JPS58134024A - フルルビプロフエンあるいはイブプロフエンからなる骨髄性白血病用化学療法剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は公知の化合物類の新規用どに関する。

フルルビプロフェン（３−フルオロ−４−フェニルヒド
ロアトロバ酸）またはイブプロフェン（ｐ−インブチル
ヒドロアトロパ酸）、あるいはこれらの薬理−学的に受
容される塩またはエステルは、急性または慢性骨髄性白
血病に罹患した成人および小児へ投与される。この場合
上記成人および小児は単独あるいは複数の細胞毒素薬を
利用した化学療法剤で治療される。フルルビプロフェン
またはイブプロフェンと化学療法剤類は、異った日時に
投与される。

非リンパ球性白血病である骨髄性白血病は、急性および
慢性に分類され、成人および小児に発病する。種々の治
療養生法が化学療法として細胞毒素薬類を用いて活用さ
れている。

これら細胞毒素薬類は、例えばブスルファン、クロラン
メチル、６−メルカプトプリン、ビンクリ　′スチン、
ト′キソオ〃ビチン、シタラビン、メトトレゼートおよ
び５−アザシチジンである。例えばＷｅｉｎｓｔｅｉｎ
らがＮｏｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊ、　Ｍｅｄ、第３０３
巻第９号、１９８０年８月２８日発行、頁４７３−４７
８（成人寸・；よび小児の急性骨髄性白血病の治療と題
して［：；ｊ示したように、前記細胞毒素薬は種々の順
で組合せて使用されている。単独の細胞毒素薬を用いた
投薬治療法は、Ｃａｎｃθｒ第４７巻第７号１９８１年
４月１日発行、頁１７３９−１７４２およびＡｍｐ、　
Ｉｎｔｏｒｎａｌ　Ｍｅｄ、第８５巻１９７６年龜２６
７−２４５で開示されたごとくに利用されている。

非ステロイドゝ性抗炎庁薬（ＮＳＡＩＤ）、イノプロフ
ェンは、関節のりウマチ性および退化性病変、さらには
、血小板の付着性減少に対し使用されている。

本発明の活性化合物類はフルルビプロフェン（３−フル
オロ−４−フェニルヒトゝロアトロパ酸）あるいは、イ
ブプロフェン（ｐ−イソブチルヒト８０アトロバ酸）さ
らにはそれらの炭素原子数１−８個からなるアルキルエ
ステル類、異性体類あるいは薬理学的に受容される一ノ
ーである。

本エステル類は、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、インブチル、第三級ブチル、ペンチルお
よびオクチルエステノン類でありうる。

薬理学的に受容される塩類は、例えばアリカリ金属、ア
ルカリ土類およびアンモニウム塩類でありうる、 本発明の組成物は、好ましくは適当量の活性成分を含む
錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、座剤、滅菌注
射液または懸濁剤、滅菌経口液または懸濁剤および類似
剤形のごとき単位投与剤形で人間および動物へ全身投与
される。

経口投与では、固型あるいは液体単位投与剤形が調製し
うる。

散剤は、活性成分を適当な大きさに粉砕し同様に粉砕し
た希釈剤と混合することで非常に簡単に調製される。本
希釈剤は、乳糖あるいはデンプンのような食用炭化水素
物でありうる。好都合には甘味剤あるいは糖６”−香味
油と同様に添加される。

カプセル剤は、□・本明細書で後述するように粉末混合
物を調製し、かつ成型したゼラチン鞘へ充填し調製され
る。好都合には、充填操作の補助薬として、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよ
び類似物のごとき滑沢剤が充Ｊｉｉ操作の前に粉末混合
物へ添加される。

軟カプセル剤は、豪容される植物油、流動パラフィンあ
るいはその他の不活性油またはトリグリセリドと活性成
分の混合物を機械的にカプセル化し調・ＩＩ“（される
。

錠剤は、粉末混合物の調製、顆粒化またはスラッジ化、
滑沢剤添加さらに錠剤に加圧成型することで調製される
。本粉末混合物は、適当に粉砕された活＋／１成分とデ
ンプン、乳糖、カオリン、リン酸二カルシウムおよび類
似物のような希釈剤あるいはＪ、（削とを混合し調製さ
れる。本粉末混合物は、コーンシロップ、セラチン液、
メチルセルロース液あるいはアラビアゴム漿のような結
合剤と共に湿潤されさらにスクリーンを押し通すことで
顆粒化されうる。顆粒化の別法として、本粉末混合物は
、スラップ化されうる、すなわち打錠機によって不完全
な錠剤をつくりそれを断片（スラップ）に粉砕する。本
スラッグは、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクあ
るいは鉱油を爵加することで錠剤成型杵への付着防止の
ためすべり良くされうる。ここですべり良くされた混合
物はその後錠剤へ圧縮成型される。

