PT87496B - Processo para a preparacao de composicoes aperfeicoadas que contem flumarizina - Google Patents
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Description
factor mais crítico para uma terapia oral eficaz é com maior probabilidade o grau e a extensão da absorção gastro-intestinal do medicamento. 0 insucesso da terapia ou os efeitos secundários estão muitas vezes relacionados com a má absorção. Além das propriedades fisico-químicas do medicamento ,a eficácia sistémica do medicamento pode ser influenciada por uma quantidade de factores fisiológicos diferentes. 0 conteúdo e o pH gastro-intestinal, o vazio gástrico, o tempo e o metabolismo do transito intestinal, as interacções medica mento-alimento e medicamento-medicamento, os estados de doença e as desordens fisiológicas são parâmetros críticos no pro cesso de absorção do medicamento.
— 1 **
Sabe-se que mudanças no pH gástrico em resultado de causas fisiológicas ou por neutralização por anti-ácidos ou inibição da secreção gástrica por antagonistas de podem diminuir de modo significativo a absorção dos medicamentos. Substancias básicas especialmente fracas requerem um ambiente acidífero para óptima dissolução e como consequência a absorção destas substâncias é muitas vezes inibida. Nestes casos pode-se esperar diferenças na bio-disponibilidade oral em que o pH gástrico aumenta e este fenómeno pode ter um sério impac to na eficácia do medicamento.
Pelo exposto é claro que uma terapia eficaz para tais substâncias está altamente dependente das condições favo ráveis do pH gastro-intestinal. 0 objectivo fundamental para melhorar a terapia para as mencionadas substâncias pode ser alcançado ao tornar a absorção do medicamento independente do pH.
Concluiu-se agora que a bio-disponibilidade do in grediente activo (E)-l-/~bis(4-fluorofenil)metil_7-4-(3-fenil -2-propeniljrpiperazina, cujo composto é genericamente designado como flunarizina, pode ser aperfeiçoado e estabilizado e mais particularmente tornar-se independente das flutuações do pH ao formular este composto em composições que contenham agentes tensioactivos específicos, especialmente em concentrações elevadas, ou ciclodextrinas específicas ou seus derivados como veículos.
A flunarizina é uma base fraca, é bastante lipofí lica e pouco solúvel em meios aquosos neutros ou quasineutros<> Um aumento do pH gástrico influenciará, sem dúvida, negativamente a bio-disponibilidade oral deste composto e pode-se con tar com um certo impacto na sua eficácia. Visto que a flunari zina é especialmente indicada em condições de circulação sanguínea periférica e vascular cerebral diminuídas a sua popula ção-alvo são principalmente doentes de idade avançada. Muitas
vezes este grupo de doentes tem uma alta incidência de desordens gastro-intestinais como a acloridria, refluxo-esofagite úlceras gástricas e duodenais e gastrite que afectam a secreção gástrica normal. Para além disto, visto que a medicação da flunarizina é muitas vezes tomada à noite, a reduzida secreção gástrica nocturna pode mesmo agravar mais as condições desfavoráveis.
Descrição da invenção
A presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas contendo um veículo especial, e se se desejar, um ou mais outros adjuvantes, e como ingrediente activo um composto químico com a fórmula geral:
um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica. Os mencionados compostos de fórmula (I), bem como os métodos de preparação dos mesmos são descritos na Patente Americana n? 3,773,939» 0 composto de fórmula (I), em que os substituentes de ligação dupla estão numa configuração (E), é genericamente designado como flunarizina. Este composto á actualmente largamente utilizado como um anti-histamínico e no tratamento da insuficien cia vascular cerebral e/ou periférica, da vertigem e doença de evacuação intestinal.
