AT278244B - Verfahren zur Herstellung von festen Arzneizubereitungen, insbesondere Pillen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von festen Arzneizubereitungen, insbesondere Pillen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arzneizubereitungen aus einer Mischung eines aus einer oder mehreren Arzneisubstanzen bestehenden Wirkstoffes mit einer bei Zimmertemperatur festen, bei höherer Temperatur jedoch flüssigen Trägersubstanz,   z. B.   einem Fett. 



   Es ist bekannt, bei der Tablettenherstellung Fette als Trägerstoffe zu verwenden. Das übliche Verfahren umfasst ein Mischen des Fettes mit den andern Tablettenkomponenten, Verdampfen von allenfalls verwendeter Lösungsmittel oder Kühlen der auf diese Art hergestellten Mischung und ihre Umwandlung in eine Form, in welcher sie mittels herkömmlicher Tablettiermaschinen zu Tabletten gepresst werden kann. Ein Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, dass die so gepressten Körper nicht homogen sind. Ferner ist es in den nicht aussergewöhnlichen Fällen, in welchen eine zeitweilige Isolierung des Wirkstoffes vom Fett gewünscht wird, nicht möglich, eine solche Isolierung mit einem befriedigenden Sicherheitsfaktor zu gewährleisten. Diese Nachteile sind dadurch bedingt, dass bei der Tablettenherstellung relativ kleine Fettmengen verwendet werden müssen.

   Ein grosser Fettgehalt bewirkt, dass die gepressten Körper nicht genügend mechanische Festigkeit aufweisen oder die Neigung haben, unter der Wirkung von Wärme, welche durch Reibung während des Pressens erzeugt wird, an Vorrichtungsteilen zu haften und dadurch eine Produktionsunterbrechung verursachen. Anderseits ist es schwierig, kleine Fettanteile gleichmässig zu verteilen und darin die Arzneiteilchen einzubetten, um ein Produkt von zumindest einigermassen befriedigender Homogenität zu erzeugen. Demzufolge bilden auf diese Art hergestellte Arzneizubereitungen oft ein inhomogenes Granulat und/oder gepresste Tabletten, die mit kleinen Kanälen und Poren in einem solchen Ausmass durchsetzt sind, dass sie pharmazeutisch mehr oder weniger unannehmbar sind.

   In der Tablettenherstellung, bei welcher das Fett eine Schutzschicht bilden soll, können ernsthafte Probleme auftreten, die dem Umstand zuzuschreiben sind, dass die Struktur der Tablettenkörper nicht vollständig kontrolliert werden kann, so dass die darin befindlichen Wirkstoffe vorzeitig freigelegt werden und so auf die Schleimhäute eines solchen Arzneimittel einnehmenden Patienten schädigend einwirken. Dies kann beispielsweise bei üblichen Tabletten von mit Fett umhülltem Kaliumchlorid der Fall sein. 



   Ein anderes bekanntes Verfahren besteht darin, dass man Trägersubstanz und Wirkstoff auf hohe Temperaturen erwärmt, sie einer kräftigen mechanischen Behandlung unterwirft, und die resultierende Masse in Form einer dünnen Schicht auf einem kühlenden Band ausbreitet. Die Masse wird dann einem Mahlprozess unterworfen, bevor sie zu Tabletten gepresst wird. Der Mahlprozess stellt insofern ein beträchtliches Risiko dar, als er sämtliche zunächst nach diesem Verfahren erhaltene Einschlüsse von Arzneiteilchen in der Trägersubstanz zu zerstören trachtet, so dass man ein Produkt ähnlich demjenigen erhält, welches sich bei reinem Mischen von pulverisiertem Fett mit andern Tablettenbestandteilen und anschliessendem Pressen ergibt. 



