JP2006527726A - アモキシシリンおよびクラブラン酸塩を含む医薬製剤 - Google Patents

Abstract

水系懸濁液に溶くためのアモキシシリンおよびクラブラン酸塩を含む製剤に、そのｐＨを安定化させるため低レベルのカルボキシメチルセルロースナトリウムを混合する。

Description

本発明は、小児投与用に作られたアモキシシリンおよびクラブラン酸塩を含む医薬製剤に関する。

アモキシシリンとクラブラン酸塩の組合せ（コ−アモキシクラブ）は、細菌感染症の有効な経験的治療剤であり、経口投与によって、例えば錠剤の形態で、そして小児用製剤の場合には、通常は香味を施した水溶液もしくは懸濁液として投与することができる。各種のコ−アモキシクラブ製剤が、オーグメンチンという商標名でグラクソ・スミスクライン（GlaxoSmithKline）によって市販されている。

アモキシシリンおよびクラブラン酸塩を含む小児用製剤は典型的には、瓶などの容器に入った乾燥粉末または粒剤として提供される。最初に使用する前にそれを所定量の水で溶いて、所定濃度の懸濁液、通常は治療過程全体をまかなう複数用量の懸濁液を得る。

クラブラン酸塩は、乾燥粉末としても、溶いた状態でも、いずれにしても分解を受けやすいことが知られている。乾燥状態での安定性は、それが製品の貯蔵寿命を制限する可能性があることから重要である。懸濁液として調製する場合、例えば約５℃（冷蔵庫中）などの適切な条件下で保存したときに、７日または１０日にわたって安定な状態に保たれる液体状態での製品を提供することが必要であることから、安定性はやはり重要である。

過剰量のクラブラン酸塩成分を含有させることで、それが保管７日後または１０日後に公称量の少なくとも９０％を保持するようにして、最適な効力を維持するのが通例である。そのような過剰量を用いたとしても、製品のｐＨを注意深く管理して、液体状態でのクラブラン酸塩の分解速度を抑制する必要がある。

水溶液中でのクラブラン酸塩は、「Ｕ字型」ｐＨ安定性プロファイルを有し、ｐＨ５．０〜５．５の領域で最も安定している。しかしながら、塩基性分解生成物が生成するために、分解によってｐＨの上昇が起こることから、溶液を最適なｐＨに維持することは困難である。ｐＨがかなり大きく上昇すると、７日または１０日の期間内であったとしても、分解が加速される（図１に示したように）。

ｐＨ制御による液体状態でのクラブラン酸塩成分の良好な安定性の維持は、水溶液ではアモキシシリンが酸性の分解生成物を生じることから複雑になる。さらに、アモキシシリンおよびクラブラン酸塩のいずれも、最初に製造した時点で、それらを製造する発酵から生じる低レベルの分解生成物を含有している。それらは、保管、製品製造および溶く前の乾燥粉末としての保管の際に増加する場合がある。そのような変動性のために、製品ｐＨが一定にならず、溶いた状態での安定性が変動し得る。従って、管理を行う必要がある。

この問題は、アモキシシリンの濃度が比較的高い調製懸濁液ではさらに複雑になる。アモキシシリンは、濃度依存的にｐＨを低下させる傾向がある。より高い用量のアモキシシリンを用いることで細菌の抵抗性上昇に対処する必要性が高くなるにつれて、医薬中に含まれるレベルを高くする必要が生じてきた。そこで、当初は１２５／３２．５ｍｇ／５ｍｌおよび２５０／６２．５ｍｇ／５ｍｌであったアモキシシリン／クラブラン酸塩の懸濁液製剤は、４００／５７ｍｇ／５ｍｌおよび１００／１２．５ｍｇ／ｍｌに上昇しており、さらに最近では２００１年後半における米国でのオーグメンチンＥＳ６００（登録商標）の登場で６００／４３ｍｇ／５ｍｌに達している。さらに、将来的には８００ｍｇ／５ｍｌ、さらには１０００ｍｇ／５ｍｌを含む製剤が必要になる可能性も考えられる。アモキシシリンの含有レベルが高くなると、製品が比較的不安定な領域までｐＨが低下する傾向があることから、そのような変化は安定性に関しては重要な問題である。

同時に、塩基性のクラブラン酸塩分解生成物の生成が増加するために、粉末状態としての保管中および液体状態の間のいずれにおいても、製品のｐＨが上昇する。その上昇が過度であると、製品はクラブラン酸塩安定性の低い領域に陥る。

