CZ297394B6

CZ297394B6 - Lécivý prípravek s rízeným uvolnováním obsahujícítramadol hydrochlorid a zpusob jeho prípravy

Info

Publication number: CZ297394B6
Application number: CZ20022371A
Authority: CZ
Inventors: Rázus@Luboslav; Sedlárová@Helena; Varga@Ivan; Gattnar@Ondrej; Zemánek@Marián
Original assignee: Zentiva, A.S.
Priority date: 1999-12-28
Filing date: 2000-12-20
Publication date: 2006-12-13
Also published as: PL357680A1; EA200200720A1; JP2003518486A; EA006438B1; CZ20022371A3; US20030175343A1; BG65713B1; WO2001047497A2; EP1255535A2; TWI221419B; UA76411C2; LT5033B; BG106952A; EE05231B1; SK285128B6; WO2001047497A3; CA2397942C; CY1106127T1; EP1255535B1; CA2397942A1

Abstract

Predmetem resení je lécivý prípravek s rízeným uvolnováním obsahující 100 az 200 mg úcinné látky tramadol hydrochloridu ve smesi s mikronizovaným glycerylesterem kyseliny dokosanové, alkalickými solemi kyseliny fosforecné, neionogenními polymery vinylpyrrolidonu, látkami ze skupiny solí vyssích mastných kyselin s kovy alkalických zemin a oxidy kremíku. Je popsán také zpusob prípravy tohoto prípravku.

Description

Oblast techniky

Vynález je z oblasti farmacie, týká se složení a způsobu přípravy perorálního léčivého přípravku ve formě table s řízeným uvolňováním s obsahem účinné látky tramadol hydrochlorid.

Dosavadní stav techniky

Léčiva s obsahem účinné látky tramadol hydrochloridu ve formě tablet s řízeným uvolňováním jsou popsány v SK 280 496, podle kterého se léková forma připravuje cestou tavení směsi léěiva a hydrofobního nebo hydrofílního nosiče ve vysoce účinných homogenizačních zařízeních s možností vyhřívání a chlazení. Roztavená, zhomogenizovaná směs se ochladí, upraví se velikost částic aglomerátů, přičemž je směs třeba podchladit, aby se získaly potřebné fyzikální vlastnosti pro mechanické rozdrobení a úpravu velikosti částic pro další zpracování.

SK 280 496 uvádí jako tavitelné nosiče např. vosky, hydrogenované rostlinné oleje a estery vyšších mastných kyselin s glycerolem.

Patentový spis EP 0 624 366 Al popisuje lékovou formu s obsahem 50 až 800 mg tramadolu tj. tablety s řízeným uvolňováním, které se vyrábějí podobným způsobem, nebo ve formě filmem pokrytých kuliček (aglomerátů).

Nevýhodou popisované přípravy pevných lékových forem s obsahem tramadol hydrochloridu na bázi tavitelného hydrofobního nebo hydrofílního nosiče je kromě energetické a časové náročnosti i potřeba speciálních zařízení. Další nevýhodou je povrchová úprava tablet, která vyžaduje další speciální zařízení a technologický postup a není možné dělení tablet z důvodu dávkování.

Podstata vynálezu

Popsané nevýhody řeší vynález, podle něhož se tablety s řízeným uvolňováním s obsahem 100 až 200 mg tramadol hydrochloridu připraví novým, jednodušším, časově a energeticky nenáročným způsobem, nevyžadujícím speciálně výrobní zařízení. Výroba dále popsaným způsobem je realizovatelná ve farmaceutických povozech bez potřeby jednoúčelových zařízení.

Tablety připravené způsobem podle vynálezu splňují požadavky na profil uvolňování a není třeba jejich další úprava např. filmovým obalem, který by měl vliv na rychlost uvolňování.

Principem výroby je vyvážená směs léčiva a pomocných látek připravená jednoduchou granulací, sušením granulátu, směšováním dalších pomocných látek umožňujících tabletovací proces a tabletování bez nutnosti další úpravy výlisků. Takto připravené tablety jsou stabilní fyzikálně i chemicky, lehce adjustovatelné a zaručují potřebný optimální průběh uvolňování účinné látky do organizmu během požadované doby i po přídavném dělení tablet.

