TW301610B - - Google Patents

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μ _B7_ 五、發明説明（1 ) 本發明係關於具有類似漿體特性且包含頭孢辛之懸浮 液形態藥學組成物。 頭孢辛是一種頭孢菌素抗生素，其可經口投服且就其 結構而言，類似有機物與yS —內醯胺酶安定性的範圍（可 非經腸投服之西弗塔辛（cefotaxime)類第三代頭孢菌素 〇 和此類物質之所有代表物類似的，它具有殺菌作用。 頭孢辛之作用機轉是基於它對細菌細胞壁合成之抑制作用 。頭孢辛之急遽毒性是可爲人忽略的低。 因此，此活性物質適换治療由頭孢辛敏感性致病原引 起之不同嚴重性的急性及慢性感染且可供口服治療·。 頭孢辛具有殺菌作用且對下列致病原有效：肺炎鏈球 菌（S t r e ρ ΐ 〇 c 〇 c c u s p n e u m ο n i a e )，釀膿鏈球菌（ Streptococcus pyogenes)，無乳鍵球菌（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) S t r e p t o c o c c u s a g a 1 a c t i a e )，流感嗜血菌（H a m o p h i 1 u s influenzae)，淋病奈氏球菌（Neisseria gonorrhoeae )，大腸桿菌（Escherichia coli)，奇異變形菌（ Proteus mirabilis)，普通變形菌（Proteus vulgaris )，肺炎克氏桿菌（Klebsiella pneumoniae)，催產克 氏桿菌（Klebsiella oxytoca)，腸桿菌（Enterobacter sp.)，多殺巴斯德氏菌（Pasteurella multocida)，普 羅威登斯菌（Providencia sp.)，沙門氏菌（ Salmonella sp.)，志賀氏菌（Shigella sp_)，檸檬酸 細桿菌（Citrobacter amalonaticus)，多變檸檬酸細桿 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 _B7 五、發明説明（2 ) 菌（Citrobacter diversus)，粘質沙雷氏菌（Serratia marcescens ) ° 包含頭孢辛之組成物迄今通常僅以固態劑型（諸如， 片劑，膠囊，顆粒或粉末）形態使用。但是，液態組成物 (例如，懸浮液形態）利於供頭孢辛作用之特定模式使用 (尤其是就血清值之迅速加強而言）》商售固態劑型的確 可能在使用前懸浮於，例如，水中且以此形態取用。但是 ，這些僅在短時間內是安定的（最長2週）。製造懸浮液 形態包含頭孢辛之加工藥物產品的嘗試因爲長時間安定性 之懸浮液是無法用傳統輔助物質獲致且活性物質在水溶液 中對水解敏感而失敗。此外，固體在此類懸浮液中·，在短 時間之後沈降且在某些情況下，如此附聚而致不再可能二 度懸浮。再者，這些懸浮液不僅缺乏物理安定性，而且亦 無化學安定性，以致貯存，甚至短時間貯存是不可能的。 美國專利4 0 7 9 1 3 8號揭示含非水底質作爲對水 解敏感活^性物質之載體的永久性懸浮液，而其所有實例均 以安莫西林（amoxicillin)與安比西林（ampicillin) 作爲抗菌活性物質。再者，這些組成物除了其他輔助物質 之外總是還包含矽酸鹽爲底質之稠化劑。 但是，加入稠化矽酸鹽最後導致澱積速率大大提高並 促進沈澱物在澱積懸浮液中膠結，以致令人滿意之二度懸 浮不再可能。 此外，此一資料均未言及活性物質與膨鬆劑之顆粒大 小分布，其意指活性物質分布之均勻性並未確定。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公it! ~ -5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^01610 at B7 五、發明说明（3 ) 因此，本發明係基於發現安定包含頭孢辛懸浮液形態 之藥學組成物的方法以及對應之安定組成物作爲加工藥物 產品的標的。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用非水性底質調配這些藥學懸浮液之添加劑的適當之 選擇可避免懸浮顆粒之沈降或至少使其儘可能的小。本發 明係爲了確使組成物保持均態而甚至在時間貯存之後同樣 可使用。若在一時間內確實發生沈降的話，則必需保證沈 降物之令人滿意二度懸浮。再者，口服使用之懸浮液必需 供應儘可能怡人或者至少是中性的品嘗感覺。