そうして、医薬濃度が原因のｐＨ変動、添加材料のばらつきまたは製品を溶いた状態にした場合の変化のために、安定性が一定せず、製品の堅牢性がなくなる可能性がある。

そのような制約、複雑さおよび趨勢を考慮すると、アモキシシリン／クラブラン酸塩懸濁液中におけるクラブラン酸塩に対する安定化効果を有し得る材料を特定することへのニーズが非常に高い。

乾燥粉末製剤は、例えば、製造工程の補助、製品の乾燥状態維持、適切な懸濁液の形成補助、そして味および口中の感触のような感覚的な特性の向上などの各種理由で含有される、各種賦形剤の混合物を含む。一般に使用される各種賦形剤の内から、安定性に悪影響を与えないものを選択する必要がある。クラブラン酸塩のｐＨ感受性を考慮すると、製品ｐＨを緩衝する成分を加えて、安定性を最適化すべきであると考えられるかも知れない。しかしながら、クラブラン酸塩分解は、緩衝剤塩および他のイオン性化学種によって加速されることが知られている（HAGINAKA.J; NAKAGAWA.T; UNO.T: Chem Pharm Bull (1981) 29 (11) 3334-3341 Stability of Clavulanic Acid in Aqueous Solutions）。そこで、クエン酸塩のような通常は有用なｐＨ調節剤を回避しなければならない。塩辛さ、苦さ、その他の小児に投与される液体製品には望ましくない不快な特徴のために、他のｐＨ調節剤も適さない場合がある。従って、そのような考慮事項によって賦形剤の選択が制約されることから、製剤にはできるだけ少ない賦形剤を含有させて、液体状態での安定性に対する悪影響を抑制する。

これまで、液体経口懸濁液として調製するためのアモキシシリンおよびクラブラン酸塩の製剤は、クラブラン酸カリウム用の希釈剤；乾燥剤、代表的には二酸化ケイ素；滑剤、代表的にはコロイド状二酸化ケイ素；懸濁補助剤、代表的にはキサンタンガムとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの組合せ；甘味剤、代表的にはアスパルテームなどの人工甘味料；および香味剤、代表的には、例えばオレンジ、ラズベリーなどの果実またはキャンディーのような香味と、ゴールデンシロップとの組合せを含有していた。代表的な製剤は、４００／５７および２００／２８ｍｇ／５ｍｌ懸濁液については国際公開第９６／３４６０５号パンフレット（SmithKline Beecham）、そして６００／４３ｍｇ／５ｍｌ懸濁液については国際公開第９７／０９０４２号パンフレット（SmithKline Beecham）に記載されており、既存の市販製品を忠実に反映している。さらに、そのような製剤は、調製懸濁液のｐＨを調節して、それがクラブラン酸塩の安定性の範囲内に保たれるようにするためのコハク酸などのｐＨ調節剤をも含んでいた。国際公開第００／０３６９５号パンフレット（Lek）に記載の製剤は、クエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝系を含む。対照的に、国際公開第９８／３５６７２号パンフレットおよび国際公開第０１／１３８８３号パンフレット（SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques）には、アモキシシリンおよびクラブラン酸塩の２：１の比率での顆粒から製造され、残りのアモキシシリンはアモキシシリン顆粒によって提供される懸濁液に溶くための乾燥粉末製剤であって、同定可能なｐＨ調節剤を含まない製剤が記載されている。

驚くべきことに、懸濁液を液体として調製する場合に、低レベルのカルボキシメチルセルロースナトリウムが、クラブラン酸塩成分の安定性に有用な効果を有することが認められている。

カルボキシメチルセルロースナトリウムは、各種目的に、例えばコーティング剤、錠剤およびカプセル用の崩壊剤、錠剤結合剤または液体製品では安定剤、懸濁剤、増粘剤または吸水剤として広く用いられる医薬賦形剤である（Handbook of Pharmaceutical Excipients, third edition, 2000, American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press, 87）。１００／１２．５ｍｇ／ｍｌおよび４００／５７ｍｇ／５ｍｌを含むアモキシシリンおよびクラブラン酸塩の調製懸濁液でのカルボキシメチルセルロースナトリウムの使用が、国際公開第９８／３５６７２号パンフレットおよび国際公開第０１／１３８８３号パンフレット（SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutique）に記載されている。しかしながら、比較的低レベルのアモキシシリンが使用されているために、ここで認められた有用な効果に気づかずに、従来の懸濁剤または増粘剤として含有されているように思われる。