   Gemäss einem weiteren bekannten Verfahren wird flüssiges Fett, welches das in der Schmelze verteilte Arzneimittel enthält, in eine Flüssigkeit eingetropft, deren Temperatur und Dichte so gewählt sind, dass sich die Tropfen während ihres Durchganges durch die Flüssigkeit verfestigen und so Pillen 

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 bilden. Dieses Verfahren wurde in einem beschränkten Ausmass,   z. B.   bei der Herstellung von Vitaminzusammensetzungen angewandt, fand jedoch keine stärkere Verbreitung in der Industrie, da es sehr strenge Anforderungen beispielsweise in bezug auf die verwendete Temperatur und die Form der Düsenköpfe stellt, wobei sich gleichzeitig die Beseitigung von unerwünschten Störungen im Flüssigkeitsfluss sehr schwierig gestaltet. 



   Alle diese Nachteile und Übelstände werden durch das erfindungsgemässe Verfahren überbrückt. 



    Erfindungsgemäss   erhaltene, tablettenähnliche Arzneizubereitungen sind homogen, da jedes Wirkstoffteilchen von Trägersubstanz eingeschlossen wird. Diese Trägersubstanz kann, wenn gewünscht, in sehr hohen bis fast 100% betragenden Anteilen verwendet werden, ohne dadurch den Herstellungsprozess unter den Bedingungen der industriellen Produktion zu beeinträchtigen. 



   Das Verfahren ist deshalb für die Einbettung solcher Arzneimittel sehr nützlich, welche nicht vorzeitig freigelegt werden sollen, insbesondere für die Einbettung von Kaliumchlorid in Fett. Der Wirkstoff kann aus einer oder mehreren aktiven Substanzen bestehen. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von festen Arzneizubereitungen, insbesondere Pillen, aus einer Mischung eines aus einer oder mehreren Arzneisubstanzen bestehenden Wirkstoffes, z. B. Kaliumchlorid, mit einer bei Zimmertemperatur festen, bei höherer Temperatur jedoch flüssigen Trägersubstanz, welche vorzugsweise eine oder mehrere Fettkomponenten, Fett oder andere fetthaltige Substanzen, oder Wachse oder thermoplastisches Material enthält.

   Es besteht darin, dass diese Mischung bei einer Temperatur bei welcher die Trägersubstanz eine den Wirkstoff in fein verteilter und/oder gelöster Form enthaltende Schmelze bildet, in einen   trogähnlichen,   von zwei, nahe zueinander angeordneten, rotierenden Walzen gebildeten Raum eingebracht wird, welche Walzen an ihren Mantelflächen mit der Grösse der herzustellenden Zubereitungen angepassten Hohlräumen zur Aufnahme der Schmelze versehen und gekühlt sind, wobei die Schmelze in die Hohlräume fliesst und diese anfüllt, während die Walzenoberflächen, um die Schmelze erstarren zu lassen, gekühlt werden, wonach die so erhaltenen Arzneizubereitungen aus den Hohlräumen entfernt und gewünschtenfalls einer Weiterbehandlung,   z. B.   durch Aufbringen einer Schutzschicht, unterworfen werden.

   Die den Wirkstoff enthaltende Schmelze kann erhalten werden, indem man entweder zuerst die Trägersubstanz und den Wirkstoff, während beide sich in einem festen, vorzugsweise fein verteilten Zustand befinden, miteinander mischt und dann die Mischung zu einer Schmelze erwärmt, oder indem man den sich in einem fein verteilten Zustand befindenden Bestandteil des Wirkstoffes einer vorbereiteten Schmelze der Trägersubstanz beigibt. 



   Die Erfindung soll an Hand einer Zeichnung ohne Einschränkung auf dieselbe näher erläutert werden. 



   Die Zeichnung zeigt einen schematischen Querschnitt durch die Vorrichtung, mittels welcher das nachstehend beschriebene Verfahren gemäss der Erfindung ausgeführt werden kann. Die Schmelze 
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 -7--,Mantelflächen mit   Aussparungen --4-- in   Form eines Kranzes versehen sind. Während sich die Walzen drehen, wird aus je einer Aussparung der Walzen eine Reihe von   Formen --4'-- gebildet.   Die Schmelze fliesst in diese   Formen --4'-- und   erstarrt dort, da die Walzen gekühlt werden.

