FI94313B - Menetelmä valmistaa farmaseuttiseen käyttöön tarkoitettu muotokappale pelleteistä - Google Patents

Description

9431 3

Menetelmä valmistaa farmaseuttiseen käyttöön tarkoitettu muotokappale pelleteistä - Förfarande för framställning av ett för farmaceutiskt bruk avsett formstycke av pelletar 5 Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmaseuttiseen käyttöön tarkoitettu muotokappale pelleteistä, joista tehoaineen vapautuminen on hidastettua ja kontrolloitua, sulatettavassa, farmakologisesti sopivasta sideaineesta muodostetussa matriisissa.

10

Hidastetuilla tehoainepitoisilla pelleteillä on tärkeä asema peroraalisten depottimuotojen joukossa. Tavallisesti nämä pelletit täytetään gelatiinipistokapseleihin, jotka potilaat ottavat avaamatta. Tämän applikointimuodon eräs 15 suuri haitta on, että hidastetun lääkeaineen joustava annostus on mahdollista vain pistokapselin yksittäisannok-sen kokonaisluvullisina monikertoina. Potilaat eivät voi ottaa lääkeainetta jaettuina määrinä kontrolloiduissa olosuhteissa, so. etukäteen määrättävissä olevana ja toisto tettavana annoksena. Lääkeaineen jäännösmäärien turvallinen säilytys ei ole varma.

Monet pistokapselit varustetaan lisäksi lääkeaineen turvallisuussyistä turvasulkimella, joka kapselia avattaessa 25 aiheuttaa sen hajoamisen.

•

Monet potilaat pitävät erittäin epämiellyttävänä kaupallisesti gelatiinikapselin muodossa olevan lääkeaineen nielemisen, koska kapseli tuntuu vieraalta kappaleelta. Tämä 30 tunne voi olla niin selvä, että se täydellisesti estää nielemismekanismin. Tällaisessa tapauksessa olisi edullista • liuottaa kapselit pieneen määrään vettä ja niellä tällöin vapautunut pelletti "vesisuspensiona". Tähän mennessä on kuitenkin ollut vasta vähän tunnettua, että kaupalliset 35 gelatiinikapselit eivät liukene huoneen lämpötilassa veteen .

9431 3 2

Ammattimiehelle on tunnettua, että pellettejä ei voida puristaa tableteiksi. Tällöin välttämättä tarvittava korkea puristuspaine johtaa ainakin osittain pellettikappa-leen hajoamiseen, mikä muuttaa haitallisesti tehoaineen 5 vapautumista pelletistä. Yksittäisiin yrityksiin kehittää pelletti, joka kestää tablettien puristamisessa tarvittavat korkeat paineet, liittyy dramaattisia rajoituksia päällystysmateriaalien valintaan ja pellettien kokoon (vrt. DE-OS 23 36 218).

10

Esillä olevan keksinnön tavoitteena on aikaansaada pelleteistä saatu muotokappale, jolloin valmistusmenetelmän kuluessa ei tarvitse käyttää tablettien puristamisessa tavallisesti tarvittavia korkeita puristuspaineita.

15

Esillä olevan keksinnön tavoitteena on edelleen aikaansaada pellettejä varten kerran tai useamman kerran jaettavissa oleva galeeninen muoto, joka mahdollistaa jaon samalla, kun säilytetään pelleteille tunnusomaiset ominaisuudet, kuten 20 esimerkiksi hidastevaikutus.

Keksinnön tavoitteena on edelleen aikaansaada pelleteille tarkoitettu galeeninen muoto, joka hyväksyttävän ajan kuluessa hajoaa vesipitoisessa ympäristössä ja vapauttaa 25 pelletit.

Esillä olevan keksinnön tavoitteisiin päästään siten, että a) pelletit täytetään muotteihin ja nämä valetaan sen jälkeen sulatetulla sideaineella, tai 30 b) pelletit ympäröidään sideaineella, täytetään muotteihin ja kuumennetaan sen jälkeen lyhyen aikaa, tai c) pelletit sekoitetaan sideaineen kanssa, täytetään muotteihin ja sen jälkeen kuumennetaan lyhyen aikaa, tai d) pelletit täytetään yhdessä sideaineen ja ajoaineen 35 kanssa muotteihin ja kuumennetaan lyhyen aikaa, jolloin sideaine on vesiliukoinen tai ainakin veteen emul-goitavissa, ja jonka sulamispiste on alle 100°C.

