RU2676327C2 - Порошковые смеси для составов сухого сиропа антибиотика - Google Patents

Порошковые смеси для составов сухого сиропа антибиотика Download PDF

Info

Publication number
RU2676327C2
RU2676327C2 RU2016103937A RU2016103937A RU2676327C2 RU 2676327 C2 RU2676327 C2 RU 2676327C2 RU 2016103937 A RU2016103937 A RU 2016103937A RU 2016103937 A RU2016103937 A RU 2016103937A RU 2676327 C2 RU2676327 C2 RU 2676327C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
weight
drug according
beta
sugar
percent
Prior art date
Application number
RU2016103937A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016103937A (ru
RU2016103937A3 (ru
Inventor
Штефан ШЕЛЕР
Йоханнес РАНЕБУРГЕР
Франц Ксавер ШВАРЦ
Флориан КЕРН
Original Assignee
Сандоз Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сандоз Аг filed Critical Сандоз Аг
Publication of RU2016103937A publication Critical patent/RU2016103937A/ru
Publication of RU2016103937A3 publication Critical patent/RU2016103937A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2676327C2 publication Critical patent/RU2676327C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к препарату сухого сиропа антибиотика, к способу его получения и к применению данного препарата. Фармацевтический препарат сочетает два важнейших свойства для способности к переработке и дозированию: хорошую текучесть и высокую стабильность в отношении сегрегации. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.

Description

Изобретение относится к фармацевтическому составу, приготовленному в виде сухих сиропов, представляющих обычные порошковые смеси активного фармацевтического ингредиента (API) и эксципиентов, которые сочетают два существенных свойства для способности к переработке и дозированию: хорошую текучесть и высокую стабильность в отношении сегрегации.
US 3,872,227 описывает фармацевтическую композицию, включающую ампициллин и аминокислоты, в форме таблетки, гранулы или порошка. C целью улучшения вкуса горьких ингредиентов добавляют компонент-подсластитель, например, сахар. В этом качестве можно применять глюкозу, фруктозу, инвертированный сахар, мальтозу, маннитол или сорбитов в концентрации 13% по массе.
US 5,776,926 раскрывает фармацевтические композиции в форме безводных суспензий, которые имею сиропоподобные характеристики, отличающиеся тем, что они свободны от загущающих веществ, и содержат порошкообразный сахар в качестве объемообразующего средства в предпочтительной концентрации 25-35% по массе.
Hidekazu с соавт. (EP 1 172 097 B1) раскрывает способ приготовления фармацевтической композиции, которая включает суспендирование гидрофобного лекарственного соединения без образования пены и исключает обычные трудности в отношении опасности взрыва и остаточных растворителей. Способ включает применение порошкообразного сахара в качестве подсластителя и ароматизирующего средства.
Известно, что когезия и насыпная плотность порошкообразного сахара значительно влияет на свойства текучести (Baker с соавт., J. Food Sci. 1979, 45, 1370-1376). Частицы порошкообразного сахара образуют агломераты из множества более мелких отдельных частиц, которые сливаются в более крупные сферические макроструктуры.
Как только достигается предельное содержание влаги, сахар абсорбирует водяной пар так быстро и в таких больших количествах, что он переходит в жидкое состояние и теряет свою текучесть.
Мелкие частицы порошкообразного сахара имеют плохие характеристики компрессии. Таким образом, эти мелкие частицы следует подвергать компрессии медленно и в течение длительно периода времени для получения качественной таблетки.
В случае таблеток, тем не менее, применение подсластителей ограничено, поскольку количество сахара, которое может поместиться в таблетке, часто обладает неадекватной подслащивающей способностью. Более того, композиция таблетки имеет тенденцию прилипать к прессу и окрашиваться от таблеточных машин в случае таблеток с высоким содержанием сахара. Таблетки, содержащие сахар, являются гигроскопическими и, таким образом, являются достаточно неподходящими для применения в качестве носителя для бета-лактамных антибиотиков.
Сухие сиропы часто представляют собой составы на основании огромного количества сахарозы в качестве главного эксципиента.
