RU2676327C2 - Порошковые смеси для составов сухого сиропа антибиотика - Google Patents
Порошковые смеси для составов сухого сиропа антибиотика Download PDFInfo
- Publication number
- RU2676327C2 RU2676327C2 RU2016103937A RU2016103937A RU2676327C2 RU 2676327 C2 RU2676327 C2 RU 2676327C2 RU 2016103937 A RU2016103937 A RU 2016103937A RU 2016103937 A RU2016103937 A RU 2016103937A RU 2676327 C2 RU2676327 C2 RU 2676327C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- weight
- drug according
- beta
- sugar
- percent
- Prior art date
Links
- 239000006188 syrup Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 title claims abstract description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 67
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000005204 segregation Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 47
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims description 30
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims description 30
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims description 30
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 28
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 26
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 15
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 12
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000006254 rheological additive Substances 0.000 claims description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 6
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 6
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical group [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 4
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 9
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229940072226 suprax Drugs 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 2
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000006067 antibiotic powder Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- KMEGBUCIGMEPME-LQYKFRDPSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(1r,4s)-3,3-dimethyl-2,2,6-trioxo-2$l^{6}-thiabicyclo[3.2.0]heptane-4-carboxylic acid Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)C2C(=O)C[C@H]21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 KMEGBUCIGMEPME-LQYKFRDPSA-N 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-VINNURBNSA-N (6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N/OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-VINNURBNSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494522 Citrobacter amalonaticus Species 0.000 description 1
- 241000588917 Citrobacter koseri Species 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000147019 Enterobacter sp. Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 244000307700 Fragaria vesca Species 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 1
- 241000588749 Klebsiella oxytoca Species 0.000 description 1
- 201000008225 Klebsiella pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035717 Pneumonia klebsiella Diseases 0.000 description 1
- 241000588774 Providencia sp. Species 0.000 description 1
- 241000607149 Salmonella sp. Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607758 Shigella sp. Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229920001586 anionic polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000004836 anionic polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 1
- DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N cefpirome Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000466 cefpirome Drugs 0.000 description 1
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 description 1
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 1
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N ceftibuten Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 description 1
- 229960004086 ceftibuten Drugs 0.000 description 1
- VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N ceftobiprole Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(\C=C/4C(N([C@H]5CNCC5)CC\4)=O)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=N1 VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 150000002959 penams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к препарату сухого сиропа антибиотика, к способу его получения и к применению данного препарата. Фармацевтический препарат сочетает два важнейших свойства для способности к переработке и дозированию: хорошую текучесть и высокую стабильность в отношении сегрегации. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.
Description
Изобретение относится к фармацевтическому составу, приготовленному в виде сухих сиропов, представляющих обычные порошковые смеси активного фармацевтического ингредиента (API) и эксципиентов, которые сочетают два существенных свойства для способности к переработке и дозированию: хорошую текучесть и высокую стабильность в отношении сегрегации.
US 3,872,227 описывает фармацевтическую композицию, включающую ампициллин и аминокислоты, в форме таблетки, гранулы или порошка. C целью улучшения вкуса горьких ингредиентов добавляют компонент-подсластитель, например, сахар. В этом качестве можно применять глюкозу, фруктозу, инвертированный сахар, мальтозу, маннитол или сорбитов в концентрации 13% по массе.
US 5,776,926 раскрывает фармацевтические композиции в форме безводных суспензий, которые имею сиропоподобные характеристики, отличающиеся тем, что они свободны от загущающих веществ, и содержат порошкообразный сахар в качестве объемообразующего средства в предпочтительной концентрации 25-35% по массе.
Hidekazu с соавт. (EP 1 172 097 B1) раскрывает способ приготовления фармацевтической композиции, которая включает суспендирование гидрофобного лекарственного соединения без образования пены и исключает обычные трудности в отношении опасности взрыва и остаточных растворителей. Способ включает применение порошкообразного сахара в качестве подсластителя и ароматизирующего средства.
Известно, что когезия и насыпная плотность порошкообразного сахара значительно влияет на свойства текучести (Baker с соавт., J. Food Sci. 1979, 45, 1370-1376). Частицы порошкообразного сахара образуют агломераты из множества более мелких отдельных частиц, которые сливаются в более крупные сферические макроструктуры.
Как только достигается предельное содержание влаги, сахар абсорбирует водяной пар так быстро и в таких больших количествах, что он переходит в жидкое состояние и теряет свою текучесть.
Мелкие частицы порошкообразного сахара имеют плохие характеристики компрессии. Таким образом, эти мелкие частицы следует подвергать компрессии медленно и в течение длительно периода времени для получения качественной таблетки.