Léková forma s řízeným uvolňováním podle tohoto vynálezu obsahuje spolu s účinnou látkou i další pomocné látky:

a) Mikronizované estery glycerolu s vyššími mastnými kyselinami, s výhodou glycerylester kyseliny dokosanové. Jejich velikost částic je od 1 do 100 mikrometrů, s výhodou mají takovou distribuci částic, že 90 % částic má velikost pohybující se v rozmezí od 1,5 do 60 mikrometrů.

-1 CZ 297394 B6

Experimentálně, laboratorním vývojem bylo zjištěno, že nejvhodnější obsah glycerylesteru kyseliny dokosanové je pro cílené uvolňování léčiva a optimálně fyzikální vlastnosti tablet od 10 do % hmotnostních, s výhodou od 28 do 47 % hmotnostních.

b) Farmaceuticky využitelné alkalické soli kyseliny fosforečné, s výhodou fosforečnan vápenatý dihydrát, v množství od 20 do 41 % hmotnostních, s výhodou od 24 do 39 % hmotnostních.

c) Neionogenní polymery vinylpyrrolidonu s relativní molekulovou hmotností od 9000 do 90 000, s výhodou 25 000 až 30 000, v množství od 1,15 do 1,75 % hmotnostních, s výhodou od 1,3 do 1,55 % hmotnostních.

d) Látky usnadňující tabletovací proces, vybrané ze skupiny, která zahrnuje soli vyšších mastných kyselin s kovy alkalických zemin, s výhodou stearát hořečnatý, v množství od 1,5 do 3,2 % hmotnostních, s výhodou od 1,8 do 2,8% hmotnostních, a oxidy křemíku s výhodou koloidní oxid křemičitý, v množství od 1 do 3 % hmotnostních, s výhodou od 1,1 do 2,1 % hmotnostních.

Podstatou výrobního postupu přípravy lékové formy podle vynálezu je, že se míchá účinná látka ve směsi s glycerylesterem kyseliny dokosanové o velikosti částic od 1 do 100 mikrometrů, s výhodou 1,5 až 60 mikrometrů, v množství od 10 do 53 % hmotnostních, s výhodou od 28 do 47 % hmotnostních, spolu s alkalickými solemi kyseliny fosforečné, s výhodou fosforečnanem vápenatým dihydrátem, v množství od 20 do 41 % hmotnostních, s výhodou od 24 do 39 % hmotnostních. Tato směs se vlhčí roztokem neionogenního polymeru vinylpyrrolidonu s relativní molekulovou hmotností od 9000 do 90 000, s výhodou 25 000 až 30 000, v množství od 1,15 do 1,75 % hmotnostních, s výhodou od 1,3 do 1,55 % hmotnostních, ve směsi vody a ethylalkoholu. Koncentrace ethylalkoholu ve směsi s vodou činí přednostně od 30 do 70 % hmotnostních, s výhodou od 40 do 60 % hmotnostních.

Směs se míchá, přičemž se aglomeruje.

Připravený aglomerát se suší vhodným způsobem buď sušením ve vznosu, komorově nebo vakuově tak, aby směs obsahovala od 0,2 do 1,5 %, s výhodou od 0,5 do 1,2 % vlhkosti.

Vysušený aglomerát se upraví na velikost částic, která vyhovuje tabletovacímu procesu, a přimíchají se látky ze skupiny solí vyšších mastných kyselin s kovy alkalických zemin, s výhodou stearát hořečnatý, v množství od 1,5 do 3,2 % hmotnostních, s výhodou od 1,8 do 2,8 % hmotnostních, a oxidů křemíku, s výhodou koloidní oxid křemičitý, v množství od 1 do 1,3 % hmotnostních od 1,1 % do 2,1 % hmotnostních.

Směs se míchá až do dosažení homogenity.