3 94313

Sulavalla tai sintrautuvalla matriisilla tarkoitetaan matriisia, joka valmistusmenetelmänsä kuluessa muuttuu kiinteäksi joko sulatteen jännittymisen kautta tai jauhemaisen materiaalin sintrautumisen (lyhytaikaisen kuumenta-5 misen) kautta.

Muotokappaleella tarkoitetaan tablettien tai kapseleiden tapaisten muotojen lisäksi myös kaikkia suoritusmuotoja, joilla saadaan muoto ja jotka sopivat oraaliseen applikoin-10 tiin.

Keksinnön mukaan saatua muotokappaletta käytettäessä ei aseteta mitään rajoituksia pelletin kuoren stabiilisuudelle eikä myöskään pellettien suuruudelle. Pelleteiksi sopivat 15 kaikki tunnetuilla rakeistus- tai päällystysmenetelmillä valmistetut pelletit. Näihin kuuluvat hidastamattomat (so. suoraan liukenevat), mahanestettä kestäväksi päällystetyt sekä hidastetut pelletit. Matriisi muodostuu sideaineista ja mahdollisesti lisäaineista, joita tavanomaisesti käyte-·2ΰ tään galeniikassa. Sideaineen tulee olla vesiliukoinen tai ainakin veteen emulgoitavissa, mahdollisesti pH-arvosta riippuvalla tavalla, ja sen sulamispisteen tulisi olla parhaiten alle 100°C.

25 Parhaina pidettyjä sideaineita ovat sokerialkoholit, kuten esimerkiksi mannitoli, ksylitoli tai sorbitoli, sekä niiden esterit, nautintohapot, kuten esimerkiksi viinihappo, sitruunahappo, omenahappo, maitohappo; rasvahapot sekä niiden mono- tai diglyseridit, sokeriseokset, kuten esimerkiksi 3U mono- tai diglyseridit ja niiden johdokset tai mainittujen aineiden seokset.

Apuaineina, joilla on korkea sulamispiste, käytetään parhaiten eutektisia seoksia, joiden sulamispiste on alle 35 100°C.

9431 3 4

Eräs sopiva sideaine sulavaa matriisia varten on sokerin, maitosokerin, sorbitolin, tärkkelyssiirapin ja veden seos, josta kirjallisuudessa käytetään myös nimitystä "Basic Mix". "Basic Mix" on lasimainen massa, jonka peh-5 menemispiste on 55 - 90°C ja jäännösveden määrä noin 0,5 - 2 %.

Erityisen hyvänä pidettyjä sideaineita ovat polyetyleeni-glykolit, kuten esimerkiksi Polywachs 1500, Polywachs 6000 10 tai Polywachs 20 000, joiden jähmettymispiste on välillä 25 ja 60°C.

Hyvinä pidettyjä suoritusmuotoja ovat keksinnön mukaan saadut muotokappaleet, jotka sisältävät sideaineina poly-15 etyleeniglykolia, koska muotokappale hajoaa lyhyen ajan kuluessa nopeasti vesipitoisessa ympäristössä ja pelletit voidaan niellä mukavasti eräänlaatuisina "vesisuspensioina" .

:20 Sideaineen valinnan eräänä toisena kriteerinä on, että se sopii yhteen pellettien hidastetun polymeerikohdan kanssa.

Keksinnön mukaan sopivat muotokappaleiden valmistamiseen seuraavassa kuvatut valmistusmenetelmät: 2 3 a) Pelletit, jotka on valmistettu kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä ja jotka on varustettu hidastavalla päällysteellä, täytetään sopiviin muotteihin ja sen jälkeen muottiin valetaan riittävä määrä sulatettua sideainetta.

