JPS6360010B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はポリビニルポリピロリドンを用いた製
剤に関する。更に詳細には本発明はポリビニルポ
リピロリドンと、水の浸透度が0.01〜0.075ml／
√、１％水溶液の37℃における粘度が0.8〜
2000cpsの範囲にあつてポリビニルポリピロリド
ンに対して10〜40重量％の使用量である水溶性高
分子化合物との混合物中に、非ステロイド系抗炎
症剤、抗生物質、脂溶性ビタミン類、ステロイド
類及びプロスタグランジン類からなる群より選ば
れた水不溶性又は水難溶性薬物を分散せしめてな
る製剤であつて、水不溶性又は水難溶性薬物の溶
出性が著しく改善された製剤に関する。 一般に水不溶性又は水難溶性薬物を経口投与し
た場合、バイオアベイラビリテイーなわち薬物の
吸収速度および吸収量は主として消化管液中にお
ける溶出速度に依存することが知られている。従
つて水不溶性又は水難溶性薬物の溶出性を高める
ことができればその薬物のバイオアベイラビリテ
イーが向上し、ひいて薬物の投与量を減少せしめ
るとができ、その結果薬物の副作用も減少せしめ
ることが可能となる。 水不溶性又は水難溶性薬物の溶出性を高めるこ
とを目的としてポリエチレングリコール、結晶セ
ルロース等に薬物を固体分散あるいは分子分散さ
せる研究が多くなされている（J.Pharm.Sci.、
58、1505（1969）、J.Pharm.Sci.、65、1484
（1976））。 一方、ポリビニルポリピロリドンを架橋せしめ
た水不溶性のポリマーとして知られているポリビ
ニルポリピロリドンを、製剤の崩壊剤として用い
る試みがなされており、またポリビニルポリピロ
リドンと薬物との相互作用についての研究も報告
されている（J.Pharm.Sci.、70、738（1981））。 本発明者はかかるポリビニルポリピロリドンを
用い、ポリビニルポリピロリドンと水不溶性又は
水難溶性薬物との関係について詳細に検討したと
ころ、薬物をポリビニルポリピロリドンに分散さ
せると非晶質化しまたその溶出性を調べると、溶
出の初期において過飽和現象を呈することが判明
した。そこで本発明者はかかる知見に基づいて鋭
意研究した結果、かかる薬物の過飽和現象を持続
安定化せしめれば水不溶性又は水難溶性薬物の溶
出性が著しく高められること、そしてかかる過飽
和現象の持続安定化は、ポリビニルポリピロリド
ンに水溶性高分子化合物を添加することによつて
達成し得ることを見い出し本発明に到達したもの
である。 すなわち本発明は、ポリビニルポリピロリドン
と水溶性高分子化合物との混合物に水不溶性又は
水難溶性薬物を実質的に非結晶状に分散せしめた
組成物よりなるポリビニルポリピロリドンを用い
た製剤である。 本発明で用いられるポリビニルポリピロリドン
とは、別名クロスポビドン（crospovidone）と
して知られるものであり、Ｎ―ビニルピロリドン
を架橋重合して得られる。ポリビニルポリピロリ
ドンは水不溶性であつて、高い膨張圧を示すもの
である（Acta Pharm.Technol.、21、211
（1975）、Angew.Makromal.Chem.、45、167
（1975））。 本発明で用いられる水溶性高分子化合物は、水
溶性のもので製剤の添加剤として用いうる高分子
化合物であつて、水溶性高分子化合物への水の浸
透度（PW）が0.01〜0.075（ml／√）、１％水
溶液の37℃における粘度（VP）が0.8〜2000cps
の範囲にある水溶性高分子化合物である。ここで
水の浸透度（PW）とは、底に紙を貼つた内径
2.52mmの目盛付きガラス管に100mgの100meshの
篩を通した水溶性高分子化合物の粉末を入れ、粉
末部の高さが8.0cmになるように充填し、１／
15Mのリン酸緩衝液（PH6₁4）の0.2mlを充填粉末
の上にのせたときの溶液部の長さの減少程度を測
定するとき、浸透した溶液の量（ml）と浸透に要
した時間（分）の平方根（√）との間には直
線関係があり、この直線の勾配（ml／√）の
ことをいう。水溶液の粘度（VP）とは、水溶性
高分子化合物の１％水溶液の37℃における粘度を
意味する。水溶性高分子化合物の上記水の浸透度
は、水不溶性又は難溶性薬物の水への拡散と密接
に関係しており、また水溶液の粘度は薬物の水へ