好都合には、本錠剤は、シェラツクによる密封または腸
溶剤皮からなる保護剤皮、糖およびメチルセルロース剤
皮、さらにはカルナウバワックスによる光沢剤皮を施し
うる。

シロップ剤、エリキシル剤および懸濁剤のような経口投
与剤における液状の単位投与剤形は前もって決定した投
与量の活性成分を茶さじ１杯分の組成物に含有するよう
調製すべきである。本水溶性剤形類は、糖、香味剤類お
よび防腐剤類と共にシロップを生ずるべく水溶性賦形剤
へ溶解されるべきである。エリキシル剤は、香味剤と適
当な甘味剤類とともに液状アルコール性賦形剤とを用い
て調製される。懸濁剤類はアラビアゴム、トラガント、
メチルセルロースおよび類似物のような懸濁剤の補助の
もとに適当な賦形剤と不溶性剤形類をつくることで調製
しうる。

非経口投与のための液状単位投与剤形は活性成分お、ｌ
：び好ましくは水である滅菌賦形剤を用いて調製されろ
。使用する細形および濃度に依存して活性ＩＪｋ分は賦
形剤に懸濁するか溶解されうる。溶液の調製に際して、
水溶性活性成分は、注射用蒸留水に溶解され、適当なバ
イアルあるいはアンプルに光埴前に沖過滅菌されうる。

好都合には、局１９ｉ麻酔薬、Ｉｆ／ノに剤および緩衝
剤類のような補助薬が賦ＩＦ／、削に溶解されうる。非
経口用懸濁剤は、活ｆ１成分を溶解する代りに賦形剤に
懸濁することさらに滅菌操作な沖過できないという以外
本実上回トｐのドｖ′・作で調製される。該活性成分は
、滅菌賦形’＋１１に料濁する前にエチレンオキシドに
被爆することで滅菌されうる。好都合には、界面活性剤
あるいは湿潤削を活性成分の均一な＠濁を促進するため
組成物に含有させることができる。

本特許明細書および特許請求の範囲で使用した用梧”単
位投与剤形”は、ｆ、、、　）および動物を対象として
単位剤形として適合干るような物理的に別個な中位を意
味するが、この場合各単位は、必要とされる製剤上の希
釈剤、担体あるいは賦形剤とともに所望した治療効果を
得るべく計算された活性成分の予測量を含む。本発明の
新規単位投与剤形の仕様は、本明細書に開示されたまう
なａ）活性物質の独得な特性および成就すべき独得の治
療効果ならびにｂ）ヒトでの治療用途に対する活性物質
の製剤化にともなう固有の制限、などによって変化する
。本発明に合致した適切な単位投与剤形の例は、不明細
井で記述したような錠剤、カプセル、小錠剤、生薬、粉
末小包、オブラート、カシュー、茶さじ１杯分大さじ１
杯分、点滴用ピはシト１杯分、アンプル、バイアル、前
記細形の何れとも異なる複合形およびその他の細形であ
る。

成人および小児の急性あるいは慢性骨髄性白血病に対す
るフルルビプロフェンあるいはイブプロフェン、これら
の塩類あるいはエステル類の全身投与は、完全緩解、緩
解時間の延長、あるいは、骨髄、前細胞またｂ７．疼膚
細胞の非ガン性細胞に対１ する毒性の減少を誘導促進するような方法を提供する。

本発明に基いた急性または慢性骨髄性白血病治療に対ス
るフルルビプロフェン、その塩類またはエステル類の投
与量は、有効であることが既知の条件での投与量と同量
である。通常、体重Ｉ　Ｋｑ当り約２５■から５■が１
回あるいは分割し′Ｃ毎日投与される。

