HU218217B - Hatóanyagként cefiximet tartalmazó orális, szuszpenziós gyógyszerkészítmény - Google Patents

Abstract

A találmány cefiximet tartalmazó, kanalas orvosság jellegű, nemvizesszuszpenzió formájában lévő gyógyászati készítményekre vonatkozik,amelyek sűrítő segédanyagoktól mentesek, és finomra porítotttöltőanyagot tartalmaznak olyan részecskeméret-eloszlással, hogy arészecskék legalább 80 tömeg%-ának átmérője legfeljebb 32 ?m, éslegfeljebb 5 tömeg%-ának nagyobb az átmérője 50 ?m-nél. A találmányszerinti szuszpenziók könnyen újradiszpergálhatók és kémiailagstabilak. ŕ

Description

A találmány kanalas orvosság jellegű szuszpenzió formájában lévő gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek [6R-[6a,7P(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolil)[(karboxi-metoxi)-imino]-acetil]-amino]-3-etenil-8oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-én-2-karbonsavat (cefiximet) tartalmaznak.

A cefixim egy orálisan adagolható cefalosporin-antibiotikum, amely szerkezetét, antibakteriális spektrumát és béta-laktamáz-stabilitását tekintve a 3. generációs cefotaxim típusú, parenterálisan alkalmazható cefalosporinokhoz hasonlít.

E vegyületcsoport minden tagja baktericid hatással rendelkezik. A cefixim hatásmechanizmusa a bakteriális sejtfalszintézis gátlásán alapul. A cefixim akut toxicitása elhanyagolhatóan csekély.

A hatóanyag ezért különböző súlyossági fokú, cefiximre érzékeny kórokozók által okozott akut és krónikus fertőzések kezelésére alkalmazható, amelyek esetén orális terápia alkalmazható.

A cefixim baktericid hatást fejt ki, és például a következő kórokozók ellen hatásos: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Haemophilus influenzáé, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Proteus vulguris, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterobacter sp., Pasteurella multocida, Providencia sp., Salmonella sp., Shigella sp., Citrobacter amalonaticus, Citrobacter diversus, Serratia marcescens.

A cefiximet tartalmazó gyógyászati készítmények eddig szokásos módon csak szilárd adagolási formák, például tabletták, kapszulák, granulátumok vagy porok formájában kerültek alkalmazásra. A cefixim speciális hatásmódját, különösen a gyorsan kialakuló vértükröt tekintve azonban a cseppfolyós készítmények, például a szuszpenziók előnyösek lehetnek. A kereskedelmi forgalomban lévő szilárd adagolási formákat alkalmazás előtt például vízben fel lehet szuszpendálni és ebben a formában bevenni. Ezek azonban csak rövid ideig tarthatók el (maximálisan két héten keresztül). A cefiximet tartalmazó, szuszpenzió formájú kész gyógyászati készítmények előállítására folytatott kísérletek ez idáig kudarcot vallottak, mivel a szokásos segédanyagokkal nem lehetett hosszabb időn keresztül is stabil szuszpenziókat előállítani, és a hatóanyag vizes oldatokban hidrolízisre érzékeny. Ezenkívül az ilyen szuszpenziókból a szilárd anyag rövid idő alatt kiülepedett úgy, hogy összecsomósodott, ezért a készítményt többé már nem is lehetett felrázni. Ezenkívül a fizikai stabilitás hiánya mellett ezek a szuszpenziók kémiai stabilitást sem mutattak, ezért ezeket még rövid időtartamon keresztül sem lehetett tárolni.

Az US 4 079 138 számú szabadalmi leírásban ismertetnek hidrolízisre érzékeny hatóanyagokhoz hordozóanyagként egy nemvizes alapú, állandó szuszpenziót, itt az összes példa antibiotikus hatóanyagként az amoxicillinre és ampicillinre vonatkozik. Ezek a készítmények továbbá egyéb segédanyagok mellett mindig tartalmaznak egy szilikátalapú sűrítőszert.

