JPS59110646A - ヘルペス用イブプロフエン及びフルビプロフエン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、塩類又はエステル類を含めた既知化合物類フ
ルービプロフｘ　ｙ　（ｆｉｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ　）
　（３−フルオロ−４−７エニルヒドロアトロ／々２）
及びイブプロフェン（ｐ−インブチルヒドロアトロバ酸
）に対する新しい用途である。化合物類は、全身的投与
又は局所塗布によるＩ型及び■型ヘルウィｔレス ペＷ予防的及び治療的処置に有用である。

非ステロイド抗炎症薬（Ｎ５ＡＩＤ　）のフルービプロ
フエンは、関節のリュウマテ病や変性病にも、血小板の
粘着性全減少するにも用いられた。

イブプロフェン（Ｎ５ＡＩＤ　）とその塩又はエステル
は炎症、関節炎、歯痛、血小板粘着性の減少、及び冠状
動脈梗塞を含めた種々の症状の処理に有用であることが
知られている。

単純剋疹の一次感染を受けた児童に対するイブプロフェ
ンの経口投与は、ジャーナル・オブ・インフエクション
（１９８０年）２巻３７４〜３７６頁でテラエン・チャ
ンによって明らかにされている。

再発する単純庖疹感染の処置は、ＣＵＴＩＳ　３０巻１
９８２　年ｌＯ月に明らかにされている。

本明細書及び特許請求の範囲で使用される［ヘルヘスＩ
ｆｉウィルスＪ又１ｄｒＩ型ヘルペスウィルス」は単純
庖疹ウィルス（Ｈｅｒｐｅｓ　ｓｉｍｐｌｅｘ　）ウィ
ルス■型を意味している。

本明細書及び特許請求の範囲に使用される［ヘルペス■
型ウィルス」又は「■型ヘルペスウィルス」は単純庖疹
ウィルス■型を意味する。

本発明の活性化合物はフルービプロフエツ（３−フルオ
ロ−４−フェニルヒドロアトロノ”酸）　及エステルを
包含１異性体型又は薬理学的に受は入れられる塩類も包
含する。

エステル類はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル及びオク
チルエステル類でありうる。

薬理学的に受は入れられる塩類は例えばアルカリ金属、
アルカリ土類及びアンモニウム塩でありうる。

本発明の組成物類は活性成分の適当量を含有する錠剤、
カプセル剤、丸薬、散剤、粒剤、生薬、無菌非経口溶液
又は懸濁液、無菌非経口溶液又はｂｔｚ液、及び経口溶
液又は懸濁液のような単位適量形式で、人間と動物への
全身投与に提示されるのが好ましい。局所用は、軟こう
、ゼリー、クリーム、ローション、スプレー、トシエ（
，９注ｉ）等の形にできる。

経口投与には、同体又は流体単位適量形式を調製できめ
。

散剤は、活性成分を適当な微粒度に粉砕し、同じく粉砕
された増量剤と混合することによって、極めて簡単につ
くられる。増量剤は乳糖又は殿粉のような食用炭水化物
材料でありうる。甘味料又は砂糖、並びに香油を併用す
るのが有利である。

カプセル剤は、下に述べるように粉末混合物をつくり、
成形されたゼラチンのさやに充填することによってつく
られる。充填操作の助剤として、滑石、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム等のような潤滑剤
を充填操作の前に粉末混合物に加えるのが有利である。

軟いゼラチンカプセルは、活性成分と受は入れられる植
物油、軽質液体ペトロラタム又は、他の不活性油又はト
リグリセライドとのスラリーを機械でカプセル充填する
ことによってつくられる。

錠剤は、粉末混合物をつくって粒状化又はスラグ化し、
副滑剤を加えて加圧して錠剤を成形することによってつ
くられる。粉末混合物は、適当に粉砕された活性成分を
殿粉、乳糖、カオリオン、燐酸シカルシウム等のような
増量剤又は塩基と混合することによってつくられる。粉
末混合物を粒状化スるには、コーンシロップ、ケ゛ル化
溶液、メチルセルロース溶液、又はアラビアゴム液のよ
うな結合剤で湿潤させ、ふるいに通す。粒状化の代わり
に、粉末混合物をスラグにできる。すなわち、錠剤製造
機にかけて生ずる不完全な成形の錠剤を砕いて破片（ス
ラグ〕にする。スラグは錠剤成形ダイスへの粘着を防ぐ
ためにステアリン酸、ステアリン酸塩、滑石又は鉱油を
添加して、潤滑できる。次に潤滑された混合物を加圧し
て錠剤に成形する。

