支持された固形ス
タノールエステルの製造。ツィーン８０の代わりにツィ
ーン４０を用いて（共にICI Americasから入手可能）、
混合物を実施例１と同様な方法で製造した。混合物は優
れた粉末流動性を示したが、室温の水に添加しても濡れ
ずまた分散しなかった。このことは、本発明における混
合ミセル界面活性剤システムの重要性を示している。
タノールエステルの製造。ツィーン８０の代わりにツィ
ーン４０を用いて（共にICI Americasから入手可能）、
混合物を実施例１と同様な方法で製造した。混合物は優
れた粉末流動性を示したが、室温の水に添加しても濡れ
ずまた分散しなかった。このことは、本発明における混
合ミセル界面活性剤システムの重要性を示している。
【００２９】実施例２．直接圧縮性呑み込み可能スタノ
ールエステルタブレットのプロトタイプ。実施例１の製
品の一部を、２０重量％ナトリウムスターチグリコレー
トと粉末状態で混合した。この新たに製造した混合物
を、Ｃａｒｖｅｒ液圧プレス上で１１／１６丸い平らな
面の端が斜角の器具を用いて２０００ｌｂｓ力まで約３
秒間手動で圧縮した。テストタブレットは遊離スタノー
ルとして４１８ｍｇ含んでいた。成形体は驚くほど少な
い摩擦力で出た。製造したタブレットを室温で１分間攪
拌しない脱イオン水に入れておくと、自然に面が侵食さ
れ約１０％分散した。
ールエステルタブレットのプロトタイプ。実施例１の製
品の一部を、２０重量％ナトリウムスターチグリコレー
トと粉末状態で混合した。この新たに製造した混合物
を、Ｃａｒｖｅｒ液圧プレス上で１１／１６丸い平らな
面の端が斜角の器具を用いて２０００ｌｂｓ力まで約３
秒間手動で圧縮した。テストタブレットは遊離スタノー
ルとして４１８ｍｇ含んでいた。成形体は驚くほど少な
い摩擦力で出た。製造したタブレットを室温で１分間攪
拌しない脱イオン水に入れておくと、自然に面が侵食さ
れ約１０％分散した。
【００３０】実施例３．直接圧縮性チュアブル（咀嚼可
能）タブレットのプロトタイプ。実施例１の製品の一部
を、キシリトール、アスパルテーム及び人工スイカイチ
ゴ香料と共に粉末状態で混合した。この混合物を実施例
２と同じ条件で圧縮して、呑み込み可能なタブレットの
プロトタイプを製造した。タブレットは潤滑剤を添加し
なくても容易に出た。実施例１の固形分散（活性物と両
親媒性不活性半固形賦形剤との固形溶液混合物）を、担
体（例えば、ポリエチレングリコール、飽和ポリグリコ
化グリセリド、ワックス、オイル、ミクロエマルジョ
ン）中に形成した。この担体は水溶性であり、室温では
固形／半固形であるが高温では液体である。初めに活性
成分を溶融ビヒクルに溶かす。既存の技術を用いて、こ
の溶融物を、ハードシェルカプセル又はソフトジェルの
いずれかに熱充填する。充填した後、混合物を冷やして
固化し、固形又は半固形充填カプセル製品を製造する。
能）タブレットのプロトタイプ。実施例１の製品の一部
を、キシリトール、アスパルテーム及び人工スイカイチ
ゴ香料と共に粉末状態で混合した。この混合物を実施例
２と同じ条件で圧縮して、呑み込み可能なタブレットの
プロトタイプを製造した。タブレットは潤滑剤を添加し
なくても容易に出た。実施例１の固形分散（活性物と両
親媒性不活性半固形賦形剤との固形溶液混合物）を、担
体（例えば、ポリエチレングリコール、飽和ポリグリコ
化グリセリド、ワックス、オイル、ミクロエマルジョ
ン）中に形成した。この担体は水溶性であり、室温では
固形／半固形であるが高温では液体である。初めに活性
成分を溶融ビヒクルに溶かす。既存の技術を用いて、こ
の溶融物を、ハードシェルカプセル又はソフトジェルの
