EA006438B1 - Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая гидрохлорид трамадола, и способ ее получения - Google Patents

Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая гидрохлорид трамадола, и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
EA006438B1
EA006438B1 EA200200720A EA200200720A EA006438B1 EA 006438 B1 EA006438 B1 EA 006438B1 EA 200200720 A EA200200720 A EA 200200720A EA 200200720 A EA200200720 A EA 200200720A EA 006438 B1 EA006438 B1 EA 006438B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
amount
mixture
fatty acids
higher fatty
Prior art date
Application number
EA200200720A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200720A1 (ru
Inventor
Любослав Разус
Гелена Седларова
Иван Варга
Ондрей Гаттнар
Марьян Земанек
Original Assignee
ЗЕНТИВА, а.с.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ЗЕНТИВА, а.с. filed Critical ЗЕНТИВА, а.с.
Publication of EA200200720A1 publication Critical patent/EA200200720A1/ru
Publication of EA006438B1 publication Critical patent/EA006438B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Данное изобретение предусматривает фармацевтическую композицию с контролируемым высвобождением, содержащую гидрохлорид трамадола, отличающуюся тем, что она содержит от 100 до 200 мг активного ингредиента в смеси с тонкоизмельченными сложными эфирами глицерина с высшими жирными кислотами, солями фосфорной кислоты и щелочей, неионными, винилпирролидоновыми полимерами, веществами из группы солей высших жирных кислот со щелочно-земельными металлами и оксидами кремния, а также способ получения указанной композиции.

Description

Область техники
Данное изобретение относится к области фармацевтики, в частности к композиции и способу получения лекарственного препарата для перорального применения в виде таблеток с контролируемым высвобождением, содержащих активный ингредиент, такой как гидрохлорид трамадола.
Предпосылки изобретения
Лекарственные композиции в виде таблеток с контролируемым высвобождением, содержащие гидрохлорид трамадола, описаны в патенте 8К № 280496, в соответствии с которым состав получают, расплавляя смесь лекарственного препарата и гидрофобного или гидрофильного носителя в устройствах для гомогенизации с высокой эффективностью, снабженных устройствами для нагревания и охлаждения. Расплавленную, гомогенизированную смесь охлаждают и в процессе ее охлаждения обеспечивают нужный размер частиц агломератов с целью получения желаемых физических параметров для механического разделения и размера частиц, подходящего для дальнейшей переработки.
Как описано в патенте 8К № 280496, плавкие носители включают, например, различные виды воска, гидрированные растительные масла и высшие сложные эфиры жирных кислот с глицерином.
ЕР 0624366 А1 описывает состав, содержащий 50-800 мг трамадола, т.е. получаемые подобным способом таблетки с контролируемым высвобождением либо в виде покрытых оболочкой сфер (агломераты).
Недостатки вышеуказанного получения твердых составов, содержащих гидрохлорид трамадола на основе плавкого, гидрофобного или гидрофильного носителя, включают, помимо затрат энергии и времени, применение специального оборудования.
Другой недостаток включает обработку поверхности таблеток, требующую дополнительного специального оборудования и технологии, при этом становится невозможным разделение таблеток для дозировки.
Раскрытие изобретения
Данное изобретение устраняет указанные недостатки в результате применения нового, более простого, короткого и менее энергозатратного способа получения таблеток, содержащих от 100 до 200 мг гидрохлорида трамадола, не требующего специального производственного оборудования. Получение нижеописываемым способом может быть осуществлено на фармацевтических заводах без применения оборудования одного назначения.
Таблетки, получаемые способом в соответствии с данным изобретением, удовлетворяют требованиям, предъявляемым к высвобождаемой форме, и не нуждаются ни в какой дополнительной обработке, например, в покрытии их оболочкой, влияющем на скорость высвобождения.
Основой при получении является сбалансированная смесь лекарственного препарата и адъювантов, получаемая путем простого гранулирования, сушки гранулята, добавления других адъювантов, облегчающих процесс таблетирования без необходимости дальнейшей обработки прессованных изделий. Полученные таким образом таблетки являются физически и химически стойкими, легко разделенными на дозы и обеспечивают нужный оптимальный ход высвобождения активного вещества в организм в течение необходимого периода времени даже после возможного деления таблеток.