錠剤に密封被覆、シェラツク腸溶被覆、糖衣、メチルセ
ルロース被覆、カルナウバロウの光沢被覆からなる保護
被覆を行なうことができる。

シロップ、エリキシル剤、懸濁液のような経口投与用の
流体単位適量形式は、組成物の茶さじ１杯が所定量の投
与活性成分を含有するものを調製できる。水溶型は砂糖
、香味料及び防腐剤と一緒に水性賦形剤に溶解すると、
シロップができる。

エリキシル剤は、香味料と一緒に適当な甘味料を加えた
水アルコール性賦形剤を使用することによってつくられ
る。懸濁液は、アラビアゴム、トラガカントゴム、メチ
ルセルロース等のような懸濁剤の助けによって適当な賦
形剤で不溶型の懸濁液を調製できる。

非経口投与には、流体単位適量形式は活性成分と動画賦
形剤（水が好適）を利用してつくられる。

活性成分は、使用形式と濃度に応じて、賦形剤に懸濁又
は溶解できる。溶液をつくるには、水溶性活性成分を注
射用水に溶解し、フィルター減菌してから適当なバイア
ル又はアンプルへ充填し密封する。局所麻酔剤、防腐剤
、及び緩衝剤のような助剤を賦形剤に溶解するのが有利
である。非経口懸濁液は実質的に同じ方法でつくられる
が、但し活性成分を溶解する代わシに賦形剤に懸濁させ
、ろ過によって滅菌出来ない。活性成分を無菌賦形剤に
懸濁する前に、エチレンオキシドへ当てることによって
滅菌できる。活性成分の均一分布を容易にするため、組
成物に表面活性剤又は湿、制剤が含まれる。

経口又は非経口投与のほか、直腸及び膣径路を利用でき
る。活性成分を坐薬によって投与できる。

はぼ体温に融点をもつ賦形剤や容易に溶ける賦形剤を利
用できる。例えばココアノシタ−や担々のポリエチレン
グリコール類（カーボワックス）が賦形剤として役立つ
。

局所用軟こうは、ペトロラタム、ラノリ／、？リエテレ
ングリコール類、それらの混合物等のような適当な軟こ
う基材に活性成分を分散させることによって調製できる
。軟こう基材に分散させる前に軟質液体ペトロラタムを
研和剤として利用し、コロイドミルによって化合物を微
粉砕するのが有オリである。局所用クリーム又はローシ
ョンは水中油温和の乳濁化の前に油相に化合物を分散さ
せることによってつくられる。

本明細書及び特許請求の範囲で使用される用語１単位適
量形式」は人間及び動物の患者に単一適量として適した
物理的に別個の単位のことであシ、各単位は必要な薬学
増量剤、担体又、は賦形剤と組合わせて望んでいる治療
効果をつくりだすように計算された所定量の活性材料を
含有する。本発明の新規な単位適量形式の仕様は、次の
二つのものに支配され直接に依存している。（ａ）活性
材料の独特の性質と達成しようとする特定の治療的効果
、及び（ｂ）本明細書で明らかにされたように、ヒトへ
の冶療用にこのような活性材料をコンパウンドする技術
に固有の限界。これらは本発明の特徴である。本発明に
よる適当な単位適量形式の例は、錠剤、カプセル、トロ
ーテ、坐薬、粉末パケット、ウェハース、カシェ、茶さ
じ、大さじ、点滴、アンプル、バイアル、以上の任意の
ものの別々の複数のもの、及び本明細書に記載のその他
の形式である。

フルービプロフエン又はイブプロフェン、その塩類又は
エステル類のヒトへの全身投与はへルペスＩ型又はｎ型
ウィルスの損傷を処理する有用な方法と、再発を減少さ
せる手段を提供する。局所適用は予防手段として有用で
ある。

ウィルスの再攻撃は、−次感染の病変、の−治ゆ後に起
る。再発は再感染の結果として起るのでなく、（感染性
接触なしに）偶発的に起り、ストレスのためと考えられ
る。全身投与される本発明の活性化合物は再発を軽減又
は予防する。

ヘルはスＩ又はｎ型ウィルスを処理するフル−ビプロフ
エン、その塩又はエステルの投与量は、これまで有用で
おることがわかっている症状の処置に対して知られた同
じ投与量である。概して、体重Ｋｇ当たり約０．２５〜
ないし約５．Ｏｑを一回量又は分割量で１日に投与する
か、又は分割投与量で１日当たり３００　ｒｎ９までの
成人−日量を投与する。局所塗布は約１ないし約２０％
（Ｗ／Ｗ）の薬剤濃度で行なわれる。

