MXPA99006619A - Granulos que comprenden clavulanato y uno o masexcipientes - Google Patents

Abstract

Han sido proporcionados gránulos de clavulanato que contienen excipientes inertes para formulaciones farmacéuticas. También ha sido descrito un proceso para preparar los mismos empleando un dispositivo de tamizado usando preferiblemente un sistema de inyección de aire.

Description

GRANULOS QUE COMPRENDEN CLAVULANATO Y UNO O MAS EXCIPIENTES DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a granulos de clavulanato que contienen excipientes y un proceso para preparar los mismos. Es generalmente conocido que el mismo polvo antibiótico de ß-lactama cristalino no es adecuado para la fabricación de tabletas y cápsulas que contienen antibióticos ß-lactama grado oral ya que el material cristalino no t e e capacidad de fluido y densidad^satisfactoria de tal forma que la dosis controlada por tableta o cápsula no se garantiza, Por lo tanto, normalmente se produce un granulado mezclando el producto cristalino (1-150 µm) con otros componentes como aglutinantes y agentes de relleno en un proceso de granulación húmedo y seco. Para preparar los granulos del clavulanato de potasio, la situación es incluso más compleja debido a su naturaleza higroscópica e inestabilidad en humedades ya relativamente bajas durante el proceso de granulación. En la solicitud de patente Alemana DE 2251250, ha sido descrito un proceso para tabletas relativamente pequeñas que contienen una alta cantidad de antibiótico usando un granulado preparado con una pequeña cantidad (5-15%) de excipientes (por ejemplo celulosa cristalina, aglutinante, talco) . La Patente Europea EP 281200 describe un granulado farmacéutico que comprende 35-45% de celulosa microcristalina preparada por granulación húmeda, en la cual el granulado se desintegra rápidamente cuando se sumerge en agua. También, en las solicitudes de PCT WO 9116893 y WO 9219227, por ejemplo, el antibiótico ha sido descrito para ser mezclado con excipientes (por ejemplo, un acoplado efervescente de excipientes o desintegrantes intra-granulares, saborizante, estearato de magnesio) para granulación usando cribado giratorio o un compactador de rodillo para compactar. Después de esto, los granulos han sido tamizados al tamaño de partícula deseado y material más fino se recicla al proceso de compactación. En la Solicitud PCT WO 9528927, ha sido descrita una formulación de tableta farmacéutica que tiene_ una estructura que comprende granulos compactados de amoxicilina y clavulanato ea- una proporción en peso de 6:1 a 8:1, excipientes y que tiene un recubrimiento de polímeros. ~~- La solicitud de patente Internacional WO 9717960 también describe una composición oral que contiene clavulanato y amoxicilina en la cual ha sido agregado un desecante de sal metálica, por ejemplo cloruro de sodio, calcio o magnesio con el fin de incrementar la estabilidad de clavulanato de potasio. La patente Europea EP 0002574 describe la preparación de partículas que comprenden una sal anhidra de ácido clavulónico dispersado en un aglutinante de "polímero semi sintético de baja permeabilidad de vapor de agua. En la solicitud de patente Internacional WO 9427557 ha sido reclamado un proceso para la preparación de granulos de infusión térmica de clavulanato. Estos granulos de infusión térmica han sido preparados compactando mezslas de clavúlanato, un material de cera hidrofóbico, opcionalmente exci Dientes, moliendo, tamizando y, subsecuentemente, sometiendo los mismos a infusión térmica. Las dificultades que se pueden encontrar usando granulación húmeda son en primer lugar descomposición de clavulanato de potasio debido al uso de agua y/o solventes orgánicos combinados con temperatura elevada durante la granulación. Además de que el uso de solventes orgánicos está restringido por regulaciones gobernamentales con relación a la protección ambiental. Adicionalmente, el proceso de granulación húmeda es una labor intensa, cara y que consume tiempo debido al gran número de etapas de procesamiento como mezclado, granulación, tamizado húmedo, secado, etc., y es necesario un lote