MXPA00002060A - Granulos sin excipientes - Google Patents

Abstract

Se describen gránulos sin excipientes, adecuados para todas las formulaciones farmacéuticas para las que han sido proporcionados. También se proporciona un proceso para preparar los gránulos, empleando un dispositivo de tamiz que comprende un sistema de chorro de aire.

Description

GRANULOS SIN EXCIPIENTES La presente invención se relaciona con granu los sin excipientes y un proceso para prepararlos.

Antecedentes técnicos v campo de la i nvención Es de conocim iento general que el antibiótico cristalino en polvo en sí no es adecuado para la fabricación de tabletas y cápsulas que contengan anti bióticos de g rado oral tales como las pen icilinas y cefalosporinas porque el material cristalino no tiene u na fluidez y densidad satisfactorias de manera q ue no se garantiza el dosaje controlado por tableta o por cápsula . Por lo tanto, normal mente se produce un gran ulado mezcla ndo primeramente el producto crista lino ( 1-30 µm) con u na pequeña ca ntidad de solvente orgánico (por ejem plo, a lcohol y/o agua) . Se prefiere entonces mezclar otros com ponentes como aglutinantes (por ejem plo, PVP) y rellenos (por ejem plo, lactosa) pa ra obtener g ra nulos con u na distribución de tamaños de partículas y potencia satisfactorias. Sin em ba rgo, no será posible lograr un mayor dosaje por tableta si no se elaboran tabletas relativamente grandes. El proceso de gra nulación por lo general se lleva a cabo en una g ran uladora mezcladora de gran poder de ciza llamiento con la que se producen pa rtículas REF.: 32865 densas con una distribución de tamaños de partículas adecuada . Después del proceso de granulación, se seca el material (partículas de a proximadamente 400- 500 µm de diámetro promedio). Se ha visto que cuando se usa ag ua sola como agente ag lutinante (es decir, sin alcohol ni ningún otro agente aglutinante), las granuladoras de alto poder de cizallam iento operadas en base a cargas son capaces de producir u na distribución de tamaños de partículas satisfactoria ya que se produce una excesiva obstrucción del aparato.

Las dificultades que se pueden encontrar con el uso de la gra n ulación hú meda son las siguientes : descomposición de los a ntibióticos ß -lactá micos debido a l uso de ag ua y/o solventes orgán icos com binados con una tem peratura elevada d ura nte la granu lación, el uso de solventes orgá n icos está restringido por regla mentaciones gubernamenta les con respecto a la protección am biental, - el proceso insume mucha mano de obra, es ca ro y largo debido al gra n nú mero de pasos de procesamiento, tales como mezclado, granu lación, tam izado en hú medo, secado, etc., se necesita u na g ra n cantidad de energ ía para secar los g ran ulos húmedos, los gra n ulos producidos por medio de granulación húmeda son algo porosos, no se logran es difícil logra r grandes volúmenes a granel, con l consecuencia de que a menudo no es posible introduci dosis altas en cá psulas de gelatina, - el aglutinante disuelto en una solució aglutinante o mezclado en seco con el com puesto gra nular puede traer problemas para la d istribució homogénea debido a su naturaleza pegajosa y, com resultado, se obtiene una com posición no homogéne que ocasiona diferencias en la disolución y/o en l dureza de las tabletas entre distintas formas d dosajes de u n lote y, por lo tanto, d iferencias en l biodisponibilidad, al análisis de control de calidad se agrega u "contenido de ag ua l i bre resid ual" variable. Las d ificu ltades que se pueden encontrar con e uso de i a granulación seca son las sig u ientes : se produce m ucho polvo durante el proceso d agitación y/o com pactación a rodillo y, en alguno casos, como con la a moxicíl i na, por ejem plo, est polvo se pega a las pa rtículas más gruesas y no se lo puede separa r emplea ndo los tamices vibratorios qu se aplican en la actua l idad, el polvo puede deteriora r las propiedades d fluidez de los g ranulos, y estas propiedades de fluide inadecuadas resultan en una mayor variación en e peso de las formas de dosaje, el polvo también es responsable de la presencia de partículas de antibióticos ß-lactámicos suspendidas en el aire, que pueden causar u na reacción alérgica, el exceso de com pactación de los g ra nulos iniciales da un menor índ ice de disol ución, una posible s o b r e - 1 u b r i c a c i ó n , junto con una h i d r o f o b i z a c i ó n , a causa del uso de una cantidad demasiado grande de lubricante hidrófobo y de hidrofobización reduce el índ ice de disolución . En la solicitud de patente alemana DE 2251250, se describe un proceso para tabletas relativamente pequeñas que contienen una gran cantidad de antibiótico utilizando un granulado preparado con una red ucida ca ntidad (5- 15%) de excipientes (por ejemplo, cel ulosa crista lina, aglutina nte, ta lco) . La patente europea EP 281200 describe un gra n u lado fa rmacéutico que com prende 35-45% en peso de cel ulosa m icrocrista li na prepa rado med ia nte gra nu lación hú meda, desi nteg rándose rápida mente este gran ulado cuando se lo sumerge en agua . Asi m ismo, en las solicitudes PCT WO 9116893 y W09219227, por ejem plo, se describió el antibiótico mezclado con excipientes (por ejemplo, un par de excipientes efervescentes o un desintegrante intragranular, sabor, estearato de magnesio) para la granulación usand agitación o una com pactadora a rod illo par compactar. Luego, los granulos fueron tamizados hast lograr el tamaño de partículas deseado y el materia más fino se recicló r e i n t r o d u c i é n d o I o en el proceso d com pactación . En la solicitud PCT WO 9528927, s describió una formulación de tabletas farmacéutica cuya estructura comprende granulos com pactados d amoxicilina y clavulanato en una relación en pes entre 6 : 1 y 8 : 1, excipientes y revestim iento d polímeros. Sorprendentemente se ha descubierto que s pueden preparar gran ulos sin ningún excipiente. Ésto no han sido descriptos ni sugeridos en absoluto en l técnica anterior.

