CZ297394B6 - Lécivý prípravek s rízeným uvolnováním obsahujícítramadol hydrochlorid a zpusob jeho prípravy - Google Patents
Lécivý prípravek s rízeným uvolnováním obsahujícítramadol hydrochlorid a zpusob jeho prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297394B6 CZ297394B6 CZ20022371A CZ20022371A CZ297394B6 CZ 297394 B6 CZ297394 B6 CZ 297394B6 CZ 20022371 A CZ20022371 A CZ 20022371A CZ 20022371 A CZ20022371 A CZ 20022371A CZ 297394 B6 CZ297394 B6 CZ 297394B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- amount
- mixture
- tramadol hydrochloride
- controlled release
- Prior art date
Links
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract 4
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 title claims description 20
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 title claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 9
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 claims abstract description 8
- KFEVDPWXEVUUMW-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 KFEVDPWXEVUUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N methyl undecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N silicon monoxide Chemical class [Si-]#[O+] LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- -1 fatty acid salts Chemical class 0.000 claims description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 5
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 9
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 9
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000012052 hydrophilic carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012051 hydrophobic carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002818 limb ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Predmetem resení je lécivý prípravek s rízeným uvolnováním obsahující 100 az 200 mg úcinné látky tramadol hydrochloridu ve smesi s mikronizovaným glycerylesterem kyseliny dokosanové, alkalickými solemi kyseliny fosforecné, neionogenními polymery vinylpyrrolidonu, látkami ze skupiny solí vyssích mastných kyselin s kovy alkalických zemin a oxidy kremíku. Je popsán také zpusob prípravy tohoto prípravku.
Description
Oblast techniky
Vynález je z oblasti farmacie, týká se složení a způsobu přípravy perorálního léčivého přípravku ve formě table s řízeným uvolňováním s obsahem účinné látky tramadol hydrochlorid.
Dosavadní stav techniky
Léčiva s obsahem účinné látky tramadol hydrochloridu ve formě tablet s řízeným uvolňováním jsou popsány v SK 280 496, podle kterého se léková forma připravuje cestou tavení směsi léěiva a hydrofobního nebo hydrofílního nosiče ve vysoce účinných homogenizačních zařízeních s možností vyhřívání a chlazení. Roztavená, zhomogenizovaná směs se ochladí, upraví se velikost částic aglomerátů, přičemž je směs třeba podchladit, aby se získaly potřebné fyzikální vlastnosti pro mechanické rozdrobení a úpravu velikosti částic pro další zpracování.
SK 280 496 uvádí jako tavitelné nosiče např. vosky, hydrogenované rostlinné oleje a estery vyšších mastných kyselin s glycerolem.
Patentový spis EP 0 624 366 Al popisuje lékovou formu s obsahem 50 až 800 mg tramadolu tj. tablety s řízeným uvolňováním, které se vyrábějí podobným způsobem, nebo ve formě filmem pokrytých kuliček (aglomerátů).
Nevýhodou popisované přípravy pevných lékových forem s obsahem tramadol hydrochloridu na bázi tavitelného hydrofobního nebo hydrofílního nosiče je kromě energetické a časové náročnosti i potřeba speciálních zařízení. Další nevýhodou je povrchová úprava tablet, která vyžaduje další speciální zařízení a technologický postup a není možné dělení tablet z důvodu dávkování.
Podstata vynálezu
Popsané nevýhody řeší vynález, podle něhož se tablety s řízeným uvolňováním s obsahem 100 až 200 mg tramadol hydrochloridu připraví novým, jednodušším, časově a energeticky nenáročným způsobem, nevyžadujícím speciálně výrobní zařízení. Výroba dále popsaným způsobem je realizovatelná ve farmaceutických povozech bez potřeby jednoúčelových zařízení.
Tablety připravené způsobem podle vynálezu splňují požadavky na profil uvolňování a není třeba jejich další úprava např. filmovým obalem, který by měl vliv na rychlost uvolňování.
Principem výroby je vyvážená směs léčiva a pomocných látek připravená jednoduchou granulací, sušením granulátu, směšováním dalších pomocných látek umožňujících tabletovací proces a tabletování bez nutnosti další úpravy výlisků. Takto připravené tablety jsou stabilní fyzikálně i chemicky, lehce adjustovatelné a zaručují potřebný optimální průběh uvolňování účinné látky do organizmu během požadované doby i po přídavném dělení tablet.
Léková forma s řízeným uvolňováním podle tohoto vynálezu obsahuje spolu s účinnou látkou i další pomocné látky:
a) Mikronizované estery glycerolu s vyššími mastnými kyselinami, s výhodou glycerylester kyseliny dokosanové. Jejich velikost částic je od 1 do 100 mikrometrů, s výhodou mají takovou distribuci částic, že 90 % částic má velikost pohybující se v rozmezí od 1,5 do 60 mikrometrů.
