KR20200130839A - 적어도 하나의 활성 원리의 위-보호된 소수성 제형 및 이의 수득 방법 - Google Patents

적어도 하나의 활성 원리의 위-보호된 소수성 제형 및 이의 수득 방법 Download PDF

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KR20200130839A
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꺄힘 이우알라렌
로즈-안느 레이날
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꺄힘 이우알라렌
로즈-안느 레이날
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Abstract

본 발명은 적어도 하나의 활성 성분의 소수성 위-보호된 제형으로서, 크기가 5 μm 내지 3500 μm인 고체 입자의 형태이고, 제형의 고체 입자가:
- 왁스성 매트릭스를 형성하는 적어도 하나의 왁스성 부형제; 및
- 농식품용 활성 성분, 수의학용 활성 성분, 프로바이오틱용 활성 성분 및 약제학적 용도용 활성 성분으로 형성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 활성 성분을 포함하고;
고체 입자가 엄격하게 소수성, 비-흡습성(non-hygroscopic), 비-주사가능성의 물(water)이 없고, 계면활성제가 없으며, 유화제가 없고, 용매가 없으며, 전단-감소 중합체(shear-thinning polymer)가 없고;
고체 입자가 15℃ 내지 60℃의 융점을 가지며;
상기 적어도 하나의 활성 성분은 0.2% 내지 85%의 질량 비로 왁스성 매트릭스 속에 균일하게 분포되며;
상기 고체 입자가 위 매질 속에서 상기 적어도 하나의 활성 성분을 보호하고 안정화시키기에 적합하고 장 매질 속에 분산될 수 있음을 특징으로 하는, 소수성 위-보호된 제형에 관한 것이다.

Description

적어도 하나의 활성 원리의 위-보호된 소수성 제형 및 이의 수득 방법
본 발명은 안정화 및 위-보호와 동시에 제형화된 활성 주성분의 투여를 촉진시키기 위한 소수성의 분할된 고체 형의 활성 화합물 또는 활성 성분의 신규 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 제형을 수득하기 위한 공정에 관한 것이다. 본 발명에 따라서, 이러한 제형은 분할된 고체, 즉, 분말의 형태이다. 이러한 제형은 소수성이고, 안정화되어 있으며 위-보호되어 있는데, 즉, 위 환경과 관련하여 보호되어 있다. 본 발명에 따른 이러한 제형은 농식품, 생명공학, 수의학, 기술적 및 약제학적 제품에 사용될 수 있다.
많은 화합물이 분말형으로 사용된다. 원료 형태로 수득된 천연 화합물 및 문헌: Randolph and Larson, "Theory of Particulate Processes", 2nd Edition, Academic Press, NY, 1988 및 J. A. Dodds, C. Frances, P. Guigon, A. Thomas "Methodologies pour la Modelisation du Broyage Fin, Colloque sur Science et Technologie des Poudres [Methodologies for modelling fine milling, colloquium on the science and technology of powders]", Lyon, France, November 1994에 기술된 통상의 기술에 따른 단편화(fragmentation) 및 제분(milling)에 의해 분말로 전환된 것은 구별될 수 있다.
용매 추출에 의해 수득된 천연 화합물 및 화학 합성에 의해 제조된 합성 및 반합성 제품은 문헌: "Handbook of Industrial Crystallization" 2nd Edition, Allan S. Myerson, BH Editions, 2002에 기술된 바와 같이, 용매로부터 통상의 침전 상에 의해 회수된다.
수성 상의 생성물의 경우, 고체/액체 분리를 기반으로 한 다른 기술은 분말형의 활성 화합물의 생산을 가능하도록 한다. 이는 문헌: S.C Tsinontides, "Freeze-drying - principles and practice for successful scale-up to manufacturing", International Journal of Pharmaceutics, volume 280, Issues 1-2, August 2004 pages 1-16에 상세히 기술된 동결-건조를 위한 경우이다.
또한 분무-건조로서 공지된, 미립자화 기술(atomization technique)은 또한 문헌: D. Kumar D. et al, "Powder Preparation via Spray Dryer", Ceram. Forum Int., 5 (1988) 141-44에 기술된 바와 같은 고체/액체 분리에서 사용된다.
하기 내용 전체에서, 용어 "활성제", "활성 화합물", 또는 "활성 성분"은 물리화학적, 기술적, 생물학적, 약리학적, 생리학적, 약제학적, 화장학적, 농식품학적 또는 생명공학 기술을 수득하기 위한 임의의 화합물을 의미한다.
이러한 공정을 통해 수득된 무수 분말 형태의 많은 활성 화합물 또는 활성 성분은 특정 수의 단점을 갖는다. 민감성 활성 화합물 또는 활성 성분은 화학적 및/또는 물리학적 및/또는 생물학적 인자의 효과로 인해 분해될 수 있다. 언급될 수 있는 예는 다음의 분해 반응을 포함한다: 물과 접촉시 가수분해, 산성 또는 알칼리성 분해, 산화, 광분해, 효소 분해, 결정형의 불안정성.
이러한 현상은 저장 동안 또는 이의 후속적인 사용 동안, 제작 시기에 나타날 수 있다.
이러한 곤란성에 초점을 맞추어 수개의 해결책이 개발되었다.
한가지 해결책은 제조 상태의 변형에 관한 것이다. 용매를 변화시켜 보호 효과를 제공하는 제조 동안 분해를 제한하는 것이 가능하다. 따라서, 분쇄 동안 아스코르브산을 보호하기 위하여, 제EP1688130A1호는 이러한 단계를 무수 오일 상에서 수행함을 제안하고 있다. 다른 기술은 저장 또는 사용 동안 후속적으로 활성제를 보호하는 것에 관한 것이다.
가장 광범위하게 사용된 기술적 해결책은 제US 4434009호에 기술된 바와 같은, 중합체를 사용하여 화합물을 캡슐화(encapsulating)시킴으로써 보호 시스템을 시행하는 것으로 이루어진다.
이러한 기술은 또한 가수분해 또는 산성 스트레스에 민감한 약제학적 활성제에 적용된다. 이러한 캡슐화 또는 코팅 기술은 당해 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있다. 한편, 제WO 00/30617호 및 제WO 02/092106호에 기술된 바와 같은, 터보믹서(Tturbomixer) 또는 유동층(fluidized bed)에서 코팅 용액의 분무를 기반으로 한 물리적 코팅 공정, 및 다른 한편, 제US 3341416호에 기술된 바와 같은, 코아세르베이션(coacervation) 또는 상 분리를 기반으로 한 물리화학적 코팅은 구별될 수 있다. 약제학적 활성제를 코팅하기 위한 이러한 기술은 제US 6660382호에 기술된 지연된-방출 특성 및 제EP 1051174호에 기술된 안정화 및 매우 산성인 위 매질에 대한 내성이 부여된 안정화되고 보호된 활성제의 분말을 수득하는 것을 가능하도록 한다.
그러나, 분말을 제조하고/하거나 처리하는 이러한 기술은 특정 수의 단점을 갖는다.
따라서, 오일성 또는 유기 보호 용매 속에서의 분쇄 기술은 비-건조 오일 형태를 수득함을 포함한다. 오일상의 제거는 어려우며 용매의 사용 또는 건조 또는 증발에 의한 제거 기술을 포함한다. 모든 이러한 기술은 비용이 많이 들고 오래 걸리며, 용매 잔사가 제거되지 않도록 할 수 있다. 최종적으로, 효율은 너무 불량하며 예를 들면, 위 매질 속에서 산화에 대한 장기간 보호 또는 산성 분해에 대한 보호를 제공하지 않는다.