Breve descripción de la i nvención La presente invención proporciona g ranulos sin excipientes, pro ejem plo gra n u los de antibióticos compuestos antih ¡percoiesterolém icos preferiblemente ta m bién susta ncialmente libres d solventes. El tama ño de las partículas de estos granulos es entre a proximadamente 50 µm y 1500 µm, preferiblemente entre 125 µm y 1000 µm . Son ejemplos de granulos de antibióticos los d penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas y macrólidos.

Los ejem plos de penicilinas preferentemente son amoxicilina, ampici lina, penicilina V, oxacilina, cloxacilina, flucloxacilina, dicloxacilina y sales fa rmacéuticamente aceptables de las m ismas, preferiblemente sal de potasio de penicilina V, sal de sodio de cloxacilina, sal de sodio de flucloxaci l ina y sal de sodio de dicloxacilina. Los ejem plos de cefa losporinas preferiblemente son cefalexina, cefaclor, cefadroxil y cefradina . Los ejem plos de tetraciclinas preferiblemente son tetracilcina, clorotetraciclina, oxitetraciclina, doxicicli na, minociclina, d e m e c 1 o c i c I i n a y sales acidas de las mismas, preferentemente las sales HCl . Los ejem plos de macrólidos preferiblemente son eritrom icina, claritrom icina, roxitromicina, axitrom ici na y estea ratos, estolatos, propionatos, e t i I s u c c i n a t o s de las m ismas. Son ejem plos de com puestos a n t i h i p e r c o I e s t e r o I é m i c o s la lovastati na, la simvastatina y la pravastatina . Además, se ha previsto u n proceso para preparar dichos gran ulos. El proceso com prende a limenta r, por ejemplo, u n polvo a ntibiótico correspondiente a d ichos granulos a una com pactadora a rod i llo para prod ucir com pactos, y a continuación molerlos pa ra producir granulos. Luego estos granulos se tamizan con un dispositivo ta mizador para sepa rar los granulos de las partículas finas de un ta maño de < 150 µm, preferiblemente 125 µm . El dispositivo tam izador preferiblemente com prende u n sistema de chorro de aire. Optativamente, las pa rtículas finas se hacen recircular en la com pactadora a rodillo. Los granulos preparados de acuerdo con esta invención son adecuados para prepara r formas de dosajes orales tales como tabletas, cápsu las, jarabes, saches, composiciones insta ntáneas secas o l istas para usarse, y con dosis m últiples o ún icas. De acuerdo con otra realización de la invención, la forma de dosaje oral que comprende gran u los sin excipientes tam bién contiene un inhibidor de la ß-lactamasa, como el clavulanato de potasio, preferiblemente en forma granulada . Dichos g ra n ulos ta mbién se pueden usar en dispositivos para sorber dosis .

