JPS638327A - ペレツトから構成されるモ−ルデイング - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ペレットから作られたモールディングに関す
る。

経口投与デボ製剤の分野では、活性物質を含有する徐放
性ペレットが重要な位置を占めている。

通常、これらのペレットは、差し込み式ゼラチンカプセ
ルに充填されていて、患者はそれを開けずに服用する。

この投与剤型の主たる欠点は、徐放性薬剤の用量の変動
は、１１ＩｌｉＩの差し込み式カプセルに含有される用
量の整数倍という意味でのみ可能なことである。その薬
剤のはんばな巾をυｌｌ２Ｉｌされた条件下に投与する
こと、すなわち予め定められた再現性ある用量を患者に
投与することは不可能である。余りの薬剤が安全に保持
されるという保証はない。

さらに、薬剤の安全性という点から、差し込み式カプセ
ルの多くには安全シールが施こしてあって、間（プると
カプセルが壊れるようになっている。

カプセルは異物感を生じるので、多くの患者は、市販ゼ
ラチンカプセル剤型の薬剤の川下には著しい不快感をも
つ。この感じがきわめて強く、ｌｌｌ上下機構完全に停
止してしまうことさえある。このような場合には、カプ
セルを少量の水に溶解し、放出されたペレットを水性懸
濁剤として囁むのが便利である。しかしながら、これは
広く知られてはいないが、市販のピラチンカプセルは室
温で水には溶けない。

本発明の技術分野においては、ペレットを圧縮して錠剤
を形成できないことはよく知られている。

この目的に必要になる圧縮装置の高圧では、ペレット本
体と少なくとも一部が破壊され、ペレットの活性物質放
出性に悪影響を生じる。打錠に必要な高圧に耐えるペレ
ットを開発する試みもこれまでに２．３あるが、コーテ
イング材やペレットの選択に厳しい制限が必要になる（
ＤＥ−△−２３３６２１８参照）。

本発明の目的は、打錠のために通常要求されるような高
圧を加えない方法で製造できる、ペレットから構成され
たモールディングを提供するにある。

本発明の目的はまた、１回ないし数回分割することがで
き、このように細分化してもペレットの特性、たとえば
徐放性が維持されるような、ペレットから構成される医
薬剤型を提供することにある。

本発明の目的は、また、許容される時間内に水性メジウ
ム中で１ｆ１１壊してペレットを放出する、ペレットか
ら構成される医薬剤型を提供することにある。

本発明の目的は、ペレットを可融性マトリックス内に包
理したモールディングに、所望により細分化を容易にす
る手段たとえば割線を設けることによって達成される。

可融性マトリックスの語は、その製造過程において、熔
融物の固化または粉末性材料の仮焼く短時間の加熱）の
いずれかによって、固められるマトリックスに関する。

本発明における七−ルディングの詔は、錠剤様またはカ
プセル様の形状のみでなく、ある形状を形成し、経口投
与に適したすべての態様を包含するものである。

本発明におけるモールディングの場合、ペレットの外皮
の安定性とかペレットの大きさに関し、限定的な要求は
ない。慣用の糖衣錠製造方法またはコーティング方法で
製造されたすべてのペレットが適当である。非遅延性（
すなわち、直ちに溶解する）ペレット、胃液抵抗性コー
ティングを施こしたペレット、徐放性ペレットが包含さ
れる。

マトリックスは結合剤からなり、適当であれば、医薬に
慣用される添加剤を加えることもできる。

結合剤は、水溶性であるかまたは少なくとも水乳化性で
なければならない。これはｐｌ＋依存性であってもよい
。融点は１００℃以下であることが好ましい。

好ましい結合剤は、たとえばマニトール、キシリｌ−−
ルもしくはソルビトールのような糖アルコールおよびそ
れらのエステル、食品に適した酸、たとえば酒石酸、ク
エン酸、リンゴ酸、ラクチドもしくは乳酸、脂肪酸およ
びそれらのモノグリセリドもしくはジグリセリド、糖混
合物、たとえば単糖類もしくは複動類またはグルコース
シロップ、モノグリセリドもしくはジグリセリドおよび
それらの誘導体、または上記物質の混合物である。