Směs se tabletuje, přičemž odolnost tablet proti lomu se pohybuje od 40 do 110 N, s výhodou od 50 do 90 N, na tablety plochého, čočkovitého, podlouhlého nebo jiného tvaru.

Takto připravené tablety je možno adjustovat do všeobecně použitelných druhů obalů jako je sklo, plastické hmoty, kovové obaly a jejich kombinace.

-2CZ 297394 B6

Příklady provedení vynálezu

Předmět vynálezu je objasněn v příkladech bez toho, aby se na ně omezoval.

Příklad 1

a) farmaceutický přípravek, který obsahuje v 1 tabletě:

Tramadol hydrochlorid_____________________0,1000 g 21,74 %

Glyceryl ester kyseliny dokosanové___________0,1700 g 36,96 %

Fosforečnan vápenatý dihydrát_______________0,1770 g 3 8,48 %

Polyvinylpyrrolidon_________________________0,0070 g 1,52 %

Koloidní oxid křemičitý_____________________0,0060 g 1,30 %

b) způsob jeho přípravy

Účinná látka ve směsi s mikronizovaným esterem glycerolu a kyseliny dokosanové o velikosti částic od 1,5 do 60 mikrometrů, v množství 36,96 % hmotnostních, se míchá 3 minuty ve vhodném typu farmaceutického granulátoru, např. Diosna, spolu s fosforečnanem vápenatým dihydrátem, v množství 38,48 % hmotnostních.

Potom se tato směs za stálého míchání zvlhčí roztokem neionogenního polymeru vinylpyrrolidonu s relativní molekulovou hmotností 25 000 v množství 1,52 % hmotnostních v 60% ethanolu.

Směs se míchá, přičemž se vytváří aglomerát.

Připravený aglomerát se vypustí z granulátoru do nádoby fluidního sušicího zařízení, např. Glatt nebo Aeromatic, a suší se při teplotě přiváděného vzduchu 55 °C, dokud teplota odváděného vzduchu nedosáhne hodnotu 42 °C. Tehdy produkt dosáhne zbytkovou vlhkost od 0,5 do 1,2 %.

U vysušeného aglomerátu se upraví velikost částic protlačením přes síto o straně oka 1,25 mm na oscilačním zařízení, např. Frewitt. Upravený aglomerát se přenese do vhodného typu farmaceutického homogenizátoru tvaru kostka anebo hruška, přidá se koloidní oxid křemičitý v množství 1,3 % hmotnostních a míchá se, dokud se nedosáhne homogenity.

Hotová směs se tabletuje na rotačních tabletovacích strojích typu např. Manesty, Kilián, Fette atd. na okrouhlé, dvojvypuklé tablety.

Parametry tablet:

Vzhled	Bílé až téměř bílé, hladké, dvojvypuklé, okrouhlé s dělicí rýhou
Průměr tablet (mm)	11
Výška tablet (mm)	4,75
Průměrná hmotnost tbl. (g)	0,460
Odolnost tablet proti lomu (N)	50 až 70

Disoluce účinné látky v závislosti na čase a její porovnání s výrobkem podle EP 0 624 366 Al

Zařízení Pharmatest typ PTWS 3:

Disoluční médium Voda (Teplota 37 °C, objem 600 ml, 100 otáček/min)	Čas
Množství uvolněné účinné látky v %
po 1 h	po 3 h	po 5 h	po 8 h
Tramadol 100-SL	38,90	63,46	77,09	90,44
Tramal ® Retard 100	35,73	65,80	81,75	93,75

Příklad 2

a) farmaceutický přípravek, který obsahuje v 1 tabletě:

Tramadol hydrochlorid___________

Glyceryl ester kyseliny dokosanové Fosforečnan vápenatý dihydrát____

Polyvinylpyrrolidon______________

Koloidní oxid křemičitý__________ .0,1500 g .0,2550 g

0,2655 g .0,0105 g .0,0090 g

21,74%

36,96 %

38,48 %

1,52%

1,30%

b) způsob jeho přípravy

Účinná látka ve směsi s mikronizovaným esterem glycerolu a kyseliny dokosanové o velikosti částic od 1,5 do 60 mikrometrů, v množství 36,96 % hmotnostních, se míchá 3 minuty ve vhodném typu farmaceutického granulátu, např. Diosna, spolu s fosforečnanem vápenatým dihydrátem, v množství 38,48 % hmotnostních.