Descripción deta l lada de la i nvención El método de gra n ulación en el q ue se ha evitado el uso de excipientes, consiste en la granulación en seco usando fuerzas de compactación para formar aglomerados. Esto se puede hacer por agitación o com pactación a rodillo. Los com pactos se muelen y luego se los tam iza con un d ispositivo tamizador. La separación de ias partículas finas de los granulos gruesos se puede ¡ levar a cabo por medio de un procedimiento de tamizado en seco o tamizado en hú medo. Dura nte el tam izado en seco, los com pactos molidos se colocan en el tamiz y se hace circular aire a través del lecho de com pactos molidas pa ra separa los granulos de las partículas finas. El dispositivo tam izador com prende preferiblemente un sistema de chorro de aire. Además, el dispositivo tam izador se puede acoplar directa mente a la com pactadora a rodillo o puede instalarse separado de ésta. La aplicación de este método de granulación resulta en granulos de penicilinas, cefalosporinas, tetraci clinas, macrólidos y com puestos a ntihipercolesteroiémicos q ue tienen una distribución de tamaños de partícu las satisfactoria, a saber, entre 50 µm y 1500 µm , preferi blemente entre 125 µm y 100 µm . Además, estos gra n u los preferentemente está n sustancialmente l ibres de solventes orgánicos y/o agua, porque d ura nte el proceso de com pactación ha bitua lmente se evita el uso de estos solventes. Los únicos rastros de solvente(s) que pueden encontra rse presentes en d ichos gran ulos estaban ya presentes en el compuesto inicial o son resultado de la operación de tamizado en húmedo. Por ejemplo, se alimenta una cierta cantidad de antibiótico en polvo a granular, por ejem plo trihidrato de amoxicilina, a una compactadora a rodillo. Los materiales com pactos se muelen y, luego, se los tam iza usando un sistema a chorro de ai re. El dispositivo tam izador se acopla d irecta mente a la compactadora a rodillo con el objeto de evitar pasos adicionales o se lo instala por separado. Las partículas finas, preferiblemente el material de < 125 µm, se reciclan reintrod uciéndolas en el proceso de compactación a rodillo. Los granulos sin excipientes se pueden usa r pa ra todo tipo de form ulaciones pa ra prod ucir tabletas masticables, para tragar, para dispersión, efervescentes o normales de todos los tamaños, formas y pesos, así como para llenar cápsulas de gelatina rígida y para form ular jarabes secos y pa ra adm inistrar drogas con la ayuda de un dispositivo para sorber dosis. Asi m ismo, estos gran ulos se pueden em plear, por ejem plo, en u na com posición fa rmacéutica, tal como una ta bleta de tri hid rato de amoxicilina prod ucida a partir de gra n ulos de trihidrato de amoxicilina y clavulanato de potasio (en una relación de 20 : 31, como se describe, por ejemplo en la patente europea EP 49061 y en la solicitud de patente internacional WO 9709042) en forma de polvo o de granulos.

