PT685232E - Composicao de cefixima - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

COMPOSIÇÃO DE CEFIXIMA A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas na forma de suspensões não aquosas que contêm cefixima. A cefixima é um antibiótico de cefalosporina utilizável oralmente, que, no que se refere à sua estrutura, ao espectro de gérmens e à estabilidade à beta-lactamase, se assemelha às cefalosporinas da terceira geração, do tipo da cefotaxima, aplicáveis por via parentérica.

Tal como todos os representantes desta classe de substâncias, exibe uma acção bactericida. O mecanismo da acção da cefixima baseia-se numa inibição da síntese da parede celular bacteriana. A toxicidade aguda da cefixima é desprezivelmente baixa. A substância activa presta-se, por conseguinte, para o tratamento de infecções agudas e crónicas com diversos graus de gravidade, que sejam causadas por bacilos de doenças sensíveis à cefixima e que se prestem a uma terapia oral. A cefixima actua como um bactericida è é eficaz, por exemplo, contra os seguintes bacilos:

Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyrogenes, Streptococcus agalactiae; Hámophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterobacter sp., Pasteurella multocida, Providencia

sp., Salmonella sp., Shigella sp., Citrobacter amalonaticus, Citrobacter diversus, Serratia marcescens.

As composições que contêm cefixima, até ao presente, eram apresentadas para utilização geralmente apenas na forma de composições farmacêuticas sólidas, tais como comprimidos, cápsulas, granulados ou pós. Para a forma de acção especial da cefixima, em especial no que se refere ao seu nível no soro rapidamente decrescente, seriam no entanto vantajosas composições líquidas, nomeadamente na forma de suspensões. Na realidade é possível desfazer as formas farmacêuticas sólidas comerciais, antes da utilização, por exemplo, em água, na forma de pasta, e tomá-las nesta forma. No entanto, estas formas podem ser conservadas apenas por curtos prazos (no máximo, duas semanas). Os ensaios para se prepararem medicamentos prontos, contendo cefixima, na forma de suspensões, até ao presente redundaram em insucesso, visto que com as substâncias auxiliares correntes não eram obtidas quaisquer suspensões estáveis a longa duração, e a substância activa em soluções aquosas é susceptível à hidrólise. Além disso, em suspensões desta natureza a substância sólida, ao fim de pouco tempo, estava sedimentada e de tal modo aglomerada que, por vezes, já não se propiciava uma capacidade para a sua dispersão. Além disso, estas suspensões, para além da falta de estabilidade física, não exibiam qualquer estabilidade química, de modo que não era possível, de modo algum, uma estabilidade em armazenagem, nem também qualquer possibilidade de conservação por curto prazo.

Na Patente US 4 079 138 é descrita uma suspensão permanente de base não aquosa como veículo para substâncias activas sensíveis à hidrólise, sendo todos os exemplos' dirigidos à amoxicilina e à

ampicilina, como substâncias activas de antibióticos. Nestas composições, além de outras substâncias auxiliares, é sempre incorporado ainda um agente espessante à base de silicato.

Uma adição de silicatos espessantes conduz, no entanto, forçosamente a um aumento acentuado da velocidade de sedimentação e promove a aglutinação do sedimento nas suspensões sedimentadas, de modo que já não é possível uma redispersão de forma satisfatória. Aliás, neste documento não é feita qualquer afirmação sobre a distribuição dos tamanhos de partículas da substância activa e das cargas, não sendo deste modo garantida a homogeneidade da repartição da substância activa. A invenção resultou, por conseguinte, do problema de se descobrir um processo para a estabilização de composições farmacêuticas na forma de suspensões que contêm cefixima, e uma correspondente composição estável como medicamento pronto.

Para a formulação destas suspensões farmacêuticas de base não aquosa, é impedida, por escolha apropriada do aditivo, uma sedimentação das partículas em suspensão ou, pelo menos, é mantida tão baixa quanto possível. Deverá ser garantido, deste modo, que o meio, mesmo depois de uma armazenagem prolongada, permanece homogéneo e, deste modo, utilizável. Se, no entanto, no decorrer do tempo tiver lugar uma sedimentação, deverá então ser garantida uma boa capacidade de redispersão do bolo sedimentado. Para além disso, as suspensões para a utilização oral deverão conferir uma sensação gustativa o mais agradável possível ou, pelo menos, neutra. A fracção de sólidos, em especial, tem que ser incorporada de tal modo que esta, ou as partículas sólidas, na tomada, não se deverão revelar como •3