高融点の補助剤の場合は、融点が１００℃以下の共融混
合物を使用するのが好ましい。

可融性マトリックスに適当な結合剤は、文献中で基剤混
合物（Ｂａｓｉｃ　Ｍｉｘ　）とも呼ばれている庶糖、
乳糖、ソルビトール、デンブンシＯツスおよび水の混合
物である。Ｂａ５ｉｃ　Ｍｉｘは軟化点５５〜９０℃、
残留水分含量的０．５〜２％のガラス状物質である。

とくに好ましい結合剤はポリエチレングリコール、り、
！：　エバ固化点２５℃〜６０℃のＰｏｌｙｗａｘ　１
５００、ＰＯＩｙｗａＸ　６０００またはＰｏｌｙｗａ
ｘ　２０　。

０００である。

結合剤としてポリエチレングリコールを含有する本発明
のモールディングｔま好ましい態様である。

このモールディングは水性メジウム中で短Ｕ）間内に急
速に崩壊し、ペレットは１種の水性懸濁剤として不快感
なく川下できるからである。

結合剤の選択の際の他の基準に（よ、ペレットの徐放ポ
リマー外皮との適合性がある。

以下に記載する製造方法は、本発明にＪ：る七−ルディ
ングの製造に適当である。

（の　文献公知の方法で製造され、徐放性コーディング
を施こしたペレットを適当な鋳型に導入し、ついで適当
量の熔融結合剤を鋳型中に７↑ぐ。医藁用補助剤を含有
していてもよい結合剤の吊は、ペレットの吊に対して５
〜５０重最％、りｆましく１よ１０〜２５重量％である
。材料が冷却したとき、完成したモールディングを鋳型
から取り出し、包装する。必要ならば、剥離剤を予め鋳
型に適用し、取り出しを容易にすることもできる。適当
な鋳型は、冷却したときにモールディングが簡単にはず
せる鋳型である。

（ハ）　本発明の別法によれば、すでに徐放化したペレ
ットに適当な厚さに結合剤を連用する。これはたとえば
、糖衣がけと同様にして実施できる。結合剤層の厚さは
、主としてペレットの大きざに依存し、簡単な実験で決
定できる。使用される結合剤の恒は一般に、ペレットの
吊に基づいて、５〜５０重量％、好ましくは１０〜２０
重量％である。

結合剤でコーティングしたペレツｌ〜を鋳型に導入し、
短時間加熱してたがいに結合させる。この間、結合剤は
短時間、少なくとも表面は熔融する。

結合剤の熔融に必要な熱は、適当に設ｚ１された鋳型の
場合、鋳型を介して適用され、適当であればさらに冷却
装置も付ずことができる。熱を鋳型を介して適用するこ
とが不可能であれば、熔融に必要なエネルギーは外部か
ら、たとえばマイクロウェーブ照射または加熱装置たと
えば単純なオーブンによって適用できる。この場合ｌよ
、ペレツ１−の徐放性層が過剰の加熱によって損（セさ
れないようにすることだけ注意する。

（ｃ）　本発明の別の方法によれば、徐放性ペレットを
結合剤と混合し、混合物を鋳型内に導入づ′る。−以下
の処理は（ハ）と同様にして行われる。

（ロ）　本発明のさらに別の製造方法によれば、常法に
よって徐放化したペレットを結合剤とともに鋳型中に導
入する。加熱すると、発泡剤が分解してペレット間に結
合剤が均一に分（Ｕｉ　シ、これを冷却１すると所望の
モールディングが１ｑられる。適当な発泡剤は、医薬と
して安全で、分解点が結合剤の融点の範囲内にある化合
物である。また、低沸熱溶媒、たとえば、炭化水素、ハ
ロゲン化炭化水素、パーハロゲン化炭化水素おにびアル
コールら、それが徐放性コーティングと適合性を有する
ことを条件に適当である６特別に設計した鋳型を使用す
る場合には、不活性気体たとえば圧縮空気または窒素も
発泡剤として使用することができる。