활성제 결정 및/또는 입자의 표면 처리에 의한 변형 기술은 활성제의 화학적 변형을 유도하는 주요 단점을 갖는다. 약제학적, 영양학적 및 생물학적 적용을 위해, 이렇게 처리된 활성제는 초기 활성제와 더 이상 동일하지 않다. 따라서, 이는 더 이상 사용되지 않을 수 있다.
최종적으로, 코팅 또는 캡슐화 기술은 그 자체로도 특정한 수의 단점을 갖는다:
- 활성제의 용해 및 분산 역학은 현저하게 변형되고,
- 코팅된 입자는 수백 마이크로미터 내지 수 밀리미터의 크기를 가지며 흡수 동안 감지될 수 있다. 이러한 경우에, 이의 단점은 투여 동안 불량한 맛을 초래할 수 있고,
- 이러한 기술이 안정한 액체 형태의 제조와 혼용성이 되도록 하는 것은 어렵고,
- 이러한 공정은 복잡하며, 다수의 단계를 포함하고, 비용이 많이 들며 동결건조된 형태의 제조 또는 수성 용매를 사용한 임의의 공정과 비혼용성이다.
따라서, 분말을 제조 및/또는 처리하기 위한 이러한 기술은 전적으로 만족스럽지 않다.
본 발명은 적어도 하나의 활성 성분의 소수성 위-보호된 제형에 관한 것이며, 이는 크기가 5 μm 내지 3500 μm인 고체 입자의 형태이고, 제형의 고체 입자가:
- 왁스성 매트릭스를 형성하는 적어도 하나의 왁스성 부형제; 및
- 농식품용 활성 성분, 수의학용 활성 성분, 프로바이오틱(probiotic)용 활성 성분 및 약제학적 용도용 활성 성분으로 형성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 활성 성분을 포함하고;
고체 입자는 엄격하게 소수성, 비-흡습성(non-hygroscopic), 비-주사가능성의 물이 없고, 계면활성제가 없으며, 유화제가 없고, 용매가 없으며, 전단-감소 중합체(shear-thinning polymer)가 없고;
고체 입자는 15℃ 내지 60℃의 융점을 가지며;
상기 적어도 하나의 활성 성분은 0.2% 내지 85%의 질량 비로 왁스성 매트릭스 속에 균일하게 분포되며;
상기 고체 입자는 위 매질 속에서 상기 적어도 하나의 활성 성분을 보호하고 안정화시키기에 적합하고 장 매질 속에 분산될 수 있음을 특징으로 한다.
내용 전체에서, 용어 "혼합물", "활성 화합물을 함유하는 혼합물", "활성 성분을 함유하는 혼합물", "활성제 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스" 및 "활성제 또는 활성 성분을 함유하는 생성물"은 반응기 속에서 용융 후 왁스성 매트릭스의 구성성분 왁스성 부형제(들)와 적어도 하나의 활성 성분의 혼합으로부터 생성되는 액체 또는 고체를 나타낸다.
본 발명자들은 전적으로 예상치못하게, 본 발명에 따른 제형 방법이 입자의 안정한 분말을 수득하는 것을 가능하게 함을 발견하였으며, 여기서 활성 성분(들)은 앞서 언급한 단점에 직면하지 않고 수성, 산성, 염기성, 산화 및 생물학적 공격에 대해 보호된다. 이렇게 제형화된 활성 성분(들)은 위 분해없이 경구 투여될 수 있다. 이러한 제형 방법은 예를 들면, 동물 사료에 특히 유리한 위-보호된 프로바이오틱 화합물, 즉 위 환경에서 보호되는 위-보호된 프로바이오틱 화합물을 함유하는 식품의 생산을 가능하게 한다.
따라서, 적어도 하나의 활성 성분을 함유하는 왁스성 매트릭스 분말로부터 형성된 본 발명에 따른 제형은 이것이 다음과 같음을 특징으로 한다:
- 활성 성분 또는 활성 성분 혼합물을 보호하는 왁스성 매트릭스로 구성된다,
- 엄격하게 소수성 및 위 보호된다,
- 수성 또는 유기 용매를 함유하지 않음을 특징으로 한다. 본 발명에 따르는 제형은 미량의 수성 또는 유기 용매도 함유하지 않는다. 그러나, 본 발명에 따른 제형이 미량, 즉, 검출가능성 한계에서 잔류 량의, 제형에 대해 수성 또는 유기 용매의 의도된 첨가로부터 생생되지 않는 수성 또는 유기 용매를 함유하는 것이 가능하다. 이들은 활성 성분(들)에 의해 도입된 수성 또는 유기 용매 잔기일 수 있다,
- 계면활성제 또는 양쪽친매성 또는 세제 화합물이 없다.
- 중합체 또는 중합체성 제제 잔기가 없다,
- 고체 입자의 왁스성 매트릭스 속에 활성 성분(들)의 균일한 분포, 및 고체 입자 내에 방사상 구배(radial gradient)가 없음을 특징으로 한다,
- 장 매질 속에서 생적합성이고 분산가능하다,
- 본 발명에 따른 분말을 구성하는 고체 입자는 비경구적으로 투여될 수 없다.
유리하게는, 제형의 고체 입자는 왁스성 매트릭스를 형성하는 적어도 하나의 왁스성 부형제로부터, 및 농식품 용도를 위한 활성 성분으로 형성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 활성 성분, 수의학 용도를 위한 활성 성분, 프로바이오틱 용도를 위한 활성 성분 및 약제학적 용도를 위한 활성 성분으로부터 전적으로 형성된다.
본 발명에 따른 분말로부터 형성된 제형은 열대 저장 조건 하에서 및/또는 수성 매질 속에서 증가된 안정성을 갖는다.
본 발명에 따른 제형은 물 및 임의의 중합체성 수성 겔을 함유하지 않는다. 특히, 본 발명에 따른 제형의 고체 입자는 잔류성의 말초 중합체 화합물을 함유하지 않는다. 이들은 지질 입자의 형성을 위한 공정으로부터 유래된, 특히 임의의 수성 중합체 화합물의 임의의 중합체 화합물을 함유하지 않는다. 본 발명에 따른 제형은 무수 제형이다.
본 발명에 따른 제형의 고체 입자는 임의의 형태를 갖는다. 특히, 이들은 규칙적인 구체 형태의 분포를 가지지 않는다. 이들은 불규칙한 형태의 분포를 가지며 수성 중합체 매트릭스 내에서 입자를 형성하기 위한 공정으로부터 유래되지 않는다.
고체 입자의 왁스성 매트릭스는 소수성이고 실온에서 고체이며 전체적으로 계면활성제 화합물, 용매 잔기 및 가수분해 또는 산화 반응을 유발시킬 수 있는 물을 함유하지 않는 수-불용성 소수성 화합물의 혼합물로 이루어진다. 특히 지질 유형으로 사용된 왁스성 부형제(들)와 혼용성인 하나 이상의 활성 성분을 이러한 왁스성 매트릭스에 가한다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 제형은 10 μm 내지 2500 μm(마이크론, 마이크로미터), 바람직하게는 150 μm 내지 800 μm의 크기를 지닌 소수성 고체 입자의 형태이다.