-1 CZ 297394 B6
Experimentálně, laboratorním vývojem bylo zjištěno, že nejvhodnější obsah glycerylesteru kyseliny dokosanové je pro cílené uvolňování léčiva a optimálně fyzikální vlastnosti tablet od 10 do % hmotnostních, s výhodou od 28 do 47 % hmotnostních.
b) Farmaceuticky využitelné alkalické soli kyseliny fosforečné, s výhodou fosforečnan vápenatý dihydrát, v množství od 20 do 41 % hmotnostních, s výhodou od 24 do 39 % hmotnostních.
c) Neionogenní polymery vinylpyrrolidonu s relativní molekulovou hmotností od 9000 do 90 000, s výhodou 25 000 až 30 000, v množství od 1,15 do 1,75 % hmotnostních, s výhodou od 1,3 do 1,55 % hmotnostních.
d) Látky usnadňující tabletovací proces, vybrané ze skupiny, která zahrnuje soli vyšších mastných kyselin s kovy alkalických zemin, s výhodou stearát hořečnatý, v množství od 1,5 do 3,2 % hmotnostních, s výhodou od 1,8 do 2,8% hmotnostních, a oxidy křemíku s výhodou koloidní oxid křemičitý, v množství od 1 do 3 % hmotnostních, s výhodou od 1,1 do 2,1 % hmotnostních.
Podstatou výrobního postupu přípravy lékové formy podle vynálezu je, že se míchá účinná látka ve směsi s glycerylesterem kyseliny dokosanové o velikosti částic od 1 do 100 mikrometrů, s výhodou 1,5 až 60 mikrometrů, v množství od 10 do 53 % hmotnostních, s výhodou od 28 do 47 % hmotnostních, spolu s alkalickými solemi kyseliny fosforečné, s výhodou fosforečnanem vápenatým dihydrátem, v množství od 20 do 41 % hmotnostních, s výhodou od 24 do 39 % hmotnostních. Tato směs se vlhčí roztokem neionogenního polymeru vinylpyrrolidonu s relativní molekulovou hmotností od 9000 do 90 000, s výhodou 25 000 až 30 000, v množství od 1,15 do 1,75 % hmotnostních, s výhodou od 1,3 do 1,55 % hmotnostních, ve směsi vody a ethylalkoholu. Koncentrace ethylalkoholu ve směsi s vodou činí přednostně od 30 do 70 % hmotnostních, s výhodou od 40 do 60 % hmotnostních.
Směs se míchá, přičemž se aglomeruje.
Připravený aglomerát se suší vhodným způsobem buď sušením ve vznosu, komorově nebo vakuově tak, aby směs obsahovala od 0,2 do 1,5 %, s výhodou od 0,5 do 1,2 % vlhkosti.
Vysušený aglomerát se upraví na velikost částic, která vyhovuje tabletovacímu procesu, a přimíchají se látky ze skupiny solí vyšších mastných kyselin s kovy alkalických zemin, s výhodou stearát hořečnatý, v množství od 1,5 do 3,2 % hmotnostních, s výhodou od 1,8 do 2,8 % hmotnostních, a oxidů křemíku, s výhodou koloidní oxid křemičitý, v množství od 1 do 1,3 % hmotnostních od 1,1 % do 2,1 % hmotnostních.
Směs se míchá až do dosažení homogenity.
Směs se tabletuje, přičemž odolnost tablet proti lomu se pohybuje od 40 do 110 N, s výhodou od 50 do 90 N, na tablety plochého, čočkovitého, podlouhlého nebo jiného tvaru.
Takto připravené tablety je možno adjustovat do všeobecně použitelných druhů obalů jako je sklo, plastické hmoty, kovové obaly a jejich kombinace.
-2CZ 297394 B6
Příklady provedení vynálezu
Předmět vynálezu je objasněn v příkladech bez toho, aby se na ně omezoval.
Příklad 1
a) farmaceutický přípravek, který obsahuje v 1 tabletě:
Tramadol hydrochlorid_____________________0,1000 g 21,74 %
Glyceryl ester kyseliny dokosanové___________0,1700 g 36,96 %
Fosforečnan vápenatý dihydrát_______________0,1770 g 3 8,48 %
Polyvinylpyrrolidon_________________________0,0070 g 1,52 %
Koloidní oxid křemičitý_____________________0,0060 g 1,30 %
b) způsob jeho přípravy
Účinná látka ve směsi s mikronizovaným esterem glycerolu a kyseliny dokosanové o velikosti částic od 1,5 do 60 mikrometrů, v množství 36,96 % hmotnostních, se míchá 3 minuty ve vhodném typu farmaceutického granulátoru, např. Diosna, spolu s fosforečnanem vápenatým dihydrátem, v množství 38,48 % hmotnostních.