いずれかに熱充填する。充填した後、混合物を冷やして
固化し、固形又は半固形充填カプセル製品を製造する。
【００３１】実施例４．最終タブレット形態に及ぼす様
々な吸着質支持体の効果に関する比較テストを、スタノ
ールエステル吸着質（ＳＥＡ）を製造するためにNeusil
in（マグネシウムアルミニウムシリケート）、Tixosil
（シリコンジオキシド）及びTri-Cal（トリカルシウム
ホスフェート）を用いて実施した。スタノールエステル
吸着質の製造：正確に重量を計測したスタノールエステ
ル(Rasio Sito-74)を、５７℃に平衡させた熱湯外被ビ
ーカー（熱湯循環器）に入れた。次にスタノールエステ
ルを液相に溶融させた。スタノールエステルが完全に溶
融したら、吸着質を少しこの液体にゆっくりと攪拌して
入れた。スタノールエステル液体が完全に吸着質に取り
込まれるまで、吸着質を継続して入れた。得られた物質
は流動性粉末又は大きな粒子となった。
々な吸着質支持体の効果に関する比較テストを、スタノ
ールエステル吸着質（ＳＥＡ）を製造するためにNeusil
in（マグネシウムアルミニウムシリケート）、Tixosil
（シリコンジオキシド）及びTri-Cal（トリカルシウム
ホスフェート）を用いて実施した。スタノールエステル
吸着質の製造：正確に重量を計測したスタノールエステ
ル(Rasio Sito-74)を、５７℃に平衡させた熱湯外被ビ
ーカー（熱湯循環器）に入れた。次にスタノールエステ
ルを液相に溶融させた。スタノールエステルが完全に溶
融したら、吸着質を少しこの液体にゆっくりと攪拌して
入れた。スタノールエステル液体が完全に吸着質に取り
込まれるまで、吸着質を継続して入れた。得られた物質
は流動性粉末又は大きな粒子となった。
【００３２】スタノールエステル吸着質粒子の粉砕：粉
砕する前に、スタノールエステル吸着質粒子を１５分間
乃至３０分間フードで乾燥した。粒子を乾燥した後、液
体窒素をミクロミル(Scienceware)に注いだ。その後、
粒子をミルに入れ、さらに液体窒素を用いて凍結した。
最後に、ミルのトップを入れ替え、粒子を細かい粉に粉
砕した。
砕する前に、スタノールエステル吸着質粒子を１５分間
乃至３０分間フードで乾燥した。粒子を乾燥した後、液
体窒素をミクロミル(Scienceware)に注いだ。その後、
粒子をミルに入れ、さらに液体窒素を用いて凍結した。
最後に、ミルのトップを入れ替え、粒子を細かい粉に粉
砕した。
【００３３】タブレット製剤の乾燥混合：活性剤と賦形
剤をwhirl-pakバックで乾燥混合して、全てのタブレッ
ト製剤を製造した。各製剤中の賦形剤を秤で正確に測
り、スパーテルを用いて検量ボートで乾燥混合し、その
後whirl-pakに移して乾燥混合を続けた。
剤をwhirl-pakバックで乾燥混合して、全てのタブレッ
ト製剤を製造した。各製剤中の賦形剤を秤で正確に測
り、スパーテルを用いて検量ボートで乾燥混合し、その
後whirl-pakに移して乾燥混合を続けた。
【００３４】タブレット圧縮：乾燥混合製剤を１１／１
６インチ円形ダイに注いで、１１／１６インチ円形ＦＦ
ＢＥ器具を用いて圧縮した。タブレットを手動でＣａｒ
ｖｅｒプレスを用いて３秒間２０００ｐｓｉｇで圧縮し
た。
６インチ円形ダイに注いで、１１／１６インチ円形ＦＦ
ＢＥ器具を用いて圧縮した。タブレットを手動でＣａｒ
ｖｅｒプレスを用いて３秒間２０００ｐｓｉｇで圧縮し
た。
【００３５】崩壊テスト（ＤＴ）：タブレットを３７℃
の水を含む較正崩壊バスに入れた。タブレットを９００
ミリリットル水バスに繰り返し浸し、完全に崩壊させ