В случае таблеток, тем не менее, применение подсластителей ограничено, поскольку количество сахара, которое может поместиться в таблетке, часто обладает неадекватной подслащивающей способностью. Более того, композиция таблетки имеет тенденцию прилипать к прессу и окрашиваться от таблеточных машин в случае таблеток с высоким содержанием сахара. Таблетки, содержащие сахар, являются гигроскопическими и, таким образом, являются достаточно неподходящими для применения в качестве носителя для бета-лактамных антибиотиков.
Сухие сиропы часто представляют собой составы на основании огромного количества сахарозы в качестве главного эксципиента.
Кристаллическую сахарозу (рафинированный сахар) часто используют для порошковых смесей из-за ее хорошей текучести. Тем не менее, API и эксципиенты в низкой дозировке с важнейшими, зависящими от концентрации функциями, такие, как консерванты, часто демонстрируют высокую тенденцию к расслоению, в частности в стадиях процесса, в которые вовлечены любые типы подачи самотеком.
Дозирование больших массовых количеств порошковых смесей всегда ставит серьезные проблемы, в первую очередь сегрегации компонентов с плохой текучестью, что препятствует расфасовке порошка и ухудшает однородность содержимого. В некоторых случаях улучшения текучести осуществляют в ущерб проблемам сегрегации. Иногда прессование (сухое гранулирование) может решить обе проблемы, но с одной стороны это требует дополнительную стадию процесса, требующую времени, сил и затрат, а с другой стороны существуют примеры чувствительных к давлению API, которые не выдерживают механическое давление в процессе прессования.
Настоящее изобретение направлено на удовлетворение этой потребности и предоставляет широкое многообразие достоинств и преимуществ. Цель, таким образом, представляет собой предоставление состава, содержащего бета-лактамный антибиотик, который отличается повышенной текучестью и стабильностью.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет состав препарата сухого порошка антибиотика, приготовленного в виде порошка, который сочетает хорошую текучесть и высокую сегрегацию и содержит следующие компоненты:
Бета-лактамный антибиотик
80,09-5,0% по массе порошкообразного сахара
до 1,0% по массе консерванта
1,02-,0% по массе диоксида кремния
Преимуществом настоящего изобретения является значительное улучшение сегрегационной стабильности порошковой смеси антибиотика без применения других стадий процесса, кроме простого смешивания сухого порошка. Этого достигают путем применения порошкообразной сахарозы, при помощи количества коллоидного диоксида кремния, и извлекая выгоду из специфических поверхностных взаимодействий между бета-лактамными антибиотиками и частицами сахарозы.
Эксперименты с пылемером Heubach выявляют, что в противоположность другим смесям API и эксципиента соотношение лекарственное средство/эксципиент в случае указанной смеси бета-лактам/порошкообразная сахароза в пылевидной фракции в является таким же, как и во всем составе, показывая сильную адгезию между частицами бета-лактамного антибиотика и порошкообразной сахарозы. В дополнение, API улучшает низкие свойства текучести порошкообразной сахарозы, таким образом, обеспечивая подачу самотеком и на удивление гладкое и точное дозирование порошка даже в промышленном масштабе.
Бета-лактамные антибиотики относятся к широкому классу противомикробных средств, которые содержат бета-лактамное кольцо. Предпочтительные бета-лактамные антибиотики этого изобретения известны, или их можно приготовить по аналогии с известными процессами. Более предпочтительные бета-лактамные антибиотики в соответствии с изобретением отличаются конкретной степенью полярности или способностью образовывать водородные связи. Полярные и/или гидрофильные бета-лактамные антибиотики обеспечивают особенное взаимодействие с частицами порошкообразной сахарозы, что повышает сегрегационную стабильность.
Обычно состав включает от 0,1 до 15,0 процентов по массе по меньшей мере бета-лактамного антибиотика, более предпочтительно от 1,0 до 10,0 процентов по массе и наиболее предпочтительно от 2,0 до 8,5 процентов по массе.
Бета-лактамные антибиотики в качестве противомикробных средств являются эффективными, например, в отношении следующих патогенов: Citrobacter amalonaticus, Citrobacter diversus, Enterobacter sp., Escherichia coli, Hamophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumonia, Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia sp., Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Salmonella sp., Shigella sp., Serratia marcescens.