Состав с контролируемым высвобождением в соответствии с данным изобретением содержит помимо активного вещества другие адъюванты.
a) Тонкоизмельченные сложные эфиры глицерина с высшими жирными кислотами, предпочтительно, глицериновый эфир докозановой кислоты. Размер их частиц составляет от 1 до 100 мкм, предпочтительно распределение размера таково, что 90% частиц составляют частицы 1,5-60 мкм. Экспериментально в лабораторных условиях было установлено, что наиболее предпочтительное содержание сложных эфиров глицерина с высшими жирными кислотами для требуемого высвобождения лекарственного препарата и оптимальных физических характеристик составляет от 28 до 47 мас.%.
b) Фармацевтически применимые соли фосфорной кислоты и щелочно-земельных металлов, предпочтительно, дигидрат фосфата кальция, в количестве, составляющем от 20 до 41 мас.%, предпочтительно, от 24 до 39 мас.%.
c) Неионные полимеры винилпирролидона, имеющие относительную молекулярную массу от 9000 до 90000, предпочтительно, от 25000 до 30000, в количестве, составляющем от 1,15 до 1,75 мас.%, предпочтительно от 1,3 до 1,55 мас.%.
б) Вещества, облегчающие процесс таблетирования, из группы солей высших жирных кислот со щелочноземельными металлами, предпочтительно, стеарат магния, в количестве, составляющем от 1,5 до 3,2 мас.%, предпочтительно от 1,8 до 2,8 мас.%, а также диоксид кремния, предпочтительно коллоидный диоксид кремния, в количестве, составляющем от 1 до 3% мас., предпочтительно, от 1,1 до 2,1 мас.%.
Способ получения в соответствии с данным изобретением включает смешивание активного вещества в смеси с тонкоизмельченным сложным эфиром глицерина с высшими жирными кислотами, предпочтительно, со сложным эфиром глицерина докозановой кислоты, размер частиц которого составляет 1-100 микрометров, предпочтительно, 1,5-60 мкм, в количестве, составляющем от 28 до 47 мас.%, солями фосфорной кислоты и щелочно-земельных металлов, предпочтительно дигидратом фосфата кальция, в количестве, составляющем от 20 до 41 мас.%, предпочтительно от 24 до 39 мас.%. Полученную смесь увлаж
- 1 006438 няют раствором неионного винилпирролидонового полимера, имеющего относительную молекулярную массу от 9000 до 90000, предпочтительно от 25000 до 30000, в количестве, составляющем от 1,15 до 1,75 мас.%, предпочтительно от 1,3 до 1,55 мас.%, в смеси воды и этилового спирта в количестве, составляющем от 30 до 70 мас.%, предпочтительно от 40 до 60 мас.%.
В процессе агломерации смесь перемешивают. Полученный агломерат сушат подходящим способом либо в камере с псевдоожиженным слоем, либо в вакууме таким образом, чтобы смесь содержала 0,2-1,5%, предпочтительно от 0,5 до 1,2% влаги.
Размер частиц высушенного агломерата доводят до такой величины, чтобы он подходил для процесса таблетирования, и добавляют материалы из группы солей высших жирных кислот со щелочноземельными металлами, предпочтительно, стеарат магния, в количестве, составляющем от 1,5 до 3,2% мас., предпочтительно, от 1,8 до 2,8 мас.%, а также оксиды кремния, предпочтительно коллоидный диоксид кремния, в количестве, составляющем от 1 до 1,3 мас. %, предпочтительно от 1,1 до 2,1% мас.
Смесь перемешивают до гомогенного состояния.
Смесь таблетируют, при этом сопротивление к разрушению таблеток, имеющих круглую, двояковыпуклую, продолговатую или иную форму, составляет от 40 до 110 Ν, предпочтительно от 50 до 90 N.
Полученные таким образом таблетки могут быть расфасованы в обычно применяемые виды упаковки, такие как стеклянные, пластиковые, металлические упаковки и их сочетания.
Примеры
Следующие примеры предназначены для иллюстрации данного изобретения, не ограничивая его объем.
Пример 1.
а) Фармацевтическая композиция, содержащая в 1 таблетке:
Г идрохлорид трамадола 0,1000 г 21,74%
Сложный глицериновый эфир докозановой кислоты 0,1700 г 36,96%
Дигидрат фосфата кальция 0,1770 г 38,48%
Поливинилпирролидон 0,0070 г 1,52%
Коллоидный диоксид кремния 0,0060 г 1,30%
Ь) Способ ее получения.
Активный ингредиент в смеси с тонкоизмельченным сложным эфиром глицерина с докозановой кислотой, имеющий размер частиц 1,5-60 мкм, в количестве, составляющем 36,96 мас.%, в течение 3 мин перемешивают в фармацевтическом грануляторе подходящего типа, таком как Оюзпа, вместе с дигидратом фосфата кальция в количестве, составляющем 38,48 мас.%.