3Jas composições de acordo com a presente invenção, o composto de fórmula (I) pode ser utilizado como tal ou como
uma forma de sal de adição de ácido. Este último pode obter-se; por reacção da base livre com um ácido apropriado, tais como, · por exemplo, ácidos inorgânicos como um ácido halídrico por e j xemplo ácido clorídrico, bromídrico e análogos, e ácido sulfú rico, ácido nítrico, ácido fosfórico e análogos; ou ácidos or gânicos, tais como, por exemplo, ácidos acético, propanóico, hidroxi--acético, 2-hidroxi-propanóico, 2-oxo-propanóico, etanodióico, propanodióico, butanodióico, (Z)-2-butanodióico, (E)-2-butanodióico, 2-hidroxi-butanodióico, 2,3-di-hidroxi-bu tanodióico, 2-hidroxi-l,2,3-propano-tri-carboxílico, metaho-sulfónico, etano-sulfónico, benzeno-sulfónico, 4-metil-benze ' nosulfónico, ciclo-hexano-sulfâmico, 2-hidroxi-benzóico, 4-a- i mino-2-hidroxi-benzóico e análogos. ί í
Gomo se emprega ao longo da descrição da presente invenção, o termo flunarizina pretende incluir o composto (Ξ) -1-/”bis (4-f luoro-f enil )metil) -4- (3-f enil-2-propenilJ7pipe razina bem como os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
veículo especial referido conforme aqui mencionado anteriormente compreende um ou mais agentes tensioactivos ou ciclodextrinas ou seus derivados. As ciclodextrinas re feridas ou seus derivados para utilização como um veículo nas composições da presente invenção compreendem ou ^-ciclodextrina e os eteres alquílicos, hidroxi-alquilícos e respectivas misturas conforme descrito, por exemplo, nos Pedidos de Patente Europeia publicados n9s 0,149,197 e 0,197,571, aqui incluídos como referência.
Os referidos agentes tensioactivos para utilização como um veículo nas composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são, de preferência, do tipo não-ióni co. Em particular o referido agente tensioactivo é um ácido | gordo ou álcool poli-etoxilado ou um óleo ou gordura poli-etc xilado (glicérido) e muito particularmente o referido ácido !
gordo, álcool, óleo ou gordura poli-etoxilado cortem entre 5 e 100 e de preferência entre 20 e 60 unidades etoxi. Um sub-grupo de agentes tensioactivos de interesse compreende éteres cetílicos e/ou estearílicos poli-etoxilados, hidroxi-estea rato ou estearato de poli-etileno-glicol em particular 12-hidroxi-estearato, óleo de ricino poli-etoxilado ou óleo de rí- í cino hidrogenado, sendo os dois últimos preferidos. Um subgru po de veículos especiais particularmente preferido compreende os óleos de rícino hidrogenado e rícino poli-etoxilado obti- dos por reacção de 1 mole do referido óleo com 5 a 100 moles, particularmente com 10 a 80 moles, de modo mais particular ' com 20 a 60 moles e de preferência com 30 a 50 moles e ainda com maior preferência com cerca de 35 ou com cerca de 40 moles de óxido de etileno. Os óleos de rícino poli-etoxilado ou rícino hidrogenado comercialmente disponíveis sao vendidos sob as marcas registadas Cremophor EIF' ou Cremophor RH*3 sendo Cremophor EE^ o produto da reacção do óleo de rícino com óxido de etileno, e sendo Cremophor o produto da reacção de óleo de rícino hidrogenado com óxido de etileno, de que são mais preferidos os óleos de rícino poli-etoxilados ou óleos de rícino hidrogenados obtidos por reacção de 1 mole de óleo de < rícino com cerca de 40 moles de óxido de etileno (indicado co. mo Cremophor EI@ ) ou de 1 mole de óleo de rícino hidrogenado j com cerca de 40 moles de óxido de etileno (geralmente indicado como Cremophor RH- 4<@ ). Estes produtos Cremopho?^ estão ! disponíveis na B.A.S.E., Ludwigshaven, Alemanha. j
Para preparar as composições farmacêuticas da pre sente invenção combina-se o ingrediente activo em mistura ín- i tima com o veículo especial anteriormente mencionado e, se se j desejar, outros adjuvantes. 0 último pode tomar uma variedade i de formas dependendo da forma de preparação desejada para admi nistração.
As composições farmacêuticas da presente invenção são, de modo desejável, em forma de dosagem unitária apropria da para administração por via oral ou rectal ou por injecção
parenterica, sendo preferida a via oral de administração.
