DE3712058A1

DE3712058A1 - Theophyllinhaltige pharmazeutische formen

Info

Publication number: DE3712058A1
Application number: DE19873712058
Authority: DE
Inventors: Erwin Thies
Original assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date: 1987-04-09
Filing date: 1987-04-09
Publication date: 1988-10-20
Also published as: DE3712058C2

Description

Die Erfindung betrifft theophyllinhaltige pharmazeutische Formen und Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.

Pharmazeutische Formen im Sinne der Erfindung sind galenische Zubereitungen, wie z. B. Tabletten, und auch deren wirkstoffhaltige Ausgangsmaterialien, wie z. B. Granulate und Pellets.

Theophyllin-Granulat und Theophyllin-Pellets sind bekannt und dienen als Ausgangsmaterial zur Herstellung theophyllinhaltiger galenischer Darreichungsformen, wie z. B. Tabletten, Kapseln etc. Ein besonderes Interesse gilt auch der Herstellung von retardierten Arzneimittelformen, wie z. B. Matrixtabletten, um einen lang anhaltenden therapeutisch wirksamen Blutspiegel zu erhalten.

Theophyllin-Pellets der gewünschten Größe, ca. 300 µm - 2 mm können durch herkömmlichen Pelletaufbau unter Zusatz eines geeigneten Klebemittels hergestellt werden. Nach diesen Verfahren hergestellte Pellets sind zur Verwendung als Initialdosis oder Ausgangsform zur Herstellung von Retardformen geeignet. Der Aufbau eines retardierenden Matrixpellets ist beispielsweise in der Europäischen Patentanmeldung 185 331 beschrieben. Hier wird auf der Basis von Zuckerpellets der Korngröße 0,3 bis 0,4 mm ein theophillinhaltiges, mit einem retardierenden Überzug versehbares Pellet in einem mehrstufigen Prozeß aufgebaut, das schlußendlich einen Theophyllingehalt von ca. 82% aufweist.

Abgesehen davon, daß die beschriebene Herstellung von Theophyllin-Pellets relativ störanfällig und aufwendig ist, ist es wünschenswert, ein möglichst 100%iges Wirkstoffgranulat zu erhalten. Ein solches Granulat ist zwar im Handel erhältlich, jedoch erfordert seine Herstellung einen mehrstufigen Prozeß. Bei dem sogenannten Kompaktierverfahren wird Theophyllin, so wie es bei der Produktion anfällt, unter hohem Druck brikettiert und anschließend mechanisch in kleine Partikel gebrochen. Durch nachfolgendes fraktioniertes Sieben wird ein 100%iges wirkstoffhaltiges Granulat erhalten. Nachteilig bei diesem Granulat ist, daß die Oberfläche infolge des Herstellungsprozesses uneben und kantig ist, dies erschwert die Weiterverarbeitung, z. B. das gleichmäßige Auftragen eines Lacküberzugs. Außerdem fällt ein sehr breites Kornspektrum an. Nach Aussieben müssen Anteile entweder nachzerkleinert oder in den Kompaktierprozeß zurückgespeist oder verworfen werden.

Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein theophyllinhaltiges Granulat vorzuschlagen, das eine einfache Weiterverarbeitung zu einer galenischen Darreichungsform ermöglicht.

Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein retardiertes theophyllinhaltiges Granulat vorzuschlagen, das nach einem einfachen Verfahren kostengünstig herzustellen ist.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es eine hilfsstofffreie theophyllinhaltige Tablette bereitzustellen.

Erfindungsgemäß wird ein 100%iges Theophyllin-Granulat vorgeschlagen, das eine ebenmäßige Oberfläche aufweist und in einer gewünschten Korngröße mit einem engen Korngrößenbereich praktisch ohne Über- bzw. Unterkorn herstellbar ist.

Das erfindungsgemäße Granulat kann wie folgt hergestellt werden:

Wasserfreies Theophyllin wird mit Wasser im Gewichtsverhältnis von 1 : 2 bis 3 : 1 vermischt. Ein bevorzugtes Mischungsverhältnis sind zwei Teile Theophyllin und 1 Teil Wasser. Nach kurzer Zeit fängt das angefeuchtete Theophyllin an zu erstarren und wird fest. Die einmal erhaltene Form ist auch nach dem Trocknen so fest, daß sie mechanisch beansprucht werden kann, ohne zu zerfallen.

Obwohl Wasser das bevorzugte Mittel zur Erzielung des gewünschten Erhärtungseffektes ist, können mit Einschränkungen auch wasserhaltige Gemische, wie z. B. Wasser und Alkohole, Verwendung finden.

