JPH04212359A - 粒剤の形状の薬物の製造方法 - Google Patents

粒剤の形状の薬物の製造方法

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JPH04212359A
JPH04212359A JP3019451A JP1945191A JPH04212359A JP H04212359 A JPH04212359 A JP H04212359A JP 3019451 A JP3019451 A JP 3019451A JP 1945191 A JP1945191 A JP 1945191A JP H04212359 A JPH04212359 A JP H04212359A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は製薬学的に活性な物質の粒剤の形
態での新規提供に関し、及び該粒剤の製造方法に関する
。より詳細には過冷却状態を呈する医薬的に活性な物質
の粒剤状形態への転換に関する。
【０００２】丸剤状に転換された化合物は“粒剤”の名
称で既に周知である。多くの場合それらは、熱又は湿気
のいずれによる分解にも感受性のない安定な製品である
。粒剤は粒子の直径及び形状に関して均一な分布を有す
るので、丸剤状への転換は単に使用の便宜のために行わ
れる。
【０００３】丸剤の製造は、特に欧州特許明細書ＥＰ第
２７７，５０８号、米国特許第４，５２５，１９８号及
び米国特許第４，３８９，３５６号中に記載されている
。粒剤の製造方法は、第一段階として、製剤化される配
合物を溶融し、次いでそれを、ビーズ又は粒剤の形成を
可能とする流れに基部が暴露されているダイ又は多孔板
２を通して塔中にガス又は空気に対し向流的に落下させ
て、塔の壁に付着しない、粒剤の固化を可能とすること
を含んで成る。
【０００４】この方法は、肥料（例えば尿素、窒素化合
物及び燐化合物）の造粒に広く使用されているが、これ
らの製品はそれらを溶融させるための激しい加熱、及び
それらの固化を確実にするため迅速な冷却に暴露するこ
とができるからである。更に、肥料工業における粒剤の
寸法均一性（約数ミリメートル）の要求は、数十ミクロ
ンないし数百ミクロンの次元の寸法の丸剤が必要とされ
る、製薬工業における程苛酷なものではない。
【０００５】溶融時には或種の物質は、冷却後でもその
固化が著しく遅れる“過冷却”現象を呈する。本発明が
解決を図っている問題は、融点以下の温度に戻しても油
状又はペースト状のままに止まる傾向のあるので、明確
でない結晶点（又は一層普通には過冷却現象）を示し、
及び従って粒状化技術に良く適合しない、これらの医薬
的に活性な物質を粒状に転換する問題である。この種の
化合物を粒状化塔に通すと、塔の底又は壁上にペースト
状の塊を形成することが予想される。ノズルを出る溶融
物質の噴流上に極めて冷たい空気（−１０℃ないし−２
０℃）の噴流を吹く付けることを含んで成る技術は、こ
の問題を解決することができない。実際に、過冷却され
た液状生成物が強度に冷たい空気と接触する時には、液
体の粘度は著しく増加し、引き続く結晶化を遅延させる
。従ってノズルの出口に冷た過ぎる空気の噴流を導入す
ることを避けることが是非とも必要である。
【０００６】本発明は、極めて強度な冷却又は高さの高
過ぎる塔に頼ることなくこの問題を解決した。
【０００７】本発明は、明確でない結晶点を示す製薬学
的に活性な物質を含む粒剤の製造方法を含んで成り、該
方法は活性物質及び該活性物質の固化を促進する製薬学
的な賦形剤を含む溶融組成物を振動ノズルを通して押出
して粒剤を形成し、粒剤を向流ガス中に落下せしめ、及
びこうして形成された粒剤を収集すること特徴としてい
る。
【０００８】まだ完全に固化していない粒剤を永久的に
流動状態に保っておくことを可能とする流動床が、粒剤
化塔と共に、例えば塔の基部で随意使用される。
【０００９】明確でない固化点を有し、過冷却となり易
い活性物質は特に：２−（３−ベンゾイルフェニル）プ
ロピオン酸（ケトプロフェン）；２−メチル−２−プロ
ピル−１，３−プロパンジオールジカーボネート（メプ
ロバメート）；又は２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオン酸である。
【００１０】過冷却した生成物の結晶化を誘発できる製
薬学的な賦形剤は、例えば：セチルアルコール又はステ
アリルアルコールのような脂肪族アルコール；ステアリ
ン酸又はパルミチン酸のような脂肪酸；グルセロールパ
ルミトステアレート、プレシロール（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ
）の名称で市販されているグリセロールステアレート、
又はコンプリトール（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ）の名称で市
販されているグリセロールベヘネートのようなグリセロ
ールエステル；クチナ（Ｃｕｔｉｎａ）ＨＲの名称で市
販されている水素化ヒマシ油のような水素化油；ステア
リン酸マグネシウム又はカルシウムのような脂肪酸塩；
マンニトール、ソルビトール又はキシリトールのような
ポリオール；白蝋、カルナウバ蝋又はパラフィン蝋のよ
うな蝋；高分子量のポリオキシエチレングリコール；Ｐ
ＥＧ−３２ジステアレート、又はＰＥＧ−１５０ジステ
アレートのようなエステル化ポリオキシエチレンである
。
【００１１】過冷却を受け易い活性物質の間で、２−（
３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸の場合には問題
は特に重大である。この化合物の固化を促進するのに使
用できる賦形剤は、該化合物に対し不活性でなければな
らないので、上記の賦形剤の中で下記の群の賦形剤のみ
が使用できる：脂肪酸及びその塩、グリセロールエステ
ル、水素化油、蝋及びエステル化ポリオキシエチレン。
【００１２】２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオ
ン酸の場合にはステアリン酸と混和されたグリセロール
エステルを使用することが好適である。又最高８０％ま
での活性物質を配合するために少なくとも２０％の賦形
剤を、好適には３０ないし４０％の賦形剤を使用するこ
とが好ましい。更に詳細には少なくとも２０％のステア
リン酸を含む賦形剤が好適である。特許請求の範囲を含
むこの明細書においては、特に断らない限り％は重量％
である。
【００１３】添加剤を結晶化するために溶融物中に可溶
性又は分散性であり、使用された場合制御され且つ調節
可能な粒剤の溶解を可能とする、下記のような：セルロ
ース誘導体（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチル
セルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース）、アクリル樹脂（例えばユードラジト（Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔ）の名称で市販されているような）、ポリ酢
酸ビニル（ロドパス（Ｒｈｏｄｏｐａｓ）の名称で市販
されているような）、ポリアルキレン（エチレンプリオ
ピレン）、ポリラクチック、マレイン酸無水物及びシリ
コーン樹脂重合体を添加することが望ましい場合が往々
にしてある。
【００１４】或種の無機添加剤は、結晶化添加剤と共に
過冷却を受け易い活性物質の固化を促進することを可能
とする。言及できる例は：シリカ、酸化チタン又は鉄の
ような無機酸化物、燐酸塩、炭酸塩、クレー及びタルク
である。
【００１５】結晶化添加剤中の活性物質の分散を向上さ
せるために、界面活性剤を添加することがしばしば有用
である。界面活性剤は例えばソルビトールエステル、ト
ゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）の名称で市販されているポリオ
キシエチレンポリソルベート及びグリセリン又はプロピ
レングリコールのようなグリコールを含んでいる。
【００１６】粒剤の製造方法は、一種又は多種の賦形剤
と共に活性物質の溶融物を製造することを含んで成る。 溶融物は各種の成分を別個に溶融し、次いでそれらを混
合することにより、又は各成分の混合物を溶融すること
により製造でき、不溶性の化合物があれば均質な組成物
を得るために溶融の末期に添加される。
【００１７】溶融物の成分の性質は、成分の相溶性、成
分の混合物の粘度、ノズルの直径、活性物質の親水性、
活性物質の表面張力、不溶性添加剤の粒径、ノズルの流
量、塔の温度、その高さ、及びとりわけ所望の粒剤の大
きさ、その中に含有されるべき活性物質の割合及び活性
物質の所望の放出時間を考慮して、当業者により選択さ
れる。
【００１８】粒剤からの活性物質の試験管内放出及び生
態内有効性は、結晶化添加剤の性質により、例えば直接
的放出性の錠剤の形態で普通に包装された同じ活性物質
よりも、例えば二ないし二十倍も長い期間に亙って活性
物質の放出を可能とする、結晶化添加剤によって改質（
延長、遅延又は延期）される。こうして直接的放出を与
える普通の薬物を用いて一日２又は３回投与する代わり