細胞ｉ１１素薬単独（例えば５−アザシチジン）を用い
ｔ二、ｆ、、性骨髄性白血病の緩解誘導に対し、フルル
ビノロフェンは、１〜２Ｆ１間投与された後ろ時間をオ
、５いて細胞毒毒薬が弔独で１２時間投与される。この
後、１８時間の薬物未投与期間をおいて別のフルルビプ
ロフェンおよび細胞毒毒薬の投与サイクルが続けられる
。投与する薬物のサイクル数はＩ−述の１８時間の薬物
未投与期間で一骨髄状態を評価し決定される。完全緩解
が生じた時点で、フルルビプロフェンを１日２００〜の
投与量で細胞毒毒薬の投与を再開する２日前まで毎日投
与する。

複数の細胞毒毒薬による治療法に伴った緩解誘導に用い
た場合のフルルビプロフェンは、細胞ｍ毒薬坊を投与し
た日よりもむしろ間欠的な日程によって投与される。フ
ルルビプロフェンは１日３００■（成人の平均量）で６
日間投与されその後１日の薬物未投与期間を置いて細胞
毒素薬類による化学療法が開始される。緩解が獲得でき
細胞毒素薬類が投与停止された時点で、フルルビプロフ
ェンは、化学療法を擁護すべく用いる細胞毒素薬類の投
与再開２日前まで１日２００ｖ（成人の平均￥＃）の割
合で毎日投与される。

本発明に基いた急性または慢性骨髄性白血病治療に対す
るイブプロフェン、その塩類またはエステル類の投与量
は有効であることが既知の条件での投与量と同量である
。通潜体重Ｉ　ＫＬ！当り約２５■から５０ｍｇが１回
あるいは分割して毎日投与される。小児に対しては約３
０ＷＡｑが用いられる。

細胞毒毒薬単独（例えば、５−アザシチジ／）を用いた
急性骨髄性白血病の緩解誘導に対し、イブプロフェンは
１−２日間投与された後、６時間をおいて細胞毒毒薬が
単独で１２時間投与される。

この後１８時間の薬物未投与期間をおいて次のイブプロ
フェンおよび細胞毒毒薬の投与サイクルが続けられる。

投与する薬物のサイクル数は、上述の１８時間の薬物未
投与期間内で骨髄状態を評価し決定される。完全緩解が
生じた時点で、イブプロフェンは１日２０００ｍｙの投
与量で細胞毒毒薬の投与を再開する２日前まで毎日投与
される。

複数の細胞毒毒薬による治療法に伴った緩解誘導に用い
た場合のイブプロフェンは、細胞毒素薬類を投すした日
よりもむしろ間欠的な日程で投与される。イブプロフェ
ンは、１日２４００■（成人の平均′ｉ４′）で６日間
投与され、その後１日の空白期間をおいて細胞毒素薬類
による化学療法が開始される。緩解が獲得でき、細胞毒
素薬類が投与停市さＪまた時点で、イブプロフェンは、
化学療法を擁護オペく用いる細胞ｍ毒薬類の投与再開２
日前まで１１１１６００＋ｖ　（成人の平均所）の割合
で毎日投与される。

本疾１７の進行状況、す□赴わち疾病の鑑別、緩解の誘
導、緩解の状態およびゝ再発は骨髄の生検によって追岬
が判定される。

以下の実施例において本発明を例証するが、それによっ
て本発明を制限するものではない。

実施例　１．硬ゼラチンカプセル 各カプセルが１００■のフルルビプロフェンを含有する
経口投与用の２分割硬ゼラチンカプセル１０００個は以
下の成分と轍により調製される：フルルビプロフェン　
　　　１１０３ｆ乳糖　　　　　１１００ｆ コーンスターチ　　　　　　　２０２ｍタルク　　　　
　　２０ｆｍ ステアリン酸マグネシウム　　　２ｆｍフルルビプロフ
ェン（空気粉砕機で微細に粉砕された）は、同様に微粉
末化された他成分に添加され、十分に混合された後通常
の方法でカプセルへ充填される。前述のカプセル剤は、
１回１カプセル、１日３回、２日間の投与後、６時間の
末投薬期間をおぎ、らいで１２時間の細胞毒毒薬の単独
投与を、さらＷｉ′１８時間の末投薬期間をおくこ、′
：・：：、； とで成人の急性骨髄性白血病の緩解誘導に有効である。