   Wenn bei fortgesetzter Drehung der Walzen die   beiden "Formhälften" automatisch   auseinandergelangen, wird die erstarrte Masse in Form von tablettenähnlichen Arzneizubereitungen oder   Pillen --6-- abfallen.   Die   Pillen --6-- fallen   auf eine schräggestellte   Unterlage-5--.   Sie werden bei ihrem Auftreffen auf 
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 dieser, da die gegenseitige Bindung der Pillen sehr gering ist und daher leicht aufgehoben wird, sobald das Material erstarrt oder am Erstarren ist. Die Walzen werden durch Wasser oder ein anderes Kühlmittel gekühlt. Die Pillen verlassen die Walzen so, dass sie, mit oder ohne weitere Kühlung, entweder direkt verpackt und versandt oder, falls erwünscht, einer weiteren Behandlung,   z. B.   durch Auftragen eines Überzuges, unterworfen werden können. 



   Falls die Pillen nicht schon bei Körpertemperatur schmelzen sollen, ist es zweckmässig, dass die Trägersubstanz, z. B. Fett, eine Mischung von Fetten, andern fetthaltigen Substanzen oder Fettbestandteilen, eine Schmelztemperatur von über   37 C,   vorzugsweise über   40 C,   aufweisen. Am besten liegt die Schmelztemperatur nicht unter   43 C.   Es ist im allgemeinen vorteilhaft, wenn die Mischung nicht wesentlich über jene Temperatur hinaus erwärmt wird, welche gerade zur Bildung einer Schmelze ausreicht. An Stelle von oder zusammen mit einer oder mehreren fetthaltigen Substanzen oder fettartigen Substanzen kann die Trägersubstanz andere Substanzen, welche durch Erwärmung in 

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 den flüssigen Zustand übergeführt werden können, enthalten, z. B.

   Wachse und/oder Thermoplaste ; als Beispiel seien wasserlösliche Materialien, gebildet aus Polyäthylenglykolen (Carbowax) erwähnt. 



  Beispiele von Thermoplasten sind Polyvinylchlorid, Polyäthylen, Polypropylen, Polyamide, Polystyrol, Polyvinylidenchlorid,   Akrylnitril-Butadien-Styrol,   Akrylnitril-Styrol. Auch andere organische Substanzen wie z. B. Harnstoff, Urethan und Paraffin können verwendet werden. Beispiele von Fetten, welche   erfindungsgemäss   Verwendung finden können, sind erstarrte pflanzliche Fette, wie   z. B.   erstarrtes Rübenöl. Beispiele für andere fetthaltige Substanzen oder Fettbestandteile sind Stearinsäure, Palmitinsäure u. a. Fettsäuren ; auch Cetylalkohol, Cetylazetat und/oder Stearylalkohol können verwendet werden. Selbstverständlich müssen alle diese Trägersubstanzen pharmazeutisch annehmbar sein. 



   Einer der zahlreichen Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass es, ungeachtet der Anteile, in welchen der Wirkstoff und die Trägersubstanz verwendet werden, erfolgreich ausgeführt werden kann. Man ist daher frei und durch keine technischen, bei bekannten Herstellungsverfahren auftretenden Schwierigkeiten daran gehindert, um den Wirkstoff in derjenigen Konzentration, welche für den jeweiligen Fall am besten ist, beizufügen. Wie vorstehend erwähnt, ergeben sich auch dann keine technischen Schwierigkeiten, wenn der Trägersubstanzanteil fast   100%   erreicht ; in der Regel ist es jedoch erwünscht, den Wirkstoff in Konzentrationen von wenigstens   0, 5%,   vorzugsweise wenigstens 2% beizufügen, so dass der Anteil der Trägersubstanz in der fertigen Pille maximal 99, 5%, vorzugsweise höchstens 98% beträgt.

   Anderseits ist es ohne weiteres möglich, Pillen herzustellen, die einen Wirkstoffgehalt von 80%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Pille, aufweisen und trotzdem einen wirkungsvollen Schutz des Wirkstoffes durch die Trägersubstanz aufrechterhalten. 