예로써, 적어도 하나 - 특히 각각의 - 왁스성 부형제는 식물, 동물, 합성 및/또는 광물 기원 그러나 또한 오일 및 소수성 화합물의 소수성 왁스 또는 소수성 왁스의 혼합물로 형성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 적어도 하나 - 특히 각각의 - 왁스성 부형제는 제형의 융점, 경도(hardness), 물리화학적 특성 및 생물학적 특성을 조절하는 것이 가능하도록 선택된다. 왁스성 매트릭스는 첨가제 외에도, 광물 입자와 같은 하나 이상의 가용성 또는 불용성 활성 성분을 함유할 수 있다. 본 발명에 따라서, 15℃ 내지 60℃, 특히 25℃ 내지 60℃, 바람직하게는 32℃ 내지 52℃의 융점을 지닌 왁스성 부형제(들) 및 활성 성분(들)의 혼합물을 사용한다. 본 발명에 따라서, 15℃ 내지 60℃, 특히 25℃ 내지 60℃, 바람직하게는 32℃ 내지 52℃의 융점을 지닌 하나 이상의 왁스성 부형제를 사용한다. 유리하게는, 고체 입자는 25℃ 내지 60℃, 우선적으로 32℃ 내지 52℃의 융점을 갖는다.
왁스성 부형제로서, 적어도 하나의 트리글리세라이드, 특히 이의 지방산이 8 내지 30개의 탄소 원자(C8 내지 C30)를 함유하는 적어도 하나의 트리글리세라이드를 사용할 수 있다. 또한, 고 분자량의 지방 알코올, 우선적으로 선형 및 포화된 C12 내지 C30 쌍인 지방산(비-이온화되고 비-중화된, 카복실산 형태 -COOH), 및 지방산의 에스테르 및 고 분자량의 알코올, 특히 C8 내지 C30 지방산 및 C2 내지 C32 알코올의 에스테르를 사용하는 것이 가능하다. 모든 경우에, 왁스성 매트릭스 및 왁스성 매트릭스와 활성 성분(들)의 혼합물은 실온 또는 생리학적 온도에서 고체 형태이며 물의 부재, 계멸활성제 화합물의 부재, 소수성 거동, 물과의 비-습윤성 및 흡습성의 부재에 의해 특징화된다. 내용 전체에서, 용어 "지방산(들)"은 하나 이상의 비-이온화된 및 비-중화된 지방산, 즉, 카복실산 형태(-COOH)를 나타낸다.
특정의 구현예에서, 왁스성 매트릭스의 적어도 하나의 왁스성 부형제는 야자 오일, 카나우바 왁스(carnauba wax), 칸델리아 왁스(candelilla wax), 에스파르토 잔디 왁스(esparto grass wax), 코코아 버터, 식물 왁스, 밀납 및 개질된 밀납으로 형성된 그룹으로부터 선택된다. 특정의 구현예에서, 왁스성 매트릭스는 천연 기원의 왁스를 포함하고 - 특히 이로 전적으로 이루어진다. 본 발명에 따라 사용된 지방산은 비-이온화된 및 비-중화된 산 형태(-COOH)이다. 이러한 지방산의 염은 비누(soap)를 형성하므로, 이들은 매트릭스의 습윤능을 증진시킬 수 있기 때문에 어떠한 방식으로도 사용될 수 없다.
특정의 구현예에서, 적어도 하나의 식물 왁스가 올리브 왁스, 벼 왁스, 수소화된 호호바 왁스(hydrogenated jojoba wax) 및 꽃의 순수한 왁스(absolute wax)로부터 형성된 그룹 중에서 선택된다.
특정의 구현예에서, 적어도 하나의 왁스성 부형제는 폴리올레핀, 지방산(비-중화된 및 비-이온화된), 탄소 원자의 수가 4 내지 30인 직쇄 지방산, 예를 들면, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산의 에스테르, 탄소 원자의 수가 4 내지 30인 직쇄 지방산의 에스테르 및 소수성 지질로부터 형성된 그룹 중에서 선택된다.
왁스성 부형제로서, 적어도 하나의 파라핀을 사용할 수 있다.
왁스성 매트릭스 속의 활성 성분(들)의 용해도 또는 분산성을 증진시키기 위해, 오일을 첨가하는 것이 때때로 필수적이다. 이는 또한 융점을 조절하는 것을 가능하도록 한다.
상기 언급한 왁스 외에도, 본 발명에 따른 제형은 소수성 실리콘 오일, 사이클로메티콘, 친지성 오가노플루오린 오일, 스쿠알렌 및 이의 유도체, 단쇄 트리글리세라이드 및 에스테르로부터 선택된 오일을 단독으로 또는 혼합물로서 함유할 수 있다.
올레일 알코올, 해바라기 오일, 야자 오일, 올리브 오일, 지방산 및 지방 알코올과 같은 다른 오일성 화합물을 사용할 수 있으나, 수득된 혼합물은 소수성 거동, 물과의 혼화성 부재를 특징으로 하여야 한다. 당해 분야의 기술자는 이러한 왁스성 매트릭스의 경우, 가열 온도가 제형의 적어도 하나의 화합물의 분해 온도를 초과하지 않아야 함을 인식하고 있다.
다른 화합물을 왁스성 매트릭스에 가할 수 있다. 충전제, 예를 들면, 활석, 카올린, 착색제, 및 매트릭스의 외관, 색상, 밀도 및 경도 조절제가 언급될 수 있다. 생물학적 및 약제학적 적용을 위해, 독성, 생적합성, 면역원성의 부재 및 경구 흡수 또는 국소 적용과의 생분해능의 측면에서 혼용성인 적합한 조성물이 선택되어야 한다. 왁스성 매트릭스는 생리학적으로 허용가능하여야 한다.
발명의 특정의 구현예에서, 지방산 및 지방산 에스테르로 형성된 그룹으로부터 선택된 왁스성 부형제(들)는 제형의 질량(mass)당 0.5% 내지 85%, 바람직하게는 25% 내지 75%의 질량 비율로 존재한다.
본 발명에 따라서, 적어도 하나의 활성 성분을 함유하는 제형은 활성 성분(들)을 보호하는 특성이 부여되어 있다. 특정의 구현예에 따라서, 본 발명에 따른 제형은 맛, 특히 활성 성분(들)의 맛을 차폐시키는 것이 가능하도록 한다. 특정의 구현예에 따라서, 본 발명에 따른 제형은 활성 성분(들)의 방출을 조절하는 것을 가능하도록 한다.
일 구현예에 따라서, 혼합물은 안료, 금속 산화물, 철 및 구리 염, 및 알루미늄 및 은 염과 같은 성분을 함유할 수 있다. 이는 또한 생물학적으로 활성인 화합물, 에센셜 오일(essential oil), 풍미제 및 다른 활성 물질을 함유할 수 있다. 왁스성 매트릭스의 충전 능력은 중량에 대해 0.2% 내지 85%까지 확장될 수 있다. 당해 분야의 기술자는 이러한 성분이 본 발명에 따른 왁스성 매트릭스 내로 혼입되는 경우, 소수성 왁스 부형제의 적합한 조성물을 선택하여 본 발명에 따른 제형을 제조할 수 있어야 함을 인식하고 있다.
왁스성 매트릭스 내로 혼입될 수 있는 성분들 중에서, 카로테노이드, 유리-라디칼 스캐빈저(free-radical scavenger), 방부제, 색소 또는 염증에 작용하는 분자, 비타민 또는 프로비타민 A, B, C, D, E 및 PP 및 이의 에스테르가 언급될 수 있다.
매트릭스는 분산된 또는 용해된 형태로 존재할 수 있거나 둘 다의 형태로 존재할 수 있는 활성 성분 또는 활성 성분의 혼합물을 함유한다. 특정의 활성제는 전제적으로 또는 부분적으로 무정형 형태일 수 있다.