Sűrítőszilikátok hozzáadása azonban szükségszerűen a kiülepedési sebesség erős növekedését vonja magával, és elősegíti az üledék cementálódását a kiülepedett szuszpenzióban, így a felrázhatóságot nem lehet többé kielégítően biztosítani.

Ezenkívül a fenti szabadalmi leírásban nem adnak kiianítást a töltőanyagok részecskeméret-eloszlására vonatkozóan, ezáltal a hatóanyag-eloszlás egyenletessége nem szavatolt.

Célul tűztük ki egy eljárás kidolgozását cefiximet tartalmazó szuszpenzió formájában lévő gyógyászati kész tmények stabilizálására, valamint a megfelelő, stabil készítményt mint kész gyógyszert.

A nemvizes bázisú fenti gyógyászati szuszpenziók foimálására az adalékanyagok megfelelő megválasztásával gátoljuk a szuszpendált részecskék szedimentációját vagy legalábbis azt a lehető legkisebb értéken tartjuk. Ezáltal biztosítjuk, hogy a szer még hosszabb tárolás után is homogén és megfelelően alkalmazható marad. Ha mégis végbemenne az idő során egy szedimentáció, biztosítjuk az üledék jó felrázhatóságát. Ezenkívül az orális alkalmazásra szánt szuszpenzióknak lehetőleg kellemes, legalább semleges ízérzetet kell biztosítani. Különösen a szilárdanyag-komponenst kell úgy bedolgozni, hogy azt, illetve a szilárdanyag-részecskét a bevételnél ne találjuk zavarónak, vagyis nagy viszkozitást kell biztosítani. Vizes szuszpenzióknál a fenti tulajdonságokat általában viszkozitást fokozó folyadékok, például glicerin, propándiol, szorbitoldat és/vagy fo yékony polietilénglikol hozzáadásával lehet biztosítani. Nemvizes szuszpenzióknál szuszpendáló- és sűrítőszerek hozzáadása fokozhatja a viszkozitást. Ilyen vis zkozitást fokozó szerek általában a nagymolekulás ce lulózszármazékok vagy poliszacharidgumik, például karboxi-metil-cellulóz, metil-cellulóz, de a szilikátok, például a Carbosil® vagy Syloid® is. Ezen adalékanyagok azonban a fent említett hátránnyal bírnak, ezért hozzáadásukkal a találmány célkitűzése nem valósítható meg kielégítően, amit a jelenleg a gyógyászati szuszpenziók előállítására szokásosan alkalmazott szuszpendáló- és sűrítőszerekkel végzett számos kísérlettel bizonyítani lehetett.

Ahhoz, hogy egy stabil, lassan szedimentálódó, nem cementálódó cefiximszuszpenziót nyerjünk, amely ugyanakkor kellemes alkalmazási tulajdonságokkal rendelkezik, le kell mondani a sűrítőszer alkalmazásáról, és szükség van a töltőanyagok meghatározott részecske néret-eloszlásának biztosítására. Ezzel biztosítani lehe: felrázás után a hatóanyag-eloszlás egyenletességét és ezzel a pontos egységdozírozást, még kanalas bevétel esetén is.

Azt találtuk, hogy meglepő módon stabil, cefiximtartalmú, szuszpenzió formájú készítményeket kaphatunk, ha ezekben a készítményekben mikronizált formában lévő hatóanyagot, valamint finomra porított töltőanyagot alkalmazunk olyan részecskeméret-eloszlással, hogy a részecskék legalább 80 tömeg%-a 32 pm-nél kisebb és legfeljebb 2 tömeg%-a nagyobb 50 pm-nél, és ugyanakkor mellőzzük a sűrítő segédanyag hozzáadását.

Ennek megfelelően a találmány tárgya cefiximet tartalmazó, kanalas orvosság jellegű, nemvizes szuszpenzió fői májában lévő gyógyászati készítmény, amelynek jel2

HU218217 3 lemzője, hogy sűrítő segédanyagoktól mentes és finomra porított töltőanyagot tartalmaz, amelynek részecskeméret-eloszlása olyan, hogy a részecskék legalább 80 tömeg%-a legfeljebb 32 pm átmérőjű és legfeljebb 5 tömeg%-ának átmérője nagyobb 50 pm-nél. Az ilyen szuszpenziók újradiszpergálhatók és kémiailag stabilak.