Затем при постоянном перемешивании смесь увлажняют раствором неионного, винилпирролидонового полимера, имеющего относительную молекулярную массу 25000, в количестве, составляющем 1,52 мас.%, в 60% этаноле.
Смесь перемешивают, получая таким образом агломерат.
Полученный агломерат переносят из гранулятора в устройство для сушки в псевдоожиженном слое, такое как С1а11 или Аеготайс, и сушат при температуре подаваемого воздуха, составляющей 55°С, до тех пор, пока температура выходящего воздуха не достигнет 42°С. На этой стадии содержание остаточной влаги в продукте составляет от 0,5 до 1,2%.
Нужный размер частиц высушенного агломерата получают, просеивая его через сито, имеющее размер ячеек 1,25 мм, на вибрационном устройстве, таком как РгешИ. Агломерат с частицами нужного размера помещают в фармацевтический гомогенизатор подходящего типа в виде куба или шара, добавляют коллоидный диоксид кремния в количестве, составляющем 1,3 мас.%, и перемешивают до однородного состояния. Полученную смесь таблетируют в роторных таблетирующих машинах такого типа, как Мапез1у, КШап, Рейе и т.д., получая круглые, двояковыпуклые таблетки.
Параметры таблетки:
Внешний вид Цвет от белого до беловатого, гладкая, двояковыпуклая, круглая, с разделительной полоской
Диаметр таблетки (мм) 11
Высота таблетки (мм) 4,75
Средняя масса таблетки (г) 0,460
Сопротивление таблетки к разрушению (Ν) 50-70
Растворение активного ингредиента в соответствии с данным изобретением в виде функции времени и его сравнение с продуктом, описанным в ЕР 0624366 А1:
Прибор РТШ8 3 типа Рйагта1е81:
- 2 006438
Среда для растворения Вода (Температура 37°С, объем 600 мл, 100 об/мин.) Время
Количество высвобождаемого активного ингредиента, %
через 1 час через 3 часа через 5 часов через 8 часов
Трамадол 100-ЗЬ 38,90 63,46 77,09 90, 44
Трамал® КеЬагд 100 35,73 65,80 81,75 93, 75
Пример 2.
а) Фармацевтическая композиция, содержащая в 1 таблетке:
Гидрохлорид трамадола 0,1500 г 21,74%
Сложный глицериновый эфир докозановой кислоты 0,2550 г 36,96%
Дигидрат фосфата кальция 0,2655 г 38,48%
Поливинилпирролидон 0,0105 г 1,52%
Коллоидный диоксид кремния 0,0090 г 1,30%
Ь) Способ ее получения.
Активный ингредиент в смеси с тонкоизмельченным сложным эфиром глицерина с докозановой кислотой, имеющей размер частиц 1,5-60 мкм, в количестве, составляющем 36,96 мас.%, в течение 3 мин перемешивают в фармацевтическом грануляторе подходящего типа, таком как Оюзпа, вместе с дигидратом фосфата кальция в количестве, составляющем 38,48 мас.%.
Затем при постоянном перемешивании смесь увлажняют раствором неионного, винилпирролидонового полимера, имеющего относительную молекулярную массу 25000, в количестве, составляющем 1,52 мас.%, в 60% этаноле.
Смесь перемешивают, получая таким образом агломерат.
Полученный агломерат переносят из гранулятора в устройство для сушки в псевдоожиженном слое, такое как С1ай или Аегошайе, и сушат при температуре подаваемого воздуха, составляющей 55°С, до тех пор, пока температура выходящего воздуха не достигнет 42°С. На этой стадии содержание остаточной влаги в продукте составляет от 0,5 до 1,2%.
Нужный размер частиц высушенного агломерата получают, просеивая его через сито, имеющее размер ячеек 1,30 мм, на вибрационном устройстве, таком как Ргемй. Агломерат с частицами нужного размера помещают в фармацевтический гомогенизатор подходящего типа в виде куба или шара, добавляют коллоидный диоксид кремния в количестве, составляющем 1,30 мас.%, и перемешивают до однородного состояния. Полученную смесь таблетируют в роторных таблетирующих машинах такого типа, как Мапе8(у, КШап, Еейе и т.д., получая круглые, плоские таблетки с разделительной полоской.