Como exemplos de composições em forma de dosagem oral, podem mencionar-se as preparações líquidas orais tais co mo suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou pós, pílulas, cápsulas ou comprimidos; como exemplos de composições parenté ricas podem mencionar-se as soluções injectáveis e como exemplos de composições aplicáveis por via rectal, supositórios. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam a forma de unidade de dosagem oral mais vantajosa.
Em caso de composições em forma de dosagem oral, os adjuvantes anteriormente mencionados podem tomar uma ampla variedade de formas. Para as preparações líquidas orais incluem, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e análogos, enquanto que para as preparações sólidas os amidos, açúcares, caulino, lubrificantes, ligantes, espessantes, agentes de desintegração e análogos são empregues de modo mais conveniente. Para as composições parentéricas os referidos adjuvantes compreendem água estéril, solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de glicose.
E evidente que o veículo especial para utilização em composições de acordo com a presente invenção terá de ser seleccionado em função do tipo de composição desejada para ad ; ministração. Para formulações sólidas tais como cápsulas, com primidos, pílulas ou pós o veículo especial terá de ser de i preferência sólido, ou se se utilizar um veículo líquido ou semi-líquido terá de adicionar-se um adjuvante apropriado como í um ligante ou um espessante.
E especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente mencionadas em forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade da dosagem. A forma de unidade de dosagem aqui mencionada refere
-se a unidades fisicamente isoladas apropriadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente activo calculado para produzir o efeito tera pêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico exi gido. Exemplos de tais formas de unidade de dosagem são os comprimidos (incluindo comprimidos marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, saquetas de pó, hóstias, soluções ou suspen soes injectáveis, colheres de chá cheias, colheres de sopa cheias e análogos e seus múltiplos isolados.
As composições preferidas anteriormente mencionadas contendo como veículo específico um ácido gordo, álcool, óleo ou gordura, poli-etoxilado ou mais particularmente um óleo de rícino poli-etoxilado ou hidrogenado são preparadas de modo mais conveniente por aquecimento do veículo até que se torne líquido ou semi-líquido e se misture concomitantemente ou subsequentemente de modo completo o referido veículo com o ingrediente activo. A mistura assim obtida é então deixada a arrefecer. Ou, se se desejar, enchem-se com a mistura aqueci- \ da cápsulas apropriadas, em particular cápsulas de gelatina dura que são seladas. Reste método o ingrediente activo é finamente disperso no veículo dependendo, assim, do grau de dis ' persão, a formação da chamada dispersão sólida ou solução só- : lida.
Comparadas com as composições farmacêuticas contendo um composto de fórmula (I) como ingrediente activo co- ; nhecidas da técnica, as presentes composições apresentam a vantagem em que a bio-disponibilidade da substancia activa é aumentada. Como resultado é necessário administrar uma quanti dade mais pequena do ingrediente activo a fim de obter o efei to terapêutico desejado. Além disso, quando se administram as composições da presente invenção há menos variabilidade dos níveis reais de plasma do ingrediente activo após administração de uma certa quantidade do ingrediente activo, visto que os níveis de plasma obtidos estão menos dependentes de parame
tros fisiológicos ou psico-químicos. Mais particularmente a influência das flutuações do pH no tracto gastro-intestinal e especialmente dos sucos gástricos na bio-disponibilidade são reduzidas ou mesmo eliminadas quando se utilizam as composições da presente invenção. A bio-disponibilidade aumentada e melhorada é bastante improvável quando se sabe que os agentes tensioactivos inibem muitas vezes a absorção do medicamento e assim reduzem a sua bio-disponibilidade devido a formação micelar.