A találmány tárgya továbbá egy olyan készítmény, amely a mikronizált formában lévő hatóanyag 0,1-5 tömeg%-os szuszpenzióját tartalmazza, és a hatóanyag közepes szénláncú zsírsavak trigliceridjeiben van szuszpendálva.

A találmány tárgya továbbá egy olyan készítmény, amely nedvesítőszert is tartalmaz 0,01 -1 tömeg% koncentrációban.

A készítményekben a hatóanyag mikronizált formában van, 0,1-5 tömeg%, előnyösen 0,5-3 tömeg%, különösen előnyösen 1-2,5 tömeg% koncentrációban.

Különösen előnyös hatóanyag a cefixim. Ezenkívül a találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak bármely egyéb hatóanyagot is, amely nemvizes közegben stabil. Különösen azonban a cefalosporinok csoportjába tartozóak felelnek meg, ilyenek például a cefalexin, cefradin és cefotaxim.

Nem vizes szuszpendálóközegként megfelelnek az olajos, viszkózus, természetes vagy szintetikus eredetű folyadékok, például a földimogyoró-olaj vagy szezámolaj, a polietilénglikolok zsírsav-észterei vagy a közepes-hosszú szénláncú, telített vagy telítetlen zsírsavak mono-, di- vagy trigliceridjei. Különösen előnyösek a triglicerid-észterek. Különösen előnyösek a közepes szénláncú, 12-20 szénatomos zsírsavak trigliceridjei. Az olajok koncentrációja 40-80 tömeg%, közelebbről 50-75 tömeg%, előnyösen 60-70 tömeg% lehet. Alkalmazhatók azonban a természetes és/vagy szintetikus olajos folyadékok elegyei is.

Töltőanyagként megfelelnek a cukor vagy a cukorpótló anyagok finomra porított formában, messzemenően meghatározott részecskeméret-eloszlással a hatóanyagra vonatkoztatva, hogy ezáltal biztosítható legyen a hatóanyag egyenletes eloszlása. A finomra porított töltőanyaggal szembeni követelmény, hogy a részecskék legalább 95%-ában a részecske átmérője ne legyen nagyobb 50 pm-nél és legalább 80 tömeg%-ában a részecskeméret 32 pm-nél kisebb legyen. Csak így lehet olyan nagy viszkozitást elérni, hogy a sűrítő segédanyagok hozzáadása mellőzhető legyen, és ugyanakkor kielégítő fizikai és kémiai stabilitást érjünk el.

A töltőanyag különösen előnyös részecskeméreteloszlása akkor áll elő, ha annak 50-90 tömeg%-ában a részecskeméret 30 pm-nél kisebb és 10-50 tömeg%ában a részecskeméret 30-50 pm, ekkor egy maximálisan 2 tömeg% mennyiségű, 50-100 pm közötti részecskeméret nem befolyásolja hátrányosan a szuszpenzió stabilitását és tulajdonságait. Különösen előnyösek azok a töltőanyagok, amelyeknek 80 tömeg%-a 32 pmnél kisebb részecskeméretű, és legfeljebb 5 tömeg%ában nagyobb a részecskeméret 50 pm-nél, míg az átlagos részecskeméret 32 és 50 pm között van.

Előnyös töltőanyag a szacharóz vagy a cukorhelyettesítő izomalt (Palatinit®). Megfelelnek azonban például a laktóz, glükóz, szorbit, mannit, xilit vagy laktit stb. is. A fenti töltőanyagok elegyei is alkalmazhatók, amennyiben a fenti részecskeméret-eloszlással rendelkeznek.

A töltőanyag mennyisége 10 és 40 tömeg% között vau. Koncentrációja előnyösen 25-35 tömeg%.