특정의 구현예에서, 적어도 하나의 활성 성분을 인산염 유도체, 칼륨 염, 사람 또는 동물 영양용으로 의도된 영양성분, 프로바이오틱 화합물, 효모, 생물학적으로 활성인 화합물, 풍미제, 약제학적으로 활성인 화합물, 항암 화합물, 소염 화합물, 면역조절성 화합물, 면역억제성 화합물, 항생제 화합물, 저지방혈증성 화합물(hypolipaemic compound), 혈전억제 화합물, 양성자-펌프-억제 화합물(proton-pump-inhibiting compound), 수의학용 화합물, 백신, 알칼로이드, 올리고뉴클레오타이드, 카로테노이드, 유리-라디칼 스캐빈저, 하이드록시산, 색소에 작용하는 분자, 비타민 및 프로비타민 A, B, C, D, E 및 PP 및 이의 에스테르, 안료, 카본 블랙, 금속 산화물, 철 및 구리 염, 및 알루미늄 및 은 염으로부터 선택된다.
본 명세서에서, 용어 "약제학적 활성 성분"은 임의의 치료학적 물질 또는 혼합물을 나타내기 위해 사용되며, 이는 유리하게는 질환의 진단, 보호, 감소, 치료 또는 예방을 위해 사람 또는 동물에게 투여될 수 있다. 예로서, 항암제 및 소염제, 면억조절제, 면역억제제, 항생제, 저지방혈증제, 혈전억제제, 양성자-펌프 억제제, 혈관확장제, 혈관수축제, 항이뇨제 및 이뇨제, 항바이러스 및 항레트로바이러스제, 피브레이트(fibrate), 항말라리아제, 수의학적 화합물, 백신, 알칼로이드, 올리고뉴클레오타이드, 호르몬, 골다공증을 방지하기 위한 생성물, 옥트레오타이드, 소마토스타틴 및 스타틴으로 제조될 수 있다. 본 명세서에서, 용어 "영양분" 또는 "프로바이오틱" 또는 "식품 첨가물"은 영양 목적을 위해 사람 또는 동물에게 유리하게 투여될 수 있는 임의의 식용가능한 물질 또는 혼합물을 나타내기 위해 사용된다. 언급될 수 있는 예는 비타민, 광물 염, 단백질, 아미노산, 식용가능한 미량 성분, 및 미생물, 예를 들면, 이의 프로바이오틱 특성을 위해 사용된 사카로마이세스 보울라르디이(Saccharomyces boulardii)를 포함한다.
적어도 하나의 활성 성분은 생물학적 촉매일 수 있다. 본 설명에서, 용어 "생물학적 촉매"는 발효 또는 생체내 변화 공정에 유리하게 사용될 수 있는 임의의 분자 또는 미생물 또는 혼합물을 나타내기 위해 사용된다. 언급될 수 있는 예는 제빵 공정에 사용된 사카로마이세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae)이다. 이러한 효모를 본 발명에 따른 소수성의 왁스성 매트릭스 내로 혼입하는 것은 덥고 습한 나라에서 혹독한 기후 조건에 적용되는 지역에서 무수 형태의 품질을 개선시키는 것을 가능하도록 한다. 본 발명은 보다 우수한 발효력을 특징으로 하는 실온에서의 보다 우수한 안정성 및 보다 긴 보존을 제공한다.
본 발명에 따라 분말 형으로 수득된 제형은 단위 또는 다중 형태로 포장될 수 있다. 특정의 구현예에서, 본 발명에 따른 제형은 즉시 사용형 제형(ready-to-use formulation)이다. 제형은 통상의 생약 형태, 예를 들면, 겔 캡슐, 정제, 웨이퍼 캡슐(wafer capsule), 입안에서 분해되는 정제(orodispersible tablet), 동결 건조로부터 수득된 로젠지제(lozenge), 수성 현탁액, 사셰 속의 분말(powder in a sachet), 특히 액체 형태를 수득하기 위한, 사셰 또는 병 속의 분산가능한 분말일 수 있다. 유리하게는, 본 발명에 따른 제형은 윤활제와 같은 첨가제, 예를 들면, 활석, 실리카와 같이 균질성을 증진시키기 위한 제제, 착색제, 보존제, 감미제 및 증점제, 예를 들면, 셀룰로즈 유도체와 혼합될 수 있다. 본 발명에 따른 분말은 또한 사람 또는 동물 영양 제제와 혼합될 수 있다.
특정의 구현예에서, 본 발명에 따른 제형은 0.1 g 내지 1000 g의 용량의 단위 또는 다중 용기 속에 함유된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 제형을 제조하기 위한 공정에 관한 것이다.
본 발명에 따른 바람직한 구현예에서, 분말은 다음의 단계를 포함하는 공정에 따라 제조된다:
- a/ 상기 적어도 하나의 왁스성 부형제의 혼합물의 융점 이상의 온도에서 교반하면서 상기 적어도 하나의 왁스성 부형제를 용융시킴에 의해 소수성의 왁스성 매트릭스를 제조하는 단계. 유리하게는, 왁스성 매트릭스는 a/ 교반하면서 상기 적어도 하나의 왁스성 부형제를 용융시킨 후, 온도를 왁스성 매트릭스의 융점보다 3℃ 더 높은 온도로 감소시킴으로써 제조된다,
- b/ 용융된 왁스성 매트릭스 속에 활성 성분(들)을 첨가 및 기계적으로 분산시키는 단계,
- c/ 수득된 혼합물의 융점보다 적어도 10℃ 이하로 냉각시킴으로써 왁스성 매트릭스와 상기 적어도 하나의 활성 성분의 혼합물을 회수 및 고화시키는 단계. 유리하게는, 왁스성 매트릭스 및 상기 적어도 하나의 활성 성분의 혼합물을 상기 혼합물의 융점의 적어도 10℃ 이하의 온도로 냉각시킴으로써, 혼합물을 고화시킨다,
e/ 활성제를 함유하는 매트릭스의 융점 보다 적어도 20℃ 이하의 온도에서 분쇄시키는 단계. 유리하게는, 고화된 혼합물의 기계적 분쇄를 상기 적어도 하나의 활성 성분을 함유하는 왁스성 매트릭스의 상기 혼합물의 융점보다 적어도 20℃ 이하의 온도에서 수행한다,
f/ 활성제를 포함하는 분말을 회수하는 단계. 5 μm 내지 3500 μm의 크기를 지닌 고체 입자의 분말로부터 형성된 본 발명에 따른 제형을 수득한다.
특정의 구현예에서, 공정은 분쇄 전에 상기 고화된 혼합물을 예비분쇄시키는 단계 d/를 포함한다.
본 발명의 제1 단계에서, 상기 적어도 하나의 활성 성분을 왁스 또는 왁스와 먼저 용융시킨, 소수성 왁스성 매트릭스로 명명된, 엄격하게 소수성인 부형제의 혼합물 속에 분산시킨다. 상기 적어도 하나의 활성 성분은 산소 및 물과의 임의의 접촉에 대해 및 보다 일반적으로 임의의 외부 화학적 스트레스에 대해 보호된다. 왁스성 매트릭스에 대한 상기 적어도 하나의 활성 성분의 첨가는 왁스성 매트릭스의 융점 이상, 왁스성 매트릭스의 융점의 적어도 3℃ 이상 및 바람직하게는 5℃ 이상에서, 그러나 항상 상기 적어도 하나의 활성 성분의 분해 또는 탈활성화온도 이하에서 수행된다. 상기 적어도 하나의 활성 성분을 함유하는, 수득된 액체 왁스성 매트릭스는 이후 냉각시킴으로써 고화시킨 다음 임의로 조악한 예비분쇄 단계를 거친다.