の拡散と、薬物の再結晶化とのバランスに密接に
関係していると考えられる。従つてこれらふたつ
の水溶性高分子化合物の物性値は、水不溶性又は
水難溶性薬物をポリビニルポリピロリドンと水溶
性高分子化合物との混合物に分散せしめたときの
水不溶性又は水難溶性薬物の溶出の際に生ずる過
飽和現象の持続安定化に大きな影響を与える。上
記した如き範囲の物性値を有する水溶性高分子化
合物をポリビニルポリピロリドンに添加すること
によつて、難溶性薬物の過飽和現象の持続安定化
が増大するため、水不溶性又は水難溶性薬物の溶
出性が著しく高められる。このような物性値を満
足し得る水溶性高分子化合物としては、例えばメ
チルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキス
トラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビ
ニルアコール、アルギン酸ナトリウム、カラゲニ
ン、アラビアゴム、トラガントガム、グアガムな
どが挙げられる。なかでもメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドンが好ましく、特にメチルセル
ロースが好ましい。 さらに、かかる水溶性高分子化合物は、ポリビ
ニルポリピロリドンに対して10〜40重量％の使用
量である。かかる範囲で水溶性高分子化合物を用
いるとき、水不溶性又は水難溶性薬物の過飽和現
象が持続安定化され、薬物の溶出性が著しく高め
られる。 本発明で用いられる非ステロイド系抗炎症剤、
抗生物質、脂溶性ビタミン類、ステロイド類及び
プロスタグランジン類からなる群より選ばれた水
不溶性又は水難溶性薬物としては経口投与が可能
で水に対する溶解度が１％以下、特に0.1％以下
の薬物が好ましい。かかる薬物としては、例えば
フルフエナム酸、メフエナム酸、パライソブチル
フエニル酢酸、パライソブチルヒドヒドラトラビ
ツク酸、プロフエン酸、インドメタシン、アワト
ラニル酸、フエニルブタゾン、アザプロパゾン、
サリチル酸メチルなどの非ステロイド系抗炎症
薬；グリセオフルビン、クロラムフエニコール、
パルミチン酸クロラムフエニコール、アンピシリ
ン、アモキシシリン、ステアリン酸エリスロマイ
シン、ジヨサマイシン、トリアセチルオレアンド
マイシン、エリスロマイシン、リフアンピシンな
どの抗生物質；ビタミンD₃、1α―ヒドロキシビ
タミンD₃、1α，25―ジヒドロキシビタミンD₃、
1α，24―ジヒドロキシビタミンD₃、ビタミンＡ、
ビタミンＥ、ビタミンB₁、ビタミンB₂などのビ
タミン類；ベクロメタゾンジプロピオネート、ノ
ルテストステロン、ハイドロコーチゾン、エスト
ロン、プレドニゾロン、プロゲステロン、メチル
テストステロン、トリアムシノロンアセトニドな
どのステロイド剤；プロスタグランジンE₁、プ
ロスタグランジンE₂、プロスタグランジンF₂〓、
プロスタグランジンI₂、あるいはこれらのメチル
エステル、エチルエステルなどのプロスタグラン
ジン類等を挙げることができる。これらのなかで
も特にフルフエナム酸などの非ステロイド系抗炎
症剤、アモキシシリン、リフアンピシンなどの抗
生物質、ビタミンＡ、Ｅ、Ｄなどのビタミン類、
プロゲステロンなどのステロイド剤、プロスタグ
ランジンI₂などのプロスタグランジン類が好まし
い。 水不溶性又は水難溶性薬物の使用量は、使用す
る薬物の種類によつて異なるが、例えばフルフエ
ナム酸などの非ステロイド系抗炎症剤の場合に
は、ポリビニルポリピロリドンと水溶性高分子化
合物との混合物に対して10〜50重量％、他の難溶
性薬物の場合は、ポリビニルポリピロリドンと水
溶性高分子化合物との混合物に対し、通常50重量
％以下である。 ポリビニルポリピロリドンと水溶性高分子化合
物との混合物に水不溶性又は水難溶性薬物を実質
的に非結晶状に分散せしめ組成物よりなる本発明
の製剤は以下のようにして製造することができ
る。 先ず、ポリビニルポリピロリドンと水不溶性又
は水難溶性薬物とを、メタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール等のアルコール、エチ
レングリコール、グリセリン等の多価アルコール
などの有機溶媒に溶解もしくは懸濁せしめる。次
