DE3024416A1

DE3024416A1 - Verfahren zur herstellung von arzneimitteln mit retardierter wirkstoff-freisetzung

Info

Publication number: DE3024416A1
Application number: DE19803024416
Authority: DE
Inventors: Helmut 7808 Waldkirch Augart
Original assignee: Goedecke GmbH
Current assignee: Goedecke GmbH
Priority date: 1980-06-28
Filing date: 1980-06-28
Publication date: 1982-01-21
Also published as: CA1165691A; FI811951L; EP0043254B1; US4483847A; FI76928C; ES503414A0; DK155711B; HU184862B; ES8301625A1; EP0043254A1; IE811438L; AU545279B2; JPS6140204B2; IE51353B1; JPS5738711A; DE3024416C2; DK155711C; FI76928B; DE3163868D1; ATE7655T1

Description

Beschreibung

Zur Herstellung von festen Arzneipräparaten in Retard-Form ist eine Reihe von Verfahren bekannt. Viele weisen den wesentlichen Nachteil auf, daß zu ihrer Herstellung organische Lösungsmittel erforderlich sind, andere wiederum benötigen kostspielige oder physiologisch nicht unbedenkliche Hilfsstoffe.

Um diese Nachteile zu vermeiden, ist versucht worden, für die Herstellung von Retard-Formen Lipidstoffe einzusetzen, in die die Wirkstoffpartikel eingebettet werden. Dem Pharmazeuten steht eine große Auswahl solcher Lipid-Stoffe zur Verfügung und viele Verfahren zur Herstellung von Retard-Formen auf" dieser Basis sind beschrieben. Üblicherweise werden den Formulierungen noch gewisse Quellmittel bzw. Auflockerungsmittel beigegeben, die verhindern, daß Komprimate aus solchen, in Lipid-Material eingebetteten Wirkstoffen, den Wirkstoff zu langsam freisetzen oder daß die Gefahr besteht, daß Anteile des so verarbeiteten Wirkstoffes während der Körperpassage überhaupt nicht freigesetzt werden und zur Resorption gelangen können. Diese Stoffe übernehmen somit eine Steuerungsfunktion.

Boi dar Herslollung von Hc:Lard-Forrtinn, bei dnnnn dia Einbettung des Wirkstoffs in Lipid-Stoffe das eigentliche Retardprinzip darstellt, werden üblicherweise Lipid-Stoffe verwendet, deren Schmelzpunkt in der Regel im Bereich von etwa 80 90 C liegt. Man geht hierbei zweckmäßig so vor, daß der Lipid-Stoff oder die Mischung der Lipid-Stoffe geschmolzen wird; in die Schmelze werden die Wirkstoffe oder gegebenenfalls deren Mischung mit Hilfsstoffen langsam eingetragen, wobei darauf zu achten ist, daß lokal keine Abkühlung erfolgt, da sonst störende Inhomogenitäten entstehen.

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Hierbei ist es vorteilhaft, wenn Lipid-Stoffe eingesetzt werden, die in Pulverform verfügbar sind, da dann vorgefertigte homogene Mischungen aus Wirkstoffen und Lipid-Stoffen über die Schmelztemperatur der Lipid-Stoffe aufgeheizt werden können, wobei dann die Einbettung erfolgt. Diese Massen können durch Granulation während des Abkühlens oder aber durch Mahlen nach dem Abkühlen in Granulatformen überführt werden.

Dieses Verfahren ist zwar insofern rationell, als es die Verwendung organischer Lösungsmittel vermeidet; es ist jedoch noch mit einigen erheblichen Nachteilen verbunden. Das Hantieren mit dampfbeheizten Kesseln und heißen Schmelzen ist unfallträchtig und nur sehr temperaturstabile Wirkstoffe können bei den relativ hohen Schmelztemperaturen verarbeitet werden.