特別是，固 體含量必需以後者或固體顆粒不以令人不舒服物攝食吸收 之方式併入（亦即，必需保證高度濕度）。在水性懸浮液 之情況下，前述性質通常可能藉由加入粘度提高液體（諸 如，丙三醇，丙二醇，山梨糖醇溶液和/或液態聚乙二醇 )而獲致。在非水性懸浮液之情況下，粘度可藉由加入懸 浮劑和稠化劑而提高》此類提高粘度之試劑通常是高分子 量纖維素衝生物或多醣膠（諸如，羧甲基纖維素，甲基纖 維素），或矽酸鹽（.諸如，Carlisil®或Syloid® )。但 是，這些添加物具有上述缺點，以致其加入不能獲致令人 滿意之目的，如同在大量實驗（其中，測定在藥物懸浮液 中基本上傳統的懸浮液及稠化劑）是所證實者。 爲了獲致發展具有怡人投服性質之安定，緩慢沈降， 未膠結頭孢辛懸浮液的目的，必需省欲稠化劑且確定膨鬆 物質之特定顆粒分布。活性物質之分散均勻度，以及因此 而得之正確單一劑量（甚至當利用湯匙取用時）在搖晃之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（4 ) 後是確定的。 現在，吾人意外地發現包含頭孢辛懸浮液形態之安定 組成物在使用顯微化形態活性物質，且在這些組成物中使 用顆粒大小分布爲至少8 0重量％小於3 2 //m且最多2 重量％大於5 0 之膨鬆物質顯微粉末，同時省略稠化 輔助物質之加入時可以獲致。 本發明因此係關於非水性懸浮液形態且具有類似漿體 性質之藥學組成物，其特徵在於它們不含稠化輔助物質且 包含顆粒大小分布爲至少8 0重量％之最大直徑爲 3 2 //m且最多5重量％之直徑大於5 0 /zm的膨鬆劑顯 微粉末。此類懸浮液是可二度分散的及化學安定性的。 本發明還關於此類組成物，其中，懸浮液包含0. 1 - 5重量％顯微化形態活性物質，且後者係懸浮於中等鏈 長之脂肪酸三甘油酯中。 本發明翠關於另外再包含濃度介於0. 01-1重量 %之潤濕肩I的組成物。 組成物包含濃度介於0·1-5重量％，宜介於 〇· 5_3重量％，尤宜介於1一2· 5重量％之顯微形 態活性物質》 最理想之活性物質是頭孢辛。依本發明之組成物可再 包含任何其他在非水性介質中安定之活性物質。但是，最 逋當之物質是屬於頭孢菌素類之物質，諸如，頭弗里辛（ cefalexin)，頭芽淀（cephradine)或頭弗它辛（ cefotaxime ) ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） ' 一 -7 - ' - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) 適當之非水性懸浮介質係爲天然或合成來源之油性粘 稠液體，其諸如，花生油，芝麻油，聚乙二醇之脂肪酸酯 .或中一至長鏈飽和或不飽和脂肪酸之單一，二-或三甘油 酯。以具有1 2至2 0個碳原子之中等鏈長脂肪酸之三甘 油酯爲最理想。油類之濃度係介於4 0 - 8 0重量％之間 ，但最特別是介於5 0和7 5重量％，宜介乎6 0和7 0 重量％之間。亦可能使用天然和/或合成油性液體之混合 物。 適當之膨鬆劑係爲具有實際上固定顆粒大小分布（就 活性物質而言）以致活性物質之分布均勻性係經確定的微 細粉末狀糖或糖取代物。膨鬆劑之微細粉末必需由至少 9 5重量％顆粒不超過5 0 平均顆粒尺寸且至少8 0 重量％之顆粒尺寸小於3 2 /zm所組成。僅在此一方式下 始可能獲致充份粘度以致可以省卻稠化輔助物質之加入， 同時，存在有令人滿意之物理和化學安定性。 膨鬆肩[之最有利顆粒大小分布是存在於5 0 — 9 0重 量％之顆粒尺寸小於3 0 且1 0 — 5 0重量％之顆粒 尺寸介於3 0和5 0 Aim之間時，不超過2重量之顆粒尺 寸介於5 0和1 0 〇 Am之間的含量對懸浮液之安定性及 性質無任何不良作用。膨鬆劑（其中，8 0重量％之顆粒 尺寸小於3 2 Mm且多達5重量％最大值之顆粒尺寸小於 5 0 em，而其他顆粒大小介於3 2和5 0 //m之間）是 最爲理想的。 較理想之膨鬆劑是蔗糖或糖取代物isomaltol ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 _ 8 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7___ 五、發明説明（6 )