た。この方法を肉眼で実施しストップウォッチで時間を
計測した。
の水を含む較正崩壊バスに入れた。タブレットを９００
ミリリットル水バスに繰り返し浸し、完全に崩壊させ
た。この方法を肉眼で実施しストップウォッチで時間を
計測した。
【００３６】濁度テスト：上記の崩壊テストでタブレッ
トが完全に崩壊した後、水を小さなガラスチューブに入
れ均質化した。その後、チューブをＨａｔｃｈ，２１０
０Ｎ濁度計に入れ読取を行った。NeusilinとTixosilの
スタノールエステル吸着質は流動粉末を形成し、Tri-Ca
lのスタノールエステル吸着質は大きな粒子を形成し
た。上述したように、この大きな粒子は細かい粉末に粉
砕した。
トが完全に崩壊した後、水を小さなガラスチューブに入
れ均質化した。その後、チューブをＨａｔｃｈ，２１０
０Ｎ濁度計に入れ読取を行った。NeusilinとTixosilの
スタノールエステル吸着質は流動粉末を形成し、Tri-Ca
lのスタノールエステル吸着質は大きな粒子を形成し
た。上述したように、この大きな粒子は細かい粉末に粉
砕した。
【００３７】上記の実験で説明したように、上記の３つ
のスタノールエステル吸着質を用いた５つの異なる製剤
を製造しタブレット化した。これらの製剤を以下の表１
乃至表５に示す。
のスタノールエステル吸着質を用いた５つの異なる製剤
を製造しタブレット化した。これらの製剤を以下の表１
乃至表５に示す。
【００３８】 表１：Neusilinスタノールエステル吸着質を用いたチュアブルタブレット製剤 Neusilin スタノールエステル吸着質％： タブレット当りの全活性剤重量； ５００ｍｇ（スタノールとして） タブレット総数 ； １１タブレット タブレット総重量 ； ２，４００．０ｍｇ タブレットバッチ総重量 ； ２６．４００Ｇ 項目 タブレット ターゲット量 ターゲット量 実際の量 % (mg/タフ゛レット) (G/ハ゛ッチ) (G/ハ゛ッチ) スタノールエステル ５０．７ １，２１７ １３．３８５ １３．３９３ 吸着質 キシリトール ２２．５ ５４０ ５．９４０ ５．９４４ （ｘｙｌｉｔａｂ） ステアリン酸 １．８ ４３ ０．４７５ ０．４７６ マグネシウム ナトリウムスターチ ２５ ６００ ６．６００ ６．６０４ グリコレート １００．０％ ２，４００ ２６．４００ ２６．４１７
【００３９】表１の製剤はNeusilinスタノールエステル
吸着質を用いて製造した。表に示すように、これらのタ
ブレットは５００ｍｇの活性スタノールを含み、大量の
ナトリウムスターチグリコレート（２５％）を含んでい
た。圧縮した後、得られたタブレットは片側が少し粘着
性であったが、器具には付かず、また膜として器具に残
らなかった。４つのタブレットについて崩壊時間を測定
し、１２分４３秒から１３分４７秒の間に完全に崩壊し
た。得られた溶液の濁度は１２５３ＮＴＵであった。
吸着質を用いて製造した。表に示すように、これらのタ
ブレットは５００ｍｇの活性スタノールを含み、大量の
ナトリウムスターチグリコレート（２５％）を含んでい
た。圧縮した後、得られたタブレットは片側が少し粘着
性であったが、器具には付かず、また膜として器具に残
らなかった。４つのタブレットについて崩壊時間を測定
し、１２分４３秒から１３分４７秒の間に完全に崩壊し
た。得られた溶液の濁度は１２５３ＮＴＵであった。
【００４０】表２の製剤はTixosilスタノールエステル
吸着質を用いて製造した。これらのタブレットは５００
ｍｇの活性スタノールを含み、大量のナトリウムスター
チグリコレート（２５．７％）を含んでいた。圧縮した
後、タブレットは容易に出て特に膜は残らなかった。４