Para producir ta bletas, sólo hay que mezclar los excipientes con los granulos y las ta bletas se pueden prensa r. Para llenar cápsulas de gelatina rígida no se necesitan excipientes, las cápsulas se pueden llenar directamente con los granulos o, cuando se usa n máquinas de llenado rápido de cá psu las, se puede mezclar con los g ranulos algún lubricante como estearato de mag nesio pa ra facilitar el proceso de llenado. Para form ular jarabes ora les secos, a menudo se usan sabores, agentes de volumen tales como azúcares y conservantes. Estos excipientes se mezclan con los granulos y se llenan frascos con éstos. Optativamente, se prepara una mezcla previa de excipientes y se l lenan frascos con ésta, después de lo cual se agregan los granulos por sepa rado. Para los Dispositivos pa ra Sorber Dosis, por ejemplo, los granulos se pueden colocar sobre un soporte en un tu bo provisto de un extremo de entrada para el líqu ido y un extremo de salida para el l íquido; los excipientes tam bién se pueden colocar sobre el soporte junto con los gran ulos de la d roga . La adm i nistración oral de agentes tera péuticos con la ayuda de un Dispositivo para Sorber Dosis se ha descrito en la solicitud de patente europea EP 383503.

La preparación de los granulos sin usar excipientes, de acuerdo con la presente invención, tiene las siguientes ventajas con respecto a los métodos existentes : - economía de mano de obra, tiem po, eq u ipos, energía y espacio, elimina problemas en los procesos de granulación debidos a l ca lor y la humedad, perm ite la desintegración de formas de dosaje en pa r ículas de d roga prima rias seguidas por una alta velocidad de disolución porque no se han em pleado aglutinantes, los granulados resultantes muestran excelentes propiedades de f l uidez y prácticamente nada de polvo, los gra nulados resultantes que contienen antibióticos o com puestos antihipercolesteroiém icos presentan todas las propiedades tecnológicas para la prod ucción de todas las formas de dosaje oral como tabletas, cápsulas, ja ra bes, bolsitas, instantáneo seco o listo para usar, dosis m ú ltiples o únicas, y para dispositivos para sorber dosis, como no se usa n ingún excipiente para la producción, estos granulados completos proporcionan gra n flexibilidad . Además, se ha previsto la preparación de una com posición farmacéutica de gra n ulos de ß - 1 a c t á m i c o s , por ejem plo, trihidrato de a moxicilina y un in hibidor ß-lactámico, por ejem plo ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o sulfactam, preferiblemente en forma granulada . Optativamente los g ranulos del inhibidor ß -lactám ico contienen un excipiente. A continuación se describirá la invención con referencia a los sig uientes ejem plos, q ue no se deben interpretar como lim itados a la invención, sino q ue se da n a efectos pu ramente ilustrativos.

Preparación 1 Produccidn de granulos de a moxicilina por compactación a rodil lo usando un ta m iz vibratorio convencional Se alimentó trihid rato de amoxicil i na a una com pactadora a rod il lo Fitzpatrick tipo Ch ilsonator 4L x 10D. El diámetro de los rodillos utilizados era de 25.4 cm y su ancho era de 10.2 cm, la superficie de los rodillos tenía ranu ras ond uladas sinusoidales, el espacio entre rod il los era de 3.1 m m . La velocidad de los rodillos era de 11 rpm, la velocidad del alimentador horizontal era de 17 rpm, la velocidad del a limentador vertica l de 450 rpm y la presión aplicada a los rodillos era de 1100 psi .

Los com pactos se molieron usa ndo un molino Fitzmill tipo DAS 06 equipado con cuchillas tipo 425 ajustadas con los extremos afilados hacia adelante, la velocidad del molino era de 1500 rpm y el cedazo usado tenía aberturas de 2 m m . El material molido se tam izó usando un ta miz vibratorio M idwestern con aperturas de 150 µm . El producto final fue material de > 150 µm, recogido del tam iz de 150 µm . Las partícu las fi nas de < 150 µm se recicla ron reintroduciéndolas desde el receptor al proceso de com pactación a rodillo.

E jem plo 1 Producción de granulos de amoxicili na por com pactación a rodi l lo usando ta m izado al ai re En el ejem plo 1 se l levó a cabo el mismo proced im iento de compactación a rodillo mencionado, a excepción del tam izado del material molido. En lugar de u n tam iz vibratorio, se utilizó un tam iz M inox tipo MTS 1200 eq uipado con un sistema de chorro de aire. El tam iz aplicado tenía u n d iámetro de 120 cm y aberturas de 150 µm . El aire escapaba hacia arriba desde la cuchilla perforada g iratoria fi ada horizontalmente debajo del tamiz. Mediante esta acción las pa rtículas finas eran sopladas separándolas de las partículas gruesas y eran succionadas hacia abajo, a través del ta m iz, hacia el receptor por acción de una presión desde abajo . Las pa rtículas finas de > 150 µm se reciclaron reintro uciéndolas desde el receptor al proceso de compactación a rodillo. El producto final fue material de < 150 µm recogido del tam iz de 150 µm .