Unter Ausnutzung des Erhärtungseffektes lassen sich verschiedene galenische Formen herstellen, die anschließend der weiteren Verarbeitung zugeführt werden können. Nachfolgend werden einige der möglichen Formen beschrieben:

Wasserfreies Theophyllin wird beispielsweise im Gewichtsverhältnis 1 : 1 mit Wasser vermischt und kurz vor dem Erstarren durch eine Lochschablone gedrückt. In Abhängigkeit von der Maschenweite entsteht ein Granulat der gewünschten Teilchengröße mit einer sehr engen Kornverteilung. Im Gegensatz zu herkömmlichen Siebfraktionen, z. B. von kompaktiertem Theophyllin, ist der Staubanteil praktisch gleich null. Die bevorzugte Teilchengröße liegt im Bereich von herkömmlichen Pellets zwischen 0,3 mm und 2 mm.

Ein nach diesem Verfahren hergestelltes Granulat besitzt die Vorteile eines Pellets, wobei seine Herstellung gegenüber der herkömmlichen Technik zur Herstellung von Pellets wesentlich vereinfacht ist.

Nach dem oben beschriebenen Verfahren erhält man 100%iges Theophyllin-Granulat mit besonders ebener (glatter) Oberfläche, welches als Ausgangsmaterial für überzogene Depotformen besser geeignet ist als ein durch Kompaktieren hergestelltes Granulat, das eine kantige unregelmäßig geformte Oberfläche aufweist. Wird im Gegensatz zu dem zuvor beschriebenen Verfahren weniger Wasser verwendet und die noch unausgehärtete Theophyllinmasse durch ein Sieb gestrichen, entsteht eine rauhe Oberfläche, die mit abnehmender Wassermenge rauher wird.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann nicht nur, wie zuvor beschrieben, ein 100%iges Wirkstoffgranulat hergestellt werden, sondern das wasserfreie, aber mit Wasser vermischte Theophyllin kann in jede andere beliebige Form, wie z. B. Tabletten, Halbkugeln, Würfel oder kleine runde Pellets, gebracht werden. Entsprechende Formen und Verfahren zu deren Herstellung sind Stand der Technik.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann, in etwas abgewandelter Form, dazu dienen, eine retardierte theophyllinhaltige Darreichungsform mit einer Initialdosis herzustellen. Hierzu werden retardierte Theophyllin-Pellets mit wasserfreiem Theophyllin und der entsprechenden Wassermenge angeteigt und die Masse in Formen gestrichen. Auf diese Weise können überzogene Theophyllin-Pellets, ohne sie durch einen Preßvorgang zu zerstören, mit Theophyllin in Tablettenform oder andere Formen gebracht werden. Das die Pellets verbindende Theophyllin wirkt als Initialdosis, die retardierten Pellets mit der entsprechenden Verzögerung.

Weiterhin kann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ein freifließendes Granulat (100% Theophyllin) hergestellt werden, das direkt ohne den Zusatz weiterer Hilfsstoffe zu Tabletten verpreßt werden kann. Hierzu wird dem wasserfreien Theophyllin Wasser im Verhältnis 5 : 1 bis 3 : 1 zugemischt und anschließend ohne Bindemittelzusatz nach bekannten Verfahren feucht granuliert. Man erhält nach dem Trocknen ein freifließendes direkt verpreßbares Granulat. Der bei einem Granulat unerwünschte Feinanteil nimmt mit steigender Wassermenge ab. Die erfindungsgemäße Feuchtgranulation von wasserfreiem Theophyllin unterscheidet sich durch einen höheren Wasseranteil gegenüber herkömmlichen Feuchtgranulationsverfahren, bei denen neben Wasser auch Bindemittel zugesetzt werden. In einigen Fällen kann es vorteilhaft sein, beim Tablettenpressen geringe Mengen eines Antiklebemittels, z. B. Magnesiumstearat, zuzusetzen.

Bei den beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren ist es wichtig, daß wasserfreies Theophyllin verwendet wird, wasserhaltiges Theophyllin zeigt nicht den beschriebenen Erstarrungseffekt. Weiterhin ist es notwendig zu wissen, daß nach Anfeuchten des wasserfreien Theophillins nur eine relativ kurze Zeitspanne zur Verarbeitung des Gemisches zur Verfügung steht, bevor die Erstarrung einsetzt, im allgemeinen nach ein bis zwei Minuten. Die Erstarrungszeit kann in gewissen Grenzen durch die Temperatur oder aber durch den Zusatz anderer Lösungsmittel, wie z. B. Alkoholen (Methanol, Ethanol) variiert werden. Wird der Anteil an anderen Lösungsmitteln zu groß, verliert das wasserfreie Theophyllin seine Eigenschaft auszuhärten. Wird die angefeuchtete Theophyllin-Masse über diesen Zeitraum bewegt, z. B. gerührt oder geknetet, verliert sie ebenfalls die Eigenschaft zu erstarren und verhält sich wie wasserhaltiges Theophyllin.

Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Granulat kann nach bekannten Methoden weiterverarbeitet werden, wobei sich jedoch die gleichmäßige Oberfläche, z. B. beim Überziehen mit Lacken, vorteilhaft auswirkt, da eine gleichmäßigere Lackdicke zu erzielen ist.

Unter Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann auch eine neue Theophyllin-Retardform hergestellt werden. Es ist bekannt, daß wäßrige Emulsionspolymerisate als retardierende Überzüge Verwendung finden. Bevorzugt sind hierbei Emulsionspolymere, von Ester der Acryl- und Methacrylsäuren, wie sie beispielsweise von der Firma Röhm Pharma GmbH unter dem Handelsnamen Eudragit® E 30 D, S 100, L 100, angeboten werden.

Zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Retardform werden etwa gleiche Gewichtsteile wasserfreies Theophyllin und die wäßrige Lösung des Emulsionspolymerisats (Polymeranteil ca. 30%) vermischt und sofort durch eine Lochschablone gedrückt. Nach dem Trocknen erhält man ein retardiertes Granulat, daß zu verschiedenen galenischen Darreichungsformen weiterverarbeitet werden kann, wie z. B. Kapseln, Tabletten etc. Liegt das Emulsionspolymerisat als Pulver vor, wird dieses mit der erforderlichen Menge an Wasser versetzt und dann mit dem Theophyllin vermischt. Anstelle eines wäßrigen Emulsionspolymerisats können auch wäßrige Dispersionen von Ethylcellulosen oder Hydroxypropylmethcellulosen, wie z. B. Aquacoat, verwendet werden.

Wird dem auf diese Weise hergestellten Retardgranulat in wie oben beschriebenes retardiertes Granulat zugesetzt und zu Tabletten verpreßt, so kann die Wirkstofffreisetzung über das Verhältnis Retardgranulat/Initialgranulat, über die Korngröße/Initialgranulat, über den Polymeranteil im Retardgranulat oder über die Tablettenform gesteuert werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht eine einfache kostengünstige Herstellung eines retardierten Theophyllin-Granulats gewünschter Korngröße, welches sich durch eine besonders gleichmäßige Oberfläche auszeichnet.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern ohne sie jedoch zu beschränken:

Beispiel 1

300 g Theophyllin wasserfrei werden mit 100 ml Wasser sorgfältig vermischt, dann sofort über ein 1,4 mm Handsieb feuchtgranuliert und anschließend bei 50°C im Trockenschrank 4 Stunden getrocknet. Nach dem Trocknen wird nochmals durch ein 1,4 mm Handsieb abgesiebt. Man erhält ein 100%iges, freifließendes, tablettierbares Granulat.

Der Feinanteil läßt sich durch Erhöhen der Wassermenge verringern bzw. ganz verhindern.

Beispiel 2

Wie in Beispiel 1, jedoch wird das Wasser durch Eudragit® NE 30 D ersetzt.

Eudragit® NE 30 D ist eine 30%ige wäßrige Dispersion der Firma Röhm Pharma GmbH, Darmstadt.

Beispiel 3

200 g Theophyllin wasserfrei werden mit 100 ml Wasser gemischt und vor dem Erstarren durch einen Extruder mit 1 mm Lochscheibe extrudiert.

Die erhaltenen "Spaghettis" werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, getrocknet und anschließend durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite trocken granuliert. Das gleichmäßige Granulat kann in Kapseln abgefüllt, zu Tabletten oder zu Depot-Formen weiterverarbeitet werden.

Beispiel 4

Wie Beispiel 3, jedoch wird das Wasser durch Eudragit® NE 30 D ersetzt.

Dieses Granulat weist eine verzögerte Wirkstofffreisetzung auf (vgl. hierzu Tabelle I).

Beispiel 5

10 g wasserfreies Theophyllin und 10 ml Wasser werden gemischt und in einer Kautschukform glattgestrichen. Nach ca. 5-10 Minuten ist die Masse erstarrt und kann der Form entnommen werden.

In dieser Art können beliebige Theophyllin-Formkörper hergestellt werden.

Beispiel 6

Wie Beispiel 5, jedoch wird das Wasser durch Eudragit® NE 30 D ersetzt.