Palatinit ® ) »但是，膨鬆劑之其他適當實例亦爲乳糖 ，葡萄糖，山梨糖醇，甘露醇，木糖醇或乳糖醇或其混合 物（只要考慮上述顆粒大小分布）。 膨鬆劑之含量是介乎1 0和4 0重量％之間。以介乎 2 5和3 5重量％之間之濃度爲宜。 添加劑及輔助物質之其他可能實例係爲潤濕劑，但其 必需僅以介於0. 01—1重量％，宜介於0. 02和 0 . 1重量％之間的濃度存在。適當之潤濕劑係爲已知之 界面活性劑，例如，屬於烷基苯磺酸鹽，烷磺酸鹽，脂肪 醇硫酸鹽，脂肪醇醚硫酸鹽，脂肪醇乙氧化物，烷基酚乙 氧化物或烷基膦酸鹽。聚山梨酸鹽是最適合的，尤其是 Ρ ο 1 y s 〇 r b a t e 8 0。 其他可能之添加劑是所謂之抗成塊劑（諸如，硬脂酸 鎂）以及改良懸浮液味道之香料。但是，這些添加劑不具 有任何本發明之必要作用且係以低於1重量％，宜低於 0. 2 5-重量％之濃度使用。加入防腐劑並非必要且對本 發明懸浮液之安定性及貯存力無任何作用。 本發明之懸浮液係藉由混合各成份且均化之已知方式 製成。當使用潤濕劑（諸如，聚山梨酸鹽）時，這些先行 溶解或在其他成份以連續攪拌方式加入之前，懸浮於疏水 性溶劑中。然後，這些再用以填入藥用懸浮液用之傳統包 裝工具（諸如，瓶子，可飲用安瓿或口服分裝包）中。活 性物質在長時間貯存期間（至少5年）內保持分散形態不 變而無不可逆之沈降，不附聚或澱積於瓶壁上。在此一貯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 存期間之後可藉由搖晃而極輕易地懸浮。 本發明懸浮液之藥物使用範圍是完全類似於包含頭孢 辛和/或其他頭孢菌素之已知劑型。它們適供用以治療由 頭孢辛-敏感性致病原所引起之不同嚴重性的慢性和急性 感染病且可供口服治療之用：例如，可供治療： 一上和下呼吸道之感染； —眼睛，鼻子及喉嚨部份之感染，例如，中耳炎（ otitis media)，寶發炎（sinusitis)，扁桃腺及咽空 間之感染（扁桃腺炎，咽炎，喉炎）； -腎臟與尿道之感染； 一膽道感染，或 . _急性，淋性尿道炎。 以下劑量是推薦的： 1 2歲以下該童每天服用8 m g頭孢辛/k g體重。 所推薦之每天劑量可一次服用或分成2單一劑量（早晨及 晚上分別i用4mg頭孢辛/kg體重）。依感染之嚴重 性和部份而定地，每天劑量可提高至2 X 6mg ^ 成人和1 2歲以上孩童每天可接受4 〇 〇 9mg頭孢 辛。所推薦之每天劑量可一次服用或分成2次（在早上及 晚上服用）。 具有明顯受損腎功能之病人的劑量必需減低。 以下實例說明更詳細本發明，但不以其爲[5艮。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-10 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

WiW C J f 84105413 號專利中請案中文说明書修正fi ·.__ _ — a 7 氏羯 8 6 X ^ 爲 B7 、發明説明（8 ) 實例1 : mg/5m1 %重量 頭孢辛（微粒化） 100.0 1. 82 聚氧乙烯（20)山梨糖醇酐單油酸酯 (Po 1 ysorbate 8 0) 2. 5 0.05 水果香料（覆莓子） 4. 0 0.07 硬脂酸鎂 8.5 0.16 蔗糖（微細粉末） 1700.0 31.03 中鏈長度甘油三酸酯 3663.0 66.87 5478.0 100.00 實例2 : mg/5 m1 %重置 頭孢辛（微粒化） 136.6 2.50 聚氧乙烯（20)山梨糖醇酐單油酸酯 (Po 1 ysorbate 80) 2. 5 0.05 水果香料（草莓） 3.0 0.05 蔗糖（微細粉末） 1650.0 30.19 中鏈長度甘油三酸酯 3673.0 67.2 1 5465.1 100.00 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 11 A7 B7 五、發明説明（9 ) 實例3 : mg/5 m1 頭孢辛（微粒化） 100.0 聚氧乙烯（20)山梨糖醇酐單油酸酯 (Polysorbate 80) 水果香料（香蕉） 硬脂酸鎂 蔗糖（微細粉末） 中鏈長度甘油三酸酯 2.5 4. 0 8. 5 1700.0 3663.0 實例4 : 頭孢辛（微粒化） 5478.0 mg/5m1 136.6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 聚氧乙烯（20)山梨糖醇酐單油酸酯 (Polysorbate 80) 2.5 水果香料（覆莓子） 3.0 甘露糖醇（微細粉末） 1 6 5 0.0 中鏈長度甘油三酸酯 36 73.0 5465.1 %重童 1.82 0.05 0.07 0.16 31.03 66. 