いでこの溶液もしくは懸濁液に水溶性高分子化合
物を加えて、通常室温〜100℃好ましくは室温〜
80℃の範囲で、通常１分〜30分の間撹拌する。次
いで有機溶媒を留去し、得られる組成物を室温で
真空乾燥し、ボールミル等の手段によつてよく粉
砕することによつて水不溶性又は水難溶性薬物を
実質的に非結晶状に分散せしめた組成物が得られ
る。かくして得られた組成物においては、水不溶
性又は水難溶性薬物が分散された状態で存在す
る。ここで分散とは、水不溶性又は水難溶性薬物
がポリビニルポリピロリドン及び／又は水溶性高
分子化合物中に非結晶状に均質に固体分散もしく
は分子分散している状態をいう。 この組成物を用いて製剤を得るには以下の方法
が挙げられる。 すなわち、該組成物をそのまま、あるいは必要
に応じて所望の賦形剤、滑沢剤、結合剤、矯味矯
臭剤等の１種又は２種以上を加えて混合し粉剤と
することができる。ここで用いられる賦形剤とし
ては、例えばデンプン、結晶セルロース、デキス
トリン、乳糖、マンニトール、ソルビトール、無
水リン酸カルシウムなどが挙げられる。滑沢剤と
しては、例えばタルク、ステアリン酸、ステアリ
ン酸の塩、ワツクスなどを挙げることができる。
結合剤としては、例えばデンプン、デキストリ
ン、トラガント、ゼラチン、ポリビニルポリピロ
リドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビ
ニルアルコールなどを挙げることができる。着色
剤としては、例えばサンセツトイエローの如きタ
ール系色素などを挙げることができる。 また得られる組成物を、そのままあるいは乳
糖、デンプンなどの賦形剤と、必要に応じて滑沢
剤、結合剤、着色剤などを加えて直接圧縮するこ
とによつて錠剤とすることができる。 また通常の方法によつて粒化することによつて
顆粒剤とすることもでき、また顆粒剤を更に粉砕
することによつて散剤もしくは粉剤とすることも
できる。 以に詳述した如く、本発明によればポリビニル
ポリピロリドンと水溶性高分子化合物との混合物
に水不溶性又は水難溶性薬物を分散せしめた組成
物よりなるポリビニルポリピロリドンを用いた製
剤が提供され、かかる製剤においては薬物の溶出
性が著しく改善されたものであり、従つて薬物の
バイオアベイラビリテイーが良好な製剤が得られ
る。 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 １ ポリビニルポリピロリドン2.0ｇと、フルフエ
ナム酸1.0ｇとをエタノール100mlに分散もしくは
溶解した。次いでこの溶液に下記第１表で示す各
種のメチルセルロースであつて、100メツシユの
ふるいを通過したものを0.3ｇ加え、この溶液を
70℃で５分間撹拌した。次いでエタノールを留去
し、室温で24時間真空乾燥した。次いで乳鉢中で
よく粉砕して、100メツシユのふるいで通過する
が200メツシユのふるいでは通過しない部分を集
めた。この組成物を用いて、液底体法によりフル
フエナム酸の溶出性を調べその結果を第１図に示
した。ここで液底体法とは37℃に保持した溶解槽
中にフルフエナム酸の飽和量の５倍量に相当する
フルフエナム酸を含む組成物を入れ１／15Mリン
酸緩衝液（PH6₁4）の50mlを加え、マグネチツク
スターラー（500r.p.m）により激しく撹拌し、一
定時間毎に一定量をとり出し、0.45μmのメンブ
ランフイルターで過して液中のフルフエナム
酸を定量することにより薬物の溶出性を調べる方
法をいう。 また同時にメチルセルロースを加えないで同様
の混合物を得、このもののフルフエナム酸の溶出
性を調べた。その結果は第１図に〇印として示し
た。

【表】 第１図から明らかなように、メチルセルロース
を加えた場合には、フルフエナム酸の過飽和の状
態（濃度の最大値）から飽和状態（平衡状態）へ
の戻り方がゆるやかであり、過飽和の状態が持続
安定化され、フルフエナム酸の溶出性が改善され
ていることが判る。 実施例 ２ 実施例１において、メチルセルロースとして粘
度13―18のメチルセルロース（MC₁）を用いて、
その使用量を0.3ｇ、0.6ｇ、0.9ｇと変えて同様の
組成物を得、その溶出性を調べた。結果は第２図
に示した通りである。また同時にメチルセルロー
スを加えないで同様の混合物を得、このもののフ
ルフエナム酸の溶出性を調べた。そのの結果を第