つのタブレットについて崩壊時間を測定し、３分５４秒
から４分５秒の間に完全に崩壊した。溶液の濁度は４３
９８ＮＴＵであった。
吸着質を用いて製造した。これらのタブレットは５００
ｍｇの活性スタノールを含み、大量のナトリウムスター
チグリコレート（２５．７％）を含んでいた。圧縮した
後、タブレットは容易に出て特に膜は残らなかった。４
つのタブレットについて崩壊時間を測定し、３分５４秒
から４分５秒の間に完全に崩壊した。溶液の濁度は４３
９８ＮＴＵであった。
【００４１】 表２：Tixosilスタノールエステル吸着質を用いたチュアブルタブレット製剤 Tixosil スタノールエステル吸着質％： タブレット当りの全活性剤重量； ５００ｍｇ（スタノールとして） タブレット総数 ； １１タブレット タブレット総重量 ； ２，４００．０ｍｇ タブレットバッチ総重量 ； ２６．４００Ｇ 項目 タブレット ターゲット量 ターゲット量 実際の量 % (mg/タフ゛レット) (G/ハ゛ッチ) (G/ハ゛ッチ) スタノールエステル ５０ １，２００ １３．２００ １３．２４１ 吸着質 キシリトール ２２．５ ５４０ ５．９４０ ５．９３８ （ｘｙｌｉｔａｂ） ステアリン酸Ｍｇ １．８ ４３ ０．４７５ ０．４７６ ナトリウムスターチ ２５．７ ６１７ ６．７８５ ６．７７４ グリコレート １００．０％ ２，４００ ２６．４００ ２６．４２９
【００４２】 表３：トリカルシウムホスフェートスタノールエステル吸着質を用いたチュアブ ルタブレット製剤 トリカルシウムホスフェート スタノールエステル吸着質％： ４６．３％ タブレット当りの全活性剤重量； ４００ｍｇ（スタノールとして） タブレット総数 ； １１タブレット タブレット総重量 ； ２，４００．０ｍｇ タブレットバッチ総重量 ； ２６．４００Ｇ 項目 タブレット ターゲット量 ターゲット量 実際の量 % (mg/タフ゛レット) (G/ハ゛ッチ) (G/ハ゛ッチ) スタノールエステル ６０ １，４４０ １５．８４０ １５．８３８ 吸着質 キシリトール ４．６ １１０ １．２１４ １．２１３ （ｘｙｌｉｔａｂ） ステアリン酸Ｍｇ １．８ ４３ ０．４７５ ０．４８２ ナトリウムスターチ ３３．６ ８０６ ８．８７０ ８．８８０ グリコレート 計１００．０％ ２，４００ ２６．４００ ２６．４１３
【００４３】表３の製剤はトリカルシウムホスフェート
スタノールエステル吸着質を用いて製造した。タブレッ
トは４００ｍｇの活性スタノールを含み、大量のナトリ
ウムスターチグリコレートを含んでいた。タブレットは
粘着性ではなく、器具に被膜を残さなかった。４つのタ
ブレットについて崩壊時間を測定し、２分８秒で完全に
崩壊した。得られた溶液の濁度は３１３６ＮＴＵであっ
た。
スタノールエステル吸着質を用いて製造した。タブレッ
トは４００ｍｇの活性スタノールを含み、大量のナトリ
ウムスターチグリコレートを含んでいた。タブレットは
粘着性ではなく、器具に被膜を残さなかった。４つのタ
ブレットについて崩壊時間を測定し、２分８秒で完全に
崩壊した。得られた溶液の濁度は３１３６ＮＴＵであっ
た。
【００４４】表４の製剤はNeusilinスタノールエステル
吸着質を用いて製造した。少量のナトリウムスターチグ
リコレート（８％）と大量の糖賦形剤を用いて製剤し、
表１の製剤よりも小さいタブレットに圧縮した。崩壊テ
ストを１つのタブレットについて実施し、２７分５１秒
で完全に崩壊した。
吸着質を用いて製造した。少量のナトリウムスターチグ
リコレート（８％）と大量の糖賦形剤を用いて製剤し、
表１の製剤よりも小さいタブレットに圧縮した。崩壊テ