이후에, 매트릭스를 분쇄시켜 조절된 입자 크기의 고체 입자의 즉시 사용할 분말을 수득한다. 상기 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 이러한 입자상-매트릭스 분말은 이의 엄격하게 소수성인 특성을 고려하여, 활성제에 대한 어떠한 위험없이 물 속에 분산될 수 있다.
따라서 이러한 공정은 시행하기에 신속하고 활성제의 임의의 사전 화학적 변형 또는 활성제(들)의 입자 및/또는 결정의 임의의 표면 처리가 필수적이지 않다. 활성제를 왁스성 매트릭스의 구성성분의 최초의 혼합 상으로부터 왁스성 매트릭스로 혼입시키는 것이 가능하다. 이는 수행하기가 저렴하고 용이하다.
본 발명은 또한 본원의 상기 또는 본원의 하기에 언급된 특징들 중 모두 또는 일부에 의해 조합하여 또는 별도로 특징화된 제형 및 이러한 제형을 제조하기 위한 공정에 관한 것이다. 이의 주어진 공식적 표현과는 상관없이, 달리 명쾌하게 나타내지 않는 한, 본원의 상기 또는 본원의 하기에 언급된 다양한 특징은 엄격하게 또는 불가분하게 서로 연결되어 있는 것으로 고려되어서는 안되며, 본 발명은 이러한 구조적 또는 기능적 특징 중 하나, 또는 이러한 구조적 또는 기능적 특징 단지 일부, 또는 이러한 구조적 또는 기능적 특징 중 하나의 단지 일부, 또는 이러한 구조적 또는 기능적 특징 중 모두 또는 일부의 임의의 그룹, 조합 또는 병치에 관한 것일 수 있다.
본 발명의 다른 목표, 특징 및 장점은 임의의 묵시적인 제한없이, 이의 가능산 구현예 중 일부의 다음 설명의 판독 시 드러날 것이며, 이는 첨부된 도면을 참고하며, 여기서:
- 도 1은 본 발명에 따른 공정을 수행하기 위한 장치의 계략도이고,
- 도 2는 본 발명에 따른 제형에 의해 수득된 결과의 그래프적 표시이다.
도 2는 2-([4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸설피닐)-1H-벤조[d]이미다졸(BZ)의 산성 매질(0.1 N HCl) 속에서의 분해를 그래프적으로 나타낸다. 도 2는 실시예 1 및 비-제형화된 활성제(◆)와 관련하여 본 발명에 따라 제형화된 활성제(○)의 안정성에 있어서의 증진을 나타낸다.
공정은 제형 속에 어떠한 계면활성제 화합물, 어떠한 유화제 또는 어떠한 양쪽친매성 생성물도 포함하지 않거나, 이는 어떠한 유기 용매도 필요로 하지 않고, 이의 제거는 항상 어렵고, 이의 사용은 점차적으로 제한되고 있다. 이는 또한 어떠한 전단-감소제도 포함하지 않는다. 공정 동안에 제조되는 제형과 유기 또는 수성 용매 또는 물의 접촉은 없다. 이는 활성제와 상호작용할 수 있고 물리화학적 안정성, 저장 시간 및 충전 정도를 감소시키는 수용성 활성제의 용해 및 추출을 방지한다. 활성 화합물(들) 또는 성분(들)은 다른 기술과는 대조적으로, 분할된 왁스성 매트릭스 속에 균일하게 분포된다.
분말 형태의 최종 제형이 수득될 조성물을 구성하는, 왁스성 매트릭스와 활성 성분(들)의 다양한 왁스성 구성성분 또는 부형제의 혼합은 공정의 제1 단계에서, 자동온도조절 장치로 유지된 반응기, 용융 베쎌(vessel)(1) 또는 임의의 다른 적합한 시스템 속에서 수행된다. 최고의 융점을 갖는 왁스성 부형제를 먼저 용융시킨 다음, 부형제를 연속적으로 가하여 융점을 감소시킨다. 바람직한 구현예에서, 온도는 감소되지만 수득된 혼합물의 융점의 3℃ 이상을 항상 유지한다. 활성제는 최종적으로 가한다. 이는 활성제의 특성의 함수로서 온도를 변화시키는 것이 필수적인 것으로 입증될 수 있으나, 항상 15℃ 내지 105℃이다.
모든 구성성분의 균질한 분산에 적합한 기계적 교반 방법이 적용된다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따라서, 교반 장치는 용융된 왁스성 부형제의 혼합물을 분산시키기 위한, 임펠러(2), 바람직하게는 예비충전된 3개 날 임펠러(profiled three-blade impeller), 예를 들면, Agimel TPE®가 장착된 패들(paddle)을 갖는 특징을 갖는다. 활성제는 단독으로 또는 혼합물로서 용융된 혼합물에 가해진다. 본 발명의 특수한 구현예에서, T 시리즈 Turrax® 터보믹서(turbomixer) 또는 Agimel TTC® 터보믹서의 사용은 활성제의 균질한 분산을 수득하기 위해 필수적일 수 있다. 교반 시간은 이의 특성에 크게 의존한다. 따라서, 이러한 혼합 단계는 신속하며 길고 어려운 혼합 단계를 필요로 하지 않는다.
다른 적합한 분산 방법, 예를 들면, 초음파, 압출, 정적 믹서 또는 선형 믹서, 또는 재순환 펌프를 사용하는 것을 방지하는 것은 존재하지 않지만, 수득된 혼합물이 실제로 균질하도록 보증하기 위해 주의를 기울인다.
수득된 혼합물은 즉시 냉각시킴으로써 대부분의 민감성 활성 성분(들)을 보호하고 고체 상을 수득한다. 본 발명의 특수한 구현예에 따라서, 1 kg 미만의 양의 경우, 용융된 매트릭스 속에 분산된 활성 성분(들)을 함유하는 용융된 매트릭스의 냉각은 접촉 냉각 플레이트에 분무함으로써 수행될 수 있다. 고화는 120초 미만에서 수득되며, 이후 플레이트는 냉각 체임버(cold chamber) 속에 위치시키며, 이는 단계가 필요한 경우, 커플링되지 않도록 할 수 있다.
보다 많은 양의 경우, 냉각은 연속 냉각 시스템을 통과시킴으로써 수행할 수 있다. 언급될 수 있는 예는 Sandvik model 321 스테인레스 강 연속 벨트 냉각 시스템이다. 본 발명의 특수한 구현예에 따라서, 용융된 생성물은 소적(droplet), 필라멘트 또는 필름의 형태로 냉각 체임버를 통과하는 스테인레스-강 벨트 컨베이어 상에 침착되며 배출구에서 고체 형태로 회수된다.
냉각은 냉각 가스 스트림과의 열 교환에 의해 또는 냉각된 지지체를 사용한 전도에 의해 수행된다. 생성물의 양 및 도달할 고화 온도에 따라서, 당해 분야의 기술자는 시스템의 매개변수, 특히 물질의 유동 속도, 벨트의 처리량 속도, 냉각 체임버의 길이 및 온도를 조절할 것이다. 특정 장비의 경우에, 벨트는 또한 예를 들면, 액체 질소로 냉각된다.
특수한 구현예에서, 용융된 왁스성 매트릭스와 상기 적어도 하나의 활성 성분의 혼합물을 함유하는 반응기 또는 용융 베쎌에는 조절된 속도로 고화 시스템(3)에 전달하기 위한 펌프가 장착되어 있다.