30 Sideaineen, johon mahdollisesti on lisätty galeenisia apuaineita, käytettävä määrä on välillä 5 ja 50 paino-%, parhaiten 10 - 25 paino-%, laskettuna pellettien määrästä. Valmiit muotokappaleet otetaan jäähtymisen jälkeen pois muotista ja konstruktionoidaan. Poisottoa voidaan mahdolli-35 sesti parantaa laittamalla ensin muotin päälle myös ero- tusainetta. Sopivia muotteja ovat sellaiset, joista jäähtynyt muotokappale voidaan poistaa yksinkertaisella tavalla.

9431 3 5 b) Toisessa keksinnön mukaisessa menetelmässä laitetaan jo hidastettujen pellettien päälle sideainetta sopivan paksuuden verran. Tämä voi tapahtua esimerkiksi rakeistusmenetel-mässä. Sideainekerroksen paksuus riippuu oleellisesti 5 pellettien koosta, ja se voidaan saada selville yksinkertaisen kokeen avulla. Käytetyn sideaineen määrä on yleensä välillä 5 ja 50 paino-%, parhaiten välillä 10 - 25 paino-%, laskettuna pellettien määrästä.

10 Sideaineilla päällystetyt pelletit täytetään muotteihin ja yhdistetään toisiinsa kuumentamalla lyhyen aikaa, jolloin sideaine sulaa nopeasti ainakin pintojen päälle, Sideaineen sulattamiseen tarvittava määrä voidaan tuoda muodoltaan sopivia muotteja käytettäessä muotin kautta, joka mahdolli- 15 sesti on lisäksi yhteydessä jäähdytyslaitteisiin. Jos lämmöntuonti muotin kautta ei ole mahdollista, sulattamiseen tarvittava energia voidaan johtaa "ulkoapäin", esimerkiksi säteilyttämällä mikroaalloilla tai kuumennuslaitteen avulla, kuten esimerkiksi yksinkertaisen uunin avulla.

20 Varmistettava on ainoastaan, että liiallinen lämmittäminen ei vaurioita pellettien hidastuskerrosta.

c) Eräässä toisessa keksinnön mukaisessa menetelmässä hidastettavat pelletit sekoitetaan sideaineen kanssa ja 25 täytetään muottiin. Jatkokäsittely tapahtuu kohdassa b) ;· kuvatulla tavalla.

d) Eräässä toisessa keksinnön mukaisessa menetelmässä lisätään tavalliseen tapaan hidastetut pelletit yhdessä 30 sideaineen kanssa muottiin. Kuumennettaessa sideaine jakaantuu tasaisesti pellettien kesken ajoaineen hajoamisen vaikutuksesta, jolloin haluttu muotokappale on muodostunut jäähdyttämisen jälkeen. Ajoaineeksi sopivat sellaiset yhdisteet, jotka ovat farmakologisesti vaarattomia ja 35 joiden hajoamispiste on sideaineen sulamispisteen alueella. Ajoaineiksi sopivat lisäksi alhaalla kiehuvat liuottimet, kuten esimerkiksi hiilivedyt, halogenoidut hiilivedyt, 6 9431 3 perhalogenoidut hiilivedyt, alkoholit, mikäli nämä sopivat yhteen hidastavan päällysteen kanssa. Erityisesti muotoiltuja muotteja käytettäessä ajoaineina voidaan käyttää myös inerttiä kaasua, esimerkiksi paineilmaa, typpeä.

5

Kun muottikappaletta kuumennetaan (sintrataan), erityisesti kuvatuissa menetelmissä b) ja c), pellettien kuoren pehmeneminen aiheuttaa vähäisen tilavuuden pienenemisen. Jotta vältettäisiin raot ja saataisiin aikaan yhtenäinen ulkonä-10 kö, on edullista kohdistaa vielä lähimpään muotokappaleeseen vähäinen paine ja tukea näin haluttua muodon antamista. Tällöin on kuitenkin itsestään selvää, että käytettyjen paineiden on oltava niin vähäisiä, että niillä ei voi vahingoittaa pellettejä, erityisesti pellettien hidastamis-15 ta. Muotin eräässä sopivassa muodossa riittää tiivistämisen aikaansaamiseen muotin lyhytaikainen täryttäminen.