Numa realização posterior da presente invenção proporcionaram-se composições, de preferência para utilização em cápsulas, cujas composições contêm um composto de fórmula (I) conforme anteriormente definido, como ingrediente activo, e como veículo um agente tensioactivo que em particular é um ácido gordo ou álcool poli-etoxilado ou um óleo ou gordura po li-etoxilado e que de um modo mais particular é um óleo de rí cino poli-etoxilado ou hidrogenado e, se se desejar outros ad juvantes, das quais o agente tensioactivo referido compõe a maior parte da composição. De preferência, as composições referidas contêm acima de 50/ e com mais preferência acima de 80/ do agente tensioactivo mencionado. Composições particular mente preferidas são as composições que contêm acima de 80/ de um óleo de rícino poli-etoxilado ou um óleo de rícino hidrogenado como um veículo e ainda uma forma que contem 0 a ; 10/ e de preferência 0 a 5/ de outros adjuvantes, o último in ; cluindo água, de preferência. Estes outros adjuvantes podem compreender, para além da água, bases apropriadas, por exemplo carbonatos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, hidrogenocarbonatos ou hidróxidos tais como carbonato de cálcio, hidróxido de potássio, sódio ou cálcio; ou quaisquer dos outros adjuvantes anteriormente mencionados tais como glicóis, óleos, álcoois, amidos, açúcares, caulino, lúbriflj cantes, ligantes, espessantes, agentes de desintegração e aná : logos.
Uma forma da invenção compreende uma cápsula de gelatina dura que contem a composição contendo flunarizina co mo ingrediente activo, acima de 80% de Cremophor^ conforme de finido anteriormente e uma pequena quantidade de água, varian do esta quantidade de água entre 0,1 e 5% em peso, particular mente entre 0,1 e 2,5% em peso, e por opção uma pequena quantidade de carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, em particular hidróxido de sódio, variando a referida quantidade da base mencionada e em particular do hidróxido de sódio entre 0,1 e 3% e particularmente entre 0,1 e 1,5% em peso. A dose unitária de flunarizina, expressa como equivalência de base, na referida cápsula varia entre 1 e 10 mg e em particular entre 2 e 8 mg. As doses unitárias típicas de flunarizina, expressas como equivalência de base, são apro ximadamente 3.5 mg, 5 mg ou 7 mg.
A presença de um excesso do referido agente tensioactivo resultando em composições que apresentam os efeitos farmacológicos úteis anteriormente mencionados é bastante improvável visto que se sabe que a actividade de um medicamento diminui quando se empregam agentes tensioactivos em concentra ções elevadas.
Ainda numa realização posterior da presente inven ção proporciona-se um método de tratamento de animais de sangue quente sofrendo de alergias, insuficiência vascular cerebral e/ou periférica, vertigem ou doença de evacuação intesti nal, compreendendo o referido método a administração aos refe ridos animais de sangue quente de uma quantidade de uma compo sição conforme descrita anteriormente eficaz para o tratamento da alergia, insuficiência vascular cerebral e/ou periférica vertigem ou doença de evacuação intestinal.
Os exemplos que se seguem pretendem ilustrar e não limitar o âmbito da presente invenção em todos os seus as. pectos.
Exemplos
Conforme se utiliza nos exemplos que se seguem o Cremophor RH4O^ é uma marca registada para óleo de rícino hidrogenado etoxilado obtido por tratamento de 1 mole de óleo de rícino hidrogengdo com cerca de 40 moles de óxido de etile no. 0 Cremophor EE®' é uma marca registada para óleo de rícino etoxilado obtido por tratamento de 1 mole de óleo de rícino com cerca de 40 moles de óxido de etileno. Aerosií-' é uma mar ca registada para Si02 coloidal; Pluronic F68/F3 impara um co polímero em bloco contendo blocos de poliroxi-etileno hidrófi lo e polipropileno hidrófobo; e Ac-di-soí^ é uma marca registada para caramelose de ligação cruzada de sódio.
A. Exemplos de composição
Exemplo 1 (formulação de referência)
| Cloridrato de flunarizina | 5.9 | mg |
| Cristais de lactose extra finos | 61.4 | mg |
| Lactose | 61.3 | mg |
| Amido | 20.0 | mg |
| Talco | 9 | mg |
| Estearato de magnésio Aerosil® | 2 0.4 | mg mg |
Misturaram-se completamente os ingredientes e introduzi ram-se em cápsulas.