ストを１つのタブレットについて実施し、２７分５１秒
で完全に崩壊した。
【００４５】 表４：Neusilinスタノールエステル吸着質を用いたチュアブルタブレット製剤 Neusilin スタノールエステル吸着質％： タブレット当りの全活性剤重量； ５０１ｍｇ（スタノールとして） タブレット総数 ； ４タブレット タブレット総重量 ； ２，０００．０ｍｇ タブレットバッチ総重量 ； ８．０００Ｇ 項目 タブレット ターゲット量 ターゲット量 実際の量 % (mg/タフ゛レット) (G/ハ゛ッチ) (G/ハ゛ッチ) スタノールエステル ６１ １，２２０ ４．８８０ ４．８８５ 吸着質 キシリトール ２９．２ ５８４ ２．３３６ ２．３３８ （ｘｙｌｉｔａｂ） ステアリン酸Ｍｇ １．８ ３６ ０．１４４ ０．１４３ ナトリウムスターチ ８ １６０ ０．６４０ ０．６４３ グリコレート 計１００．０％ ２，０００ ８．０００ ８．００９
【００４６】 表５：トリカルシウムホスフェートスタノールエステル吸着質を用いたチュアブ ルタブレット製剤 トリカルシウムホスフェート スタノールエステル吸着質％： ４６．３％ タブレット当りの全活性剤重量； ５００ｍｇ（スタノールとして） タブレット総数 ； １タブレット タブレット総重量 ； ２，６００．０ｍｇ タブレットバッチ総重量 ； ２．６００Ｇ 項目 タブレット ターゲット量 ターゲット量 実際の量 % (mg/タフ゛レット) (G/ハ゛ッチ) (G/ハ゛ッチ) スタノールエステル ６９．２ １，７９９ １．７９９ １．８００ 吸着質 キシリトール １０ ２６０ ０．２６０ ０．２６４ （ｘｙｌｉｔａｂ） ステアリン酸Ｍｇ １．８ ４７ ０．０４７ ０．０４７ ナトリウムスターチ ８ ２０８ ０．２０８ ０．２０５ グリコレート トリカルシウム １１ ２８６ ０．２８６ ０．２８７ ホスフェート 計１００．０％ ２，６００ ２．６００ ２．６０３
【００４７】表５の製剤はトリカルシウムホスフェート
スタノールエステル吸着質を用いて製造した。この製剤
は、表３の製剤と、ナトリウムスターチグリコレート
（８％）とトリカルシウムホスフェート賦形剤の量が少
ない点で異なる。この製剤は、サイズ（２．６ｇ）と活
性スタノールの量（５００ｍｇ）も異なる。１つのタブ
レットについて崩壊時間を測定し、４分２９秒で崩壊し
た。得られた溶液の濁度は９２４ＮＴＵであった。
スタノールエステル吸着質を用いて製造した。この製剤
は、表３の製剤と、ナトリウムスターチグリコレート
（８％）とトリカルシウムホスフェート賦形剤の量が少
ない点で異なる。この製剤は、サイズ（２．６ｇ）と活
性スタノールの量（５００ｍｇ）も異なる。１つのタブ
レットについて崩壊時間を測定し、４分２９秒で崩壊し
た。得られた溶液の濁度は９２４ＮＴＵであった。
【００４８】上記の製剤は、３０分以内に水性溶液に分
散するスタノールエステルチュアブルタブレットが製造
できることを示している。これらの製剤は、分散時間、
粘着性及び高価な賦形剤の限定的な使用について従来の
製剤と比較すると、明らかに最も好ましい。上記の５つ
の製剤では、表５の製剤が最も好ましい。トリカルシウ
ムホスフェートは安価で容易に入手でき、この製剤は使
用するナトリウムスターチグリコレートの量も比較的少
ない。さらに、この製剤から製造するタブレットは４．
５分後に完全に水に分散する。Neusilinベース製剤の優
れた粉末流動性とトリカルシウムホスフェートベース製
剤の速やかな分散時間を組み合わせて、改善が実現され
る。
散するスタノールエステルチュアブルタブレットが製造