Keksinnön mukaisen menetelmän eräässä erityisessä suoritusmuodossa käytetään muovisia syvävedettyjä folioita, 20 jotka on muodoltaan tehty muotokappaleita vastaaviksi (muotoilu on mahdollisesti tehty lisäksi niin, että jako-urat muodostuvat).

Folioiden täyttäminen ja muotokappaleiden valmistaminen 25 taphatuu jollakin kohdissa a - d kuvatulla keksinnön mukaisella menetelmällä käyttämällä folioita samanaikaisesti muotteina. Muotokappaleiden jäähdyttämisen jälkeen foliot suljetaan alumiinifolioilla. Käyttöä varten muotokappaleet puristetaan alumiinifolioiden läpi.

30

Jollakin menetelmällä b, c tai d valmistetulla muotokappa-- leella voi käytetyn sideaineen määrästä riippuen olla epätasainen pinta, mutta tällä ei kuitenkaan ole mitään vaikutusta tehoaineen vapautumiskäyttäytymiseen.

35

Menetelmän b mukaisesti valmistetuilla muotokappaleilla on huokoinen sisärakenne. Pellettien välinen yhteys on vain 9431 3 7 kyseisissä kosketuskohdissa. Tällaisilla muotokappaleilla on sen vuoksi suotuisat hajoamisominaisuudet, koska vesi tai vastaava laimennusneste voi tunkeutua sisään nopeammin ja liuottaa sideaineen.

5

Haluttaessa voidaan muotokappaleen päälle saada lähes tasainen pinta laittamalla uudelleen sideainetta tai lakkaamalla .

10 Eräässä erityisessä suoritusmuodossa voivat keksinnön mukaan saadut muotokappaleet lisäksi olla päällystetyt mahanestettä kestävällä tai hidastavalla lakkauksella.

Eräässä erityisessä suoritusmuodossa voidaan käyttää myös 15 mahanesteen kestävää sideainetta, jolloin pelletit vapautuvat vasta suoliston läpi kuljettaessa.

Muotokappaleiden jakaminen, esimerkiksi uramuotissa voidaan suorittaa esimerkiksi muodoltaan sopiviksi tehtyjen muot-*20 tien avulla tai myös jälkikäteen lämmitetyllä työkalulla tai myös vielä pehmeässä, so. jäähdyttämättömässä muotokappaleessa käyttämällä vastaavasti muotoiltua työkalua.

Pelleteistä tehdyn keksinnön mukaan saadun muotokappaleen 25 eräs oleellinen etu on, että keksinnön mukaisessa valmistuksessa ei pellettejä lainkaan vahingoiteta mekaanisesti, mikä jättää täydellisesti jäljelle pellettien hidastavat ominaisuudet, erityisesti myös muotokappaleen jakamisen jälkeen. Itsestään selvää on, että pelleteistä tehtyjä 30 keksinnön mukaisia muotokappaleita voidaan valmistaa myös sellaisista pelleteistä, jotka eivät ole varustetut hidastavalla tai mahanestettä kestävällä kuorella.

Seuraavassa annetuissa suoritusesimerkeissä on keksintöä 35 selvennetty rajoittamatta sitä kuitenkaan annettuihin muotoihin: 9431 3 8

Esimerkissä 1 annetut muodot valmistettiin käyttämällä tavanomaisilla menetelmillä hidastettuja pellettejä.

Esimerkki 1 5

Kuvio 1 Tämän panoksen pelletit täytetään kapseleille tarkoitettuihin kuppeihin syvävetofoliossa ja valetaan käyttämällä Polywachs 6000-sideainetta.

10 Kuvio 2 Saman panoksen pelletit täytetään jauhemaisen

Polywachs 6000:n kanssa määräsuhteessa 1:1 kapse-limaiseen muottiin, sulatetaan noin 65°C:ssa ja työnnetään toisiinsa. Jäähtymisen jälkeen muotti poistetaan.