モールディングの、とくに上記方法（ハ）および（０の
場合の１ノロ熱（仮焼）は、ペレットがゆるくつまって
いるのを軟化し、容易がわずかに減少する。

ひび割れを回避し、均一な外観を達成するためには、ま
だ温い間に七−ルディングに軽い圧力をかけ、所望の鋳
造作用を助ける。しかしながら、ペレットどくに徐放性
コーティングを施こしたペレットが１０傷を受けないよ
うにかける圧力を軽度に−りるのは当然である。鋳型の
適当な態様には、すき間をなくすために短時間撮動させ
るように【ノたものちある。

本発明の装造り法の特殊な実施態様としては、熟成型プ
ラスチックフィルム（発泡性ホイルとも呼ばれる〉にモ
ールディング用の適当な凹みを設（プ（さらに割線を作
る形状も必要に応じて加える）、使用してもよい。

これらのフィルム（ホイル）の充填およびモールディン
グの製造は、（２）〜ゆに記載した本発明の方法のひと
つで、同時に鋳型としてフィルムを用いることにより実
施される。モールディングが冷１１　したら、フィルム
をアルミニウムホイルでシールする。必要な場合には、
アルミニウムホイルを通してモールディングを圧縮する
。

方ｒ人（ハ）、（つまたは（ロ）によって製造し！ごモ
ールディングは、使用した結合剤の量によっては平ｊ（
１な表面をもたないが、これは活性物質の放出特性には
影響しない。

方法（ハ）で１したｔ−ルデイングは多孔性の内部構造
を有する。ペレットの間の結合剤はいくつかの点で接触
していることになる。したがって、このようなモールデ
ィングは、水や関連消化液がより速やかに浸透して結合
剤を溶解するので、崩壊性が浸れている。

所望により、モールディング上にさらに結合剤またはラ
ッカーを適用することにより、はぼ均一な表面を１９る
こともできる。

特殊な態様では、本発明のモールディングにさらに胃液
抵抗性または徐放化作用をもつラッカーのコーティング
を施こすこともできる。

特殊な態様においては、胃液抵抗性の結合剤を使用し、
ペレットの放出は小腸の通過中にのみ起こるようにづ”
ることちできる。

モールディングを分割するための手段、たとえ（、ｆ割
線は、適当な形状の鋳型を使用するか、またはのらに加
熱器具によってもしくはまだ軟い間すなわら冷ｆＪ］　
Ｌない間に適当に設計された器具によってモールディン
グを処理することで適用できる。

本発明の、ペレットから作られたモールディングの重要
な利魚は、本発明の製造方法の過程でペレツ１−がいか
なる刷緘的１ζ）１ｔ３ら受けないこと、またし−ルデ
イングをｌＪ）　；’１１したのちも完全に特性を柑１
与していることである。ららろノυ、ペレットから作ら
れＩＪ本発明の七−ルディングは、徐放１４あるい（よ
胃液ｆ１ｔ　１７ｃ　（’ｌ二］−ディングを施こされ
ていなくてもよい。

以１川こ例示−リ−る態様は、本発明をさらに説明する
！こめのしのであって、その記載に本発明を限定するも
のではない。

例１に示Ｊ−剤型は、慣用方法によって徐放化されたベ
レツ１へを用いＬ￥Ｊ造された。

例１ 第１図参照：このバッチからのペレツ１〜は発泡性ホイ
ルのカプセル用ウェル中に導入し、Ｐｏｌｙｗａｘ　６
０００を注ぐ。

第２図参照：同一バッチからのペレットをＰｏｌｙｗａ
ｘ　６０００の粉末と１＝１の割合で混合し、カプセル
様の鋳型に導入し、６５℃で熔融し、−緒におさえつけ
る。冷却後、鋳型を除く。

第３図：割線の一例を示す。

第４図二同−バッチからのペレットを２０％Ｐｏ１ｙｖ
ａｘ　２０　、０００とともにビーカー中で加熱し、固
化が完了するまでガラス（令で撹ＩＴづる。

Ｐｏ　ｌ　ｌ／ＷａＸでコーディングされたベレツｌ〜
を」ダ部４５よび下部からなるカプセル様鋳へ°！に導
入し、約６５℃に徐々に加ＰＪ！、１Ｊ−る。この過程
で鋳ｙ１を徐々にたがいに押しつける。冷ＮＩ後、鋳型
を除く。