にプリルを用いれば、粒剤に含まれる薬物を一日一回投
与することが可能となる。
【００１９】遅延放出を可能とする結晶化添加剤は、例
えば脂肪酸、グリセロールエステル、水素化油、蝋及び
エステル化ポリオキシエチレングリコールである。
【００２０】添付図面の図１を参照すれば、一層完全に
装置が記載されている。過冷却を受け易い活性物質は容
器（１）中に、及び賦形剤は容器（２）中に導入され、
又は賦形剤＋活性物質の溶融混合物は両方の容器に導入
される。これらの両方の容器は不活性ガス雰囲気中に保
たれている。溶融した液体は冷却されておらず、且つ随
意加熱することもできる雰囲気中に保たれたノズル（３
）に二つの管により送出される。ノズルは、例えば好適
には直径５０ないし６００ミクロンの１ないし２４又は
それより多数の出口を有する。各出口の長さはその直径
の０．５ないし１０倍であることが好ましい。
【００２１】ノズルには高周波（例えば５００ないし１
０，０００ヘルツ）の電気振動装置（４）が当てられて
いる。活性物質及び賦形剤を固化させる冷却空気が塔（
５）の底に導入され、Ｌを塔の高さとして、一般に塔の
頂部に向かって好適には約Ｌ／１０の距離でノズルの下
方から出る。
【００２２】ノズルの各出口又はオリフィスは、円錐形
の頂点が塔の基部に向かっている逆円錐形の形状である
ことが好適であり、これによって液体を完全に層流とす
ることができる。
【００２３】塔の高さは一般に、１ｍないし約１０ｍの
範囲に亙っている；塔の高さの下方の４分の１の部分に
、塔は流動床中の中心に粒剤を集中させる円錐台形の穿
孔スカート（８）を含むことができる。
【００２４】塔の底部上に連結していることができる流
動床（７）は、固化速度を増大することを目的として、
壁への付着を最少として壁−粒剤間の衝突を促進するこ
とができる分配グリッドを備えている、濾斗状の流動床
であることが好適である。この種の装置を追加すること
により、流動床に入る時に外部は既に固体状である、形
成されるビーズ又は粒剤中の成分混合物の一層強固な固
化が可能となる。
【００２５】本発明の方法を用いて得られるビーズ又は
粒剤は、均一な形状、及び一般に０．１ｍｍないし１．
５ｍｍの直径を有する。活性物質の量は、一般に５ない
し９５重量％、好適には４０ないし６０重量％である。
【００２６】これらの粒剤は、分包、ゼラチンカプセル
又は錠剤のような各種の製薬学的な形態に加工すること
ができる。それらを加工する時には、静電現象を避ける
ために流動助剤、潤滑剤、無機充填剤（例えばタルク、
シリカ、酸化アルミニウム）を、及び例えば分包の形態
で包装する時に甘味剤（例えばサッカリン塩、アスパル
タム）を添加することが有用であることが多い。
【００２７】組成物として配合する前に、粒剤は又耐胃
性の被覆、例えば特にセルロース系又はアクリル樹脂を
基剤とした薄皮のような、フィルム形成薄皮で被覆する
ことができ、及び／又は着色薄皮で被覆することができ
る。
【００２８】下記の実施例は本発明を例示するものであ
る。
【００２９】
【実施例】粒剤の組成の一部を形成する生成物は表１に
示してある。
【００３０】該表は：−混合物の組成、−操作条件、即
ちノズルの直径、振動数、ノズル温度を示している。
【００３１】冷却用空気及び流動化窒素の表面速度は夫
々１．５−１．８ｍ／ｓ及び０．３−１ｍ／ｓである。
【００３２】方法 　　使用される装置は上記の通りである。
【００３３】配合物を撹拌機付き反応器中で溶融し、次
いで一つ又は両方のポットに移す。
【００３４】冷却用空気を所望の速度で導入する。
【００３５】流動床を作動させる。
【００３６】空気の出口の温度が均一になった時に弁Ｖ
１又はＶ２から選択された圧力で窒素を導入し、及び液
体をノズル中に移動させる。
【００３７】ストロボスコープで粒剤を目視的に観察し
ながら、発振機により振動数の調節を行う。（必要に応
じ、塔に入る前に４ないし１２℃の温度とするように、
固体ＣＯ２の層を通じて冷却空気を引き込む）。
【００３８】粒剤は塔の底部で回収される：それらは製
薬学的な形態として加工するのに充分な硬度を呈してい
る。
【００３９】写真 　　添付写真は実施例９で得られた粒剤を示し、二つの
平行線間の距離は１ｍｍである。
【００４０】溶解試験 　　欧州薬局方、第２版、Ｖ５．４（１９８６）及び米
国薬局方ＸＸＩ（７１１）に記載された装置を使用する
。 粒剤の溶解方法：１００ｍｇ又は２００ｍｇのケトプロ
フェンの試験用試料、１２０回転／分のパレット、媒体
：０．０１Ｎ　ＨＣｌ （８．６ｍｌの３６％ｗ／ｗＨＣｌをＨ２Ｏで１０リッ
トルとする） ｐＨ４．５　　２時間 ６８ｇの燐酸二水素カリウムを１０リットルとするｐＨ