Бета-лактамные антибиотики представляют собой полярные гидрофильные соединения, которые классифицируют в соответствии с их структурой кольца, и включают пенамы, карбапенамы, оксапенамы, пенемы, карбапенемы, монобактамы, цефемы, карбацефемы и оксацефемы. Бета-лактамные антибиотики, применяемые в этом изобретение предпочтительно отличаются углеводородным каркасом, содержащим большое количество электроотрицательных гетероатомов (например, кислорода, азота, серы). Предпочтительно соотношение атомов углерода и гетероатомов находится в диапазоне от 3:1 до 1:3, более предпочтительно от 2:1 до 1:2. Изобретение является в частности применяемым к бета-лактамные антибиотикам, включающим по меньшей мере четыре полярные группы, замещающие бета-лактамное кольцо или боковые цепи. Полярные группы бета-лактамных антибиотиков широко располагаются по всей молекуле и их предпочтительно выбирают из группы гидроксила, карбонила, амино-группы, амина, амида и карбоксила.
Бета-лактамные антибиотики, применяемые в изобретении, являются активными при пероральном введении. Предпочтительные бета-лактамные антибиотики выбирают из Цефиксима, Цефподоксима, Цефепима, Цефпирома, Цефтобипрола, Цефтазидима, Цефадроксила, Цефаклора, Цефалексина, Цефтибутена, Эртапенема, Феноксиметилпенициллина, Флуклоксациллина и Амоксициллина.
Более предпочтительно бета-лактамный антибиотик выбирают из Цефиксима и Амоксициллина. Наиболее предпочтительным бета-лактамным антибиотиком является Цефиксим.
Термин бета-лактамный антибиотик включает фармацевтически приемлемые соли, гидраты и растворители, а также и неактивные формы лекарственного средства упомянутых выше ингредиентов. Состав может содержать смесь бета-лактамных антибиотиков. Состав также может содержать дополнительное фармацевтическое активное вещество. Возможные дополнительные фармацевтические активные вещества предпочтительно выбирают из ингибиторов бета-лактамаз (таких, как Клавулановая кислота, Сульбактам или Тазобактам). Бета-лактамный антибиотик и дополнительное активное вещество могут предоставляться как отдельные вещества или в виде комбинированного лекарственного средства (как ампициллин и сульбактам в сультамицилине).
Несмотря на ее известную плохую текучесть порошкообразный сахар применяют для приготовления сухих сиропов бета-лактамного антибиотика вместо кристаллического сахара высокого качества.
Экспериментальные исследования со сливным аппаратом, а также тесты на заполнение, включающие подачу самотеком с верхнего этажа в резервуар для хранения машинки для наполнения одним этажом ниже, не показывают никакой тенденции к сегрегации в противоположность смесям, основанным на кристаллической сахарозе. На удивление, текучесть составов порошкообразного сахара оказывается намного лучше, чем когда-либо ожидалось.
Порошкообразный сахар в соответствии с изобретением изготавливают путем измельчения или перемалывания кристаллического сахара (рафинированных кристаллов сахара) в тонкодисперсную порошкообразный сахар и просеивания порошкообразного сахара. После превращения основной массы кристаллического сахара средний размер кристаллов порошкообразного сахара составляет 50 мкм.
Предпочтительно по меньшей мере 95% по массе, более предпочтительно по меньшей мере 97% порошкообразного сахара имеет диаметр частицы менее 250 мкм, более предпочтительно менее 210 мкм.
При измельчении или перемалывании кристаллов сахара заключенная в сахаре вода высвобождается, что ведет к агломерации множества более мелких отдельных частиц порошкообразной сахарозы в более крупные сферические макроструктуры. Известно, что и когезия и насыпная плотность порошкообразного сахара значительно влияют на свойства текучести (Baker с соавт., 1979).
Сахара в соответствии с изобретением представляют собой гигроскопические сахара, такие, как сахароза, декстроза, манноза и лактоза, которые абсорбируют значительные количества воды, например, более 5% по массе при комнатной температуре и относительно высокой влажности. Наиболее предпочтительным порошкообразным сахаром в соответствии с изобретением является порошкообразная сахароза.
Когда относительная влажность достигает предельного содержания влаги, что, например, для сахара составляет >80%, сахар абсорбирует водяной пар так быстро и в таких больших количествах, что он переходит в жидкое состояние. Этот эффект ведет к значительному ухудшению текучести.
Для гарантирования высокой текучести в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения порошкообразный сахар представляет собой кондиционированный порошкообразный сахар.
Когда применяют кондиционированный порошкообразный сахар, например, кондиционирование предпочтительно происходит одновременно с процессом измельчения и перемалывания в условиях абсолютной влажности воздуха, равной по меньшей мере 17 г воды/кг сухого воздуха, предпочтительно между 17 и 30 г воды/кг сухого воздуха (см. EP 0838529 B1).