Кристаллическую сахарозу (рафинированный сахар) часто используют для порошковых смесей из-за ее хорошей текучести. Тем не менее, API и эксципиенты в низкой дозировке с важнейшими, зависящими от концентрации функциями, такие, как консерванты, часто демонстрируют высокую тенденцию к расслоению, в частности в стадиях процесса, в которые вовлечены любые типы подачи самотеком.
Дозирование больших массовых количеств порошковых смесей всегда ставит серьезные проблемы, в первую очередь сегрегации компонентов с плохой текучестью, что препятствует расфасовке порошка и ухудшает однородность содержимого. В некоторых случаях улучшения текучести осуществляют в ущерб проблемам сегрегации. Иногда прессование (сухое гранулирование) может решить обе проблемы, но с одной стороны это требует дополнительную стадию процесса, требующую времени, сил и затрат, а с другой стороны существуют примеры чувствительных к давлению API, которые не выдерживают механическое давление в процессе прессования.
Настоящее изобретение направлено на удовлетворение этой потребности и предоставляет широкое многообразие достоинств и преимуществ. Цель, таким образом, представляет собой предоставление состава, содержащего бета-лактамный антибиотик, который отличается повышенной текучестью и стабильностью.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет состав препарата сухого порошка антибиотика, приготовленного в виде порошка, который сочетает хорошую текучесть и высокую сегрегацию и содержит следующие компоненты:
Бета-лактамный антибиотик
80,09-5,0% по массе порошкообразного сахара
до 1,0% по массе консерванта
1,02-,0% по массе диоксида кремния
Преимуществом настоящего изобретения является значительное улучшение сегрегационной стабильности порошковой смеси антибиотика без применения других стадий процесса, кроме простого смешивания сухого порошка. Этого достигают путем применения порошкообразной сахарозы, при помощи количества коллоидного диоксида кремния, и извлекая выгоду из специфических поверхностных взаимодействий между бета-лактамными антибиотиками и частицами сахарозы.
Эксперименты с пылемером Heubach выявляют, что в противоположность другим смесям API и эксципиента соотношение лекарственное средство/эксципиент в случае указанной смеси бета-лактам/порошкообразная сахароза в пылевидной фракции в является таким же, как и во всем составе, показывая сильную адгезию между частицами бета-лактамного антибиотика и порошкообразной сахарозы. В дополнение, API улучшает низкие свойства текучести порошкообразной сахарозы, таким образом, обеспечивая подачу самотеком и на удивление гладкое и точное дозирование порошка даже в промышленном масштабе.
Бета-лактамные антибиотики относятся к широкому классу противомикробных средств, которые содержат бета-лактамное кольцо. Предпочтительные бета-лактамные антибиотики этого изобретения известны, или их можно приготовить по аналогии с известными процессами. Более предпочтительные бета-лактамные антибиотики в соответствии с изобретением отличаются конкретной степенью полярности или способностью образовывать водородные связи. Полярные и/или гидрофильные бета-лактамные антибиотики обеспечивают особенное взаимодействие с частицами порошкообразной сахарозы, что повышает сегрегационную стабильность.
Обычно состав включает от 0,1 до 15,0 процентов по массе по меньшей мере бета-лактамного антибиотика, более предпочтительно от 1,0 до 10,0 процентов по массе и наиболее предпочтительно от 2,0 до 8,5 процентов по массе.
Бета-лактамные антибиотики в качестве противомикробных средств являются эффективными, например, в отношении следующих патогенов: Citrobacter amalonaticus, Citrobacter diversus, Enterobacter sp., Escherichia coli, Hamophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumonia, Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia sp., Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Salmonella sp., Shigella sp., Serratia marcescens.
Бета-лактамные антибиотики представляют собой полярные гидрофильные соединения, которые классифицируют в соответствии с их структурой кольца, и включают пенамы, карбапенамы, оксапенамы, пенемы, карбапенемы, монобактамы, цефемы, карбацефемы и оксацефемы. Бета-лактамные антибиотики, применяемые в этом изобретение предпочтительно отличаются углеводородным каркасом, содержащим большое количество электроотрицательных гетероатомов (например, кислорода, азота, серы). Предпочтительно соотношение атомов углерода и гетероатомов находится в диапазоне от 3:1 до 1:3, более предпочтительно от 2:1 до 1:2. Изобретение является в частности применяемым к бета-лактамные антибиотикам, включающим по меньшей мере четыре полярные группы, замещающие бета-лактамное кольцо или боковые цепи. Полярные группы бета-лактамных антибиотиков широко располагаются по всей молекуле и их предпочтительно выбирают из группы гидроксила, карбонила, амино-группы, амина, амида и карбоксила.