従って本発明は、水で調製することで、アモキシシリン／クラブラン酸塩の比率が少なくとも１０：１となるように単位量の製剤当たりアモキシシリン約４００〜約１２５０ｍｇおよびクラブラン酸塩約４０〜約９０ｍｇを含み、カルボキシメチルセルロースナトリウムであるｐＨ安定剤をさらに含む複数用量の懸濁液とするための乾燥粉末組成物として提供されるアモキシシリンおよびクラブラン酸塩の医薬製剤を提供する。カルボキシメチルセルロースナトリウムの混合は、最初の調製で最適なｐＨを与えるだけでなく、クラブラン酸塩分解に対する有害な触媒効果を有することなく、１０日間にわたる保管中のｐＨ変化を最小限にすることも認められている。その効果は、カルボキシメチルセルロースナトリウムがイオン性であることから、クラブラン酸塩分解を触媒すると予想されていたという点で驚くべきものである。それは、例えば６００／４３ｍｇ／５ｍｌ（国際公開第９７／０９０４２号パンフレット）を含む製品において、以前に中性セルロース誘導体であるヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、同様の有用なｐＨ効果が認められないことと対比することができる。

別の態様において本発明は、アモキシシリン／クラブラン酸塩の比率が少なくとも１０：１となるように調製懸濁液５ｍｌ当たりアモキシシリン約４００〜約１２５０ｍｇおよびクラブラン酸塩約４０〜約９０ｍｇの範囲の濃度を有し、ｐＨ安定剤としてカルボキシメチルセルロースナトリウムをさらに含む調製懸濁液として提供されるアモキシシリンおよびクラブラン酸塩の医薬製剤を提供する。

さらに別の態様において本発明は、アモキシシリン／クラブラン酸塩の比率が少なくとも１０：１となるように調製懸濁液５ｍｌ当たりアモキシシリン約４００〜約１２５０ｍｇおよびクラブラン酸塩約４０〜約９０ｍｇを含む調製懸濁液のｐＨを安定化することで、クラブラン酸塩の分解量を低減する上でのカルボキシメチルセルロースナトリウムの使用を提供する。

１実施形態において、前記ｐＨは、最初の調製時で約５．０〜約５．５の範囲である。好ましくは、保管中のｐＨ変化（上昇）は、４℃で１０日後に約１ｐＨ単位未満、好ましくは０．９ｐＨ単位未満、より好ましくは０．８ｐＨ単位未満である。好ましくは、４℃で１０日後における最終的なｐＨは約５．８〜約５．９である。それは、カルボキシメチルセルロースナトリウムの非存在下および同一条件下での同等の製剤の場合の、初期ｐＨ約４．１〜４．６、その後の少なくとも１．５単位のｐＨ変動、そして最終ｐＨ５．８〜６．１と対比することができる。現在市販されている６００／４３ｍｇ／５ｍｌ製品は、約４．７の初期ｐＨを有する。

別の態様において本発明は、水で調製することで、アモキシシリン／クラブラン酸塩の比率が少なくとも１０：１となるように単位量の製剤当たりアモキシシリン約４００〜約１２５０ｍｇおよびクラブラン酸塩約４０〜約９０ｍｇを含み、水で調製した際の初期ｐＨが約５．０〜約５．５である複数用量の懸濁液とするための乾燥粉末組成物として提供されるアモキシシリンおよびクラブラン酸塩の医薬製剤を提供する。好ましくは、４℃で１０日後の最終ｐＨは、約５．８〜約５．９である。さらに別の態様では本発明は、単位量の製剤当たりアモキシシリン約４００〜約１２５０ｍｇおよびクラブラン酸塩約４０〜約９０ｍｇを含む調製懸濁液中で、クラブラン酸塩の分解量を低減する上でのカルボキシメチルセルロースナトリウムの使用を提供する。好ましくは、４℃で１０日間の保管でのクラブラン酸塩の損失は、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含まない以外は同じ懸濁液と比較して、少なくとも１５％低減され、より好ましくは単位量の製剤当たりアモキシシリン約７５０〜約１２５０ｍｇおよびクラブラン酸塩約４０〜約９０ｍｇの範囲の濃度を有する調製懸濁液の場合には、少なくとも２０％低減される。

上記発明のさらに別の態様では、前記懸濁液は、アモキシシリン／クラブラン酸塩の比率が少なくとも１２：１となるように、単位量の製剤当たりアモキシシリン約５００〜約１２５０ｍｇおよびクラブラン酸塩約４０〜約９０ｍｇを含む。

上記発明のさらに別の態様では、前記懸濁液は、アモキシシリン／クラブラン酸塩の比率が少なくとも１４：１となるように、単位量の製剤当たりアモキシシリン約５５０〜約１２５０ｍｇおよびクラブラン酸塩約４０〜約９０ｍｇを含む。

本発明のさらに別の態様において、アモキシシリン／クラブラン酸塩の比率が少なくとも１４：１となるように、アモキシシリンは、単位量の製剤当たり約７００〜約１２５０ｍｇの範囲で存在し、単位量の製剤当たりクラブラン酸塩約４０〜約９０ｍｇが存在する。