perturbadoras, isto é, tem que se procurar obter uma viscosidade elevada. No caso de suspensões aquosas as propriedades referidas podem ser alcançadas habitualmente por adição de líquidos que aumentam a viscosidade, tais como, glicerina, propanodiol, solução de sorbite e/ou polietilenoglicois líquidos. No caso de suspensões não aquosas uma adição de agentes de suspensão e de agentes espessantes pode ter como resultado um aumento da viscosidade. Os agentes desta natureza que elevam a viscosidade são habitualmente derivados de celulose de alto peso molecular ou gomas de polissacarídeos, como por exemplo, carboximetilceluloses, metilceluloses, ou então silicatos, como por exemplo, Carbosil® ou Syloid®. Estes aditivos têm, no entanto, os inconvenientes anteriormente apontados, de modo que a sua adição não fornece qualquer solução satisfatória do problema, como pôde ser verificado em inúmeros ensaios nos quais foram ensaiados os agentes de suspensão e agentes espessantes essencialmente correntes na tecnologia das suspensões farmacêuticas.

Para a solução do problema — o desenvolvimento de uma suspensão de cefixima estável, que sedimenta lentamente, não aglutinável, possuindo ao mesmo tempo propriedades agradáveis de aplicação — é necessário prescindir de espessantes e garantir uma determinada distribuição granulométrica do material da carga. Depois da rehomogeneização é assegurada uma uniformidade da distribuição da substância activa e, por consequência, uma dosagem individual correcta — mesmo para uma toma à colher.

Descobriu-se agora que se conseguem obter composições surpreendentemente estáveis na forma de suspensões que contêm cefixima, se, nestas composições, se utilizar a substância activa numa forma micronizada, assim como material de carga finamente pulverizado, com 5 5

uma distribuição de tamanhos de partículas de pelo menos 80% em peso menor do que 32 μιη e no máximo 2% em peso maior do que 50 pm, e se simultaneamente se prescindir da adição de substâncias auxiliares espessantes.

Nesta conformidade, o objecto da presente invenção são composições farmacêuticas facilmente redispersáveis e quimicamente estáveis, na forma de suspensões não aquosas que contêm cefixima, caracterizadas pelo facto de a) estarem isentas de substâncias auxiliares espessantes, b) conterem uma carga finamente pulverizada com uma distribuição granulométrica de pelo menos 80% em peso com um diâmetro máximo de 32 μιη e no máximo 5% em peso com um diâmetro maior do que 50 μιη, c) conterem de 0,1 a 5% em peso da substância activa em forma micronizada, que se encontra em suspensão em triglicéridos de ácidos gordos de cadeia média, d) conterem adicionalmente um humectante numa concentração entre 0,01 e 1% em peso.

Nas composições a substância activa está presente numa forma micronizada, em concentrações entre 0,1 e 5% em peso, de preferência entre 0,5 e 3% em peso, especialmente de preferência entre 1 e 2,5% em peso.

Uma substância activa especialmente preferida é a cefixima. Para além desta, as composições de acordo com a invenção podem conter todas as outras substâncias activas que sejam estáveis em meio não aquoso. Prestam-se, no entanto, em especial as que pertencem à classe 6

de substâncias das cefalosporinas, como por exemplo, cefalexina, cefradina ou cefotaxima.

Como meios de suspensão não aquosos prestam-se líquidos viscosos de tipo oleoso, de origem natural ou sintética, como por exemplo, óleo de amendoim ou óleo de sésamo, ésteres de ácidos gordos de polietilenoglicol, ou então mono, di ou triglicéridos de ácidos gordos saturados ou insaturados, de cadeia média a longa. São especialmente preferidos os ésteres de triglicéridos. São preferidos em especial os triglicéridos dos ácidos gordos de cadeia média com 12 a 20 átomos de carbono. As concentrações dos óleos estão compreendidas entre 40 e 80% em peso, em especial no entanto, entre 50 e 75% em peso, de preferência entre 60 e 70% em peso. É igualmente possível utilizarem-se misturas dos líquidos de tipo oleoso naturais e/ou sintéticos.

Prestam-se como cargas açúcares ou sucedâneos de açúcares, em forma finamente pulverizada, com uma distribuição de tamanhos de partículas substancialmente fixa no que se refere à substância activa, de modo que seja assegurada uma uniformidade da distribuição da substância activa. A carga finamente pulverizada tem que ser preparada de tal modo que pelo menos 95% em peso das partículas não ultrapassem um tamanho médio de partículas de 50 pm e possuam pelo menos 80% em peso com um tamanho de partículas menor do que 32 pm. Apenas deste modo pode ser alcançada uma viscosidade suficiente, de modo que possa omitir-se uma adição de substâncias auxiliares espessantes e ao mesmo tempo exista uma estabilidade física e química satisfatória.