Бета-лактамные антибиотики, применяемые в изобретении, являются активными при пероральном введении. Предпочтительные бета-лактамные антибиотики выбирают из Цефиксима, Цефподоксима, Цефепима, Цефпирома, Цефтобипрола, Цефтазидима, Цефадроксила, Цефаклора, Цефалексина, Цефтибутена, Эртапенема, Феноксиметилпенициллина, Флуклоксациллина и Амоксициллина.
Более предпочтительно бета-лактамный антибиотик выбирают из Цефиксима и Амоксициллина. Наиболее предпочтительным бета-лактамным антибиотиком является Цефиксим.
Термин бета-лактамный антибиотик включает фармацевтически приемлемые соли, гидраты и растворители, а также и неактивные формы лекарственного средства упомянутых выше ингредиентов. Состав может содержать смесь бета-лактамных антибиотиков. Состав также может содержать дополнительное фармацевтическое активное вещество. Возможные дополнительные фармацевтические активные вещества предпочтительно выбирают из ингибиторов бета-лактамаз (таких, как Клавулановая кислота, Сульбактам или Тазобактам). Бета-лактамный антибиотик и дополнительное активное вещество могут предоставляться как отдельные вещества или в виде комбинированного лекарственного средства (как ампициллин и сульбактам в сультамицилине).
Несмотря на ее известную плохую текучесть порошкообразный сахар применяют для приготовления сухих сиропов бета-лактамного антибиотика вместо кристаллического сахара высокого качества.
Экспериментальные исследования со сливным аппаратом, а также тесты на заполнение, включающие подачу самотеком с верхнего этажа в резервуар для хранения машинки для наполнения одним этажом ниже, не показывают никакой тенденции к сегрегации в противоположность смесям, основанным на кристаллической сахарозе. На удивление, текучесть составов порошкообразного сахара оказывается намного лучше, чем когда-либо ожидалось.
Порошкообразный сахар в соответствии с изобретением изготавливают путем измельчения или перемалывания кристаллического сахара (рафинированных кристаллов сахара) в тонкодисперсную порошкообразный сахар и просеивания порошкообразного сахара. После превращения основной массы кристаллического сахара средний размер кристаллов порошкообразного сахара составляет 50 мкм.
Предпочтительно по меньшей мере 95% по массе, более предпочтительно по меньшей мере 97% порошкообразного сахара имеет диаметр частицы менее 250 мкм, более предпочтительно менее 210 мкм.
При измельчении или перемалывании кристаллов сахара заключенная в сахаре вода высвобождается, что ведет к агломерации множества более мелких отдельных частиц порошкообразной сахарозы в более крупные сферические макроструктуры. Известно, что и когезия и насыпная плотность порошкообразного сахара значительно влияют на свойства текучести (Baker с соавт., 1979).
Сахара в соответствии с изобретением представляют собой гигроскопические сахара, такие, как сахароза, декстроза, манноза и лактоза, которые абсорбируют значительные количества воды, например, более 5% по массе при комнатной температуре и относительно высокой влажности. Наиболее предпочтительным порошкообразным сахаром в соответствии с изобретением является порошкообразная сахароза.
Когда относительная влажность достигает предельного содержания влаги, что, например, для сахара составляет >80%, сахар абсорбирует водяной пар так быстро и в таких больших количествах, что он переходит в жидкое состояние. Этот эффект ведет к значительному ухудшению текучести.
Для гарантирования высокой текучести в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения порошкообразный сахар представляет собой кондиционированный порошкообразный сахар.
Когда применяют кондиционированный порошкообразный сахар, например, кондиционирование предпочтительно происходит одновременно с процессом измельчения и перемалывания в условиях абсолютной влажности воздуха, равной по меньшей мере 17 г воды/кг сухого воздуха, предпочтительно между 17 и 30 г воды/кг сухого воздуха (см. EP 0838529 B1).
Предпочтительно состав включает от 80,0 до 95,0 процентов по массе порошкообразного сахара, более предпочтительно от 85,0 до 94,0 процентов по массе.