de energía para secar los granulos húmedos . Además de esto, los granulos producidos por granulación húmeda son además porosos y no son o son difíciles de alcanzar los volúmenes altos grandes, por lo que no es posible con frecuencia alcanzar dosis altas en cápsulas de gelatina. Finalmente el aglutinador disuelto en una solución de aglutinante o mezclado en seco con el compuesto a ser granulado usualmente da problemas con una distribución homogénea debido a su estructura pegajosa. Esto resulta en una composición no homogénea la cual puede provocar diferencias en disolución y/o dureza de tableta entre las formas de dosis de varios lotes y por lo tanto diferencias en biodisponibilidad. Las dificultades que se pueden encontrar usando granulación seca junto con amoxicilina trihidratada son descomposición de clavulanato de potasio debido a actividad de agua muy alta durante la compactación de rodillo o cribado rotatorio desarrollada por la amoxicilina trihidratado. Se ha encontrado que directamente después de la cbmpactación del rodillo la actividad de agua de amoxicilina compactada trihidratada se incrementa de 0.15 a 0.25 para el polvo a 0.35 a 0.45 para los compactos. Adicionalmente se ha descubierto con los análisis Dynamic Vapour Sorption que el clavulanato de potasio empieza a descomponerse a humedades relativas de 20% y superiores a temperaturas ambiente debido a los productos de descomposición volátil formados . Las dificultades que se pueden encontrar almacenando y transportando mezclas de amoxicilina granulada trihidratada y clavulanato de potasio son descomposición de clavulanato de potasio debido a la actividad de agua alta en la mezcla desarrollada por la amoxicilina trihidratada granulada. Adicionalmente, durante la transportación y procesamiento de mezclas de amoxicilina trihidratada granulada y polvo de clavulanato de potasio, la segregación tomará lugar debido a la diferencia en tamaño de partícula en mezclas no homogéneas. Se ha encontrado que durante un periodo grande después de la granulación seca o húmeda de amoxicilina trihidratada este material todavía muestra actividad de agua de 0.2 a 0.5 que es muy alta para condiciones de almacenamiento estable de clavulanato de potasio. Se encuentra también que este -valor muy alto de actividad de agua se desarrolla solamente por 0.2 a 0.5 % p/p de agua libre, no cristalina enlazada, que se detecta por Análisis térmico diferencial. También el ingrediente activo puede disolverse parcialmente en la solución de granulación, la cual después del secado provocará una desintegración y disolución disminuida de estos granulos que son por lo tanto menos adecuados para tabletas, especialmente tabletas dispersas . Se encuentra sorpresivamente que los granulos que comprenden clavulanato de potaj-io y un excipiente inerte son relativamente estables. Tales granulos no han sido descritos o sugeridos en la técnica anterior en otra parte. La presente invención proporciona granulos de clavulanato que contienen excipientes inertes los cuales están preferiblemente libres de solventes con la condición de que el clavulanato no halla sido dispersado en un aglutinante polimérico de baja permeabilidad de vapor de agua. Los granulos de clavulanato son preferiblemente clavulanato de potasio y el excipiente inerte es una celulosa, preferiblemente celulosa microcristalina, más preferiblemente con actividad de agua de menos de 0.2 a 25°C, más preferiblemente Avicel ® PH112. La proporción de clavulanato de potasio relaciona a la celµlosa microcristalina tal como Avicel® PH112 es 1:5 - 0.2% en peso, preferiblemente 1:2-0.5% en peso y más preferiblemente aproximadamente 1:1 % en peso . Estos granulos son de tamaño de partícula entre 50 µm y 1500 µm, preferiblemente entre 125 µm y 1000 µm. Adicionalmente, ha sido proporcionado un proceso para preparar los granulos. El proceso comprende alimentar, por ejemplo, polvo de clavulanato de potasio y excipientes inertes a un compactador de rodillo para productos, partículas compactas, seguido por moler las partículas compactas para dar granulos. Estos granulos son, entonces, tamizados con un dispositivo de tamizado para separar los granulos de las partículas finas, preferiblemente partículas finas de <150 µm, más preferiblemente partículas finas de <125 µm. El dispositivo de tamizado comprende un tambor o máquina de tamizado vibratorio, preferiblemente una máquina de tamizado de tambor equipada con un sistema de inyección de aire. Las partículas finas son recirculadas opcionalmente al compactador de rodillo. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica preparada de granulos mezclados de clavulanato de potasio de la invención junto con cristales o granulos de amoxicilina trihidratado que contienen opcionalmente excipientes y excipientes específicos usados específicamente para la preparación de composiciones de tabletas similares a formas de dosis orales con o sin recubrimiento, tabletas dispersas, tabletas masticables y suspensión seca oral. El método de granulación, en donde se usa el clavulanato con excipientes inertes, consiste de granulación seca usando fuerzas de compactación para construir aglomerados . Esto puede ser realizado por cribado rotatorio o compactación de rodillo. Las partículas compactas se muelen, y, entonces, se tamizan con un dispositivo de tamizado. Puede ser realizada la separación de partículas finas de granulos gruesos por u procedimiento de tamizado de aire seco. En tamizado de aire seco, las partículas compactas molidas se colocan en el tamiz y se sopla aire a través del lecho de partículas compactas molidas para separar los granulos de las partículas finas. El _tamizado de tamizado comprende preferiblemente un sistema de inyección de aire usando aire con una humedad relativa de <30%, preferiblemente <20% y una temperatura entre 15 y 25°C. Adicionalmente, el dispositivo de tamizado puede ser acoplado directamente al compactador de rodillo o se encuentra separadamente del mismo. La aplicación de este método de granulación resulta en granulos con una distribución de tamaño de partícula satisfactoria, viz. Entre 50 µm y 1500 µm, preferiblemente entre 125 µm y 100 µm. Por otra parte, estos granulos están preferiblemente sustancialmente libres de solventes orgánicos y/o agua, ya que durante el proceso de compactación el ugo de estos solventes usualmente se evita. Las únicas trazas de solventes que pueden estar presentes en los granulos están ya presentes en el compuesto de inicio. Adicionalmente, la técnica presente elimina problemas en procesos de granulación debido al calor__ y humedad ya que el clavulanato de potasio debe ser procesado en un ambiente con una humedad relativa de 20% o menor a temperatura entre 20 y 25°C ya que altas humedades inician los procesos de descomposición con cantidades pequeñas de agua como productos de reacción que a su vez continúan la reacción de descomposición. Ya que el clavulanato de potasio se granula en seco junto con un excipiente inerte, preferiblemente Avicel ® PH112 este tiene fuertemente reducido el peligro lejano en comparación con aquel_ del clavulanato de potasio no mezclado. Se clasifica el clavulanato de potasio no mezclado como altamente flamable, ambos de acuerdo a las directrices de notificación Europea y las recomendaciones de transporte UN . El clavulanato de potasio mezclado en la proporción 1:1 de concentración con Avicel® PH112 no es flamable. Los excipientes inertes con propiedades de enlace suficiente también incrementa la capacidad de fluidez de la mezcla con clavulanato de potasio para mejorar el flujo a través del equipo de compactación. Por otra parte, la granulación en seco de clavulanato de potasio de acuerdo a la presente invención resulta en granulos con una densidad suficientemente alta. Esto es una ventaja ya que el clavulanto de potasio se usa siempre en mezcla con amoxicilina en dosis relativamente altas en tabletas grandes. Una densidad muy baja de los granulos pueden además agrandar las tabletas grandes difíciles de hinchar. Los granulos de clavulanato también permiten la desintegración de formas de dosis en partículas de fármaco primarias seguido por una proporción de disolución alta ya que no se usan aglutinantes húmedos. Esto es especialmente