혼합물의 냉각 온도는 혼합물의 융점보다 적어도 10℃ 이하 및 바람직하게는 당해 온도보다 15℃ 이하 및, 특수한 구현예에서, 융점보다 45℃ 이하에서 조절된다. 본 발명의 하나의 구현예에 따라서, 냉각 온도는 -195℃ 내지 45℃이고 바람직하게는 -10℃ 내지 5℃이다.
본 발명의 특수한 구현예에서, 용융 베쎌에는 용융된 매트릭스 필라멘트를 생산하기 위한 다수의 다이(3)가 배출구에 장착되어 있다. 이러한 필라멘트는 도 1에 기술된 바와 같이, 스테인레스-강 냉동된 회전 드럼 시스템(4)에서 접촉에 의해 연속적으로 고화된다. 접선으로 위치한 스크래퍼(5)는 고화된 필라멘트가 탈착되어 단편화될 수 있도록 한다.
단편화된 혼합물은 이후에 예비분쇄 시스템에 티핑(tipping)하기 전에 접촉 또는 대류에 의해 냉각된다. 고화된 매트릭스를 포함하는 혼합물을 예비분쇄함으로써 바람직하게는 40 mm 미만의 크기를 지닌 단편 및 특히 5 mm 미만의 크기를 지닌 단편을 수득하여, 분쇄기에 정확하게 공급하는 것이 가능하다. 이러한 목적을 위해, Retsch GM 로터(rotor), 망치 또는 나이프 예비분쇄기(knife premill) 또는 자아 파쇄기 예비분쇄기(jaw crusher premill), 예를 들면, Retsch 사에서 시판되는 BB 시리즈 죠 분쇄기(Jaw Crushers), 또는 액체 질소의 첨가로 냉각시킨 WAN CX 컨베이어 또는 임의의 다른 적합한 시스템과 같은 극저온 스크류 컨베이어를 사용할 수 있다. 특정의 고화된 혼합물은 부서지기 쉬우며 단일 단계에서, 그러나 상이한 속도로 동일한 기계 속에서 예비분쇄되고 분쇄된다.
최종 단계에서, 냉각에 의해 고화된 예비분쇄된 매트릭스는 분쇄(6)에 의해 분말로 감소된다. 이러한 최종 단계는 최종 생성물로서 소수성 분말 형태의 본 발명에 따른 제형을 수득하는 것을 가능하도록 한다. 다수의 분쇄기, 예를 들면, 망치, 나이프, 회전자(rotor), 볼(ball) 또는 제트 분쇄기(jet mill)를 사용할 수 있다. Hosokawa Alpin AG사로부터의 APP® 분쇄기, Fitzpatrick 사로부터 시판되는 FS®, L1A® 및 M5A® 분쇄기, 또는 Retsch 사로부터의 SM, ZM 및 GM 시리즈 분쇄기가 언급될 수 있다. 왁스성 매트릭스의 분쇄를 용이하게 하기 위하여, 본 발명의 바람직한 시행은 매트릭스를 냉각하여 경화시키고 이를 부서지기 쉽도록 하는 것으로 이루어진다. 이러한 작동은 분쇄 단계 전 또는 동안에 일어난다.
동결분쇄는 특허 제FR2550961호에 기술된 바와 같이, 당해 분야의 기술자에게 잘 공지된 기술이다. 많은 분쇄 시스템은 액체 질소 또는 카디스(cardice)로 냉각시키기 위한 특수 장비, 예를 들면, Fitzpatrick Co 또는 Retsch 사에 의해 제안된 분쇄 공급 시스템을 수용할 수 있다. 특정의 공급 시스템이 또한 혼합물을 냉각시키기 위해 사용될 수 있다. 언급될 수 있는 예는 액체 질소의 첨가로 냉각된 WAM CX 컨베이어이다. 분쇄 결과 수득된 입자상 매트릭스 분말은 직접 포장할 수 있다. 본 발명에 따른 분말은 5 μm 내지 3500 μm 및 바람직하게는 10 μm 내지 2500 μm의 입자 크기를 갖는다. 바람직한 구현예에서, 분말은 150 μm 내지 800 μm의 입자 크기를 갖는다.
본 발명에 따른 특수한 구현예에서, 활성제를 함유하는 용융된 혼합물을 고화시키고 문헌: Beteta and Ivanova in "Cool Down with Liquid Nitrogen", CEP September 2015에 기술된 극저온화(cryopelletization)를 통해 분쇄 전에 단편화시킬 수 있다. 예로써, CES 사로부터의 Cryogenic Pelletizer 기계를 사용할 수 있다. 이러한 기술에 따라서, 용융된 매트릭스로부터 고화된 수 밀리미터의 펠렛(pellet)을 수득한다. 이러한 단계에 이어 분쇄 단계가 온다.
다음의 실시예들은 제한되지 않으며: 이들은 단지 본 발명을 설명하기 위해 제공된다. 다음의 실시예들 중 일부의 경우, 맛-차폐 시험을 10명의 개체(individual)의 샘플에서 수행하였다. 시험 생성물은 절대 흡수되지 않는다.
결과는 다음의 기준에 따라 나타낸다:
1: 활성 성분의 맛은 검출되지 않는다,
2: 활성 성분의 맛은 거의 인지되지 않는다,
3: 활성 성분의 맛이 검출된다,
4: 활성 성분의 맛이 여전히 허용가능하다,
5: 활성 성분의 맛이 허용될 수 없다.
시험 값은 10의 최대 등급 밖에 대해 수득된 등급의 평균을 취함으로써 계산한다.
실시예 1: 산성 매질 속에서 불안정한 벤즈이미다졸 유도체를 함유하는 위-내성 제형(BZ-AT)의 제조. 본원에서 (BZ)로서 지칭된 유도체는 2-([4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸설피닐)-1H-벤조[d]이미다졸이다.
조성:
- 트리글리세라이드의 Captex® 혼합물(Abitec company) 69.2 g
- DUB PP 트리글리세라이드(Stearinerie Dubois) 10 g
- BZ(Sigma): 20 g
- 활석(Cooper) 0.5
- 탄산수소나트륨(Cooper) 0.2 g
- 실리카(Aerosil) 0.1 g
최고 융점을 지닌 화합물인, DUB PP 트리글리세라이드를 500 ml 들이의 자동온도조절 장치로 조절된 반응기 속에서 55℃로 되도록 한 다음, 다양한 화합물을 최대 융점으로부터 최저 융점까지 점진적으로 가한다. 혼합물의 온도를 서서히 강하시킨 다음 45℃에서 유지시킨다. 조성물의 첨가 동안에, 3-블레이드 임펠러(three-blade impeller)의 교반 속도는 100 rpm이다.
BZ를 마지막으로 가한다. 지질 상의 이러한 활성제의 분산은 6000 rpm의 속도에서 T25 Turrax 브랜드 터보믹서 교반 시스템을 사용하여 수행한다. 매트릭스는 이온도가 -10℃로 유지되는 스테인레스-강 플레이트 위에 부어서 고화시킨다. 35 nm의 평균 크기를 지닌 회수된 단편을 예비분쇄한 다음 다음의 조건 하에서, 카디스와 함께 충전된 Retsch GM200 나이프 분쇄기를 사용하여 분쇄한다:
예비분쇄: 1500 rpm에서 20초
분쇄: 3000 rpm에서 70초
이렇게 수득된 입자는 342 μm의 평균 크기를 갖는다.