Содержание воды в составе в соответствии с изобретением обычно определяют при помощи способа, основанного на титровании по методу Карла Фишера (см. US 4,703,014). Предпочтительно состав содержит менее 4,0 процентов по массе воды, предпочтительно менее 3,0 процентов по массе воды, более предпочтительно менее 1,5 процентов по массе воды, еще более предпочтительно менее 1,0 процента, наиболее предпочтительно менее 0,7 процентов по массе воды.
Состав изобретения включает до 2,0% по массе диоксида кремния, предпочтительно коллоидного диоксида кремния на основании общей массы конечного состава, более предпочтительно от 0,5 до 1,5% по массе.
Коллоидный диоксид кремния описан в примере в Европейской Фармакопее (Ph. Eur., SILICA, COLLODAL ANHYDROUS) or Фармакопее США (USP, Colloidal Silicon dioxide). Примеры коммерческих продуктов включают Aerosil (Degussa, Evonik), Dissolvurol or Entero-Teknosal.
Состав настоящего изобретения предпочтительно дополнительно содержит консерванты для предотвращения разложения органических веществ (например, бета-лактамного антибиотика) из-за микробной контаминации, когда состав ресуспендируют в воде.
Консерванты предпочтительно выбирают из группы, состоящей из бензоата натрия, сорбиновой кислоты и метилпарабена, этилпарабена и пропилпарабена, а также смесей этих соединений. Средний специалист в данной области техники без труда поймет, что термин «парабен» применяют, говоря об алкиловом эфире п-гидроксибензойной кислоты.
Предпочтительно концентрация консерванта, применяемого в настоящем изобретении, варьируется от 0,01 до 1,0 процента по массе, более предпочтительно от 0,1 до 0,6 процентов по массе.
Предпочтительно частицы состава в виде сухого порошка отличаются величиной d50 40-150 мкм и величиной d90 менее 200 мкм.
Величину d50 называют медианным размером кристаллов, который представляет собой диаметр кристалла, для которого половина образца (по массе) является меньшей, а половина – большей. Ее определяют при помощи кривой распределения размера кристаллов в точке, где кривая пересекает горизонтальную прямую, проходящую через точку, соответствующую величине после просеивания 50% на оси y.
Состав препарата сухого сиропа антибиотика может включать дополнительные компоненты. Они предпочтительно включают модификатор реологии и ароматизирующее средства, и необязательно красящее средство.
Предпочтительно заявленный состав включает до 1,0 процента по массе модификатора реологии, более предпочтительно от 0,01 до 0,6 процентов по массе.
Модификатор реологии предпочтительно включает элемент, выбираемый из группы, состоящей из желатиновой субстанции, выбираемой из группы модифицированных полисахаридов. Модифицированные полисахариды предпочтительно представляют собой каррагенаны (например, сульфатированные полисахариды), альгиновую кислоту (например, анионные полисахариды), агар (например, выпаренные полисахариды) и экстракт камеди. Модифицированный полисахарид в соответствии с изобретением предпочтительно представляет собой камедь бобов рожкового дерева, трагакант, гуаровую камедь, аравийскую камедь, ксантановую камедь или камедь тары.
Вкус лекарства можно улучшить при помощи применения натуральных или синтетических растворимых ароматизирующих средств. Для улучшения вкуса состава в соответствии с изобретением в конкретных предпочтительных вариантах осуществления состав соответственно дополнительно включает до 2,0 процентов по массе ароматизирующего ингредиента на основании общей массы конечного состава, более предпочтительно от 0,01 до 1,5 процентов по массе.
Ароматизирующие ингредиенты, применяемые в соответствии с изобретением, хорошо известны специалистам в области техники и обычно выбираются из ментола или различных фруктовых ароматизаторов, которые основаны на натуральных, идентичных натуральным, полусинтетических или синтетических веществах.
Для предоставления привлекательного цвета для необязательно изменяющего вкус состава в состав также можно включить красящее средство в соответствии с изобретением до 2,0 процентов по массе конечного состава, более предпочтительно от 0,01 до 1,5 процентов по массе. Подходящие красящие средства хорошо известны специалистам в области техники и представляют собой те, которые считаются безопасными для потребления человеком соответствующими правительственными органами управления и которые избегают химической несовместимости в другими ингредиентами.