Exemplo 2
Di-cloridrato de flunarizina Hidróxido de sódio Agua dest.
Cremophor ,RH4(r^
4.13 mg 0.692 mg 1.058 mg
94.12 mg
Misturam-se completamente os ingredientes num recipiente com manga de calor a 45°C-5O°C. A esta temperatura a mistura é introduzida em cápsulas de gelatina dura e se
lada utilizando equipamento apropriado. Exemplo 3
Di-cloridrato de flunarizina Hidróxido de sódio Água dest.
Cremophor RH 4(
Exemplo ,4
Di-cloridrato de flunarizina Hidróxido de sódio Água dest. _
1$
4.13 mg 0.692 mg 1.058 mg
144.12 mg
Cremophor RH 4'
Mesmo processo de produção do exemplo 2
Exemplo, 5
8,26 mg 1.384 mg 2.116 mg 138.240 mg
Di-cloridrato de flunarizina Hidróxido de sódio Água dest.
PEG 4000
Cremophor EÍn^ ad
Mesma produção do exemplo 2.
Exemplo 6
Di-cloridrato de flunarizina Hidróxido de sódio Água dest.
Pluronic F68/F3^
Cremophor ED^ ad
Mesma produção do exemplo 2.
Exemplo 7
100
5.9 mg 1.96 mg mg mg mg
5.9 mg 1.96 mg 2 mg 25 100 mg mg
Di-cloridrato de flunarizina
11.8 mg
Hidroxi-propil-β-ciclodextrina 118 mg
Lactose 35 mg ’
Aerosil® 2 mg
Estearato de magnésio 1 mg
Prepara-se o complexo de hidroxi-propil-^-ciclodextrina e di-cloridrato de flunarizina por secagem por pulve rização de uma solução aquosa dos dois componentes. Eis ; tura-se a mistura seca por pulverização com os outros ingredientes e introduz-se em cápsulas de gelatina dura.1.
Exemplo 8
Di-cloridrato de flunarizina 5.9 mg β-ciclodextrina 60 mg Lactose 50 mg Aerosil® 2 mg Estearato de magnésio 1 mg
Prepara-se o complexo de β-ciclodextrina e di-cloridra to de flunarizina por ampla mistura e amassamento de am bos os componentes com uma pequena quantidade de água0 Após amassamento suficiente seca-se a mistura, tritura-se e mistura-se com os outros ingredientes inactivos e introduz-se em cápsulas de gelatina dura.
Exemplo 9
| Di-cloridrato de flunarizina | 5.9 | mg |
| β-ciclodextrina | 60 | mg |
| Lactose | 30 | mg |
| Celulose microcristalina | 25 | mg |
| Ac-di-soT^ | 10 | mg |
| Aerosil® | 2 | mg |
| Estearato de magnésio | 1 | mg |
Prepara-se o complexo conforme descrito no exemplo 8. A pós trituração ao tamanho de partícula apropriado e mi£
tura com os outros ingredientes inactivos comprime-se a mistura em comprimidos.
B. Exemplos farmacológicos
Exemplo 10
Determinaram-se as concentrações de plasma após administração de 10 mg de flunarizina. As formulações de teste foram administradas via oral utilizando cápsulas preparadas de acordo com os exemplos 1 e 2. Em intervalos de tempo diversos tiraram-se amostras de sangue e determinou-se a concentração de flunarizina no plasma sanguíneo por cromatografia de gás.