本発明のさらに別の態様において、アモキシシリン／クラブラン酸塩の比率が少なくとも１４：１となるように、クラブラン酸塩が単位量の製剤当たり約４０〜約６０ｍｇの範囲で存在する。

アモキシシリン／クラブラン酸塩の比率は、約１０：１〜３０：１、好ましくは１２：１〜約３０：１の範囲である（相当する遊離酸の重量について）。アモキシシリンおよびクラブラン酸塩の典型的な比率には、約１４：１、約１５：１、約１６：１および約２０：１などがあり、好ましくは約１４：１または約１６：１である。しかしながら、非常に重要な特徴は、それらの比率ではなく、アモキシシリンおよびクラブラン酸塩の個々の絶対量自体であることは、当業者には明らかであろう。

典型的な組成物は、調製懸濁液５ｍｌ当たりアモキシシリン約６００、７５０、８００、１０００および１２００ｍｇ、特には約６００／４３および約８００／５７（比率１４：１）、約７５０／５０（比率１５：１）、約８００／５０および約１０００／６２．５（比率１６：１）、および約８００／４０および約１０００／５０（比率２０：１）ｍｇ／５ｍｌ（アモキシシリン／クラブラン酸塩）を含む。

カルボキシメチルセルロースナトリウムは、初期調製時に約５．０〜約５．５の範囲のｐＨを与え、その後に保管時のｐＨ変化を最小限にし、例えば４℃で１０日後に約１ｐＨ単位未満、好ましくは約０．９ｐＨ単位未満、より好ましくは約０．８ｐＨ単位未満とするのに有効な量で存在する。好ましくは、４℃で１０日間保管した後の最終ｐＨは約５．８〜約５．９である。驚くべきことに、それは比較的低レベルで有効であることが認められている。典型的には、カルボキシメチルセルロースナトリウムは、単位量の製剤当たり約１０〜約６０ｍｇ、好ましくは約２０〜約５０ｍｇ、より好ましくは約２０〜約４０ｍｇ、さらにより好ましくは約２５〜約３５ｍｇ存在する。調製の容易さや流動性などの粘度関連特性に対する悪影響を持たないことから有利である。多くの親水性ガムは、さらなる水和を妨害する「ガム状」層によって各粒子が取り囲まれるようになることから、急速には分散しない。対照的に、カルボキシメチルセルロースナトリウムは、使用レベルでは容易に分散する。さらに、そのｐＨに対する効果は、その含有レベルによってはあまり影響されず、単位量の製剤当たり１０〜５０ｍｇの濃度範囲において０．５ｐＨ単位で変動するのみである。

本発明の製剤で使用する上で好適な各種グレードのカルボキシメチルセルロースナトリウムが、多くの異なる供給者から市販されている。それらは、粒径、重合度、置換度および純度によって異なり得るものである。製薬上許容されるグレードが好ましい。さらに、その１％（重量／体積）溶液のｐＨは、ＵＳＰモノグラフ（US Pharmacopeia 25, 2002）によれば、６．５〜８．５の間で変動し得る。本発明の製剤で使用する上で好ましいグレードのカルボキシメチルセルロースナトリウムは、約７．０〜約７．５（１．０％（重量／体積）溶液の場合）のｐＨを有するものである。好適な等級のカルボキシメチルセルロースナトリウムは、ヘルクレス社（Hercules Incorporated; Wilmington, Delaware, USA）（例えば、アクアロン（登録商標；Aqualon）ＣＭＣおよびブラノース（登録商標；Blanose）ＣＭＣという製品）およびアクゾ・ノーベル・ファンクショナル・ケミカルズ（Akzo Nobel Functional Chemicals; 3800 AE Amersfoort, The Netherlands）などの供給者から入手可能である。

一実施形態は、単位量の製剤当たり、アモキシシリン／クラブラン酸塩約６００／４３ｍｇおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム約２５〜３５ｍｇ、典型的には約３０ｍｇを含む。代表的な例ではそれは、製剤の約２．５〜約３．５重量％、典型的には約３％に相当する。

別の実施形態では、製剤はさらに、カルボキシメチルセルロースナトリウムを補完するためにキサンタンガムを含有する。キサンタンガムは、作用をより急速に開始する。好ましくはキサンタンガムは、単位量の製剤当たり約１〜約１０ｍｇ、好ましくは約１〜約５ｍｇ、より好ましくは約１〜約４ｍｇ、典型的には約２．５〜約３．５ｍｇ存在する。カルボキシメチルセルロースナトリウム／キサンタンガムの典型的な比率は、重量比で約１２：１〜約８：１、より典型的には約１０：１であり、例えば、単位量の製剤当たりカルボキシメチルセルロースナトリウム約３０ｍｇおよびキサンタンガム約３ｍｇである。