Предпочтительно состав не содержит других компонентов кроме упомянутых выше. В частности, состав не содержит других компонентов, которые широко применяют в качестве ингибиторов комкования или веществ, препятствующих слеживанию и комкованию, особенно не содержит крахмал (или его производные), целлюлозу (или ее производные), тальк и соли кальция (такие, как фосфат кальция).
Обнаружен процесс приготовления твердого фармацевтического состава изобретения, где сахар добавляют постепенно к предварительно приготовленной смеси коллоидного диоксида кремния, консерванта, необязательно модификатора реологии и необязательно добавок, и где бета-лактамный антибиотик добавляют к предварительно приготовленной смеси с конечной порцией сахара.
После смешивания соединений состав предпочтительно высушивают. Процесс высушивания предпочтительно осуществляют при помощи сушки распылением или выпаривания.
После процедуры высушивания в варианте изобретения состав разливают по бутылочкам.
Подходящий вариант для процесса производства изобретения выглядит следующим образом:
После просеивания каждого компонента предварительно приготовленную смесь готовят из порции сахара (приблизительно 30%), модификатора реологии, ароматизатора, консерванта и коллоидного диоксида кремния при помощи смесителя принудительного действия. Бета-лактамный антибиотик и вторую порцию сахарозы перемешивают во вращающемся барабане с предварительно подготовленной смесью в резервуаре смесителя. Разлитие этой смеси по бутылочкам с применением машинки для наполнения сухих порошков (например, шнекового наполнителя, вибрационной машинки для наполнения) не выявляет никаких эффектов сегрегации.
Состав в соответствии с настоящим изобретением обычно применяют для производства фармацевтического препарата, где состав предпочтительно ресуспендируют в воде до его применения у пациента.
До применения состава, в соответствии с настоящим изобретением, в качестве фармацевтического препарата, добавляют воду. Для гарантирования гомогенности фармацевтического препарата смесь хорошо встряхивают и перемешивают.
Настоящее изобретение дополнительно описывают следующие сравнительные эксперименты и примеры, которые не предназначены для ограничения объема изобретения.
Пример 1 – Состав 1
Следующие композиции представляют собой примеры удачных составов сухих сиропов бета-лактамных антибиотиков в виде порошковых смесей, сочетающих хорошую текучесть и высокую сегрегационную стабильность:
Порошкообразную сахарозу готовят и высушивают, как описано в Патенте США № 4371 117.
Состав 1 Состав 2 Состав 3
Цефиксим1) 0,106 00 г
Порошкообразная сахароза 2,481 46 г2) 2,336 г2) 2,231 г2)
Ксантановая камедь 0,010 60 г
Клубничный ароматизатор (FD 5930A) 0,013 78 г
Бензоат натрия 0,010 60 г
Коллоидный диоксид кремния 0,027 56 г
Всего 2,650 00 г
1)Лекарственное вещество применяют в форме Цефиксима тригидрата
2)Варьируется с исходной массой лекарственного вещества
После просеивания каждого компонента готовят предварительно приготовленную смесь из порции сахарозы (приблизительно 30%), ксантановой камеди, клубничного ароматизатора, бензоата натрия и коллоидного диоксида кремния при помощи смесителя принудительного действия. После промывания сахароза имеет d50=39,2 мкм и d97=200,9 мкм. Цефиксим и вторую порцию сахарозы перемешивают во вращающемся барабане с предварительно подготовленной смесью в резервуаре смесителя. Разлитие этой смеси по пластиковым бутылочкам с применением машинки для наполнения сухих порошков Bausch & Strobel не выявляет никаких эффектов сегрегации.
Содержание влаги, измеренное в соответствии с титрованием по методу Карла Фишера (см. US 4,703,014), составляет 0,57 процентов по массе.
Пример 2 – Равновесное содержание влаги порошкообразного сахара
Равновесное содержание влаги порошкообразной сахарозы измеряют в два различных дня (12,0% (масс./об.), 8,3% (масс./об.)) и, таким образом, определяют среднее равновесное содержание влаги, равное 10,2% (масс./об.). Для сравнения для состава с неподготовленной кристаллической сахарозой RF (рафинированной) в основе определяют среднее равновесное содержание влаги, равное 10,1% (масс./об.) (измерения в три различных дня: 8,9% (масс./об.), 9,7% (масс./об.), 11,6% (масс./об.)).