Предпочтительно состав включает от 80,0 до 95,0 процентов по массе порошкообразного сахара, более предпочтительно от 85,0 до 94,0 процентов по массе.
Содержание воды в составе в соответствии с изобретением обычно определяют при помощи способа, основанного на титровании по методу Карла Фишера (см. US 4,703,014). Предпочтительно состав содержит менее 4,0 процентов по массе воды, предпочтительно менее 3,0 процентов по массе воды, более предпочтительно менее 1,5 процентов по массе воды, еще более предпочтительно менее 1,0 процента, наиболее предпочтительно менее 0,7 процентов по массе воды.
Состав изобретения включает до 2,0% по массе диоксида кремния, предпочтительно коллоидного диоксида кремния на основании общей массы конечного состава, более предпочтительно от 0,5 до 1,5% по массе.
Коллоидный диоксид кремния описан в примере в Европейской Фармакопее (Ph. Eur., SILICA, COLLODAL ANHYDROUS) or Фармакопее США (USP, Colloidal Silicon dioxide). Примеры коммерческих продуктов включают Aerosil (Degussa, Evonik), Dissolvurol or Entero-Teknosal.
Состав настоящего изобретения предпочтительно дополнительно содержит консерванты для предотвращения разложения органических веществ (например, бета-лактамного антибиотика) из-за микробной контаминации, когда состав ресуспендируют в воде.
Консерванты предпочтительно выбирают из группы, состоящей из бензоата натрия, сорбиновой кислоты и метилпарабена, этилпарабена и пропилпарабена, а также смесей этих соединений. Средний специалист в данной области техники без труда поймет, что термин «парабен» применяют, говоря об алкиловом эфире п-гидроксибензойной кислоты.
Предпочтительно концентрация консерванта, применяемого в настоящем изобретении, варьируется от 0,01 до 1,0 процента по массе, более предпочтительно от 0,1 до 0,6 процентов по массе.
Предпочтительно частицы состава в виде сухого порошка отличаются величиной d50 40-150 мкм и величиной d90 менее 200 мкм.
Величину d50 называют медианным размером кристаллов, который представляет собой диаметр кристалла, для которого половина образца (по массе) является меньшей, а половина – большей. Ее определяют при помощи кривой распределения размера кристаллов в точке, где кривая пересекает горизонтальную прямую, проходящую через точку, соответствующую величине после просеивания 50% на оси y.
Состав препарата сухого сиропа антибиотика может включать дополнительные компоненты. Они предпочтительно включают модификатор реологии и ароматизирующее средства, и необязательно красящее средство.
Предпочтительно заявленный состав включает до 1,0 процента по массе модификатора реологии, более предпочтительно от 0,01 до 0,6 процентов по массе.
Модификатор реологии предпочтительно включает элемент, выбираемый из группы, состоящей из желатиновой субстанции, выбираемой из группы модифицированных полисахаридов. Модифицированные полисахариды предпочтительно представляют собой каррагенаны (например, сульфатированные полисахариды), альгиновую кислоту (например, анионные полисахариды), агар (например, выпаренные полисахариды) и экстракт камеди. Модифицированный полисахарид в соответствии с изобретением предпочтительно представляет собой камедь бобов рожкового дерева, трагакант, гуаровую камедь, аравийскую камедь, ксантановую камедь или камедь тары.
Вкус лекарства можно улучшить при помощи применения натуральных или синтетических растворимых ароматизирующих средств. Для улучшения вкуса состава в соответствии с изобретением в конкретных предпочтительных вариантах осуществления состав соответственно дополнительно включает до 2,0 процентов по массе ароматизирующего ингредиента на основании общей массы конечного состава, более предпочтительно от 0,01 до 1,5 процентов по массе.
Ароматизирующие ингредиенты, применяемые в соответствии с изобретением, хорошо известны специалистам в области техники и обычно выбираются из ментола или различных фруктовых ароматизаторов, которые основаны на натуральных, идентичных натуральным, полусинтетических или синтетических веществах.
Для предоставления привлекательного цвета для необязательно изменяющего вкус состава в состав также можно включить красящее средство в соответствии с изобретением до 2,0 процентов по массе конечного состава, более предпочтительно от 0,01 до 1,5 процентов по массе. Подходящие красящие средства хорошо известны специалистам в области техники и представляют собой те, которые считаются безопасными для потребления человеком соответствующими правительственными органами управления и которые избегают химической несовместимости в другими ингредиентами.