ヘルペス■又は「型ウィルスを処理するためのイブプロ
フェン、その塩類又はエステル類の投与量は、これまで
有用であることがわかっている症状の処置に対して知ら
れた同じ投与量でおる。概して、体重Ｋｆ当たシ約２．
５７１＋１ｉ１ないし約５０■を一回量又は分割量で投
与する。局所塗布は約１ないし約２０％　（ｗ／ｗ　）
の薬剤濃度で行なわれる。

以下の実施例は本発明の例示でおるが、限定的であるこ
とを意図していない。

実施例】　硬いゼラチンカプセル １個当だシフルービプロフエン５ｃｌりを含有する経口
用ツーピース型の硬いゼラチンカプセル１　、０００個
は、次の種類と量の成分からつくられる。

フルービプロフエン　　　　　　　　５０？乳糖　　　
　　　１００２ コーンスターチ　　　　　　　　　　２０９滑石　　　
　　　　２Ｏｆ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　２ｔフルービプ
ロ７エン（空気ミクロナイデーで微粉砕）を、他の微粉
砕成分に加え、完全に混合し、通常の方法でカプセル充
填する。

上のカプセルは１日１カプセルずつ４回の経口投与で、
ヘルペス■又は「型ウィルス感染の処置に有用である。

上の手１ｉ１ｉ１を使用して、上で使用されたフルービ
プロフエン５υりの代わりに２５９，７５９及び１００
７を使用して、５．７５及び１００ｍｙ量のフルービゾ
ロフエンを含有するカプセルが同様につくられる。

実施例２　軟いゼラチンカプセル １個当たりフルービプロフエン（空気ミクロナイザーで
微粉砕されたもの）　２５　ｍｇを含有する経口用ワン
ピース型の軟いゼラチンカプセルは、まず化合物をとう
もろこし油０．５　ｄに懸濁して材料をカプセル充填で
きるようにし、次いで上のとおりにカプセル充填するこ
とによってつくられろう上のカプセルは１日４回２カプ
セルずつの経口投与によって、ヘルペスＩ又は■型ウィ
ルスの処置に有用である。

実施例３　錠剤 １錠当たシフルービプロフエン１ｏｏ７Ｉｖを含有する
錠剤１，０００個は次の種類と量の成分からつくられる
。

微粉砕フルービプロフエン　　　　１００２乳糖　　　
　　　　７５タ コーンスターチ　　　　　　　　　　５０？ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　４？軽質液体ペトロラタム
　　　　　　　　５？フルービプロフエン（空気ミクロ
ナイザーで微粉砕したもの）を他の成分に加えて完全に
混合し、スラグ比する。スラグを１６番ふるいにかけて
砕く。

生ずる粒子を加圧して、１錠”３　ｆＣ？）フルービゾ
ロフエン１０ＣＩＩｌｉ’を含有する錠剤へ成形する。

上の錠剤は１日３回１錠ずつの経口投与によって、ヘル
ペスＩ型又は■型ウィルス感染の処置に有用である。

上の手順を使用して、上で使用されたフルービプロフエ
ン１００　ｔの代わりに、２５？及び５０　Ｆを使用し
て、２５■及び５０■量のフルービプロフエンを含有す
る錠剤が同様につくられる。

実施例４　経口懸濁液 茶さじ１杯（５１１Ｌｌ）の投与量でフルービプロフエ
ンアルミニウム塩１００■を含有する経口用水性懸濁液
１，０００ＴＬｅは、次の種類と量の成分からつくられ
る。

くえん酸　　　　　　　　　２７ 安息香酸　　　　　　　　　１を 蔗糖　　　　７００２ トラガントゴム　　　　　　　　　　５２レモン油　　
　　　　　　　　２２ 脱イオン水　　　　　　１０００　ｆ くえん酸、安息香酸、蔗糖、トラガントゴム及びレモン
油を、懸濁液８５０属の調製に十分な量の水に分散させ
る。フルービプロフエンアルミニウム塩（空気ミクロナ
イザーで微粉砕）を均一に分布されるまでシロップへか
きまぜる。Ｉ　０００−に埋め合わせるのに十分な水を
加える。