Пример 3 – Эксперименты с сегрегацией:
Для определения сегрегации приготовленных составов применяют стандартизированный способ, с использование пылемера Heubach (Heubach GmbH, Germany). Принцип практикуют в соответствии с немецким промышленным стандартом (German Industry Standard) DIN 55 992.
Для подсчета количества пыли каждый препарат переносят во вращающийся барабан с одновременной подачей определенного тока воздуха. Взвешенные частицы пыли собирают в фильтр. После определения количества пыли путем взвешивания фильтра выделенную пыль подвергают химическому анализу. Левая сторона таблицы ниже показывает соответствующее количество взвешенных частиц пыли относительно общего количества порошка, который собирают фильтром. Эксперименты с сегрегацией I типа и II типа различаются по условиям эксперимента. В экспериментах II типа дополнительный разделитель помещен напротив фильтра, позволяя только очень небольшому количеству взвешенных частиц оседать на фильтре. Правая сторона таблицы демонстрирует нанесенную на фильтр фракцию пыли как для основных компонентов порошковой смеси (активный ингредиент и консервант), измеряемую как процент обогащения каждого компонента относительно исходной концентрации тестируемой порошковой смеси. Имеющийся в продаже продукт Suprax® представляет собой порошковую смесь с Цефиксимом в основе, содержащую кристаллическую сахарозу. Селективное удаление активного ингредиента в потоке воздуха предполагает низкую силу сцепления между активным ингредиентом и кристаллами сахарозы. Продукт Suprax®, применяемый в качестве сравнительного примера, представляет собой гранулят.
Процесс производства объясняет сильное взаимодействия между Цефиксимом и сахаром в изобретении, что ведет к его высокой сегрегационной стабильности. Чистая негранулированная смесь Цефиксима и порошкообразной сахарозы в соответствии с изобретением обладает наиболее высокой сегрегационной стабильностью. Цефиксим-специфическая адгезия на порошкообразной сахарозе также является очевидной в сравнении с бензоатом натрия в качестве консерванта.
Эксперимент Содержание пыли [%] Обогащение [%]
Активный ингредиент Бензоат натрия
Suprax® (сравнительный пример) Тип I 3,0 510 238
Тип II 0,5 613 210
Стандартная сахарная смесь Ratiopharm (сравнительный пример) Тип I 1,9 26 248
Тип II 0,5 30 130
Цефиксим/
порошкообразная сахароза		 Тип I 4,2 6 206
Тип II 0,6 8 178
Пример 4 – Влияние коллоидного кремния
Влияние коллоидного кремния (например, Aerosil) в качестве средства, регулирующего текучесть, определяют при помощи порошкового реометра Фримана, который регистрирует затраты энергии при перемешивании порошковых смесей с различными скоростями перемешивания. Таким образом, сравнивают три различных состава с одинаковыми концентрациями Цефиксима, равными 100 мг/5 мл, и разными концентрациями Aerosil, равными 1,0%, 0,5%, 1,5%. Базовую энергию текучести (BFE) определяют как равную 345 мДж, 440 мДж; и 620 мДж для 1,5%, 0,5% и 1,0% Aerosil соответственно. Это демонстрирует тот факт, что текучесть снижается по мере снижения количества Aerosil от 1,5 до 1,0%, но увеличивается снова при снижении количества Aerosil до 0,5%.

Claims (22)

1. Препарат сухого сиропа антибиотика, приготовленного в виде порошка, который является текучим и имеет высокую сегрегацию, содержащий следующие компоненты:
бета-лактамный антибиотик
80,0-95,0% по массе порошкообразного сахара
до 1,0% по массе консерванта
до 2,0% по массе диоксида кремния,
причем по меньшей мере 95% по массе порошкообразного сахара имеет диаметр частиц менее 250 мкм.
2. Препарат по п. 1 в виде сухого порошка с максимальным содержанием воды, равным 3 процентам по весу.
3. Препарат по п. 1, где частицы порошка отличаются величиной d50 50-150 мкм и величиной d90 менее 200 мкм.