前述の投薬サイクルは完全緩解が生じるまで繰返される
。

前記操作な利用し、フルルビプロフェン１ｏ。

２５および５０■を含有するカプセルカー１フルルビプ
ロフエンの使用ｔ１００Ｐｍの代りに１０．２５および
５０２ｍを用いることで同様に調製される。

実施例　２．軟ゼラチンカプセル 各カプセルが１００■のフルルビプロフェン（空気粉砕
機で微細に粉砕されたもの）を含有する経［１投与用の
一体型軟ゼラチンカプセルは、最初に化合物をカプセル
化し易くするため０．５　ｍｌのコーン油に懸濁しその
後上記操作法にてカプセル化することで調製される。

前ｉ・ｋのカプセル剤は実施例１の投与方法によって成
人の急性骨髄性白血病治療に使用される。

実施例　３　錠剤 各ｉ６゛が１００ｍ９のフルルビプロフェンを含有する
錠ｆｉｌｌの１０００錠は、以下の成分および晴により
４周製さ才する　： フルルビプロフェン　　゛１１００ｆ 乳糖　　　　７５２ｍ コーンスターチ　　　　　５０ｆｒｒ＋’ステアリン酸
マグネシウム　　　４ｆｍ流動パラフィン　　　　　　
　　５ｆｍフルルビプロフェン（空気粉砕機で微細に粉
砕された）を他の成分へ添加後、十分に混和し史にスラ
ッグ化する。本スラッグは１６号ネクリーンを押し通す
ことで細末化される。その後生じた顆粒を錠剤に加圧成
型すると、各錠剤は１００■のフルルビプロフエンヲ含
有スル。

前述の錠剤は、１錠な６時間毎に１８時間経口投与し、
６時間の薬物未投与期間後５−アザシチジンを非経口的
に１２時間を要し投与することで急性骨髄性白血病の緩
解誘導に使用される。この後、１８時間の薬物未投与期
間を次のフルルビプロフェンおよび５−アザシチジンの
投与サイクルまで続ける。投与する薬物のサイクル数は
、１８時間の薬物未投与期間内に骨髄状態から決定され
る。完全緩解が生じた時点でフルルビプロフェンは、１
日２００■の投与量で化学療法を擁護すべく用いる細胞
毒毒薬の投与再開２日前まで毎日投与される。

実施例　４．経口懸濁剤 茶さじ１杯分（５ｍ／）の投与量が１００〜のフルルビ
プロフェンアルミニウム塩を含有する経口用水性懸濁液
１０００　ｍｌは以下の成分と量により調製されろ： 微粉末フルルビプロフェン・　　２０ｙｍアルミニウム
ｔｎ クエン酸　　　　　　　　　　　　２ｒｍ安息香酸　　
　　　　　　　　　１ｓ’ｍ／ヨ糖　　　　　　　　　
　　　　７００ｒｍｌ・ラガント　　　　　　　　　　
　５ｒｍレモン油　　　　　　　　　　　　２１ｍ脱イ
オン水、適量　　全量１０００＋＋＋７！クエン酸、安
息香酸、ショ糖、トラガントおよびレモン油を十分量の
水に分散させ８５０ｒｎ１．の懸・蜀液をｉ、賢りする
。フルルビプ、、クフエン・アルミニウム１：、、；　
（空気粉砕機で微細にセ砕）を上記ごロツプヘ加先均−
に分散するまで攪拌する。十分量の水を添加し全量を１
０００ｍ／とする。

μｍ調製された経口用ｆｉｌｌ　、ＱＺ物は茶さ、じ１
杯分を１日２回投与することで緩解を維持するに有効で
ある。

実施例　５゜ フルルビプロフエ／・ナトリウム塩１５０■を　　゛含
有する非経口（静注）投与用の滅菌水溶液６０〇−は、
以下の成分および量で調製される：フルルビプロフェン
・ナトリウム塩　　１５０ｍｇ注射用蒸留水、適量　　
　　　全駿ｓｏｏｍｚＭ菌蒸留水に滅菌フルルビプロフ
ェンナトリウム塩を添加し、さらに滅菌済密封容器へ充
填する。