Предпочтительно состав не содержит других компонентов кроме упомянутых выше. В частности, состав не содержит других компонентов, которые широко применяют в качестве ингибиторов комкования или веществ, препятствующих слеживанию и комкованию, особенно не содержит крахмал (или его производные), целлюлозу (или ее производные), тальк и соли кальция (такие, как фосфат кальция).
Обнаружен процесс приготовления твердого фармацевтического состава изобретения, где сахар добавляют постепенно к предварительно приготовленной смеси коллоидного диоксида кремния, консерванта, необязательно модификатора реологии и необязательно добавок, и где бета-лактамный антибиотик добавляют к предварительно приготовленной смеси с конечной порцией сахара.
После смешивания соединений состав предпочтительно высушивают. Процесс высушивания предпочтительно осуществляют при помощи сушки распылением или выпаривания.
После процедуры высушивания в варианте изобретения состав разливают по бутылочкам.
Подходящий вариант для процесса производства изобретения выглядит следующим образом:
После просеивания каждого компонента предварительно приготовленную смесь готовят из порции сахара (приблизительно 30%), модификатора реологии, ароматизатора, консерванта и коллоидного диоксида кремния при помощи смесителя принудительного действия. Бета-лактамный антибиотик и вторую порцию сахарозы перемешивают во вращающемся барабане с предварительно подготовленной смесью в резервуаре смесителя. Разлитие этой смеси по бутылочкам с применением машинки для наполнения сухих порошков (например, шнекового наполнителя, вибрационной машинки для наполнения) не выявляет никаких эффектов сегрегации.
Состав в соответствии с настоящим изобретением обычно применяют для производства фармацевтического препарата, где состав предпочтительно ресуспендируют в воде до его применения у пациента.
До применения состава, в соответствии с настоящим изобретением, в качестве фармацевтического препарата, добавляют воду. Для гарантирования гомогенности фармацевтического препарата смесь хорошо встряхивают и перемешивают.
Настоящее изобретение дополнительно описывают следующие сравнительные эксперименты и примеры, которые не предназначены для ограничения объема изобретения.
Пример 1 – Состав 1
Следующие композиции представляют собой примеры удачных составов сухих сиропов бета-лактамных антибиотиков в виде порошковых смесей, сочетающих хорошую текучесть и высокую сегрегационную стабильность:
Порошкообразную сахарозу готовят и высушивают, как описано в Патенте США № 4371 117.
Состав 1 | Состав 2 | Состав 3 | |
Цефиксим1) | 0,106 00 г | ||
Порошкообразная сахароза | 2,481 46 г2) | 2,336 г2) | 2,231 г2) |
Ксантановая камедь | 0,010 60 г | ||
Клубничный ароматизатор (FD 5930A) | 0,013 78 г | ||
Бензоат натрия | 0,010 60 г | ||
Коллоидный диоксид кремния | 0,027 56 г | ||
Всего | 2,650 00 г | ||
1)Лекарственное вещество применяют в форме Цефиксима тригидрата 2)Варьируется с исходной массой лекарственного вещества |
После просеивания каждого компонента готовят предварительно приготовленную смесь из порции сахарозы (приблизительно 30%), ксантановой камеди, клубничного ароматизатора, бензоата натрия и коллоидного диоксида кремния при помощи смесителя принудительного действия. После промывания сахароза имеет d50=39,2 мкм и d97=200,9 мкм. Цефиксим и вторую порцию сахарозы перемешивают во вращающемся барабане с предварительно подготовленной смесью в резервуаре смесителя. Разлитие этой смеси по пластиковым бутылочкам с применением машинки для наполнения сухих порошков Bausch & Strobel не выявляет никаких эффектов сегрегации.
Содержание влаги, измеренное в соответствии с титрованием по методу Карла Фишера (см. US 4,703,014), составляет 0,57 процентов по массе.
Пример 2 – Равновесное содержание влаги порошкообразного сахара
Равновесное содержание влаги порошкообразной сахарозы измеряют в два различных дня (12,0% (масс./об.), 8,3% (масс./об.)) и, таким образом, определяют среднее равновесное содержание влаги, равное 10,2% (масс./об.). Для сравнения для состава с неподготовленной кристаллической сахарозой RF (рафинированной) в основе определяют среднее равновесное содержание влаги, равное 10,1% (масс./об.) (измерения в три различных дня: 8,9% (масс./об.), 9,7% (масс./об.), 11,6% (масс./об.)).
Пример 3 – Эксперименты с сегрегацией:
Для определения сегрегации приготовленных составов применяют стандартизированный способ, с использование пылемера Heubach (Heubach GmbH, Germany). Принцип практикуют в соответствии с немецким промышленным стандартом (German Industry Standard) DIN 55 992.
Для подсчета количества пыли каждый препарат переносят во вращающийся барабан с одновременной подачей определенного тока воздуха. Взвешенные частицы пыли собирают в фильтр. После определения количества пыли путем взвешивания фильтра выделенную пыль подвергают химическому анализу. Левая сторона таблицы ниже показывает соответствующее количество взвешенных частиц пыли относительно общего количества порошка, который собирают фильтром. Эксперименты с сегрегацией I типа и II типа различаются по условиям эксперимента. В экспериментах II типа дополнительный разделитель помещен напротив фильтра, позволяя только очень небольшому количеству взвешенных частиц оседать на фильтре. Правая сторона таблицы демонстрирует нанесенную на фильтр фракцию пыли как для основных компонентов порошковой смеси (активный ингредиент и консервант), измеряемую как процент обогащения каждого компонента относительно исходной концентрации тестируемой порошковой смеси. Имеющийся в продаже продукт Suprax® представляет собой порошковую смесь с Цефиксимом в основе, содержащую кристаллическую сахарозу. Селективное удаление активного ингредиента в потоке воздуха предполагает низкую силу сцепления между активным ингредиентом и кристаллами сахарозы. Продукт Suprax®, применяемый в качестве сравнительного примера, представляет собой гранулят.
Процесс производства объясняет сильное взаимодействия между Цефиксимом и сахаром в изобретении, что ведет к его высокой сегрегационной стабильности. Чистая негранулированная смесь Цефиксима и порошкообразной сахарозы в соответствии с изобретением обладает наиболее высокой сегрегационной стабильностью. Цефиксим-специфическая адгезия на порошкообразной сахарозе также является очевидной в сравнении с бензоатом натрия в качестве консерванта.
Эксперимент | Содержание пыли [%] | Обогащение [%] | ||
Активный ингредиент | Бензоат натрия | |||
Suprax® (сравнительный пример) | Тип I | 3,0 | 510 | 238 |
Тип II | 0,5 | 613 | 210 | |
Стандартная сахарная смесь Ratiopharm (сравнительный пример) | Тип I | 1,9 | 26 | 248 |
Тип II | 0,5 | 30 | 130 | |
Цефиксим/ порошкообразная сахароза |
Тип I | 4,2 | 6 | 206 |
Тип II | 0,6 | 8 | 178 |
Пример 4 – Влияние коллоидного кремния
Влияние коллоидного кремния (например, Aerosil) в качестве средства, регулирующего текучесть, определяют при помощи порошкового реометра Фримана, который регистрирует затраты энергии при перемешивании порошковых смесей с различными скоростями перемешивания. Таким образом, сравнивают три различных состава с одинаковыми концентрациями Цефиксима, равными 100 мг/5 мл, и разными концентрациями Aerosil, равными 1,0%, 0,5%, 1,5%. Базовую энергию текучести (BFE) определяют как равную 345 мДж, 440 мДж; и 620 мДж для 1,5%, 0,5% и 1,0% Aerosil соответственно. Это демонстрирует тот факт, что текучесть снижается по мере снижения количества Aerosil от 1,5 до 1,0%, но увеличивается снова при снижении количества Aerosil до 0,5%.
Claims (22)
1. Препарат сухого сиропа антибиотика, приготовленного в виде порошка, который является текучим и имеет высокую сегрегацию, содержащий следующие компоненты:
бета-лактамный антибиотик
80,0-95,0% по массе порошкообразного сахара
до 1,0% по массе консерванта
до 2,0% по массе диоксида кремния,
причем по меньшей мере 95% по массе порошкообразного сахара имеет диаметр частиц менее 250 мкм.
2. Препарат по п. 1 в виде сухого порошка с максимальным содержанием воды, равным 3 процентам по весу.
3. Препарат по п. 1, где частицы порошка отличаются величиной d50 50-150 мкм и величиной d90 менее 200 мкм.
4. Препарат по п. 1, где бета-лактамный антибиотик присутствует в концентрации от 0,1 до 15,0% по массе.
5. Препарат по п. 1, где бета-лактамный антибиотик выбирают из Цефиксима и Амоксициллина.
6. Препарат по п. 1, содержащий добавочные фармацевтические активные вещества.
7. Препарат по п. 1, где по меньшей мере 97% по массе порошкообразного сахара имеет диаметр частиц меньше 210 мкм.
8. Препарат по п. 1, где порошкообразный сахар представляет собой кондиционированный порошкообразный сахар.
9. Препарат по п. 1, где указанный порошкообразный сахар представляет собой порошкообразную сахарозу.
10. Препарат по п. 1, где консервант выбирают из бензоата натрия, сорбиновой кислоты и парабенов.
11. Препарат по п. 1, дополнительно включающий до 1,0 процента по массе модификатора реологии, где модификатор реологии предпочтительно выбирают из группы модифицированных полисахаридов.
12. Препарат по п. 1, дополнительно включающий от 0,01 до 2,0 процентов по массе ароматизирующего ингредиента.
13. Способ получения препарата по одному из пп. 1-12, где сахар добавляют постепенно к предварительно приготовленной смеси коллоидного диоксида кремния, консерванта, необязательно модификатора реологии и необязательно добавок и где впоследствии добавляют бета-лактамный антибиотик.
14. Способ по п. 13, где препарат высушен и включает менее 4,0 процентов по массе воды.
15. Способ по п. 14, где препарат высушивают распылением или высушивают выпариванием.
16. Применение препарата по одному из пп. 1-12 для производства фармацевтического препарата в форме порошка.
17. Применение по п. 16, где препарат ресуспендируют в воде перед его применением.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13177076.0 | 2013-07-18 | ||
EP13177076 | 2013-07-18 | ||
PCT/EP2014/064594 WO2015007571A1 (en) | 2013-07-18 | 2014-07-08 | Powder mixtures for antibiotic dry syrup formulations |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016103937A RU2016103937A (ru) | 2017-08-21 |
RU2016103937A3 RU2016103937A3 (ru) | 2018-05-31 |
RU2676327C2 true RU2676327C2 (ru) | 2018-12-28 |
Family
ID=48793124
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016103937A RU2676327C2 (ru) | 2013-07-18 | 2014-07-08 | Порошковые смеси для составов сухого сиропа антибиотика |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9566337B2 (ru) |
EP (1) | EP3021831B1 (ru) |
JP (1) | JP6449873B2 (ru) |
CN (1) | CN105377236B (ru) |
AU (1) | AU2014292314B2 (ru) |
CA (1) | CA2914468A1 (ru) |
RU (1) | RU2676327C2 (ru) |
WO (1) | WO2015007571A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112089693B (zh) * | 2020-09-28 | 2023-07-28 | 成都倍特药业股份有限公司 | 一种注射用青霉素类组合物及其制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4371117A (en) * | 1979-06-29 | 1983-02-01 | Bennigsen Mackiewicz A Von | Production of powdered sugar |
EP0838529A2 (de) * | 1996-10-22 | 1998-04-29 | Südzucker Aktiengesellschaft Mannheim/Ochsenfurt | Verfahren zur Konditionierung feinvermahlener Substanzen durch Mahlraumbefeuchtung |
US5776926A (en) * | 1994-05-31 | 1998-07-07 | Merck Patent Gmbh | Cefixime composition |
WO2008089775A1 (fr) * | 2007-01-22 | 2008-07-31 | Crd Saidal | Procede de fabrication d ' une poudre pour suspension d ' amoxicilline trihydrate contenant du saccharose |
RU2332865C2 (ru) * | 2003-10-28 | 2008-09-10 | Дж. М. Хьюбер Корпорейшн | Средства для кондиционирования с покрывающим слоем для пищевых продуктов и фармацевтических препаратов |
RU2403059C2 (ru) * | 2006-02-22 | 2010-11-10 | Маннкайнд Корпорейшн | Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2211019C3 (de) | 1972-03-08 | 1980-08-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Geschmacksverbessernde Formulierungen oraler Penicilline |
EP1172097B1 (en) | 1999-04-12 | 2004-09-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for producing medicinal composition of a basic hydrophobic medicinal compound |
GB2375049A (en) | 2001-05-02 | 2002-11-06 | Athlone Lab Ltd | A process for preparing dry powder formulations comprising a beta-lactam antibiotic and sugar |
WO2007017895A2 (en) | 2005-05-05 | 2007-02-15 | Lupin Limited | Stabilized oral pharmaceutical compositions of cephalosporins |
WO2007119249A2 (en) * | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions of cefixime |