２図に○印として示した。 第２図からわかるように、メチルセルロース使
用量が少ない場合（0.3ｇ）には、フルフエナム
酸の過飽和の状態からの濃度の低下がゆるやかで
あつて、濃度がフルフエナム酸の飽和溶解度レベ
ルに達するまでの時間が長い。これに対しメチル
セルロースの使用量が多い場合には（0.9ｇ）過
飽和の状態がほぼ10分間ほど持続することがわか
る。 実施例 ３ 実施例１におけるメチルセルロースに代えて、
ポリビニルピロリドン（PUP）、デキストラン
（DEX）、ヒドロキシプロピルセルロース
（HPC）、ポリビニルアルコール（PVA）、アル
ギン酸ナトリウム（ALG―Na）、カラゲニン
（CGN）、アラビアゴム（ARG）、トラガントガ
ム（TRG）、グアガム（GUG）等を用いて、同
様の組成物を得、その溶出性を調べ、第１図の如
き溶出曲線を求め、溶出曲線下面積比と、添加し
た水溶性高分子化合物の水の浸透度（CPW）及
び粘度との関係を第２表に示した。

【表】

【表】 の、溶出曲線下面積に対する比。
これらのことから、水溶性高分子化合物の水の
浸透度は0.5×10^-2〜7.5×10^-2であるものが適し
ていることがわかる。 又水溶性高分子化合物の１％水溶液の37℃にお
ける粘度は0.8〜2000cpsであるものが適している
ことがわかる。 実施例 ４ 実施例１で得たメチルセルロースを含有する該
組成物0.666ｇに結晶乳糖0.333ｇを加えて混合
し、更にステアリン酸マグネシウム0.001ｇを加
えて軽く混合し、得られた粉剤をゼラチンカプセ
ルに250mgずつ充填し、カプセル剤を得た。 実施例 ５ 実施例１で得たメチルセルロースを含有する該
組成物66.6ｇに乳糖22.2ｇ、結晶セルロース11.1
ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウ
ム0.1ｇを加えて軽く混合し、パンチとダイを用
いて、１錠250mgの錠剤を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図は、フルフエナム酸／ポリピニルポリピ
ロリドン／メチルセルロースの重量比が１／２／
0.3である組成物からのフルフエナム酸の溶出曲
線を示したものである。図中の印は下記の如きメ
チルセルロースの種類を示している。 ●；MC₁、 ▲；MC₂、 ▼；MC₃、 ◎；
MC₄、 △；MC₅、 ■；MC₆、 □；MC₇、
尚、〇印はメチルセルロースを用いないで同様の
操作をしたときの組成物からの溶出曲線を示して
いる。 第２図は、フルフエナム酸／ポリビニルポリピ
ロリドン／メチルセルロース（MC₁）の重量比
が下記のものである組成物からのフルフエナム酸
の溶出曲線を示したものである。 ●；１／２／0.3、 ■；１／２／0.6、 ▲；
１／２／0.9、尚、〇印はメチルセルロースを用
いないで同様の操作をしたときの組成物からの溶
出曲線を示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ポリビニルポリピロリドンと、水の浸透度が
   0.01〜0.075ml／√、１％水溶液の37℃におけ
   る粘度が0.8〜2000cpsの範囲にあつてポリビニル
   ポリピロリドンに対して10〜40重量％の使用量で
   ある水溶性高分子化合物との混合物中に、非ステ
   ロイド系抗炎症剤、抗生物質、脂溶性ビタミン
   類、ステロイド類及びプロスタグランジン類から
   なる群より選ばれた水不溶性又は水難溶性薬物を
   実質的に非結晶状に分散せしめた組成物よりなる
   ポリビニルポリピロリドンを用いた製剤。 ２ 水溶性高分子化合物が、メチルセルロース、
   ポリビニルピロリドン、デキストラン、ヒドロキ
   シプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、
   アルギン酸ナトリウム、カラゲニン、アラビアゴ
   ム、トラガントガム及びグアガムからなる群より
   選ばれた少なくとも１種である特許請求の範囲第
   １項記載のポリビニルポリピロリドンを用いた製
   剤。 ３ 製剤の剤型が粉剤、顆粒剤又は錠剤である特
   許請求の範囲第１項又は第２項記載のポリビニル
   ポリピロリドンを用いた製剤。