Параметры таблетки:
Внешний вид Беловатая, гладкая, плоская с разделительной полоской
Диаметр таблетки (мм) 12
Высота таблетки (мм) 4,2-4,5
Средняя масса таблетки (г) 0, 690
Сопротивление таблетки к разрушению (Ν) 58-60
Растворение активного ингредиента в соответствии с данным изобретением в виде функции времени и его сравнение с продуктом, описанным в ЕР 0624366 А1:
Прибор РТ\¥5 3 типа Рйагша(е8(:
Среда для растворения Вода (Температура 37°С, объем 600 мл, 100об/мин.) Время
Количество высвобождаемого активного ингредиента, %
через 1 час через 3 часа через 5 часов через 8 часов
Трамадол 150-ЗЪ 40,32 67,12 80,24 95,09
Трамал® Вейагб 150 34,74 65,2 83,36 95,58
- 3 006438
Пример 3.
а) Фармацевтическая композиция, содержащая в 1 таблетке:
Гидрохлорид трамадола 0,1500 г 21,41%
Сложный глицериновый эфир 0,1700 г 33,33%
докозановой кислоты
Дигидрат фосфата кальция 0,1770 г 34,71%
Поливинилпирролидон 0,0070 г 1,37%
Коллоидный диоксид кремния 0,0060 г 1,18%
Ъ) Способ ее получения.
Активный ингредиент в смеси с тонкоизмельченным сложным эфиром глицерина с докозановой кислотой, имеющий размер частиц 1,5-60 мкм, в количестве, составляющем 33,33 мас.%, в течение 3 мин перемешивают в фармацевтическом грануляторе подходящего типа, таком как Оюзпа, вместе с дигидратом фосфата кальция в количестве, составляющем 34,71 мас.%.
Затем при постоянном перемешивании смесь увлажняют раствором неионного, винилпирролидонового полимера, имеющего относительную молекулярную массу 25000, в количестве, составляющем 1,37 мас.%, в 60% этаноле.
Смесь перемешивают, получая таким образом агломерат.
Полученный агломерат переносят из гранулятора в устройство для сушки в псевдоожиженном слое, такое как С1ай или Аегошайс, и сушат при температуре подаваемого воздуха, составляющей 55°С, до тех пор, пока температура выходящего воздуха не достигнет 42°С. На этой стадии содержание остаточной влаги в продукте составляет от 0,5 до 1,2%.
Нужный размер частиц высушенного агломерата получают, просеивая его через сито, имеющее размер ячеек 1,25 мм, на вибрационном устройстве, таком как 1те\\Д1. Агломерат с частицами нужного размера помещают в фармацевтический гомогенизатор подходящего типа в виде куба или шара, добавляют коллоидный диоксид кремния в количестве, составляющем 1,18 мас.%, и перемешивают до однородного состояния.
Полученную смесь таблетируют в роторных таблетирующих машинах такого типа, как Мапез1у, КШап, Еейе и т.д., получая круглые, плоские таблетки с разделительной полоской.
Параметры таблетки:
Внешний вид Беловатая, гладкая, плоская с разделительной полоской
Диаметр таблетки (мм) 11
Высота таблетки (мм) 4,41 .
Средняя масса таблетки (г) 0,510
Сопротивление таблетки к разрушению (Ν) 58-75
Растворение активного ингредиента в соответствии с данным изобретением в виде функции времени и его сравнение с продуктом, описанным в ЕР 0624366 А1:
Прибор РТАВ 3 типа РБагшаТезЕ
Среда для растворения Вода (Температура 37°С, объем 600 мл, 100 об/мин.) Время
Количество высвобождаемого активного ингредиента, %
через 1 час через 3 часа через 5 часов через 8 часов
Трамадол 150-ЗЬ 42,30 68,7 82,90 95,15
Трамал® КебагФ 150 34,74 65,2 83, 36 95,58
Пример 4.
а) Фармацевтическая композиция, содержащая в 1 таблетке:
Гидрохлорид трамадола 0,2000 г 26 , 85%
Сложный глицериновый эфир 0,3400 г 45 , 64%
докозановой кислоты
Дигидрат фосфата кальция 0,1800 г 24 , 16%
Поливинилпирролидон 0,0100 г 1, 34%
Коллоидный диоксид кремния 0,0150 г 2, 010%
- 4 006438
Ь) Способ ее получения.
Активный ингредиент в смеси с тонкоизмельченным сложным эфиром глицерина с докозановой кислотой, имеющий размер частиц 1,5-60 мкм, в количестве, составляющем 45,64 мас.%, в течение 3 мин перемешивают в фармацевтическом грануляторе подходящего типа, таком как Бюзпа, вместе с дигидратом фосфата кальция в количестве, составляющем 24,16 мас.%.
Затем при постоянном перемешивании смесь увлажняют раствором неионного, винилпирролидонового полимера, имеющего относительную молекулярную массу 25000, в количестве, составляющем 1,34 мас.%, в 60% этаноле.