4. Препарат по п. 1, где бета-лактамный антибиотик присутствует в концентрации от 0,1 до 15,0% по массе.
5. Препарат по п. 1, где бета-лактамный антибиотик выбирают из Цефиксима и Амоксициллина.
6. Препарат по п. 1, содержащий добавочные фармацевтические активные вещества.
7. Препарат по п. 1, где по меньшей мере 97% по массе порошкообразного сахара имеет диаметр частиц меньше 210 мкм.
8. Препарат по п. 1, где порошкообразный сахар представляет собой кондиционированный порошкообразный сахар.
9. Препарат по п. 1, где указанный порошкообразный сахар представляет собой порошкообразную сахарозу.
10. Препарат по п. 1, где консервант выбирают из бензоата натрия, сорбиновой кислоты и парабенов.
11. Препарат по п. 1, дополнительно включающий до 1,0 процента по массе модификатора реологии, где модификатор реологии предпочтительно выбирают из группы модифицированных полисахаридов.
12. Препарат по п. 1, дополнительно включающий от 0,01 до 2,0 процентов по массе ароматизирующего ингредиента.
13. Способ получения препарата по одному из пп. 1-12, где сахар добавляют постепенно к предварительно приготовленной смеси коллоидного диоксида кремния, консерванта, необязательно модификатора реологии и необязательно добавок и где впоследствии добавляют бета-лактамный антибиотик.
14. Способ по п. 13, где препарат высушен и включает менее 4,0 процентов по массе воды.
15. Способ по п. 14, где препарат высушивают распылением или высушивают выпариванием.
16. Применение препарата по одному из пп. 1-12 для производства фармацевтического препарата в форме порошка.
17. Применение по п. 16, где препарат ресуспендируют в воде перед его применением.
RU2016103937A 2013-07-18 2014-07-08 Порошковые смеси для составов сухого сиропа антибиотика RU2676327C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13177076.0 2013-07-18
EP13177076 2013-07-18
PCT/EP2014/064594 WO2015007571A1 (en) 2013-07-18 2014-07-08 Powder mixtures for antibiotic dry syrup formulations

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016103937A RU2016103937A (ru) 2017-08-21
RU2016103937A3 RU2016103937A3 (ru) 2018-05-31
RU2676327C2 true RU2676327C2 (ru) 2018-12-28

Family

ID=48793124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016103937A RU2676327C2 (ru) 2013-07-18 2014-07-08 Порошковые смеси для составов сухого сиропа антибиотика

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9566337B2 (ru)
EP (1) EP3021831B1 (ru)
JP (1) JP6449873B2 (ru)
CN (1) CN105377236B (ru)
AU (1) AU2014292314B2 (ru)
CA (1) CA2914468A1 (ru)
RU (1) RU2676327C2 (ru)
WO (1) WO2015007571A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112089693B (zh) * 2020-09-28 2023-07-28 成都倍特药业股份有限公司 一种注射用青霉素类组合物及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4371117A (en) * 1979-06-29 1983-02-01 Bennigsen Mackiewicz A Von Production of powdered sugar
EP0838529A2 (de) * 1996-10-22 1998-04-29 Südzucker Aktiengesellschaft Mannheim/Ochsenfurt Verfahren zur Konditionierung feinvermahlener Substanzen durch Mahlraumbefeuchtung
US5776926A (en) * 1994-05-31 1998-07-07 Merck Patent Gmbh Cefixime composition
WO2008089775A1 (fr) * 2007-01-22 2008-07-31 Crd Saidal Procede de fabrication d ' une poudre pour suspension d ' amoxicilline trihydrate contenant du saccharose
RU2332865C2 (ru) * 2003-10-28 2008-09-10 Дж. М. Хьюбер Корпорейшн Средства для кондиционирования с покрывающим слоем для пищевых продуктов и фармацевтических препаратов