importante cuando se producen tabletas dispersables que deben tener un tiempo de desintegración menor a unos cuantos minutos . De esta forma, pueden ser mezclados los granulos de clavulanato de potasio resultantes que muestran propiedades de flujo excelentes y casi no polvo con amoxicilina, preferiblemente granulos de amoxicilina como se menciona en la solicitud de Patente Europea NcT. PCT/EP 98/05902 presentada el 27-08-1998, en la cual los granulos poseen el mismo tamaño de partícula formando una mezcla de ambos granulos no susceptibles a la segregación. Para "la preparación de granulos de clavulanato, se alimenta una cierta cantidad de polvo de clavulanato, por ejemplo clavulanato de potasio y los excipientes, por ejemploAvicel ® PH112 con actividad de agua de menos de 0.2 medido a una temperatura de 25°C, a un compactador de rodillo. Se muelen los materiales compactos y, después de esto, se tamizan usando un sistema de inyección de aire. El dispositivo de tamizado se acopla directamente al compactador de rodillo con el in de evitar etapas extras o apilaciones por separado. Las partículas finas, preferiblemente el material <125 µm, se reciclan al proceso de compactación de rodillo. Pueden ser usados granulos de clavulanato, preferiblemente de clavulanato de potasio en combinación con granulos de amoxicilina, preferiblemente de amoxicilina trihidratado como se describe en la Solicitud de Patente Europea No. PCT/EP 98/05902 indicada anteriormente para todas las formulaciones para producir tabletas masticables, hinchables, dispersas, efervescentes o normales de todos los tamaños, formas y pesos, también para llenar las cápsulas de gelatina dura y para formular jarabes secos y para administrar fármacos con la ayuda de un dispositivo de sorbeteado de dosis. Para producir las tabletas, solo tienen que ser mezclados los excipientes con los granulos y pueden ser presionadas las tableta . Para llenar las cápsulas de gelatina dura no son necesarios excipientes, los granulos pueden ser llenados directamente en cápsulas o cuando se usan máquinas de llenado de cápsulas de corrida rápida, puede ser mezclado algún lubricante similar a estearato de magnesio con los granulos para facilitar el proceso de llenado. Para formar jarabes orales secos, se usan con frecuencia saborizantes, agentes^ de volumen tales como azúcares y conservadores. Estos excipientes se mezclan con los granulos y botellas para uso de múltiples dosis o sachets para uso de una sola dosis . Opcionalmente se prepara una premezcla de excipientes y se llevan en botellas o sachets después de lo cual se agregan por separado los granulos . Para dispositivos de sorbeteado de dosis, por ejemplo, los granulos pueden ser colocados sobre un soporte en un tubo que tiene un extremo de^ entrada de líquido y un extremo de salida de líquido; pueden ser colocados también excipientes en el soporte, junto con los granulos de fármaco. Ha sido descrita la administración de agentes terapéuticos con la ayuda de una dispositivo de sorbeteado de dosis en la solicitud de Patente Europea EP 383503. Ahora la invención será descrita con referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan simplemente para propósitos ilustrativos. Ej emplo 1 Preparación de un granulado usando cribado rotatorio y tamizado de vibración convencional en una escala pequeña Durante los procedimientos de preparación la temperatura está entre 20 y 25 °C y la humedad relativa <20%. El polvo de clavulanato de potasio (100 g) se mezcla con celulosa microcristalina (Avicel ® PH112) (100 g) usando un mezclador Turbula® T2C durante 10 minutos . Se agrega estearato de magnesio (1 g) y se mezcla durante 2 minutos. Se alimenta la mezcla de polvo a una prensa de tableta Korsch EK-0 excenter equipada con un molde y una perforación plana inferior con un diámetro de 16 mm. * Se presionan las _cribas con un espesor de aproximadamente 3 mm, y una dureza de aproximadamente 25 N medida con probador de dureza Erweka® TBH28. Se presionan las cribas usando un compresor de tabletas Erweka T32 seguuido por un proceso de molido usando un molino de martillo Peppink® N100 