できることを示している。これらの製剤は、分散時間、
粘着性及び高価な賦形剤の限定的な使用について従来の
製剤と比較すると、明らかに最も好ましい。上記の５つ
の製剤では、表５の製剤が最も好ましい。トリカルシウ
ムホスフェートは安価で容易に入手でき、この製剤は使
用するナトリウムスターチグリコレートの量も比較的少
ない。さらに、この製剤から製造するタブレットは４．
５分後に完全に水に分散する。Neusilinベース製剤の優
れた粉末流動性とトリカルシウムホスフェートベース製
剤の速やかな分散時間を組み合わせて、改善が実現され
る。
【００４９】好適な実施態様を以下に示す。 （１）前記支持体が無機物質である請求項１に記載の経
口投与形態。 （２）前記支持体が、マグネシウムアルミナシリケー
ト、シリコンジオキシド及びトリカルシウムホスフェー
トから選択される実施形態（１）に記載の経口投与形
態。 （３）前記スタノールエステルの量が約１．５グラムよ
り少ない請求項１に記載の経口投与形態。 （４）前記支持体が無機物質である請求項２に記載の経
口投与形態。 （５）前記支持体が、マグネシウムアルミナシリケー
ト、シリコンジオキシド及びトリカルシウムホスフェー
トから選択される請求項２に記載の経口投与形態。 （６）前記スタノールエステルの量が約１．５グラムよ
り少ない請求項２に記載の経口投与形態。
口投与形態。 （２）前記支持体が、マグネシウムアルミナシリケー
ト、シリコンジオキシド及びトリカルシウムホスフェー
トから選択される実施形態（１）に記載の経口投与形
態。 （３）前記スタノールエステルの量が約１．５グラムよ
り少ない請求項１に記載の経口投与形態。 （４）前記支持体が無機物質である請求項２に記載の経
口投与形態。 （５）前記支持体が、マグネシウムアルミナシリケー
ト、シリコンジオキシド及びトリカルシウムホスフェー
トから選択される請求項２に記載の経口投与形態。 （６）前記スタノールエステルの量が約１．５グラムよ
り少ない請求項２に記載の経口投与形態。
【００５０】
【発明の効果】以上述べたように、本発明によれば、優
れた粉末流動性と水分散性を有する経口投与形態のスタ
ノールエステルを提供できる効果がある。
れた粉末流動性と水分散性を有する経口投与形態のスタ
ノールエステルを提供できる効果がある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョン・ディー・ヒギンズ アメリカ合衆国、19034 ペンシルベニア 州、フォート・ワシントン、ペンシルベニ ア・アベニュー（番地なし) (72)発明者 ステファン・エイ・マーテルッチ アメリカ合衆国、19453 ペンシルベニア 州、モント・クレア、ホワイテイカー・ア ベニュー 216
Claims (2)
- 【請求項１】 約１００平方メートル／グラム乃至３５
０平方メートル／グラムの表面積を有する支持体と、 コレステロールを低下させるのに有効な量のスタノール
エステルと、 有効量の混合ミセル界面活性剤システムとを含む固形経
口投与形態。 - 【請求項２】 ステロールエステルを溶融状態にし、有
効量の界面活性剤を準備し、 前記ステロールエステルと前記界面活性剤を混合し、 約１００平方メートル／グラム乃至約３５０平方メート
ル／グラムの表面積を有する支持体を準備し、 十分な量の前記支持体を前記ステロールエステルと前記
界面活性剤の混合物に添加して、流動性粉末を形成し、 任意に前記流動性粉末を圧縮してタブレットを形成する
ことを含む固形経口投与形態の製造方法。
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