Existe, por conseguinte, uma distribuição granulométrica da carga especialmente vantajosa se 50 a 90% em peso possuírem um tamanho de partículas menor do que 30 pm e 10 a 50% em peso possuírem um tamanho de partículas entre 30 e 50 pm, em que um teor de no máximo 2% em peso com um tamanho de partículas entre 50 e 100 pm não tem uma acção perniciosa sobre a estabilidade e as propriedades da suspensão. São muito especialmente preferidos os materiais de cargas nos quais 80% em peso possui um tamanho de partículas menor do que 32 pm e até no máximo 5% em peso possuem um tamanho de partículas maior do que 50 pm, enquanto as restantes partículas possuem uma granulometria entre 32 e 50 pm.

Uma carga preferida é a sacarose ou o sucedâneo de açúcar isomalte (Palatinit®). No entanto, além desta prestam-se também como cargas, por exemplo, lactose, glucose, sorbite, manite, xilite ou lactite, ou misturas das mesmas, desde que seja tida em consideração a distribuição de tamanhos de partículas anteriormente indicada. A proporção das cargas está compreendida entre 10 e 40% em peso. É preferida uma concentração entre 25 e 35% em peso.

Outros aditivos e substâncias auxiliares possíveis são, por exemplo, humectantes, que aliás devem ser adicionados apenas em concentrações entre 0,01 e 1% em peso, de preferência entre 0,02 e 0,1% em peso. Prestam-se como humectantes os meios tensioactivos conhecidos por si, por exemplo, os que pertencem às classes de substâncias dos alquilbenzenos-sulfonatos, alcanosulfonatos, sulfatos de álcool gordo, éter-sulfatos de álcool gordo, etoxilatos de álcool gordo, etoxilatos de alquilfenol ou alquilfosfonatos. São especialmente apropriados os polissorbatos, em especial o polissorbato 80. y 8

Outros aditivos possíveis são os chamados agentes antiaglutinantes,· como por exemplo, estearato de magnésio, e aromatizantes para a melhoria gustativa das suspensões. Estes aditivos não têm, no entanto, qualquer efeito essencial para a invenção e são utilizados em concentrações menores do que 1% em peso, de preferência menores do que 0,25% em peso. Não é necessária uma adição de conservantes, nem ela exerce qualquer influência sobre a estabilidade e a capacidade de conservação das suspensões de acordo com a invenção. A preparação das suspensões de acordo com a invenção é realizada de forma conhecida por si, por mistura dos componentes e homogeneização. No caso da utilização de humectantes, como o polisorbato, inicialmente estes são dissolvidos ou postos em suspensão em dissolventes hidrófobos, antes de se incorporarem os restantes componentes, mediante agitação contínua. Estas podem então ser embaladas em meios de embalagem correntes para suspensões farmacêuticas, tais como, nomeadamente, frascos, ampolas bebíveis ou embalagens de porções para aplicação oral. A substância activa permanece perfeitamente dispersa ao longo de um período de armazenagem prolongado (pelo menos 5 anos), sem sedimentar irreversivelmente, sem formar grumos ou sem se depositar nas paredes dos recipientes. Após este período de conservação é posta de novo em suspensão muito facilmente, por redispersão. O campo de aplicação medicinal das suspensões de acordo com a invenção é totalmente análogo ao das formas de administração conhecidas que contêm cefixima e/ou outras cefalosporinas. Prestam-se para o tratamento de infecções agudas e crónicas com diversos graus de gravidade, que são causadas por bacilos de doenças sensíveis à cefixima 9

e que são acessíveis a uma terapia oral; por exemplo, para o tratamento de: infecções das vias respiratórias superiores e inferiores infecções da região da garganta-nariz-ouvidos, como por exemplo, inflamações do ouvido médio (otite média), inflamações das cavidades acessórias (sinusite), infecções das amígdalas e da faringe (tonsilite, faringite, laringite) infecções dos rins e das vias urinárias que deles partem infecções das vias biliares ou uretrite gonorreica aguda. São recomendadas as seguintes dosagens: as crianças com menos de 12 anos recebem diariamente 8 mg de cefiximá/kg de peso corporal. A dose diária recomendada pode, facultativa-mente, ser administrada de uma só vez ou ser repartida em duas doses individuais (de manhã e à tarde, 4 mg de cefixima/kg de peso corporal de cada vez). É possível um aumento da dose diária para 2><6 mg de cefixima por kg de peso corporal, em função da gravidade e da localização da infecção; os adultos e crianças a partir dos 12 anos podem tomar diariamente 400 mg de cefixima. A dose diária recomendada pode, facultativamente, ser administrada de uma só vez ou ser repartida em duas doses individuais (de manhã e à tarde).