| tempo em horas | Concentração de pias ma de flunarizina em ng/ml Formulação 1 | Concentração de pias ma de Flunarizina em ng/ml Formulação 2 |
| 0 0.5 1 2 3 4 6 8 24 32 48 72 % | 0.00 3.00 10.28 20.83 21.11 20.20 16.98 14.68 3.11 2.67 1.93 1.35 0.78 | 0.00 10.32 26.20 37.69 34.55 29.61 23.66 17.26 4.39 3.58 2.64 1.90 1.52 |
- 13 Exemplo 11
Como no exemplo 10, mediram-se em intervalos de tempo diversos as concentrações de plasma resultantes de uma tomada via oral de uma formulação de referência (formulação 1 preparada como se apresentou no exemplo 1) e uma formulação de acordo com a presente invenção (formulação 2 preparada de acordo com o exemplo 2) em sujeitos normais e em sujeitos que recebem uma medicação combinada de bicabornato/ranitidina (acidez gástrica reduzida). No quadro seguinte estão reunidos um núme ro de parâmetros deduzidos a partir de resultados destes testes. Neste quadro normal” refere-se a sujeitos normais e reduzido a sujeitos com acidez gástrica reduzida. T é a posição do tempo em que a concentração de plasma esteve no seu máximo. C /g a.i. é a concentração do plasma por grama de ingrediente activo administrado no ®max· AUG(o-96h)/g aPresenta a área sob a curva por grama de ingrediente activo no periodo de tempo entre 0 e 96 horas após administração. ^'rel a disponibilidade biológica relativa em que o ingredien te de AUC(Q_y£k)/g a*i. para a formulação de referência é considerada como 100.
| Parâmetro | normal 2x5 mg form. 1 | reduzido 2x5 mg form. 1 | normal 2x3 mg form. 2 | reduzido 2x3 mg form. 2 |
| T max | 2.8 | 5.8 | 3.4 | 3.1 |
| W* (ng/ml.mg) | 2.82 | 1.87 | 3.31 | 3o21 |
| AUG (O-96h/g a,i· | 49 | 39.8 | 56.5 | 56.33 |
| hei | 100 | 100 | 115 | 145 |
Claims (1)
- R Ε I V I N D 1 C A g Ο Ξ g- Ι» Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar um ou mais agentes tensioactivos ou ciclodextrinas os seus derivados como um veí culo, e se desejado, um ou mais outros adjuvantes, e como ingrediente activo um composto químico com a seguinte fórmula geral um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica.- 2s Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por o veículo ser um agente tensioactivo.- 3a Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte rizado por o veículo ser um agente tensioactivo não iónico.- 4a Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte. rizado por o agente tensioactivo ser um ácido gordo ou álcool poli-etoxilado ou um óleo ou gordura poli-etoxilado.- 5» Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte rizado por o veículo ser óleo de rícino poli-etoxilado ou óleo de rícino hidrogenado obtido por reacção de 1 mole do reffe rido óleo com 5 a 100 moles de óxido de etileno.- 6» Processo de acordo com a reivindicação 5, caracte ’ rizado por o veículo ser óleo de rícino poli-etoxilado ou óleo de rícino hidrogenado obtido por reacção de 1 mole do referido óleo com 30 a 50 moles de óxido de etileno.- 7a Processo de acordo com a reivindicação 6, caracte rizado por o veículo ser óleo de rícino poli-etoxilado ou ó- 1 leo de rícino hidrogenado obtido por reacção de 1 mole do re ferido óleo com cerca de 40 moles de óxido de etileno. ’- 8a - 1 fProcesso de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 7 caracterizado por se incorporar mais do que 50$ j do referido veículo. jF i_ $a _ ίProcesso de acordo com qualquer das reivindica- í ções de 1 a 7 caracterizado por se incorporar mais dc que 80$ ; do referido veículo. f- 10aProcesso de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizado por a referida composição ser eniba lada numa cápsula de gelatina dura.- 11» Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a referida composição incorporar de 0,1 a 5% em peso de água e opcionalmente de 0,1 a 3^ em peso de hidróxido de sódio.- 12a _Processo de acordo Cum qualquer das reivindicações de 1 a 9, caracterizado por o ingrediente activo estar intimamente misturado com o veículo e outros adjuvantes possí veis.- 13 a Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 2 a 11, caracterizado por os componentes estarem inti mamente misturados a uma temperatura que excede o ponto de fu sao ou o ponto de amolecimento do veículo.- 14a Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por se misturarem os componentes num recipiente com manga de calor a 45 - 50°0.- 15a Processo de acordo com a reivindicação 10 ou 11,- 17 caracterizado por os componentes estarem íntimamente misturados e serem carregados subsequentemente em cápsulas de gelati na dura.
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