Potom se tato směs za stálého míchání zvlhčí roztokem neionogenního polymeru vinylpyrrolidonu s relativní molekulovou hmotností 25 000 v množství 1,52 % hmotnostních v 60% ethanolu.
Směs se míchá, přičemž se vytváří aglomerát.
Připravený aglomerát se vypustí z granulátoru do nádoby fluidního sušicího zařízení, např. Glatt nebo Aeromatic, a suší se při teplotě přiváděného vzduchu 55 °C, dokud teplota odváděného vzduchu nedosáhne hodnotu 42 °C. Tehdy produkt dosáhne zbytkovou vlhkost od 0,5 do 1,2 %.
U vysušeného aglomerátu se upraví velikost částic protlačením přes síto o straně oka 1,25 mm na oscilačním zařízení, např. Frewitt. Upravený aglomerát se přenese do vhodného typu farmaceutického homogenizátoru tvaru kostka anebo hruška, přidá se koloidní oxid křemičitý v množství 1,3 % hmotnostních a míchá se, dokud se nedosáhne homogenity.
Hotová směs se tabletuje na rotačních tabletovacích strojích typu např. Manesty, Kilián, Fette atd. na okrouhlé, dvojvypuklé tablety.
Parametry tablet:
| Vzhled | Bílé až téměř bílé, hladké, dvojvypuklé, okrouhlé s dělicí rýhou |
| Průměr tablet (mm) | 11 |
| Výška tablet (mm) | 4,75 |
| Průměrná hmotnost tbl. (g) | 0,460 |
| Odolnost tablet proti lomu (N) | 50 až 70 |
Disoluce účinné látky v závislosti na čase a její porovnání s výrobkem podle EP 0 624 366 Al
Zařízení Pharmatest typ PTWS 3:
| Disoluční médium Voda (Teplota 37 °C, objem 600 ml, 100 otáček/min) | Čas | |||
| Množství uvolněné účinné látky v % | ||||
| po 1 h | po 3 h | po 5 h | po 8 h | |
| Tramadol 100-SL | 38,90 | 63,46 | 77,09 | 90,44 |
| Tramal ® Retard 100 | 35,73 | 65,80 | 81,75 | 93,75 |
Příklad 2
a) farmaceutický přípravek, který obsahuje v 1 tabletě:
Tramadol hydrochlorid___________
Glyceryl ester kyseliny dokosanové Fosforečnan vápenatý dihydrát____
Polyvinylpyrrolidon______________
Koloidní oxid křemičitý__________ .0,1500 g .0,2550 g
0,2655 g .0,0105 g .0,0090 g
21,74%
36,96 %
38,48 %
1,52%
1,30%
b) způsob jeho přípravy
Účinná látka ve směsi s mikronizovaným esterem glycerolu a kyseliny dokosanové o velikosti částic od 1,5 do 60 mikrometrů, v množství 36,96 % hmotnostních, se míchá 3 minuty ve vhodném typu farmaceutického granulátu, např. Diosna, spolu s fosforečnanem vápenatým dihydrátem, v množství 38,48 % hmotnostních.
Potom se tato směs za stálého míchání zvlhčí roztokem neinogenního polymeru vinylpyrrolidonu s relativní molekulovou hmotností 25'000 v množství 1,52 % hmotnostních v 60% ethanolu.
-4CZ 297394 B6
Směs se míchá, přičemž se vytváří aglomerát.
Připravený aglomerát se vypustí z granulátoru do nádoby fluidního sušicího zařízení, např. Glatt nebo Aeromatic, a suší se při teplotě přiváděného vzduchu 55 °C, dokud teplota odváděného vzduchu nedosáhne hodnotu 42 °C. Tehdy produkt dosáhne zbytkovou vlhkost od 0,5 do 1,2 %.
U vysušeného aglomerátů se upraví velikosti částic protlačením přes síto o straně oka 1,30 mm na oscilačním zařízení, např. Frewitt. Upravený aglomerát se přenese do vhodného typu farmaceutického homogenizátoru tvaru kostka nebo hruška, přidá se koloidní oxid křemičitý v množství 1,30 % hmotnostních a míchá se, dokud se nedosáhne homogenity.
Hotová směs se tabletuje na rotačních tabletovacích strojích typu např. Manesty, Kilián, Fette atd. na okrouhlé, ploché tablety s dělicí rýhou.