Potom se tato směs za stálého míchání zvlhčí roztokem neinogenního polymeru vinylpyrrolidonu s relativní molekulovou hmotností 25'000 v množství 1,52 % hmotnostních v 60% ethanolu.

-4CZ 297394 B6

Směs se míchá, přičemž se vytváří aglomerát.

U vysušeného aglomerátů se upraví velikosti částic protlačením přes síto o straně oka 1,30 mm na oscilačním zařízení, např. Frewitt. Upravený aglomerát se přenese do vhodného typu farmaceutického homogenizátoru tvaru kostka nebo hruška, přidá se koloidní oxid křemičitý v množství 1,30 % hmotnostních a míchá se, dokud se nedosáhne homogenity.

Hotová směs se tabletuje na rotačních tabletovacích strojích typu např. Manesty, Kilián, Fette atd. na okrouhlé, ploché tablety s dělicí rýhou.

Parametry tablet:

Vzhled	Téměř bílé, hladké, ploché s dělicí rýhou
Průměr tablet (mm)	12
Výška tablet (mm)	4,2 až 4,5
Průměrná hmotnost tbL (g)	0,690
Odolnost tablet proti lomu (N)	58 až 80

Zařízení Pharmatest typ PTWS 3:

Disoluční médium Voda (Teplota 37 °C, objem 600 ml, 100 otáček/min)	Čas
Množství uvolněné účinné látky v %
po 1 h	po 3 h	po 5 h	po 8 h
Tramadol 150-SE	42,30	67,12	80,24	95,09
Tramal ® Retard 150	34,74	65,2	83,36	95,58

-5CZ 297394 B6

Příklad 3

a) farmaceutický přípravek, který obsahuje v 1 tabletě:

Tramadol hydrochlorid______________________0,1500 g 29,41 %

Glyceryl ester kyseliny dokosanové___________0,1700 g 33,33 %

Fosforečnan vápenatý dihydrát______________0,1770g 34,71 %

Polyvinylpyrrolidon_________________________0,0070 g 1,37 %

Koloidní oxid křemičitý____________________0,0060 g 1,18%

b) způsob jeho přípravy

Účinná látka ve směsi s mikronizovaným esterem glycerolu a kyseliny dokosanové o velikosti částic od 1,5 do 60 mikrometrů, v množství 33,33 % hmotnostních se míchá 3 minuty ve vhodném typu farmaceutického granulátora např. Diosna, spolu s fosforečnanem vápenatým dihydrátem v množství 34,71 % hmotnostních.

Potom se tato směs za stálého míchání zvlhčí roztokem neionogenního polymeru vinylpyrrolidonu s relativní molekulovou hmotností 25 000 v množství 1,37 % hmotnostních v 60% ethanolu. Směs se míchá, přičemž se vytváří aglomerát.

Připravený aglomerát se vypustí z granulátoru do nádoby fluidního sušicího zařízení např. Glatt anebo Aeromatic a suší se při teplotě přiváděného vzduchu 55 °C. Dokud teplota odváděného vzduchu nedosáhne hodnoty 42 °C. Tehdy produkt dosáhne zbytkovou vlhkost od 0,5 do 1,2 %.

U vysušeného aglomerátu se upraví velikost částic protlačením přes síto o straně oka 1,25 mm na oscilační zařízení např. Frewitt. Upravený aglomerát se převede ve vhodného typu farmaceutického homogenizátoru tvaru kostka anebo hruška, přidá se koloidní oxid křemičitý v množství 1,18 % hmotnostních a míchá se, dokud se nedosáhne homogenity.

Hotová směs se tabletuje na rotačních tabletovacích strojích typu např. Manesty, Kilián, Kfeet atd. na okrouhlé, ploché tablety s dělicí rýhou.