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Zur Vermeidung hoher Schmelztemperaturen hat man auch Retard-Tabletten auf Lipid-BaSis dadurch hergestellt, daß man Lipid-Stoffe mit Schmelzpunkten von vorzugsweise 55 88 °C bei Raumtemperatur mit den Wirkstoffen gemischt und danach zu Tabletten verpreßt hat (vgl. DT-OS 14 92 123).

Dieses Verfahren befriedigt jedoch ebenfalls nicht, da die so hergestellten Arzneiformen immer eine gewisse Porosität aufweisen, die auch durch erhöhten Preßdruck nicht eliminiert werden kann. Hieraus resultieren unerwünschte Inhomogenitäten und ein kaum steuerbarer rascher Zerfall.

Eine weitere Lösung des Problems wurde dadurch gesucht, daß man Arzneistoffteilchen und einen Wachszusatzstoff, der bei Raumtemperatur fest ist, aber bei einer Temperatur schmilzt, welche den Arzneistoff nicht nachteilig beeinflußt, mischte, diese Mischung in Tablettenform preßte und den erhaltenen Tablettenkern mit einem Überzug versah, welcher seine Form bei

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der Temperatur, bei welcher der Wachszusatzstoff schmilzt, bewahrt (vgl. DT-OS IC 17 657).Die so hergestellten Formen wurden nach der Umhüllung über den Schmelzpunkt des Wachszusatzstoffs erhitzt und waren nach dem Abkühlen verwendungsfähig. Dieses recht umständliche Depot-Verfahren hat wiederum den Nachteil, daß nur Wirkstoffe eingesetzt werden können, die bei den hohen Temperaturen des Aufschmelzens des Wachszusatzstoffs in der Hülle stabil sind.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß es bei der Einbettung des Wirkstoffs durch Aufschmelzen einer lipiden oder lipoiden Komponente nicht notwendig ist, diese insgesamt auf die beschriebenen hohen Temperaturen zu erhitzen, sondern daß man eine vollkommene Einbettung schon bei erheblich niedrigeren Temperaturen erreichen kann, wenn man den zu retardierenden Wirkstoff mit einer höher schmelzenden und einer niedrigschmelzenden lipoiden oder lipiden Komponente mischt und das Gemisch nur über die Schmelztemperatur der niedrigschmelzenden Komponente erwärmt.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff in fein verteilter Form mit einer fein verteilten hochschmelzenden und einer niedrigschmelzenden lipiden oder lipoiden Komponente vermischt, das Gemisch auf eine Temperatur bringt, die über dem Schmelzpunkt der niedrigschmelzenden Komponente, aber unter dem Schmelzpunkt der hochschmelzenden Komponente liegt und das Gemisch nach dem Aufschmelzen der niedrigschmelzenden Komponente unter deren Schmelzpunkt abkühlen läßt und anschließend in an sich bekannter Weise zu fertigen Arzneimitteln verarbeitet.

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Als lipide oder lipoide Komponenten werden übliche wasserunlösliche Gerüststoffe, wie z.B. Fettalkohole, insbesondere höhere Alkanole mit mehr als 13, insbesondere mit 16 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie Cetyl- oder Stearylalkohol sowie deren Gemische verwendet. Weiter eignen sich Fettsäuren, die eine pH-abhängige Freigabe des Wirkstoffs bewirken, insbesondere höhere Alkancarbonsäuren, z.B. Stearinsäure. Auch Glyceride, insbesondere hydrierte pflanzliche Öle, wie hydriertes Baumwollsamen- oder Rizinusöl sowie Mono-Di- oder Triester von Glycerin mit Palmitinsäure oder Stearinsäure oder deren Gemische können verwendet werden. Weiterhin eignen sich pulverisierte wachsartige Körper pflanzlichen, tierischen, mineralischen oder synthetischen Ursprungs. An sich kommt es nur darauf an, daß der Retardierungs- -" stoff im vorgesehenen Temperaturbereich stabil und physiologisch inert ist und daß er auch mit Arzneimittelwirkstoffen nicht reagiert.