15

Kuvio 3 Eräs mahdollinen ositusura.

Kuvio 4 Saman panoksen pellettejä lämmitetään yhdessä Polywachs 20 000:n kanssa dekantterilasissa ja 20 tämän jälkeen sekoitetaan lasisauvalla, kunnes jähmettyminen on täydellinen. Polywachs-sideaineella näin päällystetyt pelletit täytetään kap-selimaiseen muottiin, jossa on ylä- ja alaosa ja kuumennetaan noin 65°C:een, jolloin muottia työn-25 _ netään hitaasti yhteen. Muotti poistetaan jäähty misen jälkeen.

Kuvio 5 Muotin alaosaan lisätään 15 - 20 % Polywachs 20 000-sideainetta ja pieni määrä ammoniumbikar-30 bonaattia ja tämän jälkeen täytetään pelleteillä.

Tämän jälkeen päälle työnnetään usealla reiällä varustettu muotin yläosa ja sintrataan noin 65°C:ssa. Ylimääräinen kaasu ja Polywachs voivat poistua.

35 9431 3 9

Kuvio 6 Muotokappaleet valmistetaan samalla tavoin kuin kohdassa 4. Ylempi muotokappale sisältää 20 % Polywachs 20 000-sideainetta ja alempi 30 %.

5 Kuvioissa on esitetty muotokappaleet suurennettuina.

Jo kuvatun esimerkin lisäksi valmistetaan keksinnön mukaan tankomuotoja jaettavien muotokappaleiden muotorunsauden korostamiseksi.

10

Esimerkki 2

Seulajakeen 0,6 - 0,71 mm Plasebo-pelletit varustettiin rakeistusastiassa päällysteellä, joka sisältää 20 paino-15 prosenttia polyetyleeniglykoli 1500.

Muotit valmistetaan valamalla silikonikautsusta käyttämällä apuna hienomekaanisesti valmistettuja alumiinisia tankomal-leja.

120

Kun edellä kuvatut pelletit sintrataan suoraan mikroaaltouunissa ja muotti murretaan käsin varovasti, saadaan kuviossa 7 esitetyt tangot.

25 Välitilojen sulkemista varten valmistetaan myös muotokappa-• leita, jotka muodostuvat pelleteistä sekä jauhemaisesta polyetyleeniglykolista olevasta, ylimääräisestä "ulkofaa-sista" (kuvio 8).

30 Kuvatut plastis-elastiset muotit mahdollistavat myös taka-. osastaan kavennettujen muotokappaleiden valmistamisen • (kuvio 9).

Kuviossa 10 esitetty keksinnön mukaan menetelmälle saatujen 35 muotokappaleiden eräitä mahdollisia suoritusmuotoja.

Claims (3)

9431 3

1. Menetelmä valmistaa farmaseuttiseen käyttöön tarkoitettu 5 muotokappale pelleteistä, joista tehoaineen vapautuminen on hidastettua ja kontrolloitua, sulatettavassa, farmakologisesti sopivasta sideaineesta muodostetussa matriisissa, tunnettu siitä, että joko a) pelletit täytetään muotteihin ja nämä valetaan sen 10 jälkeen sulatetulla sideaineella, tai b) pelletit ympäröidään sideaineella, täytetään muotteihin ja kuumennetaan sen jälkeen lyhyen aikaa, tai c) pelletit sekoitetaan sideaineen kanssa, täytetään muotteihin ja sen jälkeen kuumennetaan lyhyen aikaa, tai 15 d) pelletit täytetään yhdessä sideaineen ja ajoaineen kanssa muotteihin ja kuumennetaan lyhyen aikaa, jolloin sideaine on vesiliukoinen tai ainakin veteen emul-goitavissa, ja jonka sulamispiste on alle 100°C.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet - t u siitä, että rakojen välttämiseksi ja yhtenäisen ulkonäön aikaansaamiseksi kohdistetaan vielä lämpimään muot-tikappaleeseen vähäinen paine muotoutumisen tukemiseksi.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että muottina käytetään syvävedettyä muottia. I: 9431 3