Ejemplo 2 Separación de las partículas finas de las partículas granuladas gruesas de amoxicilina de la preparación 1 , con fines analíticos Se utiliza ron los tres métodos de tam izado ana lítico siguientes pa ra sepa rar las partículas finas de las partículas gruesas de granulado de amoxicilina : Ta miz vibratorio: Se api laron ta m ices de 20 cm de diámetro, aberturas de 125, 250 y 1000 µm y peso conocido, colocándose arriba el tam iz de 1000 µm, y un reci piente colector con peso conocido en el fondo. Se pesaron 80 g de granulado de amoxicilina y se los agregó a l tam iz superior. La máq uina tam izadora Retch ti po Vibro, se hizo funcionar durante 10 m inutos empleando una potencia de vibración de 80. Las ca ntidades de amoxicil i na se determ inaron pesando los tam ices y el recipiente colector.

Tamiz en húmedo: Se apilaron tam ices de 75 cm de diámetro, aberturas de 125, 250 y 1000 µm y peso conocido, colocándose arriba el tam iz de 1000 µm, y u n recipiente colector con peso conocido en el fondo. Se pesaron 3 g de granulado de amoxicili na y se los agregó al tam iz superior con la ayuda de n-hexano, que no es solvente para la amoxicilina . Aplicando peq ueñas cantidades de u n total de 200 mL de n -hexano, se niveló el tamiz superior. La suspensión de n-hexano presente en el recipiente colector se filtró con ayuda de un filtro de papel de peso conocido. Se seca ron los tamices y el fi ltro en un gabinete de ventilación . Se determ inaron las cantidades de amoxicilina pesando los ta m ices y el filtro. Ta miz de ai re: Se colocó un ta m iz de 20 cm de diá metro, peso conocido y aberturas de 125 µm sobre u n ta miz de aire Hosokawa Alpine tipo 200 LS-N, se pesa ron 20 g de g ranulado de a moxicil i na y se los colocó en el tam iz. Se activó el tam iz de a ire dura nte 3 m inutos! después de lo cual se determ inó la ca ntidad de amoxicilina pesando el tamiz. La prueba se repitió con un ta m iz de 250 µm y uno de 1000 µm .

Tabla 1 : Resultados de los métodos de prueba de tres tamices aplicados al granulado de amoxicilina de la preparación 1.

Usando el método del tam iz vibratorio no es posible sepa ra las partículas finas de las gruesas. El método de tam izado por aire, q ue da resultados com parables a los del tam izado en húmedo, son m uy confiables. Estos resultados demuestran claramente que los gran ulados de amoxicilina producidos con el proceso de com pactación a rodil lo convenciona l contienen gra n cantidad de partículas finas, que no se pueden separar de las gruesas mediante el método de tam izado vibratorio convenciona l .

E em plo 3 Fl uidez del granulado de amoxicilina de la preparación 1 Se utilizaron los dos métodos analíticos siguientes para determ inar la fluidez del granu lado de amoxicilina : 1. Embudos para determinar la fluidez según Lerk (tomado de Tecnología Farmacéutica, Curso de Posgrado realizado en 1977) : Se ubicaron verticalmente cinco em budos, de diámetros variables de 2.5, 5, 8, 12 y 18 m m, con la abertura menor hacia abajo. El em budo de menor a bertura se llenó con gran ulado de amoxicil ina mientras la abertura se mantenía cerrada con el dedo. Al retirar el dedo se observó la fluidez del granulado.

Si el granulado no fluía a través del embudo, se repetía la prueba con un em budo con abertura de la siguiente medida . Se determ inó la fluidez del gran ulado en base a un f lujo sin obstáculos a través del em budo con el tama ño de abertura menor. La clase de flu idez se determ inó usando la clasificación de la Tabla 2.

Tabla 2: Clasificación de la fluidez utilizando diferentes aberturas de em budo de acuerdo con Lerk El gra nulado de amoxicilina no fluyó a través dei em budo de 18 m m de diámetro, de manera que este material exhibe escasa fluidez. 2. Compresibilidad o relación de Hausner (ver "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" (Teoría y Práctica de la Farmacia Industrial), 3a edición, 1986, pág . 184 y "Powder Testing Guidenote" (Guía para Pruebas sobre Polvo), págs. 91-93) : Se llenó cuidadosamente un cilindro g raduado de 250 m L con g ra n u lado de amoxicilina hasta la ma rca de 250 m L, se determ inó el peso de la amoxicilina y se calculó la densidad a granel flojo en g/mL. Se dieron golpecitos suaves a l cilindro usando un volúmetro Engelsman n hasta que el volumen no cambiaba mas de 2 mL después de 100 golpecitos, se determinó el volumen reducido y se calculó la densidad a granel prensado en g/mL. La compresibilidad se ca lculó de acuerdo con la siguiente fórmula : (densidad a granel prensado - densidad a granel flojo x 100 % densidad a granel prensado Se calculó la relación de Hausner de acuerdo con la fórm ula sigu iente: densidad a granel Prensado densidad a granel flojo La clase de fluidez se determinó usando la clasificación de la Tabla 3. Tabla 3 : Clasificación de fluidez en base a la densidad a granel flojo y prensado El granulado de amoxicilina del ejemplo 1 mostró os siguientes resultados : - densidad a granel f lojo : 0.59 g/m L - densidad a granel prensado: 0,84 g/m L - com presibilidad : 30% - relación de Hausner: 1,42 Estos resultados indican escasa fluidez.

Ejem plo 4 Separación de las partículas finas y gruesas del granulado de amoxicilina del ejemplo 1 Se aplicó el método de tam izado por ai re mencionado en el ejemplo 2 a pa rtículas de amoxicilina . Los resultados se presentan en la Tabla 4. Ta bla 4 : Resultados de la prueba de tamizado por aire aplicada al gra nulado de a moxicilina dei ejem plo 2 Ejemplo 5 Producción de tabletas que contienen granulado de a moxici lina del ejemplo 1 Se pesaron 2.15 Kg de g ranu lado de amoxicil ina (preparado a partir de trihidrato de amoxicilina de acuerdo con el ejem plo 1), 0.49 Kg de celulosa m icrocristal ina (Avicel®) PH 112 con una actividad acuosa de menos de 0.2 a 25°C), y 0.1 Kg de aceite vegetales hidrogenados (Lubritab®) y se los mezcló e una mezcladora Turbula y posteriormente s produjeron aproximadamente 5000 tabletas en un prensa para tabletas excéntrica Korsch KO I, co perforaciones planas de 12 m m . Las características d las tabletas eran las siguientes: Diámetro: 12 mm; espesor: 4.3 m m; variación e peso, de acuerdo con la Farmacopea de los E. E.U .U XXIII 1994, The U nited States Pharmacopoeia Convention, Inc. , Rockvi lle, MD, E . E. U . U . de A. dureza : entre 100 y 130 N, desintegración 30 segundo en agua a 20°C disolución : mas del 85% de la cantida de amoxicilina rotulada se disuelve dentro de los 3 m inutos em pleando el método descrito en l Farmacopea de los E. E . U . U . XXIII 1994, The Unite States Pharmacopoeia l Convention, Inc., Rockvil le M D, E. E. U . U . de A.

Ejem lo 7 Producción de cuatro diferentes formulaciones de tabletas que contienen granulado de amoxicilina del ejemplo 1 Composiciones de las formulaciones de las tabletas.

Preparación de las tabletas Los granulos de amoxicilina y los excipiente (exceptuando el estearato de magnesio) se pesaron d acuerdo con las composiciones precedentes y se lo mezcló durante 5 minutos en una mezcladora Turbula el peso total de los materiales era de aproximada ente 100 g . Se ag regó el estearato d magnesio, que previamente se había tam izado a travé de 90 µm, y se lo mezcló d urante 1 m inuto. Finalmente, se prensaron las tabletas utilizand una prensa para tabletas excéntrica Korsch EK equipada con perforaciones planas de 12 mm d diámetro. Resultados analíticos de las pruebas de tabletas (entre paréntesis, la desviación estándar) * % liberado de la cantidad tota l de a moxicilina en la tableta .

Ejemplo 8 Preparación de cápsulas que contienen granulos de a moxicili na Se llenaron cá psulas de gelatina rígida con g ranulado de amoxicilina (preparado a partir del trih idrato de amoxici lina, de acuerdo con el ejem plo 1), en una máqui na llenadora de cápsulas Robert Bosch GKF 1200 S, em pleando movim iento continuo con apisonamiento y una velocidad de aproximadamente 65,000 cápsulas por hora . jemplo 9 Preparación de tabletas que contienen granulos de amoxicilina y granulos de clavulanato de potasio Dura nte los proced imientos de preparación, la tem peratura estuvo entre 20 y 25°C y la humedad relativa en < 20% . Los gran ulos de a moxicilina se prepa raron de acuerdo con el ejem plo 1, la actividad acuosa de los g ran ulos era de menos de 0.2 a 25°C, lo q ue se obtuvo secando los granulos durante 30 m inutos a 40°C y a presión reducida en u na mezcladora giratoria . Los granulos de clavulanato de potasio se prepararon del siguiente modo: Se mezcló clavulanato de potasio en polvo, con una actividad acuosa de menos de 0.2 a 25°C, con celulosa m icrocrista l ina (Avicel® PH 112 con una actividad acuosa de menos de 0,2 a 25°C) . Luego la mezcla se alimentó a una com pactadora a rodillo. Los compactos producidos se molieron con un tam iz oscilante Frewitt equipado con un cedazo con aberturas de 1000 µm) . El material molido se clasificó usando un tam iz vibratorio equipado con un cedazo de 420 µm en la parte superior y un cedazo de 150 µm equipado con un sistema de chorro de aire en la parte inferior. El material proveniente de a rriba del cedazo de 420 µm y de arriba del cedazo de 150 µm fue transferido a una mezcladora por cargas, y el materia l fino del fondo del tamiz se reintrodujo en la compactadora a rodillo. Después de la homogeneización de los granulos en la mezcladora por cargas, los gran u los esta ban listos para ser procesados en la ela boración de tabletas. Las tabletas se prepararon de la siguiente manera : Se mezcla ron gra nu los de g ra nu lado de potasio (1.52 Kg) con una potencia del 41, 1 %, ácido clavulánico, granulos de trihidrato de amoxicilina (2.925 Kg) con una potencia del 85.5% de amoxicilina, 0.045 Kg de estea rato de magnesio y 0.162 Kg de celulosa m icrocristal ina (Avicel® PH 112 con una actividad acuosa de menos de 0.2 a 25°C). Las tabletas se prensaron usando una prensa para tabletas excéntrica Korsch EKO de las sig uientes características : Diámetro: 18 m m, peso: 950 mg, espesor: 6 m m, dureza: entre 110 y 150 N desintegración en agua a 20°C en menos de 60 segundos, disolución de la cantidad rotulada de a moxicilina dentro de los 30 m inutos usa ndo el método descrito en la Farmacopea de los E. E. U . U . XXIII 1994, The United States Pharmacopoeial Convention, Inc., Rockville, M D, E. E. U .U . de A.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Granulos, caracterizados porque son sin excipient con la condición de que se excluyen los granulos riboflavina sin excipientes.
2. 2. Gran ulos fa rmacéuticos, ca racterizados porq ue son conformidad con la reivindicación 1.
3. 3. Gra n ulos antibióticos y antihi ercolesteroiém ic ca racterizados porq ue son de conformidad con reivindicación 2.
4. 4. Los gra n ulos, de conform idad con cua lesqu iera de reivindicaciones 1 -3, ca racterizados porq ue los g ra n u se encuentran sustancialmente libres de solventes.
5. 5. Los gra n ulos, de conform idad con cua lesqu iera de reivindicaciones 1 -4, ca racterizados porque los gra n u tienen un tamaño de pa rtícula entre 50 y 1500 preferiblemente entre 125 y 1000 µm .
6. 6. Los granulos, de conformidad con cualesq uiera de reivindicaciones 1 -5, caracterizados porque los granu son de ß-lactamas.
7. 7. Los gra n ulos, de conform idad con la reivindicación ca racterizados porque los granulos son de pen icil in preferiblemente amoxicilina, ampicilina, pen icil ina oxacilina, cloxacilina, flucloxacilina, dicloxacilina sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
8. 8. Los gran ulos, de conformidad con la reivindicación ca racterizados porq ue los g ra n ulos son gra nulos de sal de potasio de la penicilina V, de la sal de sodio cloxacilina, de la sal de sodio de la flucloxacilina y la sal de sodio de dicloxacilina .
9. 9. Los gra n ulos, de conform idad con la reivindicación ca racterizados porq ue los g ra n ulos son g ran ulos cefalosporinas, preferiblemente cefalexina, cefacl cefadroxil y cefradina .
10. 10. Los g ra n ulos, de conform idad con cua lesquiera las reivindicaciones 1-5, ca racterizados porq ue granulos son granulos de tetraciclinas, preferi leme tetraciclina, clortetraciclina, oxitetracicli doxiciclina, m inociclina, demeclociclina y las s acidas de las mismas, preferi lemente la sa l de HCl .
11. 11. Los gra nu los, de conform idad con cua lesquiera ias reivindicaciones 1 -5, ca racterizados porque granulos son granulos de macrólidos, preferibleme eritromicina, claritrom icina, r o x i t r o m i c i n a , azitromic y estearatos, estolatos, propionatos y e t i I s u c c i n a t o s los mismos.
12. 12. Los g ran ulos, de conformidad con cua lesquiera las reivindicaciones .1-5, caracterizados porque gra n u los son gra n ulos de lovastatina, simvastatin pravastatina .
13. 13. Un proceso pa ra la prepa ración de gra nulos, conformidad con cua lesq u iera de las reivindicaciones 12, caracterizado porque comprende: alimenta r u n polvo que se va a granula r a com pactador de rodil los, q ue produce produc compactos; moler los prod uctos com pactos pa ra prod u gra n ulos; - tamizar los granulos con un dispositivo de ta que com prende u n sistema de chorro de a ire y que encuentra opcionalmente acoplado con el com pacta de rodillos, pa ra sepa ra r los gran ulos de las pa rtícu finas < 150 µm, preferiblemente, < 125 µm; opcionalmente, reciclar las partícu las finas com pactador de rodillos.
14. 14. El proceso, de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el dispositivo de tam iz e separado del compactador de rodillos.
15. 15. Formas de dosis ora l como tabletas, cá psul jarabes, productos en bolsitas, productos se instantáneos o listos para usarse, de dosis múltipl única, caracterizados porq ue se producen a partir de gran ulos que se definen de conformidad cua lesquiera de las reivind icaciones 1 -12.
16. 16. Una forma de distribución oral, caracteriz porq ue se prod uce a pa rti r de los gra n ulos que definen de conformidad con cua lesquiera de reivindicaciones 1-12, para ser usada como dispositivo de Dosis pa ra Sorber.
17. 17. Una composición farmacéutica, caracterizada por comprende los granulos definidos en la reivindicación mezclados con un inhibidor de la ß-lactamasa .
18. 18. La composición farmacéutica, de conformidad con reivindicación 17, caracterizada porque com pre granulos del trihidrato de amoxicilina mezclados clavulanato de potasio.
19. 19. La composición farmacéutica, de conformidad con reivindicación 18, caracterizada porque compre gra nulos del trihidrato de amoxicilina mezclados granulos de clavulanato de potasio. -nj GRANULOS SIN EXCIPIENTES RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describen granulos sin excipientes, adecuados para todas las formulaciones farmacéuticas para las que han si do proporcionados. También se proporciona un proceso para 5 preparar los granulos, empleando un dispositivo de tamiz que comprende un sistema de chorro de aire. 10 15 0 5