Die hochschmelzende Komponente sollte einen Schmelzpunkt über 70 ⁰C aufweisen, wobei nach oben an sich keine Grenze gesetzt ist, weil diese Komponente erfindungsgemäß nicht aufgeschmolzen zu werden braucht. Bevorzugt wird hier ein Temperaturbereich von 80 - 100 ⁰C.

Die niedrigschmelzende Komponente sollte unterhalb des Bereichs der höherschmelzenden Komponente, also unterhalb 70 C zum Schmelzen kommen. Die Untergrenze wird durch die niedrigste Temperatur der Verarbeitbarkeit des Gemisches bestimmt. Unterhalb von 30 ⁰C beginnt das Gemisch nämlich zunehmend zu schmieren.

Für normalen Einsatz dürfte die Untergrenze demzufolge bei etwa 30 °C liegen.

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Der für die Praxis bevorzugte Bereich liegt jedoch bei 50 - 60 ⁰C.

Das Gewichtsverhältnis der beiden Komponenten kann in weitesten Grenzen variiert werden. Für die Praxis kommen Verhältnisse von 1 : 9 bis 9 : 1 durchaus infrage. Meist werden jedoch Mischungen im Verhältnis von 1 : 5 bis 5 : und bevorzugt 1 : 3 bis 3 : 1 angewandt. Die Ermittlung des günstigsten Verhältnisses kann ohne Schwierigkeilen für jede Mischung empirisch vorgenommen werden.

Die wesentlichen Parameter sind Korngröße und Menge der Wirk- und Zuschlagsstoffe. Man kann hierbei von der allerdings hier nur modellhaften Vorstellung ausgehen, daß die flüssige niedrig schmelzende lipide oder lipoide Komponente die Hohlräume ausfüllt, die durch die aneinandergelagerten Partikel der höherschmelzenden Komponente sowie der Hilfs- und Wirkstoffe gebildet werden. Es entsteht schließlich ein Produkt, bei dem - wiederum nur modellhaft die Partikel der höherschmelzenden Komponente und diejenigen der Hilfs- und Zuschlagsstoffe Wie Kiesel im Beton, in die als Zement wirkende erstarrte Schmelze der niederschmelzenden Komponente eingebettet sind.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man überraschend ein Produkt, das sich in der pharmazeutischen Qualität in keiner Weise von den aus dem Stand der Technik bekannten, bei hoher Temperatur aufgeschmolzenen Mischungen unterscheidet. Die Arzneimittelformulierungen zeichnen sich durch eine gleichmäßig Freigabe des Wirkstoffs über einen langen Zeitraum aus. Insbesondere läßt sich die Freigabe durch die Einarbeitung der genannten Hilfsmittel hervorragend steuern.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat jedoch erhebliche Vorteile gegenüber dem Stand der Technik.

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1.) Die Wirkstoffe können bei niedriger Temperatur erheblich schonender verarbeitet werden.

2.) Durch die niedrige Arbeitstemperatur werden Unfallgefahren praktisch vollständig ausgeschaltet.

3.) Die Teilaufschmelzung bei niedriger Temperatur bedeuteteine erhebliche Energieeinsparung.

4.) Die verwendeten Geräte können wesentlich einfacher ausgestattet sein (anstelle von dampf beheizten Doppelmantelmischern können einfache, mit Heißwasser betriebene Gefäße eingesetzt werden). Bei der Verwendung von Frictionsmischern und Extrudern kann eine zusätzliche Heizung völlig entfallen.

Das Verfahren wird wie folgt ausgeführt:

Zunächst stellt man eine pulverförmige Mischung des oder der Wirkstoffe, der lipiden oder lipoiden Komponenten, sowie üblicher Füllstoffe und Auflockerungsmittel, bzw. Quellmittel als Steuerungskomponente her.