こうして得られる組成物は１日３回茶さじ１杯（５ｍｌ
　）の投与量で、ヘルペスＩ又は■型ウィルス感染の処
置に有用である。

実施例５ １１中にフルービプロフエンナトリウム［１５０■を含
有する非経口（静脈内）注射用の無菌水溶液は、次の種
類と量の成分からつくられる。

フルービプロフエンナトリウム塩　　　　　１５０■注
射用水　　　　　　　　全量で１０１００Ｏ無菌水溶液
に滅菌されたフルービプロフエンナトリウム塩を加え、
無菌容器に充填して密封する。

こうしてつくられる組成物は、１２時間毎に１！の投与
量でヘルペス■又は■型ウィルス感染の処置に有用であ
る。

実施例６　クリーム 局所用クリーム１００（ｌは次の種類と量の成分からつ
くられる。

フルービプロフエン　　　　　　　　　　　　５０　ｆ
自己乳化モノステアリン酸グリセリル　　ｊ５０２スパ
ーマ、セテ　　　　　　　　　　　　　１００ｔプロピ
レングリコール　　　　　　　　　　５０　ｆポリソル
ベート　８０５ノ メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　１ｆ脱イ
オン水　　　　　　　　　　全量で１０００　ｙモノス
テアリン酸グリセリルとスパーマセテを７０〜８０℃の
温度で一緒に溶融する。水約５００ｍ１にメチルパラベ
ンを溶解し、プロピレングリコール、ポリソルベート８
０及びフルービプロフエンヲ加工、７５〜８０℃の温度
に保持する。モノステアリン酸グリセリルとスペルマセ
チとの溶融物にメテルパラペ／混合物を絶えずかきまぜ
ながら徐々に加える。

絶えずかきまぜながら、温度が４０〜５０　℃−４で低
下するまで添加を少なくとも３０分続ける。水約５０２
に溶解されたくえん酸２．５２と二塩基性燐酸ナトリウ
ム０．２２を取シ入れることによって、最終クリームの
ｐＨを３．５ＶＣ？３整する。最後に、最終重量を１０
０ＣＩにもっていくのに十分な水を加え、調製剤が冷却
して固まるまで均質性を保つためにかきまぜる。

上の組成物は病変部に塗布することによって、ヘルペス
Ｉ又は「型の処置に有用である。予防処置は感染前の塗
布によって得られる。

実施例７　硬いゼラチンカプセル １カプセル当たりイブプロフェン１００■を含有する経
口用ツーピース型の硬いゼラチンカプセル１．０００個
は、次の種類及び量の成分からつくられる。

イブプロフェン　　　　　　　　１００２乳糖　　　　
　　１００２ コーンスターチ　　　　　　　　　２０２滑石　　　　
　　２ＯＬ？ ステアリン酸マグネシウム　　　　２ｔイブゾロフエン
（空気ミクロナイザーで微粉砕）を他の微粉砕成分に加
え、完全に混合し、通常の方法でカプセル充填する。

上のカプセルは１日４回２カプセルの経口投与でヘルペ
スＩ又は■型ウィルス感染の処置に有用である。

上の手順を使用して、上で用いられたイブプロフェン１
００　ｆの代わりに３００　ｆ、　４００９及び６００
ｔを使用して、３００　ｒｎｇ、４００■及び６００■
の量のイブプロフェンを含有するカプセルが同様につく
られる。

実施例８　　軟いゼラチンカプセル １カプセル当たりイブプロフェン（空気ミクロナイザー
で微粉砕したもの）３００〜を含有する経口用ワンピー
ス型の歌いゼラチンカプセルは、まずとおもろこし油０
，５　ＷＬｌに化合物を懸濁させて材料をカプセル充填
できる状態にしてから、上の方法でカプセルに充填する
ことによってつくられる。

上のカプセルは、１日４回２カプセルの経口投与によっ
て、ヘルペスＩ又はＩ型ウィルス感染の処置に有用であ
る。

実施例９　錠剤 １錠当たりイブプロフェン３００　ｍ９を含有する錠剤
１，０００錠は次の種類と量の成分からつくられる。

微粉砕イブプロフェア　　　　　３００２乳糖　　　　
　　７５ｇ コーンスターチ　　　　　　　　　５０？ステアリン酸
マグネシウム　　　　４９軽質液体認トロラタム　　　
　　　５ｔイブプロフエン（空気ミクロナイザーで微粉
砕されたもの）を他の成分に加え、完全に混合してスラ
グ化する。スラグを工６番ふるいにかけて砕く。

生ずる粒剤を加圧し、１錠自たシイププロ７エン３００
■を含有する錠剤へ成形する。

上の錠剤は１日４回１錠又は２錠の経口投与によって、
ヘルペス■又は■型ウィルス感染の処置に有用である。

上の手順を使用して、上で用いられたイブプロフェン３
００　ｆｔ’の代わりに４０Ｏｆと６００９を使用して
、４００′Ｉｎｇ及び６００〜の景のイブプロフェンを
含有する錠剤が同様につくられる。