別の賦形剤には、希釈剤（クラブラン酸塩用）、乾燥剤、滑剤、香味剤および甘味剤などがある。

典型的には、二酸化ケイ素を希釈剤および乾燥剤として含有させ、単位量の製剤当たり、総量で約１４０〜約１９０ｍｇ（クラブラン酸カリウムおよび二酸化ケイ素の混合物、例えば１：１混合物を用いることによる、二酸化ケイ素からの寄与を考慮して）存在させる。

典型的には、滑剤はコロイド状二酸化ケイ素であり、アモキシシリン９００ｍｇ以下を用いた製剤の場合、単位量の製剤当たり約３０〜約５０ｍｇ、好ましくは約３０〜約４０ｍｇ、典型的には約３５ｍｇ存在させる。より高いレベルのアモキシシリンを用いた製剤では、例えば単位量の製剤当たり約６０〜約８０ｍｇ、好ましくは約６５〜約８０ｍｇという、さらに高いレベルを混合すると、製品の流動性を維持するのに有用であることが認められている。

典型的には、甘味剤はアスパルテームなどの人工甘味料であり、単位量の製剤当たり約１０〜約１５ｍｇの範囲で、典型的には約１２．５ｍｇ存在させる。

典型的には、香味剤はフルーツフレーバーであり、例えば国際公開第０１／１３８８３号パンフレットに記載されたクリーミーイチゴフレーバーである。

さらに別の実施形態は、単位量の製剤当たり、約７００〜約１２５０ｍｇ、例えば約８００、１０００または１２００ｍｇで存在するアモキシシリン、約４０〜９０ｍｇで存在するクラブラン酸カリウムを、例えば約８００／５０、８００／５７、１０００／６２．５および１２００／４３ｍｇ含み、約２０〜約５０ｍｇ、好ましくは約２０〜約４０ｍｇ、より好ましくは約２５〜約３５ｍｇ、典型的には約３０ｍｇで存在するカルボキシメチルセルロースナトリウムを含み、また約１〜約１０ｍｇ、好ましくは約１〜約５ｍｇ、より好ましくは約１〜約４ｍｇ、典型的には約３ｍｇで存在するキサンタンガムを含み、より好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム約３０ｍｇおよびキサンタンガム約３ｍｇを含む。

さらに別の実施形態は、単位量の製剤当たり、約６００ｍｇで存在するアモキシシリンを含み、約４３ｍｇで存在するクラブラン酸カリウムを含み、約２０〜約４０ｍｇ、好ましくは約２５〜約３５ｍｇ、典型的には約３０ｍｇで存在するカルボキシメチルセルロースナトリウムを含み、また約１〜約１０ｍｇ、好ましくは約１〜約５ｍｇ、より好ましくは約１〜約４ｍｇ、典型的には約３ｍｇで存在するキサンタンガムを含み、より好ましくは単位量の製剤当たりカルボキシメチルセルロースナトリウム約３０ｍｇおよびキサンタンガム約３ｍｇを含む。

本発明のさらに別の実施形態では、賦形剤は実質的に、本明細書において上記で定義したような二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、コロイド状二酸化ケイ素、人工甘味料および香味剤からなる。

本明細書で使用される場合、「単位量の製剤」という用語は、水に溶いて懸濁液５ｍｌを与える乾燥状態での製剤量を指す。

本発明の製剤において、アモキシシリンはアモキシシリン・３水和物の形態である。好ましくは、そのアモキシシリン・３水和物はペレット化した形態として、例えば国際公開第０２／４９６１８号パンフレット（SmithKline Beecham）に記載の形態として用いる。好ましくは、原料として使用されるアモキシシリン・３水和物の平衡相対湿度を適切な乾燥によって注意深く制御することで、それが製剤の他の性状に悪影響を与えないようにする。好ましくはＥＲＨは、３０％未満、最も好ましくは１０〜２０％である。

クラブラン酸塩は好ましくは、クラブラン酸カリウムの形態である。クラブラン酸カリウムは、希釈剤としての二酸化ケイ素と混合されて、代表的には１：１混合物として供給される。クラブラン酸カリウムは極度に水分感受性であり、３０％ＲＨ以下、理想的にはできるだけ低いＲＨの条件下で貯蔵または取り扱いを行う必要がある。

本明細書で示されるアモキシシリン：クラブラン酸塩の重量比は、遊離酸当量としてである。

概して、活性材料であるアモキシシリン・３水和物およびクラブラン酸カリウムは、当初の製剤の約７０〜約８５重量％で存在する（アモキシシリン・３水和物およびクラブラン酸カリウムの絶対重量を用いて）。