Nach homogener Mischung wird das Gemisch unter Rühren aufgeheizt, bis die niedrigerschmelzende Komponente schmilzt und die Masse zu sintern beginnt. Nach dem vollständigen Aufschmelzen der niedrigschmelzenden Komponente wird gegebenenfalls unter Anwendung mechanischen Drucks die Luft verdrängt, so daß nach dem Abkühlen praktisch porenfrei gesinterte Massen entstehen. Übliche Füllstoffe sind beispielsweise Lactose, Sacharose oder Calciumphosphat. Auflockerungskomponenten, bzw. Quellmittel, die als Steuerungskomponente für die Wirkstofffreigabe dienen sind wasserlösliche oder in Wasser quellbare Stoffe, beispielsweise Methylcellulosen, verschiedene synthetische Polymere, Naturstoffe wie Guar gum und vorzugsweise Carboxymethylcellulosen.

Als Geräte können beispielsweise auch niedrigtourige Mischkneter oder hochtourige Schnellmischer mit Mischpropellern verwendet werden.

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Auch in Wirbelbett-Granulatoren oder Wirbelbett-Trocknern können die beschriebenen Schmelzgranulate hergestellt werden, da die erforderlichen Temperaturen in diesen Geräten leicht erreicht werden. Frictions-Mischer sind ebenfalls sehr gut geeignet, da dabei, wenn gewünscht, keine Beheizung erfolgen muß, weil sich die Pulvermischungen bei 1000 - 1500 U/Min, in wenigen Minuten ausreichend erwärmen. Schließlich sind Zahnrad-Granulat-Formmaschinen sehr gut geeignet, da sie eine kontinuierliche Arbeitsweise bei sehr hoher Durchsatz-Leistung ermöglichen. Die Pulvermischungen können schon bei Temperaturen von ca. 50 ⁰C mit wenig Druck unporös extrudiert werden.

Bevorzugt wird die Masse nach dem Aufschmelzen und vor dem Abkühlen mittels geeigneter mechanischer Vorrichtungen, wie z.B. Extruder oder Frictionsmischer zusätzlich aktiv verdichtet.

Nach dieser Verdichtung kann" die Masse beim Abkühlen in geeigneter Weise granuliert oder nach dem völligen Abkühlen vermählen werden. Schmiermittel können diesem Granulat ggf. beigegeben werden. Die Granulate können zu Tabletten verpreßt werden, deren Wirkstoff-Liberation durch entsprechende Formulierung der Zusammensetzung eingestellt werden kann. Solche Preßlinge können bei Bedarf auch dragiert oder mit Filmüberzügen versehen werden. Die Granulate können auf Wunsch auch zu Mehrschicht-Tabletten verarbeitet werden, indem sie mit beispielsweise einer zweiten Schicht, die eine nichtretardierte Initialdosis enthält, zu einer Zweischicht-Tablette verarbeitet werden. Auch können solche Granulate in Hartgelatine-Kapseln abgefüllt werden, ggf. auch nach weiterem Überziehen der Granulatkörner. Schließlich ist es auch möglich, mehrere unterschiedliche Retard-Granulate zusammen weiter zu verarbeiten z.B. zu einer Tablette.

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Anhand der folgenden Vergleichsversuche soll gezeigt werden, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Arzneimittel sich hinsichtlich ihrer Zerfallszeit praktisch nicht von den herkömmlichen Arzneimittelzubereitungen unterscheiden.

Hierzu wurde folgende wirkstoff freie Pulvermischung zubereitet:

Lactose 7.500 g

Feinpulverisiertes hydriertes Rizinusöl 500 g

(höher schmelzende Komponente - Fp ca, 85 ⁰C]

Feinpulverisierte Stearinsäure 2.000 g

(niedriger schmelzende Komponente - Fp ca. 55 ⁰C)

Pulverisierte Carboxymethylcellulose 10Og

Diese Pulvermischung wurde auf verschiedenen Wegen zu Ta-^ bletten verarbeitet, deren Zerfallszeit dann nach der in der NF XIV gegebenen Vorschrift in künstlichen Verdauungssäften bestimmt wurde: " ;

I. Konventionelle Herstellung (Schmelze bei 100 ⁰C)

Die Pulvermischung wurde in einem niedrigtourigen Mischkneter auf 100 ⁰C erhitzt, 15 Minuten geknetet und die Masse nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur zu einem Granulat gemahlen. Daraus wurden Tabletten mit festgelegter Spezifikation gepreßt (Tablettendurchmesser 11 mm, Dicke 5,2 mm, Bruchfestigkeit 90N).