Parametry tablet:
| Vzhled | Téměř bílé, hladké, ploché s dělicí rýhou |
| Průměr tablet (mm) | 12 |
| Výška tablet (mm) | 4,2 až 4,5 |
| Průměrná hmotnost tbL (g) | 0,690 |
| Odolnost tablet proti lomu (N) | 58 až 80 |
Disoluce účinné látky v závislosti na čase a její porovnání s výrobkem podle EP 0 624 366 Al
Zařízení Pharmatest typ PTWS 3:
| Disoluční médium Voda (Teplota 37 °C, objem 600 ml, 100 otáček/min) | Čas | |||
| Množství uvolněné účinné látky v % | ||||
| po 1 h | po 3 h | po 5 h | po 8 h | |
| Tramadol 150-SE | 42,30 | 67,12 | 80,24 | 95,09 |
| Tramal ® Retard 150 | 34,74 | 65,2 | 83,36 | 95,58 |
-5CZ 297394 B6
Příklad 3
a) farmaceutický přípravek, který obsahuje v 1 tabletě:
Tramadol hydrochlorid______________________0,1500 g 29,41 %
Glyceryl ester kyseliny dokosanové___________0,1700 g 33,33 %
Fosforečnan vápenatý dihydrát______________0,1770g 34,71 %
Polyvinylpyrrolidon_________________________0,0070 g 1,37 %
Koloidní oxid křemičitý____________________0,0060 g 1,18%
b) způsob jeho přípravy
Účinná látka ve směsi s mikronizovaným esterem glycerolu a kyseliny dokosanové o velikosti částic od 1,5 do 60 mikrometrů, v množství 33,33 % hmotnostních se míchá 3 minuty ve vhodném typu farmaceutického granulátora např. Diosna, spolu s fosforečnanem vápenatým dihydrátem v množství 34,71 % hmotnostních.
Potom se tato směs za stálého míchání zvlhčí roztokem neionogenního polymeru vinylpyrrolidonu s relativní molekulovou hmotností 25 000 v množství 1,37 % hmotnostních v 60% ethanolu. Směs se míchá, přičemž se vytváří aglomerát.
Připravený aglomerát se vypustí z granulátoru do nádoby fluidního sušicího zařízení např. Glatt anebo Aeromatic a suší se při teplotě přiváděného vzduchu 55 °C. Dokud teplota odváděného vzduchu nedosáhne hodnoty 42 °C. Tehdy produkt dosáhne zbytkovou vlhkost od 0,5 do 1,2 %.
U vysušeného aglomerátu se upraví velikost částic protlačením přes síto o straně oka 1,25 mm na oscilační zařízení např. Frewitt. Upravený aglomerát se převede ve vhodného typu farmaceutického homogenizátoru tvaru kostka anebo hruška, přidá se koloidní oxid křemičitý v množství 1,18 % hmotnostních a míchá se, dokud se nedosáhne homogenity.
Hotová směs se tabletuje na rotačních tabletovacích strojích typu např. Manesty, Kilián, Kfeet atd. na okrouhlé, ploché tablety s dělicí rýhou.
Parametry tablet:
| Vzhled | Téměř bílé, hladké, ploché s dělicí rýhou |
| Průměr tablet (mm) | 11 |
| Výška tablet (mm) | 4,41 |
| Průměrná hmotnost tbl. (g) | 0,510 |
| Odolnost tablet proti lomu (N) | 58 až 75 |
Disoluce účinné látky v závislosti na čase a její porovnání s výrobkem podle EP 0 624 336 Al
-6CZ 297394 B6
Zařízení Pharmates typ PTWS 3:
| Disoluční médium Voda (Teplota 37 °C. objem 600 ml, 100 otáček/min) | Čas | |||
| Množství uvolněné účinné látky v % | ||||
| po 1 h | po 3 h | po 5 h | po 8 h | |
| Tramadol 150-SL | 42,30 | 68,7 | 82,90 | 95,15 |
| Tramal ® Retard 150 | 34,74 | 65,2 | 83,36 | 95,58 |
Příklad 4
a) Farmaceutický přípravek, který obsahuje v 1 tabletě:
Tramadol hydrochlorid___________
Glyceryl ester kyseliny dokosanové Fosforečnan vápenatý dihydrát____
Polyvinylpyrrolidon_______________
Stearát hořečnatý_________________ .0,2000 g .0,3400 g
0,1800g .0,0100 g .0,0150 g
26,85 %
45,64 %
24,16%
1,34%
2,010%
b) způsob jeho přípravy
Účinná látka ve směsi s mikronizovaným esterem a kyseliny dokosanové o velikosti částic od 1,5 do 60 mikrometrů, v množství 45,64 % hmotnostních se míchá 3 minuty ve vhodném typu farmaceutického granulátoru např. Diosna, spolu s fosforečnanem vápenatým dihydrátem, v množství 24,19 % hmotnostních.
Potom se tato směs za stálého míchání zvlhčí roztokem neionogenního polymeru vinylpyrrolidonu s relativní molekulovou hmotností 25 000 v množství 1,34 % hmotnostních v 60% ethanolu.