87 100.00 %重量 2.50 0.05 0.05 30.19 67.21 100.00 以下說明內容示出本發明懸浮液之安定性 可二度懸浮性（resus pendability) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )Μ規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -12 - Α7 Β7 _________-—* -*--五、發明説明（10 ) 爲了測定可二度懸浮性，製備及貯存（長達5年）後 之各瓶經搖晃且分析10份各lmi(mg頭抱辛/ 5 m 5懸浮液）： 製備之後 6 0個月之後 第1次移出 97.1 95.2 第2次移出 97.2 95.6 第3次移出 97.3 95.4 第4次移出 97. 4 95.5 第5次移出 97.0 95.1 第6次移出 97. 0 95.3 第7次移出 97.3 9 5.5 第8次移出 96.9 95.3 第9次移出 97.7 94. 9 第1 Q次移出_ 97.1 95.1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •d ，vs 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 打開後之貯存力 爲了檢視打開後之貯存力，在1 4天期間內，每天從 瓶子移出5或10mj?懸浮液。測定在第1 ，5，10和 14天所移出數量之頭孢辛含量： 第1天 104.4 mg/5m1 第5天 105.2 rag/5 m 1 第10天 105.1 rag/5m 1 第14天 105.2 mg/5m 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2IOX297公釐） 13 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ A 7 4 _土 五、發明説明（11 ) 化學安定性： 貯存 於 2 3 °C : 5 0 % 相對濕度 下 貯存 時 間 外 觀 頭孢 辛 Deg. 2 Deg. 3 開始 白 或 帶 淡 黃 色 102. 6rag 1 · 1 rag 0. 1 mg 懸 浮 液 6個月 實 際 上 Arc Μ 變 化 99. Omg 1 . 4mg 0. 2mg 12個 月 fr 99. 4mg 1 . 9mg 0. 3mg 1 8個 月 fr 98. 4mg 1 . 8mg 0. 3mg 24個 月 ff 96. 5mg 1. 8mg 0. 5mg 60個 月 ff 95. 3mg 2. 4mg 1. Omg (Deg.=降解） nn- n^i^· in^i e^tti nn— 一 -- 4 * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 14

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍… 附件A: 第84105413號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國86年1月修正 1. 一種可輕易二度分散之化學安定性薬學組成物， 其係呈具有類似漿體特性之含頭孢辛（cefixime)非水性 懸浮液形態，其特徵在於：該懸浮液不含稠化輔助物質， 該懸浮液包含顆粒大小分布爲至少8 0重量％具有 3 2 最大直徑且最多5重量％之直徑大於5 0 的 膨鬆劑微細粉末，且該懸浮液包含0 . 1 - 5重置％微粒 化形態活性物質· 2. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其特徵在 於該微粒化活性物質係懸浮於中等鏈長度之脂肪酸三甘油 酯。 3. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其特徴在 於懸浮液還包含漉度介於〇_ 01和1重童％之間的潤濕 劑。 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其特徽在 於使用聚氧乙烯（2 0 )山梨糖醇酐單油酸酯（ polysorbate 80)作爲潤濕劑β 5 .如申請專利範圍第1 _ 4項中任一項之藥學組成 物，其係供用以治療急性或慢性感染。 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS)A4規格（210x297公釐）-1 -