II. Verfahren gemäß der Erfindung (Schmelze bei 60 ⁰C)

A) Die Pulvermischung wurde nach dem beanspruchten Verfahren in einem hochtourigen Schnellmischer auf 60 °C erwärmt, 5 Minuten verdichtet und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur zu einem Granulat vermählen. Daraus wurden Tabletten mit den Spezifikationen wie bei I. gepreßt.

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B) Die Pulvermischung wurde auf eine Zahnrad-Granulatformmaschine aufgegeben, deren Walzen mit Warmwasser von ca. 40 ⁰C beheizt wurden. Unter dem Walzendruck wurde die Masse mit einer Temperatur von 54 ⁰C durch die Bohrungen extrudiert. Das so erhaltene Lochscheiben-Granulat wurde zu einem Tabletten-Granulat vermählen und daraus Tabletten der Spezifikation wie bei I. gepreßt.

C) Die Pulvermischung wurde in einem niedrigtourigen Planeten-Mischkneter auf 60 C erwärmt, 15 Minuten geknetet und die Masse nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur zu einem Granulat gemahlen. Daraus wurden Tabletten der Spezifikation wie bei I. gepreßt. <

D) In einem Wirbelschicht-Granulator wurde die Pulvermischung unter gelegentlichem Rütteln mit einer Zuluft von 85 C auf eine Produkttemperatur von 60 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Masse gemahlen und zu Tabletten der Spezifikation wie bei I. verpreßt.

E) In einem Frictionsmischer wurde die Pulvermischung bei ca. 1.300 U/Min, bis zum Schmelzen bewegt. Das Durchschmelzen der niedri^erschrnelzenden Komponente erfolgte bei ca. 60 °C nach etwa 4 Minuten. Die Masse wurde dem Mischer entnommen und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur zu einem Granulat gemahlen. Daraus wurden Tabletten der Spezifikation wie bei I. verpreßt.

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III. Preßverfahren ohne Schmelze

A) Die Pulvermischung wurde in einem hochtourigen Schnellmischer auf 50 ⁰C, d.i. unterhalb des Schmelzpunkts der niedriger schmelzenden Komponente erwärmt, 5 Minuten verdichtet und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur zu einem Granulat vermählen. Daraus wurden Tabletten mit den Spezifikationen wie bei I. gepreßt.

B) Die Pulvermischung wurde ohne Erwärmen unter normalem Preßdruck zu Tabletten der Spezifikation v/ie bei I. gepreßt. Die Bruchfestigkeit betrug 72 N.

C) Die Pulvermisohung wurdn ohne Erwärmcm unter höchstmöglichem Preßdruck wie bei B zu Tabletten mit einer Bruchfestigkeit von 88 N gepreßt. Die Dicke der Tabletten lag wegen .des hohen Preßdrucks bei 4,8 mm.

In der folgenden Tabelle 1 ist angegeben, zu wieviel Prozent die Zubereitungen nach einer vorgegebenen Zerfallszeit zerfallen waren:

TABELLE I

Zerfallszeit	1 h	2 h	3,5 h	5 h	7 h
I	22	30	45	80	95
II A	22	33	48	74	94
II B	23	39	60	91	97
II C	21	29	43	72	96
II D	31	48	65	83	97
II E	21	32	44	69	93
III A	42	62	75	90	96
III B	82	84	85	88	99
III C	83	85	86	88	99

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Aus der Tabelle I ist ersichtlich, daß die unter I aufgeführte Zubereitung in ihrer Zerfallszeit völlig den unter II aufgeführten Produkten entspricht.