No caso de pacientes com uma função renal visivelmente limitada a dose deve ser reduzida.

Os exemplos que se seguem descrevem mais pormenorizadamente a invenção, sem no entanto a limitarem.

Exemplo 1 \ mg/ 5 ml % em peso cefixima (micronizada) 100,0 1,82 polisorbato 80® 2,5 0,05 aroma de fruta (framboesa) 4,0 0,07 estearato de magnésio 8,5 0,16 sacarose (em pó fino) 1700,0 31,03 triglicéridos de cadeia média 3563,0 66,87 5478,0 100,00 Exemplo 2 mg/ 5 ml % em peso cefixima (micronizada) 135,6 2,50 polisorbato 80® 2,5 0,05 aroma de fruta (morango) 3,0 0,05 sacarose (em pó fino) 1650,0 30,19 triglicéridos de cadeia média 3673,0 67,21 5465,1 100,00 Exemplo 3 mg/ 5 ml % em peso cefixima (micronizada) 100,0 1,82 polisorbato 80® 2,5 0,05 aroma de fruta (banana) 4,0 0,07 estearato de magnésio 8,5 0,16 isomalte (em pó fino) 1700,0 31,03 triglicéridos de cadeia média 3663,0 66,87 5478,0 100,00 Exemplo 4 mg/5 ml % em peso cefixima (micronizada) 136,6 2,50 polisorbato 80® 2,5 0,05 aroma de fruta (framboesa) 3,0 0,05 manite (em pó fino) 1650,0 30,19 triglicéridos de cadeia média 3673,0 67,21 5465,1 100,00

Os dados apresentados a seguir comprovam a estabilidade das suspensões de acordo com a invenção.

Capacidade de ressuspensão

Para a determinação da capacidade de ressuspensão, os frascos, depois da preparação e após a armazenagem (até 5 anos), foram redispersos e foram analisadas 10 porções, cada uma de 1 ml (mg de cefixima/5 ml de suspensão): após a preparação após 60 meses Ia toma 97,1 95,2 2 a toma 97,2 95,6 3a toma 97,3 95,4 4 a toma 97,4 95,5 5 a toma 97,0 95,1 6a toma 97,0 95,3 7a toma 97,3 95,5 8a toma 96,9 95,3 9a toma 97,7 94,9 10a toma 97,1 95,1

Capacidade de conservação depois do início

Para o ensaio da capacidade de conservação depois do início tomaram-se diariamente, durante um período de 14 dias, a partir de frascos (a 100 ml), 5 ou 10 ml de suspensão. Foram determinados os teores de ceílxima das quantidades retiradas nos Io, 5o, 10° e 14° dias:

Io dia 104,4 mg/5 ml 5o dia 105,2 mg/5 ml 10° dia 105,1 mg/5 ml 14° dia 105,2 mg/5 ml

Estabilidade química

Armazenagem a 23°C; 50% de humidade relativa tempo de armazenagem aspecto cefixima deg. 2 deg. 3 início suspensão branca a levemente amarelada 102,6 mg 1,1 mg 0,1 mg 6 meses praticamente sem alteração 99,0 mg 1,4 mg 0,2 mg 12 meses praticamente sem alteração 99,4 mg 1,9 mg 0,3 mg 18 meses praticamente sem alteração 98,8 mg 1,8 mg 0,3 mg 24 meses praticamente sem alteração 96,5 mg 1,8 mg· 0,5 mg 60 meses praticamente sem alteração 95,3 mg 2,4 mg 1,0 mg (deg. = degradação)

Lisboa, 3 1 MAIO 2000 L·

Américo da Silva- Carvalho Agente Oficial de Proprédade indusljc®

Claims (1)

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fft REIVINDICAÇÕES 1. Composições farmacêuticas facilmente redispersáveis e quimicamente estáveis, na forma de suspensões não aquosas que contêm cefixima, caracterizadas por a) estarem isentas de substâncias auxiliares espessantes, b) conterem uma carga finamente pulverizada com uma distribuição granulométrica de pelo menos 80% em peso com um diâmetro máximo de 32 pm e no máximo 5% em peso com um diâmetro maior do que 50 pm, c) conterem de 0,1 a 5% em peso da substância activa em forma micronizada, que se encontra em suspensão em triglicéridos de ácidos gordos de cadeia média, d) conterem adicionalmente um humectante numa concentração entre 0,01 e 1% em peso.

Lisboa, 3 t MAIO 2000 /1-1— Λ Américo da Silva Carvalho Agente Oficial de Propriedade Industrial R Castilho. 201- 3.5 E - 1070 LISBOA Teleís. 38513 39 - 3S5 4613