Beispiel 7

1,2 g wasserfreies Theophyllin werden mit 0,6 g Eudragit® NE 30 D und 0,6 g Wasser vermischt, und in eine Hohlform gegeben, die einen 6fach teilbaren Formkörper ergibt. Nach 2 Minuten ist die Masse erstarrt und wird der Form entnommen und bis zur Gewichtskonstanz bei 60°C getrocknet.

Zur Wirkstofffreigabebestimmung wurde die Tablettenstange in 6 Einzelstücke gebrochen und von den Einzelteilen die Wirkstoffabgabe im Paddeltester nach USP XXI geprüft.

Die Wirkstofffreigabe ist in Tabelle I dargestellt.

Beispiel 8

Wie Beispiel 7, jedoch wird das Wasser durch Eudragit® L 30 D ersetzt.

Beispiel 9

30 g Theophyllin-Granulat aus dem Beispiel 4 wird mit 30 g wasserfreiem Theophyllin und 15 g Eudragit® L 30 D oder Wasser vermischt und in Formen eingebracht. Nach dem Aushärten (mit L 30 D dauert dies deutlich länger) wird 6 h bei 45°C getrocknet.

Beispiel 10

Bereits retardierte oder überzogene Pellets, die nicht zu Tabletten verpreßt werden können, weil ihr Retardüberzug zerstört würde, können durch Mischen, wie im Beispiel 9 beschrieben, zu tablettenähnlichen Formen gebunden werden.

Beispiel 11

300 g wasserfreies Kompaktgranulat aus Theophyllin wird mit 100 g Eudragit® NE 30 D so lange vorsichtig von Hand gemischt, bis es wieder "freifließend" wird. Anschließend wird bei 60°C Trockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Diesen Vorgang zweimal mit je 100 g Eudragit® NE 30 D wiederholen. Wirkstofffreigabe siehe Tabelle. Man erhält auf diese Weise ein freifließendes Granulat, das direkt ohne weitere Bindemittel zu Tabletten verpreßt werden kann.

Tabelle I

Wirkstofffreisetzung verschiedener Theophyllin-Zubereitungen (Die Angaben sind Mittelwerte in % der Gesamtwirkstoffmenge.)

Tabletten zu 10 mm ⌀, Mischungen aus Beisp. 3 + 4

Die Wirkstofffreisetzung wurde im Dissolutionstester nach USP XXI, Methode 2, bei 150 U/min, 30 min in 850 ml 0,06 molarer Salzsäure, die dann mit 50 ml 11,25%iger Trinatiumphosphatlösung × 12 H₂O umgepuffert wird, durchgeführt.

Claims

1. Theophyllinhaltige pharmazeutische Form, hergestellt dadurch, daß wasserfreies Theophyllin im Gewichtsverhältnis 1 : 2 bis 3 : 1 mit Wasser vermischt wird und anschließend in die gewünschte Form gebracht und getrocknet wird.

2. Theophyllinhaltige pharmazeutische Form nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mischungsverhältnis Theophyllin zu Wasser 2 : 1 beträgt.

3. Theophyllinhaltiges Granulat nach Anspruch 1 oder 2 mit ebener Oberfläche und geringer Korngrößenverteilung.

4. Theophyllinhaltige pharmazeutische Form nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Wirkstofffreisetzung verzögernde Substanzen enthält

5. Verfahren zur Herstellung eines 100%igen Theophyllingranulates mit glatter Oberfläche und engem Korngrößenbereich in Pelletform, dadurch daß man wasserfreies Theophyllin im Gewichtsverhältnis 1 : 2 bis 3 : 1 mit Wasser vermischt, anschließend durch eine Loch- oder Siebschablone drückt und trocknen läßt.

6. Verfahren zur Herstellung theophyllinhaltiger Formen, dadurch gekennzeichnet, daß wasserfreies Theophyllin im Gewichtsverhältnis 1 : 2 bis 3 : 1 mit Wasser vermischt, anschließend in die gewünschte Form gebracht und getrocknet wird.

7. Freifließendes 100%iges Theophyllin-Granulat zur Herstellung von hilfstofffreien Tabletten, dadurch gekennzeichnet, daß wasserfreies Theophyllin im Gewichtsverhältnis 5 : 1 bis 3 : 1 mit Wasser vermischt und granuliert wird.

8. Tablette, hergestellt aus einem Theophyllin-Granulat nach Anspruch 7.

9. Verwendung einer pharmazeutischen Form nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels.

10. Verwendung eines theophyllinhaltigen Granulats nach Anspruch 3 zur Herstellung von Depot-Formen.