Смесь перемешивают, получая таким образом агломерат.
Полученный агломерат переносят из гранулятора в устройство для сушки в псевдоожиженном слое, такое как О1ай или Аегошайс, и сушат при температуре подаваемого воздуха, составляющей 55°С, до тех пор, пока температура выходящего воздуха не достигнет 42°С. На этой стадии содержание остаточной влаги в продукте составляет от 0,5 до 1,2%.
Нужный размер частиц высушенного агломерата получают, просеивая его через сито, имеющее размер ячеек 1,25 мм, на вибрационном устройстве, таком как 1;ге\\Щ. Агломерат с частицами нужного размера помещают в фармацевтический гомогенизатор подходящего типа в виде куба или шара, добавляют коллоидный диоксид кремния в количестве, составляющем 2,01 мас.%, и перемешивают до однородного состояния.
Полученную смесь таблетируют в роторных таблетирующих машинах такого типа, как Мапе§1у, КШап, Рейе и т.д., получая круглые, плоские таблетки с разделительной полоской.
Параметры таблетки:
Внешний вид От белой до беловатой, гладкая,
плоская, с разделительной полоской
Диаметр таблетки (мм) 13
Высота таблетки (мм) 4,88
Средняя масса таблетки (г) 0,745
Сопротивление таблетки к разрушению (Ν) 70-90
Растворение активного ингредиента в соответствии с данным изобретением в виде функции времени и его сравнение с продуктом, описанным в ЕР 0624366 А1:
Прибор РТАВ 3 типа Рйагша1е§1:
Среда для растворения Вода (Температура 37°С, объем 600 мл, 100 об/мин.) Время
Количество высвобождаемого активного ингредиента, %
через 1 час через 3 часа через 5 часов через 8 часов
Трамадол 200-ЗЪ 33,48 56,53 69,82 82,7
Трамал® Кебагб 200 35, 60 66,50 83, 90 95, 8
Пример 5.
а) Фармацевтическая композиция, содержащая в 1 таблетке:
Гидрохлорид трамадола 0,2000 г 21,74%
Сложный глицериновый эфир 0,3400 г 36,96%
докозановой кислоты
Дигидрат фосфата кальция 0,3540 г 38,48%
Поливинилпирролидон 0,0140 г 1,52%
Коллоидный диоксид кремния 0,0120 г 1,30%
Ь) Способ ее получения.
Активный ингредиент в смеси с тонкоизмельченным сложным эфиром глицерина с докозановой кислотой, имеющий размер частиц 1,5-60 мкм, в количестве, составляющем 36,9 мас.%, в течение 3 мин перемешивают в фармацевтическом грануляторе подходящего типа, таком как Вюзпа, вместе с дигидратом фосфата кальция в количестве, составляющем 38,48 мас.%.
- 5 006438
Затем при постоянном перемешивании смесь увлажняют раствором неионного, винилпирролидонового полимера, имеющего относительную молекулярную массу 25000, в количестве, составляющем 1,52 мас.%, в 60% этаноле.
Смесь перемешивают, получая таким образом агломерат.
Полученный агломерат переносят из гранулятора в устройство для сушки в псевдоожиженном слое, такое как С1аИ или АегошаПе, и сушат при температуре подаваемого воздуха, составляющей 55°С, до тех пор, пока температура выходящего воздуха не достигнет 42°С. На этой стадии содержание остаточной влаги в продукте составляет от 0,5 до 1,2%.
Нужный размер частиц высушенного агломерата получают, просеивая его через сито, имеющее размер ячеек 1,25 мм, на вибрационном устройстве, таком как РгеМ1Р Агломерат с частицами нужного размера помещают в фармацевтический гомогенизатор подходящего типа в виде куба или шара, добавляют коллоидный диоксид кремния в количестве, составляющем 1,30 мас.%, и перемешивают до однородного состояния.
Полученную смесь таблетируют в роторных таблетирующих машинах такого типа, как МапеМу, КШап, РеПе и т.д., получая плоские, продолговатые таблетки с разделительной полоской. Параметры таблетки:
Внешний вид Беловатая, гладкая, продолговатая с разделительной полоской
Диаметр таблетки (мм) 18
Высота таблетки (мм) 6, 6
Средняя масса таблетки (г) 0, 920
Сопротивление таблетки к разрушению (Ν) 70-90
Растворение активного ингредиента в соответствии с данным изобретением в виде функции времени и его сравнение с продуктом, описанным в ЕР 0624366 А1.