好ましくは賦形剤は、当初の製剤の約１５〜約３０重量％で存在する。

本発明の製剤は、水系懸濁液へ溶くための乾燥粉末製剤の製造において従来行われている技術を用いて製造することができる。典型的には、混合機にて、乾燥・粉砕した成分を一段階で混合し、均一混合物を得る。次に、その混合物を適切な容器に充填し、各容器に所定重量の製品が入るようにする。別の態様では、その方法において、成分の一部、例えばアモキシシリン含有物およびクラブラン酸塩の一部または全量から造粒を行う予備段階を行っても良い。

本発明の製剤は好ましくは、大気中の水分を遮断する容器、例えばガラス瓶またはプラスチック瓶に入れて提供され、使用直前に水その他の好適な水系媒体で溶く。好ましくは乾燥粉末製剤は、防湿キャップを取り付けた瓶に入れて提供される。

本発明の製剤は主として、小児科患者に投与することを意図したものであることから、好ましくはそれに応じて作られる。

投与を簡便に行うため、瓶に入れて提供される粉末の量およびその粉末を溶くのに用いられる水の体積は、簡便な体積の調製懸濁液、例えば２．５〜１０ｍｌ、典型的には約５ｍｌ中に単位用量が提供されるように決定される。典型的には瓶は、治療法の全経過分を含むことから、調製懸濁液は複数用量の懸濁液となる。そのような投与は、スプーン、例えば目盛付きスプーンまたは目盛付き計量カップ、先端を丸めた注射器または目盛付き投与ポンプによって行うことができる。

前述の内容においてクラブラン酸塩の具体的な量について４３ｍｇ、５０ｍｇ、５７ｍｇ、６２．５ｍｇなどのように言及があった場合、それらは公称量を反映したものであり、実際にはクラブラン酸塩の公称重量に基づいて１０％以下、好ましくは８％以下、より好ましくは５％以下の過剰量を含めることで、制御されまた許容可能な程度の分解を考慮に入れる必要があり得ることは明らかであろう。本発明は、そのような過剰量を全て包含するものである。

さらに、実際には製造上の実務に合わせるために、充填重量過剰量を許容する必要があり得、したがって単位量の製剤当たりで定義された上記の量を１０％まで、典型的には製剤の全成分を通して一定の変動量で変動させることができることは明らかであろう。本発明は、そのような変動を全て包含するものである。

例えば１４：１のようにアモキシシリン／クラブラン酸塩の比率について言及する場合、その比は公称の目標比率であり、実際のところは、製剤中での比率を、アモキシシリンに関する数値でその公称値から例えば約±１０％以下、好ましくは±８％以下で変動させ、過剰量を提供することで、一方もしくは両方の活性成分における分解を許容し、またその後に起こる分解を反映する必要性に応えることが可能であることは、当業者には明らかであろう。したがって例えば、１３：１〜１５：１の範囲に入る製剤中でのアモキシシリンおよびクラブラン酸塩の重量比は、１４：１の公称比率に相当する。本発明は、そのような変動を全て包含するものである。

本発明の製剤は、一般に小児における細菌感染、例えば特には上気道感染、下気道感染、泌尿生殖器感染ならびに皮膚および軟組織感染のうちの１以上の治療用に提供することができる。本発明の製剤は、小児での上気道感染、例えば多くの場合で感染がペニシリン非感受性肺炎連鎖球菌およびペニシリン耐性肺炎連鎖球菌などの肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌およびモラクセラカタラーリスによって引き起こされる中耳炎および副鼻腔炎、特には急性中耳炎の治療に適している。そのような患者を体重に応じて調節した用量で治療することが通例であることは明らかであろう。そこで例を挙げると、１２時間ごとの分割投与（ＢＩＤ）での９０／６．４（比率１４：１）ｍｇ／ｋｇ／日の投与法を、より低い容量の単位用量が望まれる場合は、６００／４３ｍｇ／５ｍｌまたは８００／５７ｍｇ／５ｍｌを含む本発明の懸濁液によって提供することができる。１２時間ごとの分割投与（ＢＩＤ）での１３５／６．７５（比率２０：１）ｍｇ／ｋｇ／日の投与法を、８００／４０ｍｇ／５ｍｌまたは１０００／５０ｍｇ／５ｍｌを含む本発明の懸濁液によって提供することができる。８または１２時間ごとの分割投与（ＴＩＤまたはＢＩＤ）での１５０／１０（比率１５：１）ｍｇ／ｋｇ／日の投与法を、７５０／５０ｍｇ／５ｍｌを含む本発明の懸濁液によって提供することができる。８または１２時間ごとの分割投与（ＴＩＤまたはＢＩＤ）での１６０／１０（比率１６：１）ｍｇ／ｋｇ／日の投与法を、８００／５０ｍｇ／５ｍｌまたは１０００／６２．５ｍｇ／５ｍｌを含む本発明の懸濁液によって提供することができる。好適には、典型的には７〜１０日間にわたる治療法の過程を網羅するだけの量で、複数用量懸濁液を提供する。

本明細書で使用される場合、「小児科」および「小児」という用語は例えば、錠剤のような成人用製剤を用いる方が適切であると考えられる例えば体重約４０ｋｇに至るまでの、新生児から青年までの範囲の年齢を包含するものである。

以下、実施例によって本発明を説明する。

実施例１Ａ−６００／４３ｍｇ／５ｍｌ懸濁液製剤

上記の実施例において、単位量の製剤当たりのナトリウムカルボキシメチルセルロース量が３０．００ｍｇであることは明らかであろう。

実際には、単位量当たりの充填重量過剰量を含有することができ、したがって単位量当たりの総乾燥粉末充填重量を、例えば単位量当たり約２０００ｍｇの総乾燥粉末充填重量に対して最大１０％まで増加させ得ることは明らかであろう。

初期ｐＨ約４．７を有する製品のオーグメンチンＥＳ６００と比較して、実施例１Ａの懸濁液は、約５．２の初期ｐＨを有する。さらに、クラブラン酸塩は、４℃で１０日間の保管で約１０％減少するのに対して、製品のオーグメンチンＥＳ６００では損失は約１５％である。

実施例１Ｂ−８００／５７ｍｇ／５ｍｌ懸濁液製剤

上記の実施例において、単位量の製剤当たりのナトリウムカルボキシメチルセルロース量が３０．００ｍｇであることは明らかであろう。

実施例１Ａおよび１Ｂの上記製剤が、１４：１（相当する遊離酸の重量基準で）の比率と等価な比率でアモキシシリン・３水和物およびクラブラン酸カリウムを含むことも明らかであろう。

実施例２〜４−８００／４３、１０００／４３および１２００／４３ｍｇ／５ｍｌアモキシシリンおよびクラブラン酸塩を含む製剤

実施例５
アモキシシリンおよびクラブラン酸塩を含む一連の典型的な製剤へのカルボキシメチルセルロースナトリウムの添加が、１０日間にわたる調製懸濁液中でのクラブラン酸塩損失に与える影響について調べた。評価した試作製剤は、実施例１Ａおよび２〜４の製剤に相当するものであって、アモキシシリンが６００〜１２００ｍｇ／５ｍｌであり、クラブラン酸塩のレベルは４３ｍｇ／５ｍｌで一定とした。その上、同様の量の賦形剤および４００ｍｇ／５ｍｌを含むさらなる製剤、ならびに２００ｍｇ／５ｍｌを含む基準製剤も、比較のために含めた。

製剤は、水で所望の濃度に調製した。開始時および１０日間の保管（４℃）後にサンプルを採取した。サンプルについて、ＨＰＬＣおよびＵＶ検出を用いて、クラブラン酸塩濃度を分析した。さらに、同じ時点での懸濁液のｐＨを測定した。

その結果を、１０日間にわかるｐＨ変化とクラブラン酸塩損失の両方について、下記の表に示す。

表

上記の結果から、２００〜１２００ｍｇ／５ｍｌのアモキシシリン濃度範囲において、カルボキシメチルセルロースナトリウムを添加することで、クラブラン酸塩の損失％が低下したことがわかる。カルボキシメチルセルロースナトリウムを加えることによる１０日間でのクラブラン酸塩損失における改善は２００ｍｇ／５ｍｌアモキシシリン含有製剤ではごくわずかであるが、それより高い濃度での製剤の場合、特には６００、８００、１０００および１２００ｍｇ／５ｍｌの濃度の場合には徐々に大きくなっている。

さらに、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む製剤の場合、ｐＨが最適な安定度の領域で始まり（ｐＨ５．０〜５．５）、５．８〜５．９の最終ｐＨとなることが認められた。比較すると、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含まない相当する製剤は、初期ｐＨが４．１〜４．６であり、最終ｐＨが５．８〜６．１であった。

クラブラン酸塩安定性に対するｐＨの効果を示す図である。

Claims (19)

1. 水で溶くことで、アモキシシリン／クラブラン酸塩の比率が少なくとも１０：１となるように単位量の製剤当たりアモキシシリン約４００〜約１２５０ｍｇおよびクラブラン酸塩約４０〜約９０ｍｇを含み、カルボキシメチルセルロースナトリウムであるｐＨ安定剤および製薬上許容される賦形剤をさらに含む複数用量の懸濁液となるように構成される、乾燥粉末組成物として提供されるアモキシシリンおよびクラブラン酸塩の医薬製剤。
2. 前記懸濁液が、アモキシシリン／クラブラン酸塩の比率が少なくとも１２：１となるように、単位量の製剤当たりアモキシシリン約５００〜約１２５０ｍｇおよびクラブラン酸塩約４０〜約９０ｍｇを含む請求項１に記載の医薬製剤。
3. 前記懸濁液が、アモキシシリン／クラブラン酸塩の比率が少なくとも１４：１となるように、単位量の製剤当たりアモキシシリン約５５０〜約１２５０ｍｇおよびクラブラン酸塩約４０〜約９０ｍｇを含む請求項１または２に記載の医薬製剤。
4. 前記懸濁液が、アモキシシリン／クラブラン酸塩の比率が少なくとも１４：１となるように、単位量の製剤当たりアモキシシリン約７００〜約１２５０ｍｇおよびクラブラン酸塩約４０〜約９０ｍｇを含む請求項１〜３のいずれかに記載の医薬製剤。
5. クラブラン酸塩が単位量の製剤当たり約４０〜約６０ｍｇの範囲である請求項１〜４のいずれかに記載の製剤。
6. アモキシシリン／クラブラン酸塩の比率が約１２：１〜約３０：１の範囲である請求項１〜５のいずれかに記載の製剤。
7. アモキシシリンおよびクラブラン酸塩の比率が約１４：１または約１６：１である請求項１〜６のいずれかに記載の製剤。
8. カルボキシメチルセルロースナトリウムが、単位量の製剤当たり約２０〜約６０ｍｇで存在する請求項１〜７のいずれかに記載の製剤。
9. カルボキシメチルセルロースナトリウムが、単位量の製剤当たり約２０〜約５０ｍｇで存在する請求項１〜８のいずれかに記載の製剤。
10. カルボキシメチルセルロースナトリウムが、単位量の製剤当たり約２５〜約３５ｍｇで存在する請求項１〜９のいずれかに記載の製剤。
11. 単位量の製剤当たり約１〜約１０ｍｇ、好ましくは約１〜約５ｍｇ、より好ましくは約１〜約４ｍｇ、典型的には約３ｍｇで存在するキサンタンガムをさらに含む請求項１〜１０のいずれかに記載の製剤。
12. 単位量の製剤当たり約５５０〜約１２５０ｍｇで存在するアモキシシリン、約４０〜約９０ｍｇで存在するクラブラン酸カリウム、約２０〜約５０ｍｇで存在するカルボキシメチルセルロースナトリウム、および約１〜約１０ｍｇで存在するキサンタンガムを含む請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
13. 単位量の製剤当たりアモキシシリン（約６００ｍｇに相当）、クラブラン酸カリウム（約４３ｍｇに相当）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（約２０〜約４０ｍｇで存在）およびキサンタンガム（約１〜約１０ｍｇで存在）を含む請求項１〜１２のいずれかに記載の製剤。
14. 前記賦形剤が、本質的に二酸化ケイ素、キサンタンガム、コロイド状二酸化ケイ素、人工甘味料および香味剤からなる請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬製剤。
15. アモキシシリン／クラブラン酸塩の比率が少なくとも１０：１となるように、調製懸濁液５ｍｌ当たりアモキシシリン約４００〜約１２５０ｍｇおよびクラブラン酸塩約４０〜約９０ｍｇの範囲の濃度を有し、カルボキシメチルセルロースナトリウムであるｐＨ安定剤をさらに含む、調製懸濁液として提供されるアモキシシリンおよびクラブラン酸塩の医薬製剤。
16. アモキシシリン／クラブラン酸塩の比率が少なくとも１０：１となるように調製懸濁液５ｍｌ当たりアモキシシリン約４００〜１２５０ｍｇおよびクラブラン酸塩約４０〜約９０ｍｇを含む調製懸濁液中のクラブラン酸塩の分解量を低減する上でのカルボキシメチルセルロースナトリウムの使用。
17. アモキシシリン／クラブラン酸塩の比率が少なくとも１０：１となるように調製懸濁液５ｍｌ当たりアモキシシリン約４００〜約１２５０ｍｇおよびクラブラン酸塩約４０〜約９０ｍｇを含む調製懸濁液のｐＨを安定化することで、クラブラン酸塩の分解量を低減する上でのカルボキシメチルセルロースナトリウムの使用。
18. 細菌感染治療のための請求項１〜１５のいずれかに記載の製剤。
19. 小児患者における細菌感染の治療方法において、その治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１〜１５のいずれかに記載の製剤を投与することを含む方法。

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