６．６　　１６時間 所望のｐＨを得るために媒体に１Ｎの水酸化ナトリウム
ｘｍｌを添加：ｐＨ４．５でｘ＝８ｍｌを５００ｍｌと
するｐＨ４．５でｘ＝１６ｍｌを１０００ｍｌとする薬
量１００ｍｇの粒剤に対し３７℃で５００ｍｌ薬量２０
０ｍｇの粒剤に対し３７℃で１０００ｍｌ１ｍｍのセル
を用いて２６０ｎｍで連続的に読み取り１％ Ｅ　　　　　　＝６５７　　０．０１Ｎ　ＨＣｌ１ｃｍ １％ Ｅ　　　　　　＝６６１　　ｐＨ４．５１ｃｍ １％ Ｅ　　　　　　＝６５９　　ｐＨ６．６１ｃｍ
【００４１】
【表１】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　表　　　　１　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　粒　　剤　　組　　成実施
例　　　　ケトプロフェン　　　　　　プレシトール　
　　　　　　　ステアリン酸　　　　　　　　　　　　
　　　　％　　　　　　　　　　　　　　　　％　　　
　　　　　　　　　　　　　　　％　　１　　　　　　
　　　　５０　　　　　　　　　　　　　　　　２５　
　　　　　　　　　　　　　　　２５　　２　　　　　
　　　　　６０　　　　　　　　　　　　　　　　４０
　　　　　　　　　　　　　　　　−　　３　　　　　
　　　　　５０　　　　　　　　　　　　　　　　５０
　　　　　　　　　　　　　　　　−　　４　　　　　
　　　　　５０　　　　　　　　　　　　　　　　５０
　　　　　　　　　　　　　　　　−　　５　　　　　
　　　　　５０　　　　　　　　　　　　　　　　５０
　　　　　　　　　　　　　　　　−　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　コンプ
リトール　　６　　　　　　　　　　５０　　　　　　
　　　　　　　　　　１０　　　　　　　　　　　　　
　　　４０　　７　　　　　　　　　　７０　　　　　
　　　　　　　　　　　１０　　　　　　　　　　　　
　　　　２０　　８　　　　　　　　　　６０　　　　
　　　　　　　　　　　　２５　　　　　　　　　　　
　　　　　１５　　９　　　　　　　　　　６７　　　
　　　　　　　　　　　　　１３　　　　　　　　　　
　　　　　　２０　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　セチルアルコール　　　　
エチルセルロース１０　　　　　　　　　　５０　　　
　　　　　　　　　　　　　４６．５　　　　　　　　
　　　　　　　３．５　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ステアリン酸　　　　
　　　　ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　マグネシウム１１　　
　　　　　　　　６０　　　　　　　　　　　　　　　
　２０　　　　　　　　　　　　　　　　２０　　　　
　　　　　　メプロバメート　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　ステアリン酸１２　　　
　　　　　　　５０　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０
【００
４２】
【表２】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　表１‐続き　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　操　　作　　方　　法
　　実施例　　　　ノズル直径　　　　　　　　　　振
動数　　　　　　ノズル温度　　粒剤平均直径　　　　
　　　　　　　　（ｍｍ）　　　　　　　　　　　　ヘ
ルツ　　　　　　　　　　℃　　　　１　　　　　　　
　０．３　　　　　　　　　　　２８８０　　　　　　
　　９５　　　　　　　　６００μｍ　　　　２　　　
　　　　　０．３　　　　　　　　　　　３２２０　　
　　　　　　９５　　　　　　　　６００μｍ　　　　
３　　　　　　　　０．４　　　　　　　　　　　１４
００　　　　　　　　９５　　　　　　　　８００μｍ
　　　　４　　　　　　　　０．３　　　　　　　　　
　　４０９０　　　　　　　　９５　　　　　　　　６
００μｍ　　　　５　　　　　　　　０．２　　　　　
　　　　　　３５８０　　　　　　１００　　　　　　
　　４５０μｍ　　　　６　　　　　　　　０．４　　
　　　　　　　　　　　８００　　　　　　　　９１　
　　　　　　　８００μｍ　　　　７　　　　　　　　
０．４　　　　　　　　　　　　　７００　　　　　　
　　９１　　　　　　　　９００μｍ　　　　８　　　
　　　　　０．４　　　　　　　　　　　１３５０　　
　　　　　　９２　　　　　　　　８００μｍ　　　　
９　　　　　　　　０．４　　　　　　　　　　　１２
２５　　　　　　　　９２　　　　　　　　７５０μｍ
　　１０　　　　　　　　０．３　　　　　　　　　　
　　　９００　　　　　　　　９０　　　　　　　　６
００μｍ　　１１　　　　　　　　０．４　　　　　　
　　　　　　　８００　　　　　　１０１　　　　　　
　　８００μｍ　　１２　　　　　　　　０．４　　　
　　　　　　　　２４００　　　　　　　　９５　　　
　　　　　７５０μｍ本発明の主なる特徴及び態様は以
下の通りである。
【００４３】１．活性物質及び該活性物質の固化を促進
する製薬学的な賦形剤を含んで成る溶融組成物を振動す
るノズルを通して押出して粒剤を形成し、該粒剤を向流
ガス中に落下せしめ、かくして形成された固体状粒剤を
収集することを特徴とする、明確でない結晶点を示す製
薬学的に活性な物質を含有する粒剤の製造方法。
【００４４】２．該活性物質が２−（３−ベンゾイルフ
ェニル）プロピオン酸である、上記１に記載の方法。
【００４５】３．製薬学的な賦形剤が脂肪族アルコール
、脂肪族酸又はその塩、グリセロールエステル、水素化
油、ポリオール、蝋、ポリオキシエチレングリコール又
はそのエステルである、上記１に記載の方法。
【００４６】４．製薬学的な賦形剤がグリセロールステ
アレート及びベヘネートから選択されたグリセロールエ
ステルである、上記２又は３に記載の方法。
【００４７】５．溶融組成物が珪素又はチタンの無機酸
化物、燐酸塩、炭酸塩、タルク又はクレーである結晶化
添加剤を含有して成る、上記の任意の項に記載の方法。
【００４８】６．溶融組成物がセルロース誘導体、アク
リル樹脂、ポリ酢酸ビニル及びポリアルキレン、ポリラ
クチック又はシリコーン樹脂から選択された該組成物中
に溶解又は分散可能な重合体を含有して成る、上記の任
意の項に記載の方法。
【００４９】７．溶融組成物が界面活性剤を含有して成
る、上記の任意の項に記載の方法。 ８．事実上前述の実施例のいずれかの一つに記載された
ような、上記１に記載の方法。
【００５０】９．上記の任意の項に記載の方法により得
られた粒剤。
【００５１】１０．遅延した放出効果を呈し、及び賦形
剤が脂肪酸及びその塩、グリセロールエステル、水素化
油、蝋及びエステル化されたポリオキシエチレングリコ
ールである、上記９に記載の粒剤。
【００５２】１１．耐胃性及び／又は着色性フィルム形
成剤で被覆されている、上記９又は１０に記載の粒剤。
【００５３】１２．事実上前述の実施例のいずれかの一
つに記載されたような、上記９に記載の粒剤。
【００５４】１３．上記９ないし１２のいずれか一つに
記載された粒剤を含む製薬学的組成物。
【００５５】１４．粒剤、流動助剤、潤滑剤、無機充填
剤及び／又は甘味剤を含む、上記１３に記載の分包及び
ゼラチンカプセル。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明による粒剤の製造工程を示す装置の略図
である。
【図２】本発明の方法により得られた粒剤の顕微鏡写真
である。
【符号の説明】
１　　容器 ２　　容器 ３　　ノズル ４　　電気振動装置 ５　　塔の底部（冷却空気入り口） ６　　塔の上部（冷却空気出口） ７　　流動床 ８　　穿孔スカート Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３　　弁

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　活性物質及び該活性物質の固化を促進
    する製薬学的な賦形剤を含んで成る溶融組成物を振動す
    るノズルを通して押出して粒剤を形成し、該粒剤を向流
    ガス中に落下せしめ、かくして形成された固体状粒剤を
    収集することを特徴とする、明確でない結晶点を示す製
    薬学的に活性な物質を含有する粒剤の製造方法。
  2. 【請求項２】　　請求項１記載の方法により製造された
    粒剤。
  3. 【請求項３】　　請求項２記載の粒剤を含む製薬学的組
    成物。
JP01945191A 1990-01-19 1991-01-19 粒剤の形状の薬物の製造方法 Expired - Fee Related JP3310305B2 (ja)

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