További lehetséges adalék- és segédanyagok például a nedvesítőszerek, amelyeket azonban legfeljebb 0,01-1 tömeg%, előnyösen 0,02-0,1 tömeg%-ban adunk a készítményhez. Nedvesítőszerként megfelelnek az ismert tenzidek, például az alkil-benzolszulfonátok, az alkánszulfonátok, zsíralkohol-szulfátok, zsiralkohol-éter-szulfátok, zsíralkohol-etoxilátok, alkil-fenol-etoxilátok vagy az alkil-foszfonátok. Különösen alkalmas a poliszorbát, különösen a poliszorbát 80.

További lehetséges adalékanyagként említjük az úgynevezett összetapadás-gátló szereket, például magnézium-sztearátot és a szuszpenzió ízeinek javítására szolgáló aromaanyagokat. Ezek az adalékanyagok azonban nem fejtenek ki a találmány szempontjából jelentős hatást, és koncentrációjuk 1 tömeg%-nál kisebb, előnyösen 0,25 tömeg%-nál kisebb. Konzerválószer hozzáadása nem szükséges, és nem befolyásolja a találmány szerinti szuszpenzió stabilitását és eltarthatóságát.

A találmány szerinti szuszpenziókat a szokásos módon állítjuk elő a komponensek összekeverésével és homogenizálásával. Abban az esetben, ha nedvesítőszert, például poliszorbátot alkalmazunk, ezt először a hidrofób oldószerben feloldjuk vagy szuszpendáljuk, és ezután állandó keverés közben adjuk hozzá a többi komponenst. Az így kapott szuszpenziót azután a gyógyászati szuszpenziók csomagolására szokásosan alkalmazott csomagolóanyagba, például üvegbe, ivóampullába vagy orális adagolásra alkalmas adagokra osztva letöltjük. A hatóanyag hosszú tárolási idő alatt (legalább 5 é ven át) diszpergálva marad anélkül, hogy irreverzíbilisen szedimentálódna vagy összecsomósodna vagy az edény falára kicsapódna. Még hosszabb tárolási idő után is felrázással könnyen szuszpendálható.

A találmány szerinti szuszpenziók gyógyászati dózistartománya teljesen analóg a cefiximet és/vagy más cefalosporint tartalmazó adagolási formákéval. Alkalmasak különböző súlyosságú akut és krónikus fertőzések kezelésére, amelyeket cefiximre érzékeny kórokozói idéznek elő és orális terápiával kezelhetők; így például az alábbi állapotok kezelésére:

- felső és alsó légúti fertőzések;

- a torok, orr, fül fertőzései, például középfülgyulladás (otitis média), melléküreg-gyulladások (sinusitis), garat- és orrmandula fertőzése (tonsillitis, pharyngitis, laryngitis);

- 'ese és a kivezető húgyutak fertőzései;

- epevezeték fertőzései; vagy

- akut gonorreás urethritis.

Az alábbi adagolás javasolt: 12 év alatti gyermekeknek naponta 8 mg cefixim/testtömeg-kg. A javallott napi dózist tetszés szerint egyszerre vagy két azonos dózisra osztva (naponta és este 4 mg cefixim/testtö3

HU218217 3

meg-kg-ra emelhető a fertőzés súlyosságától és helyé-	4. példa
tői függően.		mg/5 ml	tömeg%
Felnőtteknek és 12 év feletti gyermekeknek a napi	Cefixim (mikronizált)	136,6	2,50
dózis 400 mg cefixim lehet. A javallott napi dózist tét-	Poliszorbát 80®	2,5	0,05
szés szerint egy alkalommal vagy 2 dózisra osztva (reg-	5 Gyümölcsaroma (málna)	3,0	0,05
gél és este) adjuk.	Mrnnit (finomra porított)	1650,0	30,19
Jelentősen korlátozott vesefunkciójú betegeknél a	Közepes szénláncú triglicerid	3673,0	67,21
dózist csökkenteni lehet.		5465,1	100,00
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka	A találmány szerinti szuszpenziók	stabilitását az

nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni. 10 alabbi kísérletekkel bizonyítottuk.