Прибор РТШВ 3 типа Рйагша1е81:
Среда для растворения Вода (Температура 37°С, объем 600 мл, 100 об/мин.) Время
Количество высвобождаемого активного ингредиента, %
через 1 час через 3 часа через 5 часов через 8 часов
Трамадол 200-ЗЬ 30,70 53,40 66,50 79, 60
Трамал® КебагЦ 200 35, 60 66,50 83, 90 95,8
Промышленная применимость
Данное изобретение может быть использовано в фармацевтической промышленности для получения лекарственных препаратов, содержащих гидрохлорид трамадола. Указанные препараты назначают для устранения острой и хронической умеренной или сильной боли различного происхождения, в частности, в хирургии, акушерстве, онкологии, ревматологии, ортопедии, после стоматологических операций, в неврологии и других областях. Они также применимы для устранения боли при ишемических заболеваниях (таких как инфаркт миокарда и ишемия ног).

Claims (17)

1. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая гидрохлорид трамадола, отличающаяся тем, что она содержит от 100 до 200 мг активного ингредиента в смеси с тонкоизмельченными сложными эфирами глицерина с высшими жирными кислотами в количестве от 28 до 47 мас.%, солями фосфорной кислоты и щелочно-земельных металлов в количестве от 20 до 41 мас.%, неионными винилпирролидоновыми полимерами в количестве от 1,15 до 1,75 мас.%, веществами из группы солей высших жирных кислот со щелочно-земельными металлами в количестве от 1,5 до 3,2 мас.% и оксидами кремния в количестве от 1,0 до 3,0 мас.%.
2. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая гидрохлорид трамадола по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит тонкоизмельченные сложные эфиры глицерина с высшими жирными кислотами, предпочтительно сложный эфир глицерина докозановой кислоты.
3. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая гидрохлорид трамадола по п.2, отличающаяся тем, что 90% частиц сложного эфира глицерина докозановой кислоты имеют размер от 1,5 до 60 мкм.
- 6 006438
4. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая гидрохлорид трамадола по пп. 1 и 2, отличающаяся тем, что в качестве соли фосфорной кислоты и щелочно-земельных металлов она содержит фосфат кальция.
5. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая гидрохлорид трамадола по п.4, отличающаяся тем, что она предпочтительно содержит от 24 до 39 мас.% фосфата кальция, считая на его дигидрат.
6. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая гидрохлорид трамадола по пп.1, 2 и 4, отличающаяся тем, что она содержит неионные винилпирролидоновые полимеры, имеющие относительную молекулярную массу от 9000 до 90000.
7. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая гидрохлорид трамадола по п. 6, отличающаяся тем, что она содержит неионные, винилпирролидоновые полимеры, предпочтительно имеющие относительную молекулярную массу от 25000 до 30000, в количестве предпочтительно составляющем от 1,3 до 1,55 мас.%.
8. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая гидрохлорид трамадола по п.1, отличающаяся тем, что она содержит вещества из группы солей высших жирных кислот со щелочно-земельными металлами, предпочтительно стеарат магния, в количестве, предпочтительно составляющем от 1,8 до 2,8 мас.%.
9. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая гидрохлорид трамадола по п.1, отличающаяся тем, что она содержит оксиды кремния, предпочтительно коллоидный диоксид кремния, в количестве, составляющем от 1,1 до 2,1 мас.%.
10. Способ получения фармацевтической композиции по пп.1-9, отличающийся тем, что активный ингредиент перемешивают в смеси с тонкоизмельченными сложными эфирами глицерина с высшими жирными кислотами и солями фосфорной кислоты и щелочно-земельных металлов, при этом указанную смесь увлажняют раствором неионного, винилпирролидонового полимера в смеси воды и этилового спирта и полученную смесь подвергают агломерации.
11. Способ получения фармацевтической композиции по п. 10, отличающийся тем, что активный ингредиент перемешивают в смеси с тонкоизмельченными сложными эфирами глицерина с высшими жирными кислотами, предпочтительно сложным глицериновым эфиром докозановой кислоты, размер частиц которой составляет от 1 до 100 мкм, предпочтительно от 1,5 до 60 мкм, в количестве от 28 до 47 мас.% вместе с солями фосфорной кислоты и щелочно-земельных металлов, предпочтительно дигидратом фосфата кальция, в количестве, составляющем от 20 до 41 мас.%, предпочтительно от 24 до 39 мас.%.