HPLC 검정 방법을 통한, 0.1 N 염산 용액 속에서 입자의 안정성의 측정:
컬럼(ProntoSIL, Bischoff, Germany): C18, 5 μm, 120 Å, 4.6 x 150 mm,
이동 상: 메탄올, 65%/10 mM Na2HPO4, 35%,
유동 속도: 1.00 mL/min,
온도: 20℃(온도조절장치),
검출: UV (λ = 310 nm)
투입 용적: 20 μL.
안정성은 500 ml의 용적 및 20 mg의 BZ의 경우 25℃에서 0.1 N HCl 매질 속에서 측정한다. 도 2에 수집된 결과는 초기 용량의 퍼센트로 나타낸다.
실시예 1에서 제조한 BZ(BZ-T5)는 120분의 항온처리에서 8% 미만의 분해를 나타낸다. 비-제형화된 BZ(BZ, ◆)의 분해는 100%이다.
동물에서 위보호 및 예비 생체이용률의 시험. 본 시험에서, 본 실시예에 기술된 바와 같은 본 발명에 따른 BZ-AT 제형 및 BZ의 보호되지 않은 형태의 보호 용량을 비교한다.
각각의 제형을 체중이 175 내지 250g인 수컷 스프라그-다울리 랫트(Sprague-Dawley rat)에게 경구 투여한다. 시험은 다음의 수용액 속에서 10 mg/ml에서 취한 순수한 BZ 및 BZ-AT 형태로 수행한다:
- 슈크로즈 65 g
- 나트륨 메틸 파라-하이드록시벤조에이트 0.015g
- 나트륨 프로필 파라-하이드록시벤조에이트 0.03 g
정제수 100 ml가 되게 하는 적량
투여될 수 있는 용적을 4 mL/kg의 용량, 즉, 40 mg/kg의 BZ가 달성될 수 있도록 하는 각각의 동물의 함수로서 조절한다. 투여는 절식된 동물에서 경구적으로 수행한다. 결과는 하기 표 1에 수집한다.
Figure pct00001
실시예 2: 다중불포화된 지방산, EPA 및 DHA를 함유하는 맛-차폐된, 위-보호된, 안정화된 어류 오일(fish oil)을 함유하는 분말의 제조. 어류 오일과 고 용량의 노르웨이산 대구 간 오일을 함유하는 2.5 kg의 입자의 제조를 위해 주어진 실시예.
조성:
스테아르산 0.61 kg
PPM1 트리글리세라이드(Stearinerie Dubois) 1.24 kg
어류 오일(Solgar Norwegian Cod Liver Oil) 0.625 kg
활석 0.020 kg
실리카 0.005 kg
최고 융점을 지닌 화합물을 5 리터들이의 온도조절 장치로 조절된 반응기 속에 이의 융점보다 3℃ 높게 둔 다음, 다양한 화합물을 최고 융점으로부터 최저 융점으로 서서히 가한다. 혼합물의 온도를 서서히 강하시킨 다음 수득된 신규 혼합물의 융점보다 3℃ 높게, 본 예에서는 48℃에서 유지시킨다. 어류 오일을 마지막으로 가한다. 용융된 왁스 상 속의 이러한 구성성분의 분산은 앵커-형의 축이 장착된 교반 시스템을 사용하여 200 rpm의 속도에서 수행한다. 이후에 교반은 T25 Turrax 터보믹서를 사용하여 4500 rpm에서 6분 동안 수행하여 완전한 분산액을 수득한다.
매트릭스는 온도가 4℃가 되는 회전 실린더 상에 부음으로써 고화시킨다.
평균 크기가 4 mm인 회수된 단편을 이후에 카디스로 냉각시킨다. 혼합물을 예비분쇄시킨 다음 스테인레스 강 Retsch GM 나이프 분쇄기를 사용하여 분쇄시킨다.
속도: 3000 (rpm),
시간: 90초,
입자 크기: 445 μm의 평균 직경.
이러한 어류 오일 분말을 이후에 맛 시험에서 평가한다. 맛 시험의 결과는 1.20의 평균 값을 제공한다. 평균 값은 2 미만이고: 오일의 맛은 검출불가능하다.
실시예 3: 불포화 지방산, EPA 및 DHA를 함유하는 맛-차폐되고, 위-보호된, 안정화된 어류 오일을 함유하는 풍미된 분말의 제조. 이러한 생성물은 식품 보충물 생산을 위해 의도된다: 고 용량의 노르웨이산 대구 간 오일과 함께 어류 오일을 함유하는 2.5 kg의 민트-풍미의 입자(mint-flavoured particle)의 제조를 위해 제공된 실시예.
조성:
- PPM1 트리글리세라이드(Stearinerie Dubois) 1.24 kg
- 스테아르산 0.608 kg
- 어류 오일(Solgar Norwegian Cod Liver Oil) 0.625 kg
- 활석 0.020 kg
- 실리카 0.005 kg
- 민트 풍미 0.002 kg
분말을 실시예 2에 기술된 프로토콜에 따라 제조한다. 수득된 분말은 1.2 점수를 지닌 어류 오일 맛의 검출의 부재로 특징화된다.
수득된 분말은 맛 시험에서 점수가 5인, 분명한 민트 맛에 의해 특징화된다.
실시예 4: 실시예 1에 따라 BZ와 함께 충전된 입자를 함유하는 경구-경로의 수-분산가능한 분말의 제조
조성:
- 실시예 1에 따른 BZ-AT 입자 100 g
- 만니톨 80 g
- 풍미 10 g
- 아스파르탐 8 g
- 크산탄 검(Xanthural 180) 2 g
조성물을 Turbula 분말 혼합기(WAB France) 속에 둔다, 혼합 후, 분말을 400 mg 단위의 사셰로 분할한다.
실시예 5: 안정화된 아스코르브산을 함유하는 입자의 제조.
조성:
- 수포시레(Suppocire) DM 트리글리세라이드(Stearinerie Dubois) 65 g
- 팔미트산(Sigma) 4 g
- 고체 파라핀(Sigma) 1 g
- 아스코르브산(Sigma) 30 g
최고 융점을 지닌 화합물을 자동온도조절 장치로 조절된 용기 속에서 이의 융점보다 3℃ 높게 되도록 한 다음, 다양한 화합물을 최고 융점으로부터 최저 융점으로 서서히 가한다. 화합물의 첨가 동안에, 3-블레이드 임펠러의 교반 속도는 180 ± 20 rpm이다. 교반은 첨가가 종료된 후 60초 동안 유지시킨다. 혼합물의 온도를 서서히 강하시킨 다음 수득된 신규 혼합물의 융점보다 5℃ 높게 유지시킨다. 아스코르브산을 마지막에 가한다. 이러한 구성성분의 분산은 T25 Turrax 브랜드 터보믹서 교반 시스템을 3000 rpm의 속도에서 3분 동안 사용하여 수행한다.
매트릭스는 온도를 -4℃에서 유지시킨 스테인레스-강 플레이트 상에 부어서 고화시킨다. 평균 크기가 15 mm 미만인 회수된 단편을 예비분쇄한 다음 -10℃에서 온도조절 장치로 유지시킨 IKA M20 분쇄기를 사용하여 다음의 조건 하에서 분쇄한다:
예비분쇄: 1500 rpm에서 30초,
분쇄: 6000 rpm에서 90초.
측정된 최종 입자 크기는 345 μm의 평균 입자 직경에 의해 특징화된다.