US9233112B2 (en) * | 2006-04-13 | 2016-01-12 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions of cefixime |
-
2014
- 2014-07-08 US US14/901,950 patent/US9566337B2/en active Active
- 2014-07-08 JP JP2016526528A patent/JP6449873B2/ja active Active
- 2014-07-08 EP EP14739379.7A patent/EP3021831B1/en active Active
- 2014-07-08 RU RU2016103937A patent/RU2676327C2/ru active
- 2014-07-08 CA CA2914468A patent/CA2914468A1/en not_active Abandoned
- 2014-07-08 WO PCT/EP2014/064594 patent/WO2015007571A1/en active Application Filing
- 2014-07-08 CN CN201480039918.5A patent/CN105377236B/zh active Active
- 2014-07-08 AU AU2014292314A patent/AU2014292314B2/en active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4371117A (en) * | 1979-06-29 | 1983-02-01 | Bennigsen Mackiewicz A Von | Production of powdered sugar |
US5776926A (en) * | 1994-05-31 | 1998-07-07 | Merck Patent Gmbh | Cefixime composition |
EP0838529A2 (de) * | 1996-10-22 | 1998-04-29 | Südzucker Aktiengesellschaft Mannheim/Ochsenfurt | Verfahren zur Konditionierung feinvermahlener Substanzen durch Mahlraumbefeuchtung |
RU2332865C2 (ru) * | 2003-10-28 | 2008-09-10 | Дж. М. Хьюбер Корпорейшн | Средства для кондиционирования с покрывающим слоем для пищевых продуктов и фармацевтических препаратов |
RU2403059C2 (ru) * | 2006-02-22 | 2010-11-10 | Маннкайнд Корпорейшн | Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент |
WO2008089775A1 (fr) * | 2007-01-22 | 2008-07-31 | Crd Saidal | Procede de fabrication d ' une poudre pour suspension d ' amoxicilline trihydrate contenant du saccharose |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2016103937A (ru) | 2017-08-21 |
EP3021831B1 (en) | 2022-08-17 |
JP2016527222A (ja) | 2016-09-08 |
EP3021831A1 (en) | 2016-05-25 |
RU2016103937A3 (ru) | 2018-05-31 |
CA2914468A1 (en) | 2015-01-22 |
AU2014292314B2 (en) | 2019-03-07 |
CN105377236A (zh) | 2016-03-02 |
US9566337B2 (en) | 2017-02-14 |
WO2015007571A1 (en) | 2015-01-22 |
CN105377236B (zh) | 2019-04-23 |
US20160151501A1 (en) | 2016-06-02 |
JP6449873B2 (ja) | 2019-01-09 |
AU2014292314A1 (en) | 2015-12-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU598500B2 (en) | Process for freeze drying cyclophosphamide | |
JP5255429B2 (ja) | リン酸オセルタミビル含有医薬組成物 | |
CZ59299A3 (cs) | Použití kombinace amoxycilinu a klavulanatu pro přípravu léčiva pro léčení infekcí streptokoku pneumonia resiztentních na léčiva | |
JP4745573B2 (ja) | 抗菌医薬組成物 | |
CN103330685B (zh) | 一种头孢克洛颗粒剂及其制备方法 | |
HRP20010048A2 (en) | Pharmaceutical suspension formulation comprising amoxycillin, clavulanic acid and cellulose | |
CN103446075B (zh) | 一种头孢克洛胶囊及其制备方法 | |
RU2676327C2 (ru) | Порошковые смеси для составов сухого сиропа антибиотика | |
ES2372625T3 (es) | Isomaltulosa con capacidad de flujo mejorada. | |
CA3002755A1 (en) | Physically and chemically stable oral suspensions of givinostat | |
CN102198104A (zh) | 一种注射用头孢克肟冻干粉针剂及其制备方法 | |
Ola et al. | Dry syrup: An overview | |
HU218217B (hu) | Hatóanyagként cefiximet tartalmazó orális, szuszpenziós gyógyszerkészítmény | |
CN103622916B (zh) | 一种头孢克肟干混悬制剂及其制备方法 | |
JP4208759B2 (ja) | 安定なアジスロマイシン非二水和物経口懸濁剤 | |
CN105518010A (zh) | 微粒化的阿莫西林 | |
CN106667917A (zh) | 一种法罗培南钠颗粒 | |
CN100362987C (zh) | 含有双泛酰硫乙胺的粒状物 | |
KR960003605B1 (ko) | 경구용 오메프라졸 약제의 코어 조성물을 제조하는 방법 | |
CN111728944B (zh) | 一种利奈唑胺干混悬剂及其制备方法 | |
CN105476988A (zh) | 阿莫西林钠克拉维酸钾特种超细粉体制剂及制备方法 | |
AU2022420736A1 (en) | Free-flowing carbohydrates and process for the preparation thereof | |
CN116172963A (zh) | 阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂组成及其制备方法 | |
WO2013174015A1 (zh) | 一种头孢克肟颗粒及其制备方法 | |
CN104666252A (zh) | 头孢替唑钠冻干粉针的制备方法 |