第５１’Ｕ：１５〜２０％のＰｏｌｙｗａｘ　２０　、
０００と少量の炭酸水本アンモニウムを鋳型の下半分に
おき、ついでベレツ１〜を導入する。複数１ｌｉａの孔
部を右ツる鋳型上部を下部に押しつけ、約６５°Ｃで仮
焼を行う。過剰のガスおにびｐｏ　＋　ｙｗａｘは排出
できる。

第６図；４に記載したと同様にしてモールディングを製
造する。上部モールディングは２０％、下部−Ｅ　−／
Ｌ／　ティ：／グは３０％のＰｏｌｙｗａｘ　２０　、
０００を含有する。

図面はモールディングの拡大図である。

上述の例に加え、本発明の分割可能なモールディングが
様々な形状をとれることを明示するために、ロッド状の
モールディングを製造する。

例２ ０．６１〜０，７１ｒＩｖｎの篩両分に相当するブラセ
ボペレットに、糖衣パン中で２０重量％のポリエチレン
グリコール１５００のコーティングを施こした。

鋳型は、アルミニウム性の精密操作ロッドパターンを用
い、シリコンゴムからのＶ！造により製造する。

上記ペレットをマイクロウェーブオーブン中で直接仮焼
し、鋳型を手で軽く押えると、第７図に示すロッドが１
９られる。

空隙を防ぐため、ペレツ１〜とさらにポリエチレングリ
コール粉宋の外相からなるし一ルデイングも製造される
（第８図）。

プラスチックの弾力性鋳型でし、アンダーカットを有す
るモールディングの製）告が可能である（第９図）。

第１０図は、本発明のモールディングの様々な可能な態
様の一部である。

【図面の簡単な説明】

第１図から第９図までは、粒子構造を示す写貞であって
、いずれも本発明のモールディングの−・態様を示す図
である。第１０図は本発明のモールディングの一態様を
示す見取り図で必る。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）活性物質を遅延制御放出性に含有するペレットか
   ら構成され、それを薬理学的に耐容性のある結合剤の可
   融性マトリックス内に包含するモールディング
2. （２）細分化のための手段を包含することを特徴とする
   特許請求の範囲第１項に記載のモールディング
3. （３）モールディングは水性メジウム中で容易に崩壊し
   、ペレットを放出することを特徴とする特許請求の範囲
   第１項または第２項のいずれかに記載のモールディング
4. （４）結合剤は水溶性または水乳化性であることを特徴
   とする特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれか
   に記載のモールディング
5. （５）結合剤はポリエチレングリコールであることを特
   徴とする特許請求の範囲第４項に記載のモールディング
6. （６）結合剤は胃液抵抗性であることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項または第２項のいずれかに記載のモー
   ルディング
7. （７）胃液に抵抗性のラツカーでコーティングされてい
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項または第２項
   のいずれかに記載のモールディング
8. （８）多孔性の内部構造を有することを特徴とする特許
   請求の範囲第１項から第７項までのいずれかに記載のモ
   ールディング
9. （９）（ａ）ペレットを鋳型内に導入し、ついでこれに
   熔融した結合剤を注いで満たすか、 （ｂ）ペレットを結合剤でコーティングし、これを鋳型
   に入れ、ついで短時間加熱するか、 （ｃ）ペレットを結合剤と混合し、これを鋳型に入れ、
   ついで短時間加熱するか、または、 （ｄ）ペレットを結合剤および発泡剤とともに鋳型内に
   導入し、ついで短時間加熱することを特徴とする、活性
   物質を遅延放出型に含有するペレットから構成され、そ
   れを薬理学的に耐容性のある結合剤の可融性マトリック
   ス内に包含するモールディングの製造方法
10. （１０）ひび割れを回避し、均一な外観を達成するため
    に、まだ温かいうちにモールディングに軽度の圧力をか
    け、成型作用を補助することを特徴とする特許請求の範
    囲第９項に記載の製造方法
11. （１１）熱成型鋳型（発泡性ホイルウェル）を鋳型とし
    て使用することを特徴とする特許請求の範囲第９項また
    は第１０項のいずれかに記載の製造方法