実施例１０　　経口懸濁液 茶さじ一杯（５ｍｌ　）にイブプロフェンアルミニウム
塩１００■を含有する経口用水性懸濁液１．０００ｍ１
は、次の種類と量の成分からつくられる。

微粉砕イブプロフェンアルミニウム塩　　２Ｏｆくえん
酸　　　　　　　　　　　　２２安息香酸　　　　　　
　　　　　１ｆ 蔗糖　　　　　７００ｆ トラガカントゴム　　　　　　　　　　　　　５ｆレモ
ン油　　　　　　　　　　　２２ 脱イオン水　　　　　　　　１０００　ｒくえん酸、安
息香酸、蔗糖、トンガカントゴム及びレモン油を懸濁液
８５０威の調整に十分な水に分散させる。イブプロフェ
ンアルミニウム塩（空気ミクロナイサ゛−で微粉砕され
たもの）を均一分布されるまでシロップへ混ぜ込む。全
量ｉ４０００ｍｉとするのに十分な水を加える。

こうしてつくられる組成物は１日４回大さじ１杯（１５
ｒｒＬｌ）の投与量で、ヘルペスＩ又は■型ウィルス感
染の処置に有用である。

実施例１１ １１中にイブプロフェンナトリウム塩３５０■を含有す
る非経口（静脈内）注射用の無菌水浴液は、次の種類及
び電の成分からつくられる。

イブプロフェンナトリウム塩　　　　　　３５０■注射
用水　　　　　　　全量で１０００祷無菌溶液に滅菌さ
れたイブプロフェンナトリウム塩を加え、無菌容器へ充
填して密封する。

こうしてつくられる・組成物は、８時間毎に１１の投与
量で、ヘルペスＴ又はＵ型ウィルス感染の処置に有用で
ある。

実施例１２　　クリーム 局所用クリーム１０００ｆは次の種類と量の成分からつ
くられる。

インプロフェン　　　　　　　　　　　　　　５０７自
己乳化モノステアリン酸グリセリル　　　１５０？スパ
ーマセテ　　　　　　　　　　　　　　１００？プロピ
レングリコール　　　　　　　　　　　５０２ポリソル
ベート８０　　　　　　　　　　　　　　　５　　ｆｌ
　ｆｋ′’ｙ　４ｙ　　　　　　　　　　　１イ脱イオ
ン水　　　　　　　　　　　全景で１００Ｏｆモノステ
アリン酸グリセリルとスパーマセテを７０〜８０℃の温
度で一緒に溶融する。メテルパラペ〜８０℃の温度を保
つ。テガシット及びスパーマセテの溶融物へメチルパラ
ベン混合物を絶えずかきまぜながら徐々に加える。温度
が４０　、＝　４５℃に低下するまで絶えずかきまぜな
がら添加を少なくとも加分続ける。水約５０？中に溶解
されたくえん酸２．５２と二塩基性燐酸ナトリウム０２
１を取り込むことによって、最終的クリームのｐＨを３
．５に調整する１最後に、最終重量を１ｏｏｏ　ｔとす
るのに十分な水を加え、調製剤が冷却して固まる壕で均
質性を保つためにかきまぜる。

上の組成物は、病変部に塗布することに−よって、ヘル
ペスＩ又は■型ウィルス感染の処置に有用である。予防
的処置は、恭０の前に塗布することで得られる。

実施例１３ 実施例１〜１２０手順に従い、実施例の化合物の代わり
に同じモル量のエステル、例えばメチル、エチル、イン
プロピル、オクチルエステル、又は塩、例えばナトリウ
ム、カリウム、アンモニウム塩を使用して、組成物類が
同じくつくられる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ヘルペスＩ型又は■型の予防又は治療上の処置に使
   われる異性体型又は薬理学的に受は入れられる塩を含め
   たｐ−インブチルヒドロアトロバ酸、３−フルオロ−４
   −フエーニルヒドロアトロノソ酸又はこれらの１〜８個
   の炭素原子のアルキルエステルからなる群から運ばれる
   化合物。 ２、化合物がｐ−インブチルヒドロアトロバ酸である、
   特許請求の範囲第１項の化合物。 ３、　　化合物が３−フルオロ−４−フェニルヒドロア
   トロ・ξ酸である、特許請求の範囲第１項の化合物。