Die unter III aufgeführten Produkte zeigen, daß durch einfaches Verpressen, auch unter höchstem Preßdruck, eine brauchbare Retardierung nicht erreicht werden kann. Die Zubereitungen sind nach längstens 2 Stunden überwiegend zerfallen.

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung:

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Beispiel

Filmtablette enthaltend 45 mg Norfenefrin Zusammensetzung:

Lactose PhEur. 2.700 g

Norfenefrin HCl 1.000 g }

Carboxymethylcellulose 50 g

Hydriertes Rizinusöl 250 g

Stearinsäure 1.000 g

Zur Herstellung der Retard-Tabletten werden alle angeführten Stoffe in einen Schnellmischer mit Doppelmantel überführt und homogen vermischt. Der Doppelmantel wird aufgeheizt bis die Mischung 60 C erreicht. Dabei verdichtet sich die Masse, die ausgetragen und auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Die abgekühlte Masse wird zu einem Tablettengranulat vermählen, aus dem Tabletten mit 9 mm Durchmesser und 225 g Gewicht gepreßt werden. Diese Tabletten werden mit einem Filmüberzug versehen.

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Beispiel

Tablette enthaltend 15 mg Norfenefrin HCl Zusammensetzung:

Lactose PhEur. 2.700 g

Norfenefrin HCl 1.000 g

Carboxylmethylcellulose 50 g

Hydriertes Rizinusöl 1.583 g

Stearinsäure '1.000 g

Die Herstellung des Granulates erfolgt wie in Beispiel 1 angeführt, Es werden Tabletten mit 95 mg Gewicht und 6 mm Durchmesser gepreßt.

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Beispiel

Tablette enthaltend BO mg Fentaerythrityltetranitrat Zusammensetzung:

Pentaerythrityltetranitrat Cl6%ig) 3.200 g

Lactose 500 g

Carboxymethylcellulose 50 g

Hydriertes Rizinusöl 250 g

Stearinsäure 1.000 g

Zur Herstellung der Retard-Tabletten werden die pulverförmigen Rohstoffe in einen Planetenmischer mit Doppelmantel überführt und homogen vermischt. Es wird geheizt, bis die Pulvermischung 60 C erreicht und sich dabei verdichtet. Die Masse wird warm dem Mischer entnommen und nach dem Abkühlen zu einem Tablettengranulat vermählen, aus dem Tabletten mit 750 mg Gewicht und 11 mm Durchmesser hergestellt werden.

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ORIGINAL INSPECTED

Claims

257 Gödecke AG 1000 Berlin 10 Salzufer 16 Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung Patentansprüche

1.) Verfahren zur Herstellung'von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff in fein verteilter Form mit einer fein verteilten hochschmelzenden und einer niedrigsc'.imelzenden lipiden oder lipoiden Komponente vermischt, das Gemisch auf eine Temperatur bringt, die über dem Schmelzpunkt der niedrigschmelzenden Komponente, aber unter dem Schmelzpunkt der

hochschmelzenden Komponente liegt und das Gemisch nach dem Aufschmelzen der niedrigschmelzenden Komponente unter deren Schmelzpunkt abkühlen läßt und anschließend in an sich bekannter Weise zu fertigen Arzneimitteln verarbeitet.

2.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Schmelzpunkt der niedrigschmelzenden Komponente im Bereich von 50-60 C und derjenige der höherschmelzenden Komponente im Bereich von 80 - 100 ⁰C liegt.

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ORfGlNAkJNSPECTgD

3.) Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die beiden Komponenten im Gewichtsverhältnis von 1 : 3 bis 3 : 1 vorliegen.

4.) Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch nach dem Aufschmelzen und vor dem Abkühlen aktiv verdichtet wird.

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ORIGINAL INSPECTED