Újraszuszpendálhatóság

1. példa Az újraszuszpendálhatóság vizsgálatára az üvegek

	mg/5 ml	tömeg%		tartalmát közvetlenül az előállítás után, majd 5 éven ke-
Cefixim (mikronizált)	100,0	1,82		resztüli tárolás	után felráztuk, és 10, egyenként 1 ml
Poliszorbát 80®	2,5	0,05	15	mennyiségű mintát analizáltunk (mg	cefixim/5 ml
Gyümölcsaroma (málna)	4,0	0,07		szrszpenzió).
Magnézium-sztearát	8,5	0,16			Előállítás után 60 hónap tárolás után
Szacharóz (finomra porított)	1700,0	31,03		1. mintavétel	97,1	95,2
Közepes szénláncú triglicerid	3663,0	66,87		2. mintavétel	97,2	95,6
	5478,0	100,00	20	3. mintavétel	97,3	95,4
				4. mintavétel	97,4	95,5
2. példa				5. mintavétel	97,0	95,1
	mg/5 ml	tömeg%		6. mintavétel	97,0	95,3
Cefixim (mikronizált)	136,6	2,50		7. mintavétel	97,3	95,5
Poliszorbát 80®	2,5	0,05	25	8. mintavétel	96,9	95,3
Gyümölcsaroma (földieper)	3,0	0,05		5. mintavétel	97,7	94,9
Szacharóz (finomra porított)	1650,0	30,19		IC. mintavétel	97,1	95,1
Közepes szénláncú triglicerid	3673,0	67,21		Felnyitás utáni eltarthatóság
	5465,1	100,00		A felnyitás utáni eltarthatóság vizsgálatára az üve-
			30	gekből (100 ml-es) 14 napon keresztül naponta 5, illet-
3. példa				ve 10 ml szuszpenziót vettünk ki. A cefiximtartalmat
	mg/5 ml	tömeg%		az 1., 5., 10. és 14. napon kivett mintákban meghatároz-
Cefixim (mikronizált)	100,0	1,82		tu<:
Poliszorbát 80®	2,5	0,05		1. nap	104,4 mg/5 ml
Gyümölcsaroma (banán)	4,0	0,07	35	5. nap	105,2 mg/5 ml
Magnézium-sztearát	8,5	0,16		IC. nap	105,1 mg/5 ml
Izomalt (finomra porított)	1700,0	31,03		14. nap	105,2 mg/5 ml
Közepes szénláncú triglicerid	3663,0	66,87

5478,0 100,00

Kémiai stabilitás

Tárolás 23 °C-on, 50% relatív nedvességtartalom mellett.

Tárolási idő	Kinézet	Cefixim	Bomlás 2	Bomlás 3
Kiindulás	fehér-gyengén sárgás szuszpenzió	102,6 mg	1,1 mg	0,1 mg
6 hónap	gyakorlatilag változatlan	99,0 mg	1,4 mg	0,2 mg
12 hónap	gyakorlatilag változatlan	99,4 mg	1,9 mg	0,3 mg
18 hónap	gyakorlatilag változatlan	98,8 mg	1,8 mg	0,3 mg
24 hónap	gyakorlatilag változatlan	96,5 mg	1,8 mg	0,5 mg
60 hónap	gyakorlatilag változatlan	95,3 mg	2,4 mg	1,0 mg

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (5)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Könnyen újradiszpergálható, kémiailag stabil, cefiximet tartalmazó gyógyászati készítmény, kanalas orvosság jellegű, nemvizes szuszpenzió formájában, 60 amely sűrítő segédanyagoktól mentes, és finomra porított töltőanyagot tartalmaz olyan részecskeméret-eloszlással, hogy a részecskék legalább 80 tömeg%-ának maximális átmérője 32 pm, és a részecskék legfeljebb 5 töm;g%-ának nagyobb az átmérője 50 pm-nél.

   HU 218 217 8
2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely 0,1-5 tömeg% hatóanyagot tartalmaz mikronizált formában.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a mikronizált hatóanyag közepes szénláncú zsírsavak trigliceridjeiben van szuszpendálva.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a szuszpenzió egy nedvesítőszert is tartalmaz 0,01 -1 tömeg% koncentrációban.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készít5 meny, amely nedvesítőszerként Poliszorbát 80®-at tartalmaz.