Směs se míchá, přičemž se vytváří aglomerát.
Připravený aglomerát se vypustí z granulátoru do nádoby fluidního sušícího zařízení např. Glatt anebo Aeromatic a suší se při teplotě přiváděného vzduchu 55 °C, dokud teplota odváděného vzduchu nedosáhne hodnoty 42 °C. Tehdy produkt dosáhne zbytkovou vlhkost od 0,5 do 1,2 %.
U vysušeného aglomerátu se upraví velikost částic protlačením přes síto o straně oka 1,25 mm na oscilačním zařízení např. Frewitt. Upravený aglomerát se přenese do vhodného typu farmaceutického homogenizátoru tvaru kostka anebo hruška, přidá se stearát hořečnatý v množství 2,01 % hmotnostních a míchá se, dokud se nedosáhne homogenity.
Hotová směs se tabletuje na rotačních tabletovacích strojích typu např. Manesty, Kilián, Fette atd. na hladké ploché tablety s dělicí rýhou.
Výsledky:
Vyrobené tablety mají následující charakteristiky:
| Vzhled | Bílé až téměř bílé, hladké, ploché s dělicí rýhou |
| Průměr tablet (mm) | 13 |
| Výška tablet (mm) | 4,88 |
| Průměrná hmotnost tbl. (g) | 0,745 |
| Odolnost tablet proti lomu (N) | 70 až 90 |
Disoluce účinné látky v závislosti na čase a její porovnání s výrobkem podle EP 0 624 366 Al
Zařízení Pharmatest typ PTWS 3:
| Disoluční médium Voda (Teplota 37 °C. objem 600 ml, 100 otáček/min) | Čas | |||
| Množství uvolněné účinné látky v % | ||||
| po 1 h | po 3 h | po 5 h | po 8 h | |
| Tramadol 200-SL | 33,48 | 56,53 | 69,82 | 82,7 |
| Tramal ® Retard 200 | 35,60 | 66,50 | 83,90 | 95,8 |
Příklad 5
a) farmaceutický přípravek, který obsahuje v 1 tabletě:
Tramadol hydrochlorid___________
Glyceryl ester kyseliny dokosanové. Fosforečnan vápenatý dihydrát____
Polyvinylpyrrolidon_______________
Koloidní oxid křemičitý__________ .0,2000 g .0,3400 g .0,3540 g .0,0140 g
0,0120 g
21,74%
36,96 %
38,48 %
1,52%
1,30%
b) způsob jeho přípravy
Účinná látka ve směsi s mikronizovaným esterem glycerolu a kyseliny dokosanové o velikosti částic od 1,5 do 60 mikrometrů, v množství 36,9 % hmotnostních se míchá 3 minuty ve vhodném typu farmaceutického granulátoru např. Diosna, spolu s fosforečnanem vápenatým dihydrátem, v množství 38,48 % hmotnostních.
-8CZ 297394 B6
Potom se tato směs za stálého míchání zvlhčí roztokem neionogenního polymeru vinylpyrrolidonu s relativní molekulovou hmotností 25 000 v množství 1,52 % hmotnostních v 60% ethanolu.
Směs se míchá, přičemž se vytváří aglomerát.
Připravený aglomerát se vypustí z granulátoru do nádoby fluidního sušicího zařízení např. Glatt anebo Aeromatic a suší se při teplotě přiváděného vzduchu 55 °C, dokud teplota odváděného vzduchu nedosáhne hodnoty 42 °C. Tehdy produkt dosáhne zbytkovou vlhkost od 0,5 do 1,2 %.
U vysušeného aglomerátu se upraví velkosti částic protlačením přes síto o straně oka 1,25 mm na oscilačním zařízení např. Frewitt. Upravený aglomerát se přenese ve vhodného typu farmaceutického homogenizátoru tvaru kostka anebo hruška, přidá se koloidní oxid křemičitý v množství 1,30 % hmotnostních a míchá se, dokud se nedosáhne homogenity.
Hotová směs se tabletuje na rotačních tabletovacích strojích typu např. Manesty, Kilián, Fette atd. na hladké oblong tablety s dělicí rýhou.
Parametry tablet:
| Vzhled | Téměř bílé, hladké, dvojvypuklé, oblong s dělicí rýhou |
| Průměr tablet (mm) | 18 |
| Výška tablet (mm) | 6,6 |
| Průměrná hmotnost tbl. (g) | 0,920 |
| Odolnost tablet proti lomu (N) | 70 až 90 |
Disoluce účinné látky v závislosti na čase a její porovnání s výrobkem podle EP 0 624 366 Al
Zařízení Pharmatest typ PTWS 3:
| Disoluční médium Voda (Teplota 37 °C, objem 600 ml, 100 otáček/min) | Čas | |||
| Množství uvolněné účinné látky v % | ||||
| po 1 h | po 3 h | po 5 h | po 8 h | |
| Tramadol 200-SL | 30,70 | 53,40 | 66,50 | 79,60 |
| Tramal ® Retard 200 | 35,60 | 66,50 | 83,90 | 95,8 |
-9CZ 297394 B6
Průmyslová využitelnost
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu při výrobě léčivých přípravků s řízeným uvolňováním obsahujících tramadol hydrochlorid. Tyto léčivé přípravky jsou indikovány v terapii akutní a chronické střední až silné bolesti různého původu, především v chirurgii, porodnictví, onkologii, revmatologii, ortopedii, po stomatologických zákrocích, v neurologii a jiných oborech. Osvědčují se též při bolesti u ischemických onemocnění (např. u infarktu myokardu a u ischémie dolních končetin).
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Léčivý přípravek sřízeným uvolňováním obsahující tramadol hydrochlorid, vyznačující se tí m , že obsahuje 100 až 200 mg účinné látky ve směsi s mikronizovaným glycerylesterem kyseliny dokosanové o velikosti částic 1 až 100 μπι v množství 10 až 53 % hmotnostních, alkalickými solemi kyseliny fosforečné v množství 20 až 41 % hmotnostních, neionogenními polymery vinylpyrrolidonu s relativní molekulovou hmotností od 9000 do 90 000 v množství od 1,15 do 1,75 % hmotnostních, a látkami vybranými ze skupiny, kterou tvoří soli vyšších mastných kyselin skovy alkalických zemin v množství 1,5 až 3,2 % hmotnostních a oxidy křemíku v množství 1 až 3,0 % hmotnostní.
- 2. Léčivý přípravek s řízeným uvolňováním obsahující tramadol hydrochlorid podle nároku 1, vyznačující se tím, že 90 % částic glycerylesteru kyseliny dokosanové má velikost v rozmezí od 1,5 do 60 mikrometrů.
- 3. Léčivý přípravek s řízeným uvolňováním obsahující tramadol hydrochlorid podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsah glycerylesteru kyseliny dokosanové jev množství od 28 do 47 % hmotnostních.
- 4. Léčivý přípravek s řízeným uvolňováním obsahující tramadol hydrochlorid podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje alkalické soli kyseliny fosforečné, s výhodou fosforečnan vápenatý dihydrát, v množství od 24 do 39 % hmotnostních.
- 5. Léčivý přípravek s řízeným uvolňováním obsahující tramadol hydrochlorid podle alespoň jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahuje neionogenní polymery vinylpyrrolidonu s relativní molekulovou hmotností 25 000 až 30 000 v množství od 1,3 do 1,55 % hmotnostních.
- 6. Léčivý přípravek s řízeným uvolňováním obsahující tramadol hydrochlorid podle alespoň jednoho z nároků 1, 4a 5, vyznačující se tím, že obsahuje soli vyšších mastných kyselin s kovy alkalických zemin, s výhodou stearát hořečnatý, v množství od 1,8 do 2,8 % hmotnostních.
- 7. Léčivý přípravek s řízeným uvolňováním obsahující tramadol hydrochlorid podle alespoň jednoho z nároků 1,4, 5a 6, vyznačující se tím, že obsahuje oxidy křemíku, s výhodou koloidní oxid křemičitý, v množství od 1,1 do 2,1 % hmotnostních.
- 8. Způsob přípravy léčivého přípravku podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že účinná látka se míchá ve směsi s glycerylesterem kyseliny dokosanové o velikosti částic od 1 do 100 mikrometrů, s výhodou 1,5 až 60 mikrometrů, v množství od 10 do 53% hmotnostních, s výhodou od 28 do 47 % hmotnostních, spolu s alkalickými solemi kyseliny fosforečné, s výhodou fosforečnanem vápenatým dihydrátem, v množství od 20 do 41 % hmotnostních, s výhodou-10CZ 297394 B6 od 24 do 39 % hmotnostních, přičemž se tato směs vlhčí roztokem neionogenního polymeru vinylpyrrolidonu s relativní molekulovou hmotností od 9000 do 90 000, s výhodou 25 000 až30 000, v množství od 1,15 do 1,75 % hmotnostních, s výhodou od 1,3 do 1,55 % hmotnostních, ve směsi vody s ethylalkoholu a výsledná směs se aglomeruje.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že směs účinné látky, glycerylesteru kyseliny dokosanové a alkalických solí kyseliny fosforečné se zvlhčí roztokem neionogenního polymeru vinylpyrrolidonu ve směsi vody a ethylalkoholu s koncentrací ethylalkoholu od 30 do 70 % hmotnostních, s výhodou od 40 do 60 % hmotnostních.
- 10. Způsob podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že směs se míchá a aglomeruje, přičemž připravený aglomerát se suší vhodným způsobem ve vznosu, komorově anebo vakuově do obsahu od 0,2 do 1,5 % hmotnostních, s výhodou od 0,5 do 1,2 % hmotnostních vlhkosti ve směsi.
- 11. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 8 až 10, vyznačující se tím, že vysušený aglomerát se upraví na velikost částic vyhovující tabletovacímu procesu a přimíchají se k němu soli vyšších mastných kyselin s kovy alkalických zemin a/nebo oxidy křemíku, přičemž se směs míchá až do dosažení homogenity.
- 12. Způsob podle nároku 11,vyznačující se tím, že vysušený aglomerát se upraví na velikost částic vyhovující tabletovacímu procesu a přimíchávají se k němu soli vyšších mastných kyselin s kovy alkalických zemin, s výhodou stearát hořečnatý, v množství od 1,5 do 3,2 % hmotnostních, s výhodou od 1,8 do 2,8 % hmotnostních, a oxidy křemíku, s výhodou koloidní oxid křemičitý, v množství od 1 do 3 % hmotnostních, s výhodou od 1,1 do 2,1 % hmotnostních.
- 13. Způsob podle alespoň jednoho z nároku 8 až 12, vyznačující se tím, že připravená směs se tabletuje na tablety čočkovitého, plochého, podlouhlého nebo jiného tvaru tak, že odolnost tablet proti lomu se pohybuje od 40 do 110 N s výhodou od 50 do 90 N.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SK1868-99A SK285128B6 (sk) | 1999-12-28 | 1999-12-28 | Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid a spôsob jeho prípravy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022371A3 CZ20022371A3 (cs) | 2002-10-16 |
| CZ297394B6 true CZ297394B6 (cs) | 2006-12-13 |
Family
ID=20434830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022371A CZ297394B6 (cs) | 1999-12-28 | 2000-12-20 | Lécivý prípravek s rízeným uvolnováním obsahujícítramadol hydrochlorid a zpusob jeho prípravy |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030175343A1 (cs) |
| EP (1) | EP1255535B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003518486A (cs) |
| AT (1) | ATE324103T1 (cs) |
| AU (1) | AU2421601A (cs) |
| BG (1) | BG65713B1 (cs) |
| CA (1) | CA2397942C (cs) |
| CY (1) | CY1106127T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ297394B6 (cs) |
| DE (1) | DE60027601T2 (cs) |
| DK (1) | DK1255535T3 (cs) |
| EA (1) | EA006438B1 (cs) |
| EE (1) | EE05231B1 (cs) |
| ES (1) | ES2266018T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20053532B (cs) |
| HU (1) | HUP0203842A3 (cs) |
| LT (1) | LT5033B (cs) |
| LV (1) | LV12917B (cs) |
| PL (1) | PL208096B1 (cs) |
| PT (1) | PT1255535E (cs) |
| SI (1) | SI1255535T1 (cs) |
| SK (1) | SK285128B6 (cs) |
| TW (1) | TWI221419B (cs) |
| UA (1) | UA76411C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001047497A2 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050182056A9 (en) * | 2002-02-21 | 2005-08-18 | Seth Pawan | Modified release formulations of at least one form of tramadol |
| US8128957B1 (en) | 2002-02-21 | 2012-03-06 | Valeant International (Barbados) Srl | Modified release compositions of at least one form of tramadol |
| SK286107B6 (sk) * | 2002-04-12 | 2008-03-05 | Zentiva, A. S. | Analgeticky účinný perorálny liečivý prípravok s kontrolovaným uvoľňovaním opioidnej účinnej látky a spôsob jeho prípravy |
| DE10245623A1 (de) * | 2002-09-30 | 2004-04-08 | Clariant Gmbh | Ester und Partialester aus mehrwertigen Alkoholen |
| ATE442158T1 (de) * | 2003-07-11 | 2009-09-15 | Novartis Pharma Gmbh | Oral verabreichte pharmazeutische zusammensetzungen mit einem abgabemittel in mikronisierter form |
| CA2653684C (en) * | 2006-06-09 | 2012-05-08 | Innophos, Inc. | Calcium fortification substance for clear beverages |
| US20100143573A1 (en) * | 2006-06-09 | 2010-06-10 | John Godber | Mineral fortification substance for clear beverages |
| DE102006044694A1 (de) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Krewel Meuselbach Gmbh | Perorale feste Schmerzmittelzubereitung |
| US20100003322A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Lai Felix S | Enteric coated hydrophobic matrix formulation |
| KR102237799B1 (ko) | 2012-11-14 | 2021-04-08 | 더블유.알. 그레이스 앤드 캄파니-콘. | 생물학적 활성 물질 및 비-정렬된 무기 산화물을 함유하는 조성물 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL119660A (en) | 1993-05-10 | 2002-09-12 | Euro Celtique Sa | Controlled release formulation comprising tramadol |
| DE4329794C2 (de) * | 1993-09-03 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
| ATE212224T1 (de) | 1993-11-23 | 2002-02-15 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur herstellung einer arzneizusammensetzung mit verzögerter wirkstoffabgabe |
| DE4343993A1 (de) * | 1993-12-22 | 1995-06-29 | Stockhausen Chem Fab Gmbh | Pfropf-Copolymerisate von ungesättigten Monomeren und Polyhydroxyverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| FR2753904B1 (fr) * | 1996-10-01 | 1998-10-30 | Gattefosse Ets Sa | Composition pharmaceutique a liberation modifiee de principe actif, comportant une matrice, et procede de fabrication |
| US5980941A (en) * | 1997-08-20 | 1999-11-09 | Fuisz Technologies Ltd. | Self-binding shearform compositions |
| DE19901683B4 (de) * | 1999-01-18 | 2005-07-21 | Grünenthal GmbH | Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
-
1999
- 1999-12-28 SK SK1868-99A patent/SK285128B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-28 TW TW089125229A patent/TWI221419B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 ES ES00987947T patent/ES2266018T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 DE DE60027601T patent/DE60027601T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 DK DK00987947T patent/DK1255535T3/da active
- 2000-12-20 AT AT00987947T patent/ATE324103T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 HU HU0203842A patent/HUP0203842A3/hu unknown
- 2000-12-20 AU AU24216/01A patent/AU2421601A/en not_active Abandoned
- 2000-12-20 PT PT00987947T patent/PT1255535E/pt unknown
- 2000-12-20 PL PL357680A patent/PL208096B1/pl unknown
- 2000-12-20 CA CA002397942A patent/CA2397942C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 US US10/168,967 patent/US20030175343A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-20 WO PCT/SK2000/000027 patent/WO2001047497A2/en not_active Ceased
- 2000-12-20 UA UA2002076286A patent/UA76411C2/uk unknown
- 2000-12-20 CZ CZ20022371A patent/CZ297394B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 SI SI200030873T patent/SI1255535T1/sl unknown
- 2000-12-20 JP JP2001548092A patent/JP2003518486A/ja active Pending
- 2000-12-20 EP EP00987947A patent/EP1255535B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 GE GE4852A patent/GEP20053532B/en unknown
- 2000-12-20 EE EEP200200368A patent/EE05231B1/xx unknown
- 2000-12-20 EA EA200200720A patent/EA006438B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-02 LT LT2002078A patent/LT5033B/lt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 BG BG106952A patent/BG65713B1/bg unknown
- 2002-07-26 LV LVP-02-137A patent/LV12917B/en unknown
-
2006
- 2006-07-26 CY CY20061101035T patent/CY1106127T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12116285B2 (en) | Porous silica particle composition | |
| WO2011077451A2 (en) | Controlled release pharmaceutical composition | |
| KR20190049543A (ko) | 붕해가 개선된 경구용 고형 제제 조성물 및 이의 제조 방법 | |
| CZ297394B6 (cs) | Lécivý prípravek s rízeným uvolnováním obsahujícítramadol hydrochlorid a zpusob jeho prípravy | |
| AU2006228947A1 (en) | Combined-step process for pharmaceutical compositions | |
| AU741201B2 (en) | 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6) cyclohepta (1,2-b)pyridine oral compositions | |
| RU2686694C2 (ru) | Комбинированный лекарственный препарат в форме шипучих таблеток и способ его получения | |
| EP2672959A1 (en) | Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant | |
| EP2277511B1 (en) | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam | |
| TWI597063B (zh) | 藥物組成物及其製備方法 | |
| CA3048968A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof | |
| CA2603316C (en) | Combined-step process for pharmaceutical compositions | |
| SK285057B6 (sk) | Perorálne tablety s riadeným uvoľňovaním farmaceuticky akceptovateľných solí metoprololu a spôsob ich prípravy | |
| AU2012201676B2 (en) | Combined-step process for pharmaceutical compositions | |
| SK2262003A3 (sk) | Perorálny liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním bupropion hydrochloridu a spôsob jeho prípravy | |
| CZ20041054A3 (cs) | Analgetický perorální přípravek s kontrolovaným uvolňováním opioidu | |
| SK2182003A3 (sk) | Perorálny liečivý prípravok s postupným uvoľňovaním alfuzosin hydrochloridu a spôsob jeho prípravy | |
| WO2016042566A1 (en) | Extended release formulation of trimetazidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20191220 |