  In gewissen Fällen können höhere Konzentrationen an Wirkstoff (bis zu 90%) verwendet werden. Der Schutz ist, auch wenn das Verhältnis Wirkstoff zu Trägersubstanz hoch ist (70 bis   90%   Wirkstoff) dennoch wirkungsvoll, da der Wirkstoff einheitlich im Träger verteilt ist. Dies ist einerseits auf den Umstand   zurückzuführen,   dass die Mischung geschmolzen wurde, so dass jedes einzelne Teilchen mit einer eigenen Schutzschicht aus der schützenden Trägersubstanz, sofern nicht vollständig darin gelöst, versehen worden ist, und anderseits dadurch bedingt, dass der Schutzüberzug durch einen nachfolgenden Mahlvorgang nicht zerstört worden ist. Derart hochkonzentrierte Zusammensetzungen sind   häufig   erwünscht, da sie die orale Verabreichung erleichtern. 



   Die Trägersubstanz und der Wirkstoff werden in denselben Proportionen gemischt, in welchen sie in der fertigen Pille gewünscht werden. Ihre Konzentrationen können demzufolge genau vorbestimmt werden. Darüber hinaus ist die Grösse der Arzneizubereitungen bei dem Verfahren der Erfindung vorbestimmt, ohne dass es nötig ist, tropfendosierende Düsen zu verwenden, und ohne das Risiko einzugehen, Erzeugnisse herzustellen, welche die Nachteile der konventionellen Granulate und Tabletten gemäss den bekannten Verfahren aufweisen. 



   Beim vorerwähnten Mischvorgang soll der Wirkstoff als feines Pulver vorliegen,   z. B.   mit einer Teilchengrösse von 15 bis 100 Mikron, vorzugsweise 20 bis 50 Mikron. Er kann auch in Form einer durch Ausfällung erhaltenen mikrokristallinen Masse vorliegen. Sehr gute Resultate wurden mit mikrokristallinem KC1 oder mit KC1-Pulver einer Teilchengrösse von 15 bis 100 Mikron erzielt. 



   Wenn gewünscht, können der Mischung auch inerte Füllstoffe beigegeben werden. Um die gleichmässige Verteilung des Wirkstoffes zu erleichtern, ist es oft zweckmässig, speziell wenn nur kleine Mengen an Wirkstoff in der Pille vorliegen sollen, zuerst den Wirkstoff oder die Wirkstoffe mit einem Füllstoff zu mischen und die so erhaltene erste Mischung mit der Trägersubstanz zu vermengen. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von festen Arzneizubereitungen, insbesondere Pillen, aus einer Mischung eines aus einer oder mehreren Arzneisubstanzen bestehenden Wirkstoffes, z. B. Kaliumchlorid, mit einer bei Zimmtertemperatur festen, bei höherer Temperatur jedoch flüssigen Trägersubstanz, welche vorzugsweise eine oder mehrere Fettkomponenten, Fette oder andere fetthaltige Substanzen, EMI3.1 Mischung bei einer Temperatur, bei welcher die Trägersubstanz eine den Wirkstoff in fein verteilter und/oder gelöster Form enthaltende Schmelze bildet, in einen trogähnlichen, von zwei, nahe zueinander angeordneten, rotierenden Walzen gebildeten Raum eingebracht wird, welche Walzen an ihren Mantelflächen mit der Grösse der herzustellenden Zubereitungen angepassten Hohlräumen zur Aufnahme der Schmelze versehen und gekühlt sind,

   wobei die Schmelze in die Hohlräume fliesst und diese anfüllt, <Desc/Clms Page number 4> während die Walzenoberflächen, um die Schmelze erstarren zu lassen, gekühlt werden, wonach die so erhaltenen Arzneizubereitungen aus den Hohlräumen entfernt und gewünschtenfalls einer EMI4.1 der Trägersubstanz in einem Anteil von mindestens 0, 5%, vorzugsweise mindestens 2%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Wirkstoffes und der Trägersubstanz, beigemischt ist. EMI4.2 Wirkstoff in Form eines Pulvers mit einer Teilchengrösse zwischen 15 und 100 Mikron, vorzugsweise zwischen 20 und 50 Mikron, beigefügt ist.