Parametry tablet:

Vzhled	Téměř bílé, hladké, ploché s dělicí rýhou
Průměr tablet (mm)	11
Výška tablet (mm)	4,41
Průměrná hmotnost tbl. (g)	0,510
Odolnost tablet proti lomu (N)	58 až 75

Disoluce účinné látky v závislosti na čase a její porovnání s výrobkem podle EP 0 624 336 Al

-6CZ 297394 B6

Zařízení Pharmates typ PTWS 3:

Disoluční médium Voda (Teplota 37 °C. objem 600 ml, 100 otáček/min)	Čas
Množství uvolněné účinné látky v %
po 1 h	po 3 h	po 5 h	po 8 h
Tramadol 150-SL	42,30	68,7	82,90	95,15
Tramal ® Retard 150	34,74	65,2	83,36	95,58

Příklad 4

a) Farmaceutický přípravek, který obsahuje v 1 tabletě:

Tramadol hydrochlorid___________

Glyceryl ester kyseliny dokosanové Fosforečnan vápenatý dihydrát____

Polyvinylpyrrolidon_______________

Stearát hořečnatý_________________ .0,2000 g .0,3400 g

0,1800g .0,0100 g .0,0150 g

26,85 %

45,64 %

24,16%

1,34%

2,010%

b) způsob jeho přípravy

Účinná látka ve směsi s mikronizovaným esterem a kyseliny dokosanové o velikosti částic od 1,5 do 60 mikrometrů, v množství 45,64 % hmotnostních se míchá 3 minuty ve vhodném typu farmaceutického granulátoru např. Diosna, spolu s fosforečnanem vápenatým dihydrátem, v množství 24,19 % hmotnostních.

Potom se tato směs za stálého míchání zvlhčí roztokem neionogenního polymeru vinylpyrrolidonu s relativní molekulovou hmotností 25 000 v množství 1,34 % hmotnostních v 60% ethanolu.

Směs se míchá, přičemž se vytváří aglomerát.

Připravený aglomerát se vypustí z granulátoru do nádoby fluidního sušícího zařízení např. Glatt anebo Aeromatic a suší se při teplotě přiváděného vzduchu 55 °C, dokud teplota odváděného vzduchu nedosáhne hodnoty 42 °C. Tehdy produkt dosáhne zbytkovou vlhkost od 0,5 do 1,2 %.

U vysušeného aglomerátu se upraví velikost částic protlačením přes síto o straně oka 1,25 mm na oscilačním zařízení např. Frewitt. Upravený aglomerát se přenese do vhodného typu farmaceutického homogenizátoru tvaru kostka anebo hruška, přidá se stearát hořečnatý v množství 2,01 % hmotnostních a míchá se, dokud se nedosáhne homogenity.

Hotová směs se tabletuje na rotačních tabletovacích strojích typu např. Manesty, Kilián, Fette atd. na hladké ploché tablety s dělicí rýhou.

Výsledky:

Vyrobené tablety mají následující charakteristiky:

Vzhled	Bílé až téměř bílé, hladké, ploché s dělicí rýhou
Průměr tablet (mm)	13
Výška tablet (mm)	4,88
Průměrná hmotnost tbl. (g)	0,745
Odolnost tablet proti lomu (N)	70 až 90

Zařízení Pharmatest typ PTWS 3:

Disoluční médium Voda (Teplota 37 °C. objem 600 ml, 100 otáček/min)	Čas
Množství uvolněné účinné látky v %
po 1 h	po 3 h	po 5 h	po 8 h
Tramadol 200-SL	33,48	56,53	69,82	82,7
Tramal ® Retard 200	35,60	66,50	83,90	95,8

Příklad 5

a) farmaceutický přípravek, který obsahuje v 1 tabletě:

Tramadol hydrochlorid___________

Glyceryl ester kyseliny dokosanové. Fosforečnan vápenatý dihydrát____

Polyvinylpyrrolidon_______________

Koloidní oxid křemičitý__________ .0,2000 g .0,3400 g .0,3540 g .0,0140 g

0,0120 g

21,74%

36,96 %

38,48 %

1,52%

1,30%

b) způsob jeho přípravy

Účinná látka ve směsi s mikronizovaným esterem glycerolu a kyseliny dokosanové o velikosti částic od 1,5 do 60 mikrometrů, v množství 36,9 % hmotnostních se míchá 3 minuty ve vhodném typu farmaceutického granulátoru např. Diosna, spolu s fosforečnanem vápenatým dihydrátem, v množství 38,48 % hmotnostních.

-8CZ 297394 B6

Směs se míchá, přičemž se vytváří aglomerát.

Připravený aglomerát se vypustí z granulátoru do nádoby fluidního sušicího zařízení např. Glatt anebo Aeromatic a suší se při teplotě přiváděného vzduchu 55 °C, dokud teplota odváděného vzduchu nedosáhne hodnoty 42 °C. Tehdy produkt dosáhne zbytkovou vlhkost od 0,5 do 1,2 %.

U vysušeného aglomerátu se upraví velkosti částic protlačením přes síto o straně oka 1,25 mm na oscilačním zařízení např. Frewitt. Upravený aglomerát se přenese ve vhodného typu farmaceutického homogenizátoru tvaru kostka anebo hruška, přidá se koloidní oxid křemičitý v množství 1,30 % hmotnostních a míchá se, dokud se nedosáhne homogenity.

Hotová směs se tabletuje na rotačních tabletovacích strojích typu např. Manesty, Kilián, Fette atd. na hladké oblong tablety s dělicí rýhou.

Parametry tablet:

Vzhled	Téměř bílé, hladké, dvojvypuklé, oblong s dělicí rýhou
Průměr tablet (mm)	18
Výška tablet (mm)	6,6
Průměrná hmotnost tbl. (g)	0,920
Odolnost tablet proti lomu (N)	70 až 90

Zařízení Pharmatest typ PTWS 3:

Disoluční médium Voda (Teplota 37 °C, objem 600 ml, 100 otáček/min)	Čas
Množství uvolněné účinné látky v %
po 1 h	po 3 h	po 5 h	po 8 h
Tramadol 200-SL	30,70	53,40	66,50	79,60
Tramal ® Retard 200	35,60	66,50	83,90	95,8

-9CZ 297394 B6

Průmyslová využitelnost

Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu při výrobě léčivých přípravků s řízeným uvolňováním obsahujících tramadol hydrochlorid. Tyto léčivé přípravky jsou indikovány v terapii akutní a chronické střední až silné bolesti různého původu, především v chirurgii, porodnictví, onkologii, revmatologii, ortopedii, po stomatologických zákrocích, v neurologii a jiných oborech. Osvědčují se též při bolesti u ischemických onemocnění (např. u infarktu myokardu a u ischémie dolních končetin).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Léčivý přípravek sřízeným uvolňováním obsahující tramadol hydrochlorid, vyznačující se tí m , že obsahuje 100 až 200 mg účinné látky ve směsi s mikronizovaným glycerylesterem kyseliny dokosanové o velikosti částic 1 až 100 μπι v množství 10 až 53 % hmotnostních, alkalickými solemi kyseliny fosforečné v množství 20 až 41 % hmotnostních, neionogenními polymery vinylpyrrolidonu s relativní molekulovou hmotností od 9000 do 90 000 v množství od 1,15 do 1,75 % hmotnostních, a látkami vybranými ze skupiny, kterou tvoří soli vyšších mastných kyselin skovy alkalických zemin v množství 1,5 až 3,2 % hmotnostních a oxidy křemíku v množství 1 až 3,0 % hmotnostní.
2. Léčivý přípravek s řízeným uvolňováním obsahující tramadol hydrochlorid podle nároku 1, vyznačující se tím, že 90 % částic glycerylesteru kyseliny dokosanové má velikost v rozmezí od 1,5 do 60 mikrometrů.
3. Léčivý přípravek s řízeným uvolňováním obsahující tramadol hydrochlorid podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsah glycerylesteru kyseliny dokosanové jev množství od 28 do 47 % hmotnostních.
4. Léčivý přípravek s řízeným uvolňováním obsahující tramadol hydrochlorid podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje alkalické soli kyseliny fosforečné, s výhodou fosforečnan vápenatý dihydrát, v množství od 24 do 39 % hmotnostních.
5. Léčivý přípravek s řízeným uvolňováním obsahující tramadol hydrochlorid podle alespoň jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahuje neionogenní polymery vinylpyrrolidonu s relativní molekulovou hmotností 25 000 až 30 000 v množství od 1,3 do 1,55 % hmotnostních.
6. Léčivý přípravek s řízeným uvolňováním obsahující tramadol hydrochlorid podle alespoň jednoho z nároků 1, 4a 5, vyznačující se tím, že obsahuje soli vyšších mastných kyselin s kovy alkalických zemin, s výhodou stearát hořečnatý, v množství od 1,8 do 2,8 % hmotnostních.
7. Léčivý přípravek s řízeným uvolňováním obsahující tramadol hydrochlorid podle alespoň jednoho z nároků 1,4, 5a 6, vyznačující se tím, že obsahuje oxidy křemíku, s výhodou koloidní oxid křemičitý, v množství od 1,1 do 2,1 % hmotnostních.
8. Způsob přípravy léčivého přípravku podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že účinná látka se míchá ve směsi s glycerylesterem kyseliny dokosanové o velikosti částic od 1 do 100 mikrometrů, s výhodou 1,5 až 60 mikrometrů, v množství od 10 do 53% hmotnostních, s výhodou od 28 do 47 % hmotnostních, spolu s alkalickými solemi kyseliny fosforečné, s výhodou fosforečnanem vápenatým dihydrátem, v množství od 20 do 41 % hmotnostních, s výhodou

-10CZ 297394 B6 od 24 do 39 % hmotnostních, přičemž se tato směs vlhčí roztokem neionogenního polymeru vinylpyrrolidonu s relativní molekulovou hmotností od 9000 do 90 000, s výhodou 25 000 až

30 000, v množství od 1,15 do 1,75 % hmotnostních, s výhodou od 1,3 do 1,55 % hmotnostních, ve směsi vody s ethylalkoholu a výsledná směs se aglomeruje.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že směs účinné látky, glycerylesteru kyseliny dokosanové a alkalických solí kyseliny fosforečné se zvlhčí roztokem neionogenního polymeru vinylpyrrolidonu ve směsi vody a ethylalkoholu s koncentrací ethylalkoholu od 30 do 70 % hmotnostních, s výhodou od 40 do 60 % hmotnostních.
10. Způsob podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že směs se míchá a aglomeruje, přičemž připravený aglomerát se suší vhodným způsobem ve vznosu, komorově anebo vakuově do obsahu od 0,2 do 1,5 % hmotnostních, s výhodou od 0,5 do 1,2 % hmotnostních vlhkosti ve směsi.
11. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 8 až 10, vyznačující se tím, že vysušený aglomerát se upraví na velikost částic vyhovující tabletovacímu procesu a přimíchají se k němu soli vyšších mastných kyselin s kovy alkalických zemin a/nebo oxidy křemíku, přičemž se směs míchá až do dosažení homogenity.
12. Způsob podle nároku 11,vyznačující se tím, že vysušený aglomerát se upraví na velikost částic vyhovující tabletovacímu procesu a přimíchávají se k němu soli vyšších mastných kyselin s kovy alkalických zemin, s výhodou stearát hořečnatý, v množství od 1,5 do 3,2 % hmotnostních, s výhodou od 1,8 do 2,8 % hmotnostních, a oxidy křemíku, s výhodou koloidní oxid křemičitý, v množství od 1 do 3 % hmotnostních, s výhodou od 1,1 do 2,1 % hmotnostních.
13. Způsob podle alespoň jednoho z nároku 8 až 12, vyznačující se tím, že připravená směs se tabletuje na tablety čočkovitého, plochého, podlouhlého nebo jiného tvaru tak, že odolnost tablet proti lomu se pohybuje od 40 do 110 N s výhodou od 50 do 90 N.