12. Способ получения фармацевтической композиции по пп.10 и 11, отличающийся тем, что смесь активного ингредиента, сложных эфиров глицерина с высшими жирными кислотами и солей фосфорной кислоты и щелочно-земельных металлов увлажняют раствором неионного винилпирролидонового полимера, имеющего относительную молекулярную массу от 9000 до 90000, предпочтительно от 25000 до 30000, в количестве, составляющем от 1,15 до 1,75 мас.%, предпочтительно от 1,3 до 1,55 мас.%.
13. Способ получения фармацевтической композиции по пп.11-12, отличающийся тем, что смесь активного ингредиента, сложных эфиров глицерина с высшими жирными кислотами и солей фосфорной кислоты и щелочно-земельных металлов увлажняют раствором неионного винилпирролидонового полимера в смеси воды и этилового спирта в количестве, составляющем от 30 до 70 мас.%, предпочтительно от 40 до 60 мас.%.
14. Способ получения фармацевтической композиции по пп. 11-13, отличающийся тем, что смесь перемешивают и агломерируют, при этом полученный агломерат сушат подходящим способом в псевдоожиженном слое в камере или в вакууме таким образом, чтобы смесь содержала от 0,2 до 1,5, предпочтительно от 0,5 до 1,2% влаги.
15. Способ получения фармацевтической композиции по пп.11-14, отличающийся тем, что размер частиц высушенного агломерата доводят до подходящего для таблетирования и смешивают с веществами из группы солей высших жирных кислот со щелочно-земельными металлами и/или оксидами кремния, при этом смесь перемешивают до однородного состояния.
16. Способ получения фармацевтической композиции по п.15, отличающийся тем, что размер частиц высушенного агломерата доводят до подходящего для таблетирования и смешивают с веществами из группы солей высших жирных кислот со щелочно-земельными металлами, предпочтительно стеаратом магния, в количестве от 1,5 до 3,2 мас.%, предпочтительно от 1,8 до 2,8 мас.%, и/или оксидами кремния, предпочтительно коллоидным диоксидом кремния, в количестве, составляющем от 1 до 3 мас.%, предпочтительно от 1,1 до 2,1 мас.%.
17. Способ получения фармацевтической композиции по пп. 11-16, отличающийся тем, что полученную смесь таблетируют в таблетки, имеющие двояковыпуклую, плоскую, продолговатую или иную форму, таким образом, чтобы сопротивление таблеток к разрушению составляло от 40 до 110 Ν, предпочтительно от 50 до 90 Ν.
EA200200720A 1999-12-28 2000-12-20 Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая гидрохлорид трамадола, и способ ее получения EA006438B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK1868-99A SK285128B6 (sk) 1999-12-28 1999-12-28 Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid a spôsob jeho prípravy
PCT/SK2000/000027 WO2001047497A2 (en) 1999-12-28 2000-12-20 Controlled release pharmaceutical composition containing tramadol hydrochloride

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200720A1 EA200200720A1 (ru) 2003-02-27
EA006438B1 true EA006438B1 (ru) 2005-12-29

Family

ID=20434830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200720A EA006438B1 (ru) 1999-12-28 2000-12-20 Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая гидрохлорид трамадола, и способ ее получения

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20030175343A1 (ru)
EP (1) EP1255535B1 (ru)
JP (1) JP2003518486A (ru)
AT (1) ATE324103T1 (ru)
AU (1) AU2421601A (ru)
BG (1) BG65713B1 (ru)
CA (1) CA2397942C (ru)
CY (1) CY1106127T1 (ru)
CZ (1) CZ297394B6 (ru)
DE (1) DE60027601T2 (ru)
DK (1) DK1255535T3 (ru)
EA (1) EA006438B1 (ru)
EE (1) EE05231B1 (ru)
ES (1) ES2266018T3 (ru)
GE (1) GEP20053532B (ru)
HU (1) HUP0203842A3 (ru)
LT (1) LT5033B (ru)
LV (1) LV12917B (ru)
PL (1) PL208096B1 (ru)
PT (1) PT1255535E (ru)
SI (1) SI1255535T1 (ru)
SK (1) SK285128B6 (ru)
TW (1) TWI221419B (ru)
UA (1) UA76411C2 (ru)
WO (1) WO2001047497A2 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
SK286107B6 (sk) * 2002-04-12 2008-03-05 Zentiva, A. S. Analgeticky účinný perorálny liečivý prípravok s kontrolovaným uvoľňovaním opioidnej účinnej látky a spôsob jeho prípravy