실시예 6: 실시예 2의 과정에 따른 위-보호되고, 안정화된 살아있는 효모 분말의 제조:
- DUB 트리글리세라이드(Stearinerie Dubois) 650 g
- 수포시레(Suppocire) CM 트리글리세라이드 100 g
- 스테아르산 50 g
- 건조된(desiccated) 사카로마이세스 세레비지아에 720 g
- 소수성 실리카 5 g
수득된 분말은 다음의 특징을 갖는다:
- 입자 크기 = 910 μm,
- 살아있는 세포의 농도:
- 초기 분말: 2.8×1010 CFU/g,
- 효모를 함유하는 매트릭스 분말: 1.72×1010 CFU/g.
본 발명은 본원의 상기 기술된 것보다 다수의 변형 및 적용에 적용시킬 수 있다. 특히, 달리 나타내지 않는 한, 본원의 상기 구현예 각각의 다양한 구조적 및 기능적 특징은 서로 조합되고/되거나 엄격하게 및/또는 불가분하에 연결되지만, 대조적으로 단순히 병치된 것으로 고려되지 않아야 함은 말할 필요가 없다. 또한, 본원의 상기에 기술된 다양한 구현예의 구조적 및/또는 기능적 특징은 임의의 상이한 병렬 또는 임의의 상이한 조합의 대상을 구조적으로 또는 부분적으로 형성할 수 있다.

Claims (12)

  1. 적어도 하나의 활성 성분의 소수성 위-보호된 제형(hydrophobic gastro-protected formulation)으로서, 크기가 5 μm 내지 3500 μm인 고체 입자의 형태이고, 제형의 고체 입자가:
    - 왁스성 매트릭스를 형성하는 적어도 하나의 왁스성 부형제; 및
    - 농식품용 활성 성분, 수의학용 활성 성분, 프로바이오틱용 활성 성분 및 약제학적 용도용 활성 성분으로 형성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 활성 성분을 포함하고;
    고체 입자가 엄격하게 소수성, 비-흡습성(non-hygroscopic), 비-주사가능성이고, 물(water)이 없고, 계면활성제가 없으며, 유화제가 없고, 용매가 없으며, 전단-감소 중합체(shear-thinning polymer)가 없고;
    고체 입자가 15℃ 내지 60℃의 융점을 가지며;
    상기 적어도 하나의 활성 성분은 0.2% 내지 85%의 질량 비로 왁스성 매트릭스 속에 균일하게 분포되며;
    상기 고체 입자가 위 매질 속에서 상기 적어도 하나의 활성 성분을 보호하고 안정화시키기에 적합하고 장 매질 속에 분산될 수 있음을 특징으로 하는, 소수성 위-보호된 제형.
  2. 제1항에 있어서, 왁스성 매트릭스의 적어도 하나의 왁스성 부형제가 트리글리세라이드 및 이의 유도체, 야자 오일, 카나우바 왁스(carnauba wax), 칸델리아 왁스(candelilla wax), 에스파르토 잔디 왁스(esparto grass wax), 코코아 버터, 식물 왁스, 올리브 왁스, 벼 왁스, 수소화된 호호바 오일, 꽃의 순수 왁스(absolute wax), 밀납, 개질된 밀납, 폴리올레핀, 비-중화된 및 비-이온화된 지방산, 탄소 원자의 수가 4 내지 30인 직쇄 지방산, 예를 들면, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산의 에스테르, 탄소 원자의 수가 4 내지 30인 직쇄 지방산의 에스테르 및 소수성 지질로 형성된 그룹 중에서 선택된, 소수성 위-보호된 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 지방산 및 지방산 에스테르로 형성된 그룹으로부터 선택된 왁스성 부형제(들)이 제형의 질량 당 0.5% 내지 85%, 바람직하게는 25% 내지 75%의 질량 비율로 존재하는, 소수성 위-보호된 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 10 μm 내지 2500 μm, 바람직하게는 150 μm 내지 800 μm의 크기를 지닌 소수성 고체 입자의 형태임을 특징으로 하는, 소수성 위-보호된 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 융점이 25℃ 내지 60℃, 바람직하게는 32℃ 내지 52℃임을 특징으로 하는, 소수성 위-보호된 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 한에 있어서, 적어도 하나의 활성 성분이 인산염 유도체, 칼륨 염, 사람 또는 동물 영양용으로 의도된 영양성분, 프로바이오틱 화합물, 효모, 생물학적으로 활성인 화합물, 풍미제, 약제학적으로 활성인 화합물, 항암 화합물, 소염 화합물, 면역조절성 화합물, 면역억제성 화합물, 항생제 화합물, 저지방혈증성 화합물(hypolipaemic compound), 혈전억제 화합물, 양성자-펌프-억제 화합물(proton-pump-inhibiting compound), 수의학용 화합물, 백신, 알칼로이드, 올리고뉴클레오타이드, 카로테노이드, 유리-라디칼 스캐빈저, 하이드록시산, 색소에 작용하는 분자, 비타민 및 프로비타민 A, B, C, D, E 및 PP 및 이의 에스테르, 안료, 카본 블랙, 금속 산화물, 철 및 구리 염, 및 알루미늄 및 은 염으로부터 선택된, 소수성 위-보호된 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 사셰(sachet) 속의 분말, 정제, 동결에 의해 수득된 로젠지제(lozenge), 겔 캡슐, 웨이퍼 캡슐(wafer capsule), 물을 첨가함으로써 병 속에서 액체 조성물을 재구성시키기 위한 분말의 형태의 즉시 사용형(ready to use)임을 특징으로 하는, 소수성 위-보호된 제형.
  8. - a/ 상기 적어도 하나의 왁스성 부형제를 교반하면서 용융시킨 다음, 온도를 왁스성 매트릭스의 융점보다 3℃ 높은 온도로 감소시킴에 의해 왁스성 매트릭스를 제조하는 단계,
    - b/ 용융된 왁스성 매트릭스 속에 상기 적어도 하나의 활성 성분(들)을 첨가 및 분산시키는 단계,
    - c/ 왁스성 매트릭스와 상기 적어도 하나의 활성 성분의 혼합물을 상기 혼합물의 융점보다 적어도 10℃ 이하인 온도로 냉각시킴으로써, 혼합물을 고화시키는 단계,
    - e/ 상기 적어도 하나의 활성 성분을 함유하는 왁스성 매트릭스의 융점 보다 적어도 20℃ 이하인 온도에서 고화된 혼합물을 기계적으로 분쇄하는 단계,
    - f/ 이로써 5 μm 내지 3500 μm의 크기를 갖는 고체 입자의 분말을 형성시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 제형의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 적어도 하나의 활성 성분을 함유하는 왁스성 매트릭스를 분쇄하는 단계 e/가 망치 분쇄기(hammer mill) 또는 나이프 분쇄기(knife mill) 또는 디스크 분쇄기(disc mill) 또는 죠 분쇄기(jaw crusher) 또는 볼 분쇄기(ball mill) 또는 제트 분쇄기(jet mill)를 사용하여 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 고화, 예비분쇄 및/또는 분쇄 단계가 카디스(cardice) 또는 액체 질소를 사용하여 냉각시킴으로써 수행되는 방법.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 왁스성 매트릭스를 냉각시키는 단계 c/가 고화된 왁스성 매트릭스를 탈착시키기 위한 접선 나이프를 포함하는 냉장된 회전 드럼 상에 왁스성 매트릭스를 붓고 이를 동시에 예비분쇄시킴으로써 수행되는 방법.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 e/가 액체 질소 또는 카디스 첨가하여 냉장시킨 스크류 컨베이어를 통해 공급된 분쇄기를 사용하여 수행함으로써, 단일 단계에서 예비분쇄 및 분쇄물의 공급을 가능하도록 함을 특징으로 하는 방법.
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