RU2403059C2 (ru) * 2006-02-22 2010-11-10 Маннкайнд Корпорейшн Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2211019C3 (de) 1972-03-08 1980-08-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Geschmacksverbessernde Formulierungen oraler Penicilline
EP1172097B1 (en) 1999-04-12 2004-09-08 Shionogi & Co., Ltd. Process for producing medicinal composition of a basic hydrophobic medicinal compound
GB2375049A (en) 2001-05-02 2002-11-06 Athlone Lab Ltd A process for preparing dry powder formulations comprising a beta-lactam antibiotic and sugar
WO2007017895A2 (en) 2005-05-05 2007-02-15 Lupin Limited Stabilized oral pharmaceutical compositions of cephalosporins
WO2007119249A2 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of cefixime
US9233112B2 (en) * 2006-04-13 2016-01-12 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of cefixime

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4371117A (en) * 1979-06-29 1983-02-01 Bennigsen Mackiewicz A Von Production of powdered sugar
US5776926A (en) * 1994-05-31 1998-07-07 Merck Patent Gmbh Cefixime composition
EP0838529A2 (de) * 1996-10-22 1998-04-29 Südzucker Aktiengesellschaft Mannheim/Ochsenfurt Verfahren zur Konditionierung feinvermahlener Substanzen durch Mahlraumbefeuchtung
RU2332865C2 (ru) * 2003-10-28 2008-09-10 Дж. М. Хьюбер Корпорейшн Средства для кондиционирования с покрывающим слоем для пищевых продуктов и фармацевтических препаратов
RU2403059C2 (ru) * 2006-02-22 2010-11-10 Маннкайнд Корпорейшн Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
WO2008089775A1 (fr) * 2007-01-22 2008-07-31 Crd Saidal Procede de fabrication d ' une poudre pour suspension d ' amoxicilline trihydrate contenant du saccharose

Also Published As

Publication number Publication date
RU2016103937A (ru) 2017-08-21
EP3021831B1 (en) 2022-08-17
JP2016527222A (ja) 2016-09-08
EP3021831A1 (en) 2016-05-25
RU2016103937A3 (ru) 2018-05-31
CA2914468A1 (en) 2015-01-22
AU2014292314B2 (en) 2019-03-07
CN105377236A (zh) 2016-03-02
US9566337B2 (en) 2017-02-14
WO2015007571A1 (en) 2015-01-22
CN105377236B (zh) 2019-04-23
US20160151501A1 (en) 2016-06-02
JP6449873B2 (ja) 2019-01-09
AU2014292314A1 (en) 2015-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU598500B2 (en) Process for freeze drying cyclophosphamide
JP5255429B2 (ja) リン酸オセルタミビル含有医薬組成物
CZ59299A3 (cs) Použití kombinace amoxycilinu a klavulanatu pro přípravu léčiva pro léčení infekcí streptokoku pneumonia resiztentních na léčiva
JP4745573B2 (ja) 抗菌医薬組成物
CN103330685B (zh) 一种头孢克洛颗粒剂及其制备方法
HRP20010048A2 (en) Pharmaceutical suspension formulation comprising amoxycillin, clavulanic acid and cellulose
CN103446075B (zh) 一种头孢克洛胶囊及其制备方法
RU2676327C2 (ru) Порошковые смеси для составов сухого сиропа антибиотика
ES2372625T3 (es) Isomaltulosa con capacidad de flujo mejorada.
CA3002755A1 (en) Physically and chemically stable oral suspensions of givinostat
CN102198104A (zh) 一种注射用头孢克肟冻干粉针剂及其制备方法
Ola et al. Dry syrup: An overview
HU218217B (hu) Hatóanyagként cefiximet tartalmazó orális, szuszpenziós gyógyszerkészítmény
CN103622916B (zh) 一种头孢克肟干混悬制剂及其制备方法
JP4208759B2 (ja) 安定なアジスロマイシン非二水和物経口懸濁剤
CN105518010A (zh) 微粒化的阿莫西林
CN106667917A (zh) 一种法罗培南钠颗粒
CN100362987C (zh) 含有双泛酰硫乙胺的粒状物
KR960003605B1 (ko) 경구용 오메프라졸 약제의 코어 조성물을 제조하는 방법
CN111728944B (zh) 一种利奈唑胺干混悬剂及其制备方法
CN105476988A (zh) 阿莫西林钠克拉维酸钾特种超细粉体制剂及制备方法
AU2022420736A1 (en) Free-flowing carbohydrates and process for the preparation thereof
CN116172963A (zh) 阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂组成及其制备方法
WO2013174015A1 (zh) 一种头孢克肟颗粒及其制备方法
CN104666252A (zh) 头孢替唑钠冻干粉针的制备方法