DE10245623A1 (de) * 2002-09-30 2004-04-08 Clariant Gmbh Ester und Partialester aus mehrwertigen Alkoholen
CN1809377B (zh) * 2003-07-11 2010-08-04 诺瓦提斯公司 包含微粉化形式的传送剂的口服给药药物组合物
KR101079009B1 (ko) * 2006-06-09 2011-11-01 이노포스 인코퍼레이티드 투명한 음료수용 칼슘 강화 물질
US20100143573A1 (en) * 2006-06-09 2010-06-10 John Godber Mineral fortification substance for clear beverages
DE102006044694A1 (de) * 2006-09-22 2008-03-27 Krewel Meuselbach Gmbh Perorale feste Schmerzmittelzubereitung
US20100003322A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Lai Felix S Enteric coated hydrophobic matrix formulation
WO2014078435A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 W. R. Grace & Co.-Conn. Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL109460A (en) * 1993-05-10 1998-03-10 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
DE4329794C2 (de) * 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
PT654263E (pt) 1993-11-23 2002-06-28 Euro Celtique Sa Metodo para a preparacao de uma composicao de libertyacao prolongada
DE4343993A1 (de) * 1993-12-22 1995-06-29 Stockhausen Chem Fab Gmbh Pfropf-Copolymerisate von ungesättigten Monomeren und Polyhydroxyverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
FR2753904B1 (fr) * 1996-10-01 1998-10-30 Gattefosse Ets Sa Composition pharmaceutique a liberation modifiee de principe actif, comportant une matrice, et procede de fabrication
US5980941A (en) * 1997-08-20 1999-11-09 Fuisz Technologies Ltd. Self-binding shearform compositions
DE19901683B4 (de) * 1999-01-18 2005-07-21 Grünenthal GmbH Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
PL208096B1 (pl) 2011-03-31
BG106952A (en) 2003-03-31
EE05231B1 (et) 2009-12-15
LV12917B (en) 2003-02-20
CY1106127T1 (el) 2011-06-08
DE60027601T2 (de) 2007-04-26
SK186899A3 (en) 2001-07-10
DE60027601D1 (de) 2006-06-01
US20030175343A1 (en) 2003-09-18
LT2002078A (en) 2003-03-25
ATE324103T1 (de) 2006-05-15
CZ20022371A3 (cs) 2002-10-16
LT5033B (lt) 2003-07-25
EE200200368A (et) 2003-10-15
WO2001047497A2 (en) 2001-07-05
HUP0203842A2 (hu) 2003-05-28
EA200200720A1 (ru) 2003-02-27
DK1255535T3 (da) 2006-08-28
PL357680A1 (en) 2004-07-26
UA76411C2 (en) 2006-08-15
TWI221419B (en) 2004-10-01
ES2266018T3 (es) 2007-03-01
SK285128B6 (sk) 2006-07-07
GEP20053532B (en) 2005-05-25
CZ297394B6 (cs) 2006-12-13
CA2397942A1 (en) 2001-07-05
WO2001047497A3 (en) 2002-09-12
SI1255535T1 (sl) 2006-10-31
EP1255535A2 (en) 2002-11-13
CA2397942C (en) 2008-07-15
JP2003518486A (ja) 2003-06-10
PT1255535E (pt) 2006-09-29
HUP0203842A3 (en) 2004-06-28
AU2421601A (en) 2001-07-09
BG65713B1 (bg) 2009-08-31
EP1255535B1 (en) 2006-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5807583A (en) Process for the preparation of sustained release pellets
EP0377658B1 (en) A free-flowing granular composition containing ibuprofen and a method for its preparation
US5104648A (en) High ibuprofen content granulations
JP4040084B2 (ja) 微粒子医薬調合物の調製プロセス
US3146167A (en) Method of preparing sustained release pellets and products thereof
US3279998A (en) Method of preparing sustained release tablets
JP2556623B2 (ja) 高いイブプロフェン含有量を示す顆粒状物
JP2003528829A6 (ja) 薬剤学的製剤
KR20020083171A (ko) 활성 성분의 방출 조절을 위한 삭카로스 지방산에스테르를 함유하는 약제학적 제제
EA006438B1 (ru) Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая гидрохлорид трамадола, и способ ее получения
JP2005255619A (ja) 昇華性活性成分および多孔質セルロース粒子含有固形製剤組成物
RU2289422C2 (ru) Фармацевтическая композиция на основе ноопепта
CA2603316C (en) Combined-step process for pharmaceutical compositions
EA006846B1 (ru) Болеутоляющая композиция для перорального применения с регулируемым высвобождением опиоида
SK15612000A3 (sk) Perorálne tablety s riadeným uvoľňovaním farmaceuticky akceptovateľných solí metoprololu a spôsob ich prípravy

Legal Events

Date Code Title Description
HC1A Change in name of an applicant in a eurasian application
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): MD

MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU