KR20060010838A - 아목시실린 및 클라블라네이트를 포함하는 약제학적 제형 - Google Patents

아목시실린 및 클라블라네이트를 포함하는 약제학적 제형 Download PDF

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KR20060010838A
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마이클 게일 람세이
질 트레시 릭맨
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글락소 그룹 리미티드
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Abstract

수성 현탁물로 재구성하기 위하여 아목시실린 및 클라블라네이트를 포함하는 제형은 이의 pH를 안정화시키기 위하여 저수준의 카복시메틸셀룰로오스 소듐을 병합시킨다.

Description

아목시실린 및 클라블라네이트를 포함하는 약제학적 제형 {PHARMACEUTICAL FORMULATIONS COMPRISING AMOXICILLIN AND CLAVULANANTE}
본 발명은 소아 투여에 적용되는 아목시실린 및 클라블라네이트를 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다.
아목시실린 및 클라블라네이트의 조합물(코-아목시클라브)이 박테리아 감염에 대하여 효과적인 경험적인 치료이고 예를 들어 정제형으로, 통상 향기나는 수성 용액 또는 현탁물로서 소아용 제형을 경구 투여될 수 있다. 다양한 코-아목시클라브 제형은 오그멘틴이라는 상표명하에 글락소스미스클라인에서 판매되고 있다.
아목시실린 및 클라블라네이트를 포함하는 소아용 제형은 전형적으로 병과 같은 용기에 건조 분말 또는 과립으로 제공된다. 이는 정해진 농도의 현탁물, 일반적으로 전체 치료 과정을 포함하는 다제 용량의 현탁물을 제공하기 위하여, 첫번째 사용되기 이전에 정해진 부피의 물로 재구성된다.
클라블라네이트는 건조 분말으로서 및 재구성된 상태 모두에서 분해되기 쉬 운 것으로 잘 알려져 있다. 건조 상태에서 안정성은 생성물의 보존 수명을 제한할 수 있을 만큼 중요하다. 현탁액으로서 구성되는 경우에, 안정성은 또한 적당한 조건, 예를 들어 약 5℃(냉장고에서)에서 저장되는 경우 7일 또는 10일의 기간 동안안전하게 유지되는 액체 상태의 생성물을 제공하는 것이 필요하기 때문에 중요하다.
클라블라네이트 성분의 과량을 포함하는 것은 통상적인 것이라서 7일 또는 10일의 저정 후에 명목량의 90% 이상을 보유하여 최적 효능을 유지한다. 상기 과량을 사용하더라도, 액체 상태에서 클라블라네이트 분해 속도를 최소화시키기 위하여 생성물 pH를 주의깊게 제어하는 것이 필요하다.
수성 용액중의 클라블라네이트는 pH 5.0 내지 5.5의 영역에서 최적 안정성을 가지는 "U-모양" pH 안정성 프로필을 가진다. 그러나, 분해가 염기성 분해 생성물의 형성으로 인하여 pH를 증가시키기 때문에 최적 pH에서 용액을 유지하는 것이 어렵다. pH가 꽤 많이 상승한다면, 7일 또는 10일의 기간 내(도 1에서 도시된 바와 같음)에 조차 분해가 촉진된다.
pH 조절에 의하여 액체 상태에서 클라블라네이트 성분의 우수한 안정성 유지는 아목시실린이 수성 용액에서 산성 분해 생성물을 생성한다는 사실에 의하여 복잡해진다. 또한, 아목시실린 및 클라블라네이트 모두는 초기에 제조되고 제조된 발효 공정으로부터 발생되는 저 수준의 분해 생성물을 함유한다. 이는 저장, 생성물의 제조, 및 재구성 이전에 건조 분말로서 생성물의 저장 동안에 증가할 수 있다. 상기의 변동성은 일관되지 않는 생성물 pH 및 재구성된 상태에서 변동성 안정성을 초래하게 될 수 있고, 따라서 통제의 필요성이 생긴다.
이러한 문제점은 아목시실린의 보다 높은 농도를 가진 재구성된 현탁물에서 추가로 더하게 된다. 아목시실린은 농도 의존성 방법으로 pH를 낮추는 경향이 있다. 보다 많은 용량의 아목시실린을 사용하는 것이 많이 필요하게 됨에 따라서, 증가하는 박테리아 내성에 대처하기 위하여, 약물에 포함되는 수준이 증가되어야만 했다. 따라서, 초기에 125/32.5mg/5ml 및 250/62.5mg/5ml이었던 아목시실린/클라블라네이트의 현탁 제형이 400/57mg/5ml 및 100/12.5mg/5ml 및 보다 최근에는 2001년 후반에 미국에서 오그멘틴 ES600
Figure 112005073418181-PCT00001
제품의 소개와 함께 600/43mg/5ml으로 증가하였다. 더욱이, 심지어 800mg/5ml 및 1000mg/5ml을 포함하는 제형이 미래에 필요할 수 있을 가능성이 있다. 이와 같은 변화는 아목시실린의 보다 높은 함유 수준이 생성물을 덜 안정적인 영역에서 pH으로 감소시키는 경향이 있기 때문에 안정성 측면에서 중요하다.
동시에, 생성물의 pH는 염기성 클라블라네이트 분해 생성물의 증가된 형성으로 인하여 건조 분말 및 액체 상태 모두에서 저장하는 동안 증가한다. 그 증가가 과도하다면, 생성물은 불량한 클라블라네이트 안정성의 영역으로 이동할 것이다.
약물 농도로 인한 pH의 변동성, 유입 재료의 다양성 또는 변화는 생성물이 재구성되는 상태의 경우에 일관되지 않은 안정성 및 비강성 생성물로 이끌 수 있다.
상기 제한, 복잡성, 및 경향의 관점에서, 아목시실린/클라블라네이트 현탁물중의 클라블라네이트에 대한 안정적인 효과를 가질 수 있는 재료를 확인하는 것이 굉장히 필요하다.
건조 분말 제형은 다양한 이유로 포함되는, 예를 들어 제조 공정으로 보조하기 위하여, 생성물을 건조하게 유지하기 위하여, 적합한 현탁물 형성을 보조하기 위하여, 맛 및 구감과 같은 심미적인 속성을 개선하기 위하여 상이한 부형제 혼합물을 포함한다. 안정성에 반대로 영향을 미치지 않는 부형제로 일반적으로 사용되는 상이한 류 내에서 선택하는 것이 필요하다. 클라블라네이트의 pH 민감도가 주어진 경우에, 생성물 pH를 완충하는 성분이 안정성을 최적화시키기 위하여 첨가되는 것이 예상될 지도 모른다. 그러나, 클라블라네이트 분해는 완충 염 및 다른 이온 종에 의하여 촉진되는 것으로 알려져 있다(문헌[Haginaka. J; Nakagawa. T; Uno.T: Chem Pharm Bull(1981)29(11)3334-3341 Stability of Clavulanic Acid in Aueous Solutions]). 이와 같이, 구연산 염과 같은 통상 유용한 pH 개질제가 회피되어야 한다. 다른 pH 개질제는 또한 예를 들어 유아에게 투여되는 액체 제품중에서 바람직하지 않은 짠맛, 쓴맛 또는 다른 맛없는 특성 때문에 또한, 부적합할 수 있다. 이와 같이, 부형제의 선택은 상기 고려사항에 의해 제한되어, 제형은 액상에서 안정성에 역효과를 최소화하기 위하여 가능한 거의 부형제를 포함하지 않는다.
액체 경구 현탁물로서 구성하기 위한 아목시실린 및 클라블라네이트의 제형은 전통적으로 포타슘 클라블라네이트에 대한 희석제; 건조제, 전형적으로 실리콘 다이옥사이드; 유동화제, 전형적으로 클로이드 실리콘 다이옥사이드; 현탁보조제, 전형적으로 잔탄 검 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스의 조합물; 감미료, 전형적으로 인공감미료, 예를 들어 아스파탐; 및 방향제, 전형적으로 과일 또는 캔디 유사 향, 예를 들어 오렌지, 라즈베리 및 골든 시럽의 조합물을 포함하였다. 대표적인 제형은 문헌[WO 96/34605(스미스클라인바참)]에 예를 들어 400/57 및 200/28mg/5ml 현탁물 및 문헌[WO 97/09042(스미스클라이바참)]에 600/43mg/5ml이 기재되어 있고, 존재하는 상업적인 제품을 자세히 반영한다. 또한 상기 제형은 또한 재구성된 현탁물의 pH를 변경하기 위하여 숙신산과 같은 pH 개질제를 포함하여, 클라블라네이트에 대한 안정성의 범위 내에 유지된다. 문헌[WO 00/03695(Lek)]에서 기재되어 있는 제형은 구연산/구연산 나트륨 완충 시스템을 포함한다. 대조적으로, 문헌 [WO 98/35672 및 WO 01/13883(스미스클라인 비참 라보라토리즈 파마슈티크)]은 아목시실린 과립으로 제공되는 아목시실린 나머지와 함께 2:1 비율의 아목시실린 및 클라블라네이트의 과립으로 제조된 현탁물에 재구성된 건조 분말 제형을 기술하고 있고, 상기 제형은 확인될 수 있는 pH 개질제를 포함하지 않는다.
저수준의 카복시메틸셀룰로오스 소듐은 현탁물이 액체로 구성되는 경우에 클라블라네이트 성분의 안정성에 유익한 효과를 가진다는 것이 놀랍게도 알려졌다.
카복시메틸셀룰로오스 소듐은 다양한 목적, 예를 들어 코팅제, 정제 및 캡슐에 대한 붕해제, 정제 결합제 또는 액체 생성물에서 안정화제, 현탁제, 점성 증가제 또는 물 흡수제(문헌 [파마슈티컬 엑시피언츠 핸드북, 제 3판, 2000, 아메리칸 파마슈티컬 어소시에이션 및 파마슈티컬 프레스, 87])로 광범위하게 사용되는 약제학적 부형제이다. 100/12.5 mg/ml 및 400/57mg/5ml을 포함하는 아목시실린 및 클라블라네이트 재구성된 현탁물에서 카복시메틸셀룰로오스 소듐의 용도는 문헌[WO 98/35672 및 WO 01/13883(스미스클라인 비참 라보라투아르 파마슈티크)]에 기재되어 있다. 그러나 상대적으로 보다 낮은 수준의 아목시실린이 사용되기 때문에, 현재 관찰된 유익한 효과를 인식하지 못하면서, 전통적인 현탁제 또는 농후제로서 포함되어 온것으로 보인다.
따라서, 본 발명은 단위 제형량 당 약 400 내지 약 1250mg 아목시실린 및 약 40 내지 약 90mg 클라블라네이트를 포함하고 이의 아목시실린 대 클라블라네이트의 비율이 10:1 이상이 되고, 카복시메틸셀룰로오스 소듐인 pH 안정제를 포함하는 다제 용량 현탁제에서 물과 함께 재구성되어 조정된 건조 분말 조성물로 제공되는 아목시실린 및 클라블라네이트의 약제학적 제형을 제공한다. 카복시메틸셀룰로오스의 병합은 클라블라네이트 분해에 역 촉매 효과를 가지지 않고, 초기 구성에 최적 pH를 제공할 뿐만 아니라, 10일 동안 저장 동안에 pH 변화를 최소화시키는 것으로 알려졌다. 이러한 효과는 카복시메틸셀룰로오스 소듐이 본래 이온성이고, 클라블라네이트 분해를 촉매하는 것이 예측되었을지도 모른다는 점에서 놀랍다. 이는 예를 들어 유사하게 유익한 pH 효과가 보이지 않는 600/43mg/5ml(문헌[WO 97/09042])를 포함하는 생성물에서 중성 셀룰로오스 유도체, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스의 이전 용도와 비교될 수 있다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 재구성된 현탁물의 5ml 당 약 400 내지 약 1250mg 아목시실린 및 약 40 내지 약 90mg 클라블라네이트 범위의 농도를 가지고 아목시실린 대 클라블라네이트의 비율이 10:1 이상이 되고, 카복시메틸셀룰로오스 소듐인 pH 안정제를 추가로 포함하는 재구성된 현탁물로 제공되는 아목시실린 및 클라블라네이트의 약제학적 제형을 제공한다.
추가적인 측면에서, 재구성된 현탁물 5ml 당 약 400 내지 약 1250mg 아목시실린 및 약 40 내지 약 90mg 클라블라네이트를 포함하고 이의 아목시실린 대 클라블라네이트의 비율이 10:1 이상이 됨으로써 클라블라네이트의 분해량을 감소시키는 재구성된 현탁물의 pH를 안정화시키는 카복시메틸셀룰로오스 소듐의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 초기 구성에서 pH는 약 5.0 내지 약 5.5 범위이다. 바람직하게는 저장하는 동안 pH 변화(증가)는 10일 이후에 4℃에서 약 1 pH 단위 미만이고, 바람직하게는 0.9 pH 단위 미만이며, 보다 바람직하게는 0.8 pH 단위 미만이다. 바람직하게는 10일 저장 후에 4℃에서 최종 pH는 약 5.8 내지 약 5.9이다. 이는 비교되는 제형에 대하여, 카복시메틸셀룰로오스 소듐의 부재에서 동일한 조건하에서 약 4.1 내지 4.6의 초기 pH, 1.5 단위 이상의 pH에서 순차적인 이동 및 5.8 내지 6.1의 최종 pH와 대조될 수 있다. 본 발명의 판매되는 600/43mg/5ml 제품은 약 4.7의 초기 pH를 가진다.
추가적이 측면에서, 본 발명은 단위 제형량 당 약 400 내지 약 1250mg 아목시실린 및 약 40 내지 약 90mg 클라블라네이트를 포함하고 이의 아목시실린 대 클라블라네이트의 비율이 10:1 이상이 되고, 다제 용량 현탁제에서 물과 함께 재구성되어 조정된 건조 분말 조성물로 제공되는, 물과 함께 구성상 약 5.0 내지 약 5.5의 초기 pH를 가지는 아목시실린 및 클라블라네이트의 약제학적 제형을 제공한다. 바람직하게는 4℃에서 10일 저장 후에 최종 pH는 약 5.8 내지 약 5.9이다. 추가적인 측면에서, 단위 제형량 당 약 400 내지 약 1250mg 아목시실린 및 약 40 내지 약 90mg 클라블라네이트를 포함하여 재구성된 현탁물에서 클라블라네이트의 분해량을 감소시키는 카복시메틸셀룰로오스 소듐의 용도를 제공한다. 바람직하게는 4℃에서 10일 저장하는 동안 클라블라네이트의 손실은 15% 이상 만큼 감소되고; 보다 바람직하게는 단위 제형량 당 약 750 내지 약 1250mg 아목시실린 및 약 40 내지 약 90mg 클라블라네이트 범위의 농도를 가지는 재구성된 현탁물에 대하여 카복시메틸셀룰로오스 소듐이 없는 것을 제외하고 동일한 현탁물과 비교하여, 20% 이상 만큼 감소된다.
상기에서 언급된 발명의 추가 측면에서 현탁물은 단위 제형량 당 약 500 내지 약 1250mg 아목시실린 및 약 40 내지 약 90mg 클라블라네이트를 포함하고 이의 아목시실린 대 클라블라네이트의 비율이 12:1 이상이 된다.
상기에서 언급된 발명의 추가 측면에서 현탁물은 단위 제형량 당 약 550 내지 약 1250mg 아목시실린 및 약 40 내지 약 90mg 클라블라네이트를 포함하고 이의 아목시실린 대 클라블라네이트의 비율이 14:1 이상이 된다.
본 발명의 추가 측면에서 아목시실린은 단위 제형량 당 약 700 내지 약 1250mg의 범위로 존재하고 약 40 내지 약 90mg 클라블라네이트가 존재하며, 아목시실린 대 클라블라네이트의 비율이 14:1 이상이 된다.
본 발명의 추가 측면에서 클라블라네이트는 단위 제형량 당 약 40 내지 약 60mg 클라블라네이트 범위로 존재하며, 아목시실린 대 클라블라네이트의 비율이 14:1 이상이 된다.
아목시실린 대 클라블라네이트의 비율은 약 10:1 내지 30:1, 바람직하게는 12:1 내지 약 30:1(상응하는 유리산의 중량에 관해서)의 범위이다. 아목시실린 및 클라블라네이트의 전형적인 비율은 약 14:1, 약 15:1, 약 16:1 및 약 20:1, 바람직하게는 약 14:1 또는 약 16:1을 포함한다. 그러나, 중요한 특징은 이의 비율이라기 보다는 개별적인 절대량의 아목시실린 및 클라블라네이트이라는 것이 당업자에 의하여 평가될 것이다.
전형적인 조성물은 재구성된 현탁물의 5ml 당 약 600, 750, 800, 1000 및 1200mg 아목시실린, 특히 약 600/43 및 800/57(14:1 비율), 약 750/50(15:1 비율), 800/50 및 1000/62.5(16:1 비율) 및 약 800/40 및 약 1000/50(20:1 비율)mg/5ml (아목시실린/클라블라네이트)를 포함한다.
카복시메틸셀룰로오스 소듐은 초기 구성에서 약 5.0 내지 약 5.5 범위의 pH를 제공하고, 이후에 저장하는 동안의 pH 변화를 최소화시키기 위하여, 예를 들어 10일 저장 후에 4℃에서 약 1 pH 단위 미만이고, 바람직하게는 0.9 pH 단위 미만이며, 보다 바람직하게는 0.8 pH 단위 미만으로 유효량으로 존재한다. 바람직하게는 10일 저장 후에 4℃에서 최종 pH는 약 5.8 내지 약 5.9이다. 놀랍게도 상대적으로 저 수준에서 유효한 것으로 밝혀졌다. 전형적으로 카복시메틸셀룰로오스 소듐은 단위 제형량 당 약 10 내지 약 60mg, 바람직하게는 약 20 내지 약 50mg, 보다 바람직하게는 약 20 내지 약 40mg, 매우 보다 바람직하게는 약 25 내지 약 35mg으로 존재한다. 이는 구성의 용이성 또는 점성 관련 특성 예를 들어 유출성(pourability)에 대한 역효과를 가지지 않기 때문에 유리하다. 많은 소수성 검은 각 입자가 추가 수화를 방해하는 "점착성" 층으로 둘러싸이기 때문에 신속하게 분산되지 않는다. 대조적으로, 카복시메틸셀룰로오스 소듐은 사용된 수준에서 쉽게 분산시킨다. 더욱이 pH에 대한 효과가 단위 제형량 당 10 내지 50mg의 농도에서 단지 0.5 pH 단위를 초과하여 변화하는 포유물의 수준에 의해 상당하게 영향받지 않는다.
본 발명의 제형중에 사용된 적합한 카복시메틸셀룰로오스 소듐의 다양한 등급은 많은 상이한 공급자로부터 시판되고 있다. 이는 입자 크기, 중합화 정도, 치화 및 순도의 정도에 따랄 다양할 수 있다. 또한, 이의 1% w/v 용액의 pH가 USP 계산도표(미국 파마코피아 25, 2002)에 따라서 다양할 수 있다. 또한, 본 발명의 제형에서 사용되는 카복시메틸셀룰로오스 소듐의 바람직한 등급은 약 7.0 내지 약 7.5 사이의 pH를 가지는 등급이다(1.0% w/v 용액). 카복시메틸셀룰로오스 소듐의 적합한 등급은 허큘러스 인코퍼레이티드(윌리엄, 델라웨어, USA)와 같은 공급자로부터, 예를 들어 제품 Aqalon
Figure 112005073418181-PCT00002
CMC 및 Blanose
Figure 112005073418181-PCT00003
CMC; 및 Akxo Nobel Functional Chemicals(3800 AE Amersfoort, The Netherlands)이 시판되고 있다.
구체예는 단위 제형량 당 약 600/43mg 아목시실린/클라블라이트 및 약 25 내지 35mg, 전형적으로 약 30mg 카복시메틸셀룰로오스 소듐을 포함한다. 대표 예에서, 이는 제형의 약 2.5 내지 약 3.5중량%, 전형적으로 약 3%에 상응한다.
추가 구체예에서, 제형은 카복시메틸셀룰로오스 소듐을 보충하기 위하여 잔탄 검을 추가로 포함한다. 잔탄 검은 작용의 보다 즉각적인 개시를 가진다. 바람직하게는 잔탄 검은 단위 제형량 당 약 1 내지 약 10mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 5mg, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 4mg, 전형적으로 약 2.5 내지 약 3.5mg이 존재한다. 카복시메틸셀룰로오스 소듐 대 잔탄 검의 전형적인 비율은 단위 제형량 당 약 12:1 내지 약 8:1, 보다 전형적으로 약 10:1 중량;예를 들어 약 30mg 카복시메틸셀룰로오스 소듐 및 약 3mg 잔탄 검이다.
추가 부형제는 희석제(클라블라네이트), 건조제, 유동화제, 방향제 및 감미료를 포함한다.
전형적으로, 실리콘 다이옥사이드는 희석제 및 건조제로서 단위 제형량 당 전체에서 약 140 내지 약 190mg로 존재하여 포함된다(포타슘 클라블라네이트 및 실리콘 다이옥사이드의 배합물, 예를 들어 1:1 배합을 사용하기 때문에 실리콘 다이옥사이드로부터 기여를 고려함).
전형적으로, 유동화제는 콜로이드 실리콘 다이옥사이드이고, 아목시실린 900mg까지 가지는 제형에 대하여, 단위 제형량 당 약 30 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 30 내지 약 40mg, 전형적으로는 약 35mg로 존재한다. 보다 많은 수준을 가진 제형은, 생성물의 유동성을 유지하기 위하여, 보다 많은 수준, 예를 들어 단위 제형량 당 약 60 내지 약 80mg, 바람직하게는 약 65 내지 약 80mg을 병합하는 것이 유용한 것으로 밝혀졌다.
전형적으로 감미료는 아스파탐과 같은 인공 감미료로, 단위 제형량 당 약 10 내지 약 15mg, 전형적으로는 약 12.5mg의 범위로 존재한다.
전형적으로 방향제는 과일향으로서, 예를 들어 문헌 [WO 01/13883]에서 기재하고 있는 크림 딸기 향이 있다.
추가 구체예는 단위 제형량 당 약 700 내지 약 1250mg, 예를 들어 약 800, 1000, 또는 1200mg으로 존재하는 아목시실린; 약 40mg 내지 90mg, 예를 들어 약 800/50, 800/57, 1000/62.5 및 1200/43mg으로 존재하는 클라블라네이트; 약 20 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 20 내지 약 40mg, 보다 바람직하게는 약 25 내지 약 35mg, 전형적으로는 약 30mg으로 존재하는 카복시메틸셀룰로오스 소듐; 및 약 1 내지 약 10mg, 바람직하게는 약 1 내지 5mg, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 4mg, 전형적으로는 약 3mg으로 존재하는 잔탄 검; 보다 바람직하게는 약 30mg 카복시메틸셀룰로오스 소듐 및 약 3mg 잔탄 검을 포함한다.
추가 구체예는 단위 제형량 당 약 600mg으로 존재하는 아목시실린; 약 43mg으로 존재하는 포타슘 클라브라네이트; 약 20 내지 약 40mg, 바람직하게는 약 25 내지 약 35mg, 전형적으로는 약 30mg으로 존재하는 카복시메틸셀룰로오스 소듐; 및 약 1 내지 약 10mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 5mg, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 4mg, 전형적으로는 약 3mg; 단위 제형량 당 보다 바람직하게는 약 30mg 카복시메틸셀룰로오스 소듐 및 약 3mg 잔탄 검을 포함한다.
본 발명의 추가 구체예에서, 부형제는 상기 본원에서 규정한 바와 같이, 실리콘 다이옥사이드, 카복시메틸셀룰로오스, 잔탄 검, 콜로이드 실리콘 다이옥사이드, 인공 감미료 및 방향제로 필수적으로 구성된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "단위 제형량"은 현탁물 5ml을 제공하기 위하여 물로 재구성된 건조 상태의 제형량을 말한다.
본 발명의 제형에서, 아목시실린은 아목시실린 트리하이드레이트 형태이다. 바람직하게는 아목시실린 트리하이드레이트가 펠렛 형, 예를 들어 문헌[WO 02/49618](스미스클라인 비참)에서 설명되는 형태로 사용된다. 바람직하게는 원료로서 사용되는 아목시실린 트리하이드레이트의 평형 상대 습도(ERH)는 적당한 건조에 의하여 주의깊게 제어되어 제형의 다른 측면에 불리하게 영향을 미치지 않는다. 바람직하게는 ERH가 30% 미만이고, 가장 바람직하게는 10 내지 20%이다.
클라블라네이트는 바람직하게는 포타슘 클라블라네이트 형태이다. 포타슘 클라블라네이트는 일반적으로 희석제로서 전형적으로 1:1 배합으로 실리콘 다이옥사이드와 혼합하여 공급된다. 포타슘 클라블라네이트는 극도로 습기-민감성이고, 30% RH 이하의 조건, 이상적으로는 가능한한 낮게 저장되고 취급되어야만 한다.
본원에서 표현되는 아목시실린:클라블라네이트의 중량비는 유리산 동등물과 같다.
일반적으로, 활성 재료 아목시실린 트리하이드레이트 및 포타슘 클라블라네이트는 초기 제형의 약 70 내지 약 85중량%로 존재한다(아목시실린 트리하이드레이트 및 포타슘 클라블라네이트의 절대 중량을 사용함).
바람직하게는 부형제가 초기 제형의 약 15 내지 약 30중량%로 존재한다.
본 발명의 제형은 수성 현탁물로 재구성한 건조 분말 제형의 제조에서 일반적이고 통상적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 전형적으로, 건조, 분말 성분은 배합기에서 단일 단계에서 함께 혼합되어 균질한 배합물을 수득한다. 이러한 배합물은 이때 적합한 용기에 채워져서, 각각이 생성물의 규정된 중량을 가진다. 또 다른 측면에서, 과정은 성분의 서브셋, 예를 들어 일부 또는 모든 아목시실린 함량 및 클라블라네이트로부터 과립을 형성하는 예비 단계를 포함할 수 있다.
바람직하게는 본 발명의 제형은 사용 이전에 물 또는 다른 적합한 수성 매질과 짧게 재구성되기 위하여 기압 방습 용기, 예를 들어 유리 또는 플라스틱 병에 제공된다. 바람직하게는 건조 분말 제형이 방습 뚜껑을 가진 병에 제공된다.
본 발명의 제형은 주로 소아 환자에게 투여할 의도이고, 따라서 바람직하게는 그에 따라서 적용될 것이다.
투여의 편의를 위하여, 병에 제공된 분말의 양 및 분말을 재구성하는데 사용되는 물의 부피가 결정되면 단위 용량이 편의 용량, 예를 들어 2.5 내지 10ml, 전형적으로는 재구성된 현탁물의 약 5ml으로 제공된다. 전형적으로, 병은 치료의 전과정을 구성할 것이어서, 재구성된 현탁물은 다제 용량 현탁물일 것이다. 상기 투여는 스푼, 예를 들어 보정 스푼 또는 구배 측정 컵, 블런트 끝 주사기 또는 보정 투여 펌프에 의해서 수행된다.
특정량의 클라블라네이트, 예를 들어 43mg, 50mg, 57mg, 62.5mg 등이 본원 이전에 언급된 경우에, 이는 명목량을 반영하는 것으로 평가될 것이고, 실제로 제어되고 허용될 수 있는 정도의 분해를 고려하기 위하여 클라블라네이트의 명목 중량에 기초하여, 10%까지, 바람직하게는 8%까지, 보다 바람직하게는 5%까지의 과량을 포함하는 것이 필요할 수 있다. 본 발명은 상기 모든 과량을 포함한다.
실제로, 제조 실시를 편하게 하기 위하여, 충진 중량 과량을 고려하는 것이 필요할 수 있어서, 단위 제형량 당 상기 본원에서 규정된 양이 10%까지, 전형적으로 제형의 모든 성분에 걸쳐 일정한 변경까지 변화할 수 있다는 것이 추가로 평가될 것이다. 본 발명은 모든 변경을 포함한다.
아목시실린 대 클리블라네이트의 비율, 예를 들어 14:1이 언급되는 경우, 비율이 명목 비율, 표적 비율이고, 실제로 분해를 고려하고 또한 하나 또는 두개 활성중에서 순차적인 분해를 반영하는 과량을 제공할 필요를 수용하기 위하여, 제형중의 비율이 아목시실린에 대한 수치에서 명목값, 예를 들어 약 ±10%, 바람직하게는 ±8%으로 다양할 수 있다는 것이 당업자에 의하여 평가될 것이다. 이와 같이, 예를 들어, 13:1 내지 15:1 범위내에 있는 제형 중의 아목시실린 및 클라블라네이트의 중량 비율은 14:1의 명목 비율에 상응한다. 본 발명은 상기 모든 변경을 포함한다.
본 발명의 제형은 일반적으로 소아에서의 박테리아 감염, 예를 들어 그 중에서도 특히 상부 기도 감염, 하부 기도 감염, 비뇨생식관 감염 및 피부 및 연조직 감염의 하나 이상을 치료하기 위하여 제공될 수 있다. 본 발명의 제형은 소아에서의 상부 기도 감염, 예를 들어, 중이염 및 동염, 페니실린 비감수성 S 뉴모니아 및 페니실린 내성 S 뉴모니아, H 인플루엔자 및 M 카타르할리스를 포함하는 S 뉴모니아에 의해 종종 초래되는 감염인 특히 급성 중이염의 치료에 적합하다. 체중에 따라 조정된 용량으로 상기 환자를 치료하는 것이 통상적이라는 것이 평가될 것이다. 이와 같이, 실시예를 통하여, 매 12시간 마다 분할된 용량(BID)으로 90/6.4(비율 14:1)mg/kg/일의 용량 요법은, 단위 용량의 보다 적은 부피가 요망된다면 600/43mg/5ml 또는 800/57mg/5ml을 포함하는 본 발명의 현탁물에 의하여 공급될 수 있다. 매 12시간 마다 분할된 용량(BID)으로 135/6.75(비율 20:1)mg/kg/일의 용량 요법은 800/40mg/5ml 또는 1000/50mg/5ml을 포함하는 본 발명의 현탁물에 의하여 공급될 수 있다. 매 8시간 또는 12시간 마다 분할된 용량(TID 또는 BID)으로 150/10(비율 20:1)mg/kg/일의 용량 요법은 750/50mg/5ml을 포함하는 본 발명의 현탁물에 의하여 공급될 수 있다. 매 8시간 또는 12시간 마다 분할된 용량(TID 또는 BID)으로 160/10(비율 16:1)mg/kg/일의 용량 요법은 800/50mg/5ml 또는 1000/62.5mg/5ml을 포함하는 본 발명의 현탁물에 의하여 공급될 수 있다. 적합하게는 다제 용량 현탁물은 치료 과정, 전형적으로 7일 내지 10일을 포함하는 충분한 량으로 제공된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "소아용" 및 "유아"는 신생아 내지 청소년기, 예를 들어 약 40kg 체중까지의 범위 연령을 포함하고, 성인에게는 예를 들어 한개 정제, 제형을 사용하는 것이 보다 적당할 것이다.
본 발명은 실시예를 통하여 지금 설명될 것이다.
실시예 1A-600/43mg/5ml 현탁 제형
성분 (mg/5ml)
*아목시실린 트리하이드레이트(600mg 유리산과 상응함) 697.67
*클라블라네이트 포타슘/실리콘 다이옥사이드 1:1 배합(42.9mg 유리산과 상응함) 113.00(8% 과잉을 포함)
잔탄 검, NF 3.00
아스파탐, NF 12.50
**실리콘 다이옥사이드, NF 92.82
콜로이드 실리콘 다이옥사이드, NF 35.00
소듐 카복시메틸셀룰로오스, NF 30.00
딸기 향 26.00
단위량 당 총 건조 분말 충진 중량 1010
*86% 아목시실린(유리산) 함량에서 아목시실린 트리하이드라이트 및 41% 클라브란산 함량에서 클라블라네이트 포타슘/실리콘 다이옥사이드 1:1 배합을 기초로함.
**실리콘 다이옥사이드의 양은 일정한 용량 중량을 유지하기 위하여 아목시실린 트리하이드라이트 및 클라블라네이트 포타슘/실리콘 다이옥사이드 배합 활성 함량 당 조정된다.
상기 실시예에서, 단위 제형량 당 소듐 카복시메틸 셀룰로오스의 양은 30.00mg으로 평가될 것이다.
실제로, 단위량 당 충진 과중량이 포함될 수 있어서, 단위량 당 총 건조 분말 충진 중량은 예를 들어 약 2000mg의 단위량 당 총 건조 분말 충진 중량에서, 10%까지 증가할 수 있다고 평가될 것이다.
실시예 1A의 현탁은 약 4.7의 초기 pH를 가지는 생성물 오그멘틴 ES 600과 비교하여, 약 5.2의 초기 pH를 가진다. 더욱이, 클라블라네이트는 생성물 오그멘틴 ES 600에 대한 약 15% 손실과 비교하여, 10일 기간의 4℃ 저장 동안 약 10%만큼 감소한다.
실시예 1B 800/57mg/5ml 현탁 제형
성분 (mg/5ml)
*아목시실린 트리하이드레이트(600mg 유리산과 상응함) 930.23
*클라블라네이트 포타슘/실리콘 다이옥사이드 1:1 배합(42.9mg 유리산과 상응함) 150.15(8% 과잉을 포함)
잔탄 검, NF 3.00
아스파탐, NF 12.50
**실리콘 다이옥사이드, NF 92.12
콜로이드 실리콘 다이옥사이드, NF 50.00
소듐 카복시메틸셀룰로오스, NF 30.00
딸기 향 26.00
단위량 당 총 건조 분말 충진 중량 1300
*86% 아목시실린(유리산) 함량에서 아목시실린 트리하이드라이트 및 41% 클라브란산 함량에서 클라블라네이트 포타슘/실리콘 다이옥사이드 1:1 배합을 기초로함.
**실리콘 다이옥사이드의 양은 일정한 용량 중량을 유지하기 위하여 아목시실린 트리하이드라이트 및 클라블라네이트 포타슘/실리콘 다이옥사이드 배합 활성 함량당 조정된다.
상기 실시예에서, 단위 제형량 당 소듐 카복시메틸 셀룰로오스의 양은 30.00mg으로 평가될 것이다.
실시예 1A 및 1B의 상기 제형은 14:1 비율과 동등한 비율(상응하는 유리산의 중량을 기초로 함)에서 아목시실린 트리하이드라이트 및 포타슘 클라블라네이트를 포함하는 것으로 또한 평가될 것이다.
실시예 2 내지 4 - 800/43, 1000/43 및 1200/43mg/5ml 아목시실린 및 클라블라네이트를 포함하는 제형
성분 '800' 생성물에 대한 mg/5ml '1000' 생성물에 대한 mg/5ml '1200' 생성물에 대한 mg/5ml
아목시실린 트리하이드레이트(유리산과 상응함) 930.23(800) 1162.79(1000) 1395.35(1200)
Kclav./실로이드 배합물(유리산과 상응함) 113.00(43) 113.00(43) 113.00(43)
잔탄 검 3.00 3.00 3.00
아스파탐 12.50 12.50 12.50
미소화된 실리콘 다이옥사이드 100.27 107.71 105.15
콜로이드 실리콘 다이옥사이드 35.00 35.00 35.00
소듐 CMC 30.00 30.00 30.00
딸기 향 26.00 26.00 26.00
최종 용량 중량(단위 제형량) 1250mg 1490mg 1720mg
초기 pH 5.20 5.11 5.05
10일 pH 5.83 5.82 5.82
86.0% pfa.의 아목시실린 효능 및 41.0%의 클라블라네이트 효능에 기초함
실시예 5
10일 기간 동안 재구성된 현탁물중에 카복시메틸셀룰로오스 소듐을 일련의 아목시실린 및 클라블라네이트 손실상의 클라블라네이트를 포함하는 전형적인 제형에 첨가한 영향을 검사하였다. 평가된 원 제형은 600 내지 1200mg/5ml의 아목시실린 및 일정한 수준의 클라블라네이트 43mg/5ml과 함께, 실시예 1A 및 2 내지 4의 원 제형과 상응하였다. 또한, 유사량의 부형제을 가지고 400mg/5ml을 포함하는 추 가제형 및 200mg/5ml을 포함하는 참고 제형을 또한 비교를 위하여 포함하였다.
제형을 정의된 농도에서 물과 구성하였다. 시료를 초기 및 10일 저장(4℃에서)후에 수득하였다.
시료를 HPLC 및 UV 검출을 사용하여 클라블라네이트 농도를 분석하였다. 또한 현탁물의 pH를 동일한 시점에서 측정하였다.
결과를 10일 동안 pH 변화 및 클라블라네이트 손실에 대한 하기 표에 나타냈다.
표
제형 0 일 pH 10일 차이 클라블라네이트 10일 손실(%) 감소/(%)
'200' 4.60 6.13 1.53 9.4 0.8/8.5
'200' w/CMC 5.48 5.91 0.43 8.6
'400' 4.46 6.05 1.59 12.0 2.9/24.2
'400'w/CMC 5.40 5.87 0.47 9.1
'600' 4.35 6.00 1.65 11.8 2.3/19.5
'600'w/CMC 5.30 5.84 0.54 9.5
'800' 4.25 5.90 1.65 13.7 3.5/25.5
'800'w/CMC 5.20 5.83 0.63 10.2
'1000' 4.17 5.86 1.69 15.0 5.4/36
'1000'w/CMC 5.11 5.82 0.71 9.6
'1200' 4.11 5.82 1.71 16.2 4.8/29.6
'1200'w/CMC 5.05 5.82 0.77 11.4
w/CMC- 카복시메틸셀룰로오스 소듐
상기 결과는 200 내지 1200mg/5ml 아목시실린 농도 범위에서 카복시메틸셀룰로오스 소듐 첨가가가 클라블라네이트 % 손실을 감소시켰다는 것을 보여준다. 카복시메틸셀룰로오스 소듐을 첨가하여 10일 동안 클라블라네이트 손실에서의 개선은 단지 200mg/5ml 아목시실린을 가진 제형에서는 작았지만, 보다 높은 농도, 특히 600, 800, 1000 및 1200mg/5ml의 농도의 제형에서는 상당히 증가한다.
더욱이, 카복시메틸셀룰로오스 소듐을 가진 제형은 pH가 최적 안정화(pH 5.0 내지 5.5)의 영역에서 시작하여 최종 5.8 내지 5.9 pH가 되는 것이 알려졌다. 비교하면, 카복시메틸셀룰로오스 소듐이 없는 상응하는 제형은 초기 pH 4.1 내지 4.6 및 최종 pH 5.8 내지 6.1를 가졌다.

Claims (19)

  1. 단위 제형량 당 약 400 내지 약 1250mg 아목시실린 및 약 40 내지 약 90mg 클라블라네이트를 포함하고 이의 아목시실린 대 클라블라네이트의 비율이 10:1 이상인, 카복시메틸셀룰로오스 소듐인 pH 안정제 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 다제 용량 현탁물에서 물과 함께 재구성되어 조정된 건조 분말 조성물로 제공되는 아목시실린 및 클라블라네이트의 약제학적 제형.
  2. 제 1항에 있어서, 현탁물이 단위 제형량 당 약 500 내지 약 1250mg 아목시실린 및 약 40 내지 약 90mg 클라블라네이트를 포함하고 아목시실린 대 클라블라네이트의 비율이 12:1 이상이 되는 약제학적 제형.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 현탁물이 단위 제형량 당 약 550 내지 약 1250mg 아목시실린 및 약 40 내지 약 90mg 클라블라네이트를 포함하고 이의 아목시실린 대 클라블라네이트의 비율이 14:1 이상이 되는 약제학적 제형.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 현탁물이 단위 제형량 당 약 700 내지 약 1250mg 아목시실린 및 약 40 내지 약 90mg 클라블라네이트를 포함하고 이의 아목시실린 대 클라블라네이트의 비율이 14:1 이상이 되는 약제학적 제형.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 클라블라네이트가 단위 제형량 당 약 40 내지 약 60mg의 범위인 약제학적 제형.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 아목시실린 대 클라블라네이트의 비율이 약 12:1 내지 약 30:1의 범위인 약제학적 제형.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 아목시실린 대 클라블라네이트의 비율이 약 14:1 또는 약 16:1인 약제학적 제형.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 카복시메틸셀룰로오스 소듐이 단위 제형량 당 약 20 내지 약 60mg으로 존재하는 약제학적 제형.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 카복시메틸셀룰로오스 소듐이 단위 제형량 당 약 20 내지 약 50mg으로 존재하는 약제학적 제형.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 카복시메틸셀룰로오스 소듐이 단위 제형량 당 약 25 내지 약 35mg으로 존재하는 약제학적 제형.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 제형량 당 약 1 내지 약 10mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 5mg, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 4mg, 전형 적으로는 약 3mg으로 존재하는 잔탄 검을 추가로 포함하는 약제학적 제형.
  12. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 제형량 당 약 550 내지 약 1250mg로 존재하는 아목시실린, 약 40 내지 약 90mg으로 존재하는 포타슘 클라블라네이트, 약 20 내지 약 50mg으로 존재하는 카복시메틸셀룰로오스 소듐, 및 약 1 내지 약 10mg으로 존재하는 잔탄 검을 포함하는 약제학적 제형.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 제형량 당 아목시실린(약 600mg에 상응함), 포타슘 클라블라네이트(약 43mg에 상응함), 카복시메틸셀룰로오스 소듐(약 20 내지 약 40mg으로 존재함), 및 잔탄 검(약 1 내지 약 10mg으로 존재함)을 포함하는 약제학적 제형.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제가 실리콘 다이옥사이드, 잔탄 검, 콜로이드 실리콘 다이옥사이드, 인공 감미료 및 방향제로 필수적으로 구성된 약제학적 제형.
  15. 재구성된 현탁물 5ml 당 약 400 내지 약 1250mg 아목시실린 및 약 40 내지 약 90mg 클라블라네이트의 범위에서 농도를 가지고 이의 아목시실린 대 클라블라네이트의 비율이 10:1 이상인, 카복시메틸셀룰로오스 소듐인 pH 안정제를 추가로 포함하는 재구성된 현탁물로 제공되는 아목시실린 및 클라블라네이트의 약제학적 제 형.
  16. 재구성된 현탁물 5ml 당 약 400 내지 약 1250mg 아목시실린 및 약 40 내지 약 90mg 클라블라네이트를 포함하고 이의 아목시실린 대 클라블라네이트의 비율이 10:1 이상이 되는 재구성된 현탁물중의 클라블라네이트의 분해량을 감소시키는 카복시메틸셀룰로오스 소듐의 용도.
  17. 재구성된 현탁물 5ml 당 약 400 내지 약 1250mg 아목시실린 및 약 40 내지 약 90mg 클라블라네이트를 포함하고 이의 아목시실린 대 클라블라네이트의 비율이 10:1 이상이 됨으로써 클라블라네이트의 분해량을 감소시키는 재구성된 현탁물의 pH를 안정화시키는 카복시메틸셀룰로오스 소듐의 용도.
  18. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염을 치료하는 제형.
  19. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에서 정의된 제형의 치료학적 유효량을 박테리아 감염 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법으로서 소아 환자의 박테리아 감염 치료를 하기 위한 방법.
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