equipado con un tamiz de 3 mm. Se trata el material molido (30 g) como se presenta posteriormente : Se separan las partículas gruesas y las finas del material molido usando un tamiz de vibración Retsch Vibro que trabaja con una amplitud de vibración de 2 mm, durante 10 minutos, y usando un tamiz de 1000 µm y de 125 µm. La cantidad de partículas finas < 125 µm es 19% p/p. La cantidad de las partículas gruesas >1000 µ, es 8% p/p. El rendimiento de los granulos entre 125 y 1000 µm es 73% p/p. Se determina la capacidad de fluido usando los embudos de flujo con el siguiente tamaño de aberturas: 18-12-8-5 y 2.5 mm . Los granulos fluyen libremente a través de un embudo con una abertura de 12 mm pero no a través de 8 mm, lo cua indica justa capacidad de fluido suficiente. Ej emplo 2 Preparación de un granulado usando cribado rotatori y tamizado de aire en una escala pequeña Se trata el material molido (30 g) del ejemplo 1 com se presenta posteriormente: Las partículas gruesas y finas se separan de material molido usando un tamiz de aire Alpine® 200LS-N con un presión baja de 2000 PA durante 3 minutos, y usando un tami de 100° y 125 µm. El aire usado tiene una humedad relativa d < 20% y una temperatura de 25°Ci La cantidad de partículas finas < 125 µ es 42% p/p. La cantidad de partículas gruesas > 1000 µm es 7 p/p. "Z Se determina la capacidad de flujo usando embudos d flujo con el siguiente tamaño de aberturas: 18-12-8-5 y 2.5 mm. Los granulos fluyen libremente a través de un embud con una abertura de 5 mm pero no a través de 2.5 mm, lo cual indica buena capacidad de fluidez . Es obvio que el método de tamiz de aire separa la partículas finas más eficientemente de las partículas gruesa que el tamiz de vibración convencional resultando en un capacidad de fluido mucho mejor de los granulos y contenido d polvo menor .

Ejemplo 3 Preparación de un granulado usando una compactació de rodillo y un tamiz de aire a mayor escala Durante los procedimientos de preparasióµ l temperatura está entre 20 y 25 °C y la humedad relativa <20%. S mezsla el polvo de slavulanato de potasio son celulos misrósristalina (Avicel® PH112) con una actividad de agua d menos de 0.2 a 25 °C . Se alimenta la mezcla a un sompastador d rodillo. Se muelen los sompastos produsidos y se tamizan son u sistema de inyesción de aire usando un tamiz con aberturas de 150 µm. Las partículas < 150 µm se recislan al compactadpr de rodillo . La santidad de partísulas finas < 150 µm es 32% p/p. La cantidad de partículas gruesas > 1000 µm es 5% p/p. El rendimiento de granulos entre 150 y 1000 µm es 63% p/p. Se determina la capasidad de fluidez usando embudos de flujo con el siguiente tamaño de aberturas: 18-12-8-5 y 2.5 m. Los granulos fluyen libremente a través de un embud con una abertura de 5 mm pero no a través de 2.5 mm, lo cual indica buena capasidad de fluidez . E emplo 4 Preparación de tabletas dispersas de granulos d clavulanato de potasio y granulos de amoxicilina trihidratado Durante los procedimientos de preparación l temperatura está entre 20 y 25°C y la humedad relativa <20% Los granulos de clavulanato de potasio (1.52 kg) , con un potencia de 41.1% de ácido clavulánico, preparados de acuerd al ejemplo 3, se mezclan los granulos de amoxicilin trihidratados (2.925 kg) , son una potensia de 85.6% d amoxisilina, 0.095 kg de glisolato de almidón de sodi (Explotab®) , 0.047 kg de estearato de magnesio y 0.162 kg d selulosa misrosristalina (Avisel® PH 112) . Aproximadamente se presionan 5000 tabletas planas, redondas usando una prensa de _tableta Korsch EKO exsente¡r co las siguientes características: peso 950 mg, diámetro 18 mm, espesor 6 mm, dureza entre 110 y 150 N, desintegración e? agu de 20 °C en menos de 60 segundos, disolusión de la sa?tida marsada de amoxisilina dentro de 30 minutos usando el métod somo se dessribe en la Farmacopea U.S. XXIII 1994. The Unite States Pharmacopeial Convention Ins . Roshville MD, USA. Se preparan los granulos de amoxicilina trihidratad como sigue : Se alimenta el polvo de amoxicilina trihidrato a u Chilsonator 4L x 10D. tipo compastador de rodillo Fitzpatrisk.

Los rodillos usados tiene un diámetro de 25.4 sm y un rodill amplio de 10.2 smm, la superfisie del rodillo es granulada e onda sinusoidal, el espacio de rodillo es 3.1 mm. La velocida de rodillo es 11 rpm, la velocidad del alimentador horizonta es 17 rpm, la velocidad del alimentador vertical 450 rpm y l presión de rodillo aplicada 1100 psi. Se muelen las partículas compastas usando un tami Minox tipo MTS 1200 equipado son un sistema de inyesción d aire. El tamiz aplicado tiene un diámetro de 120 cm y abertura de 150 µm. El aire es emitido hacia arriba desde una palet perforada de rotación fija horizontal bajo el tamiz. Por est acsión las partísulas finas se soplan de las partísulas gruesa y se sussiona hasia abajo a través del tamiz hasia el resepto por la assión de una presión baja. Se resislan las partísulas finas <150 µm del recepto al proceso de compastasión de rodillo, el material > 150 µm, recolectado del tamiz de 150 µm, es el producto final.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES 1. Los granulos carasterizados porque somprende slavulanato y uno o más exsipientes, son la sondisión de que e slavulanato no halla sido dispersado en un aglutinant polimérico de baja permeabilidad de vapor de agua. 1
2. 2. Los granulos de conformidad con la reivindicasíó 1 caracterizado porque el clavulanato es clavulanato d potasio .
3. 3. Los granulos de conformidad con cualquiera de la reivindicasiones 1 ó 2 sarasterizados porque uno o más de lo excipientes es un excipiente inerte.
4. 4. Los granulos de conformidad con cualquiera de la reivindicasiones 1-3 carasterizados porque uno o más de lo exsipientes es una selulosa.
5. 5. Los granulos de conformidad con la reivindicasió 4 caracterizados porque la celulosa es una celulos microcristalina.
6. 6. Los granulos de conformidad son sualquiera de la reivindicaciones 1-5 caracterizados porque la proporsión d slavulanato de potasio a los exsipientes inertes es 1:0.2-5 en peso. __
7. 7. Los granulos de sonformidad son sualquiera de la reivindisasiones 1-6 sarasterizados porque esencialmente está libres de solventes.
8. 8. Los granulos de conformidad con cualquiera de la reivindisasiones 1-7 sarasterizados porque tienen un tamaño de partísula entre 50 y 1500 µm, preferiblemente entre 125 y 1000 µm.
9. 9. Un proseso para la preparasión de granulos de sonformidad son sualquiera de las reivindisasiones 1-8, sarasterizado porque somprende: Alimentar una mezsla que sonsiste del polvo de slavulanato y los exsipientes a un compactador de rodillo que produce partículas compactas. Moler las partículas sompastas para produsir granulos , Tamizar los granulos son un dispositivo de tamizado asoplado opsionalmente al sompastador de rodillo para separar los granulados de las partísulas finas de < 150 µm, preferiblemente < 125 µm, Resirsulando opsionalmente las partísulas más finas al sompastador de rodillo
10. 10. Un proceso de conformidad con la reivindicasión 9 sarasterizado porque el dispositivo de tamizado somprende un sistema de inyección de aire.
11. 11. Un proceso de conformidad con la reivindisasión 10, saracterizado porque el "dispositivo de tamizado está separado del compastador de rodillo.
12. 12. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende granulos de clavulanato de conformidad con sualquiera de las reivindisasiones 1-8 y amoxisilina adesuada para administrasión oral .
13. 13. Una somposisión farmaséutisa de conformidad con la reivindicación 12 carasterizada porque somprende los granulos de slavulanato de potasio y granulos de amoxicilina trihidratada .
14. 14. Las formas de dosis orales como tabletas, cápsulas, j arables, sachets, instantáneas secas, o listas para uso, de una o dosis múltiple producida de granulos somp se define de conformidad con las reivindicasiones 11-13.
15. 15. Una forma de suministro oral produsida de granulos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-13 para uso como un dispositivo de sorbeteado de dosis.