以上調製した組成物は小児骨髄性白血病に対し３ＱＱｍ
ｊ！を１２時間毎に２日間投与し、さらに６時間の薬物
未投与期間につづいて５−アザシチジンによる緩解を誘
導する治療法において有用である。

緩解が誘導された時嵩で、フルルビプロフェンは、緩解
を維持すべく毎日経口的に投与される。

実施例　６．硬セラチンカプセル 各カプセルが１００ｑ′のフルルビプロフェンを含有す
る経口投与用の２分割硬ゼラチンカプセル１０００個は
以下の成分と量により調製される：フルルビプロフエン
　　　　　１［）Ｏｒｍ乳糖　　　　　１００９ｍ コーンスターチ　　　　　　　　２０２ｍタルク　　　
　　　　２０２ｍ ステアリン酸マグネシウム　　　　２２ｍフ・ルルビプ
ロフエン（空気粉砕機で微細に粉砕された）は、同様に
微粉末化された他成分に添加され、十分に混合された後
通常の方法でカプセルへ充填される。

前述のカプセル剤は、細胞毒素薬類による治療終了時す
なわち血小板数が１００．０００／　ｃｍｍ、まで回復
した時点で２００■／日の投与量で投与を開始し細胞毒
素薬類での治療を再開する２日前まで投与を続ける治療
法における成分の慢性骨髄性白血病の緩解維持に使用さ
れる。

前記操作’ｐｔ用い、フルルビプロフェン１０．．２５
および５０１ｎｇを含有するカプセルがフルルノルフェ
ン使用量１０（１ｍの代りに１０，２５．および５０ｆ
ｍを用いることで同様に調製される。

実施例　Ｚ　軟ゼラチンカプセル 各カプセルが１００ｍｑのフルルビプロフェン（完全粉
砕機で微細に粉砕された）を含有する経口投与用の一体
型軟ゼラチンカプセルは、最初に化合物をカプセル化し
易くするため０．５−のコーン油に懸濁し、その後上記
操作法にてカプセル化し調製される。

前述のカプセル剤は細胞毒素薬類による治療終了時すな
わち血小板数が１０　［１，０００／　ｃｍｍ、まで回
復した時点で２００／ＩＩｇ／日の投与量で投与を開始
し細胞毒素薬類での治療を再開する２日前まで投与を続
ける治療法における慢性骨髄性白血病の緩解維持に使用
される。

実、１例　８６錠剤 各錠がフルルビプロフェン１００”ｇを含有する錠剤の
１０００錠は以下の成分および量により調製される： フルルビプロフェン　　　　　１１００ｆ乳糖　　　　
　　７５２ｍ コーンスターチ　　　　　　　　５０２ｍステアリン・
唆マグネシウム　　　　４９ｍ流動パラフィン　　　　
　　　　５ｙｍフルルビプロフェン（空気粉砕機で微細
に粉砕された）を他成分へ添加後、十分に混和し、つい
でスラッグ化する。本スラッグは１６号スクリーンを押
し通すことで細末化される。その後生じた顆粒を錠剤に
加圧成型すると、各錠剤は１００＋ｙｗのフルルビプロ
フェンを含有スル。

前述の錠剤は、細胞毒素薬類による治療終了時すなわち
血小板数が１００，０００／ｃｍｍ、まで回復した時点
で２００■／日の投与量で投与を開始し細胞毒素薬類で
の治療を再開する２日前まで投与を続ける治療法におけ
る慢性骨髄性白血病の緩解維持に使用される。

実施例　９　経口懸濁剤 茶さじ１杯分（５−）の投与量がフルルビプロフェン・
ナトリウム塩１００■を含有する経口用水性懸濁液は以
下の成金と量により調製される：微粉末フルルビプロフ
ェン・　　２０２ｍナトリウム塩□ クエン酸　　　　　　　　　　　　２９ｍ安息香酸　　
　　　　　　　　　　１ｆｍショ糖　　　　　　　　　
７００９ｍ トラガント　　　　　　　　　５ｆｍ レモン油　　　　　　　　　　２ｆｍ 脱イオン水、　適量　全量１０００ｄ クエン酸、安息香酸、ショ糖、トラガントおよびレモン
油を十分量の水に分散させ８５０−の懸濁液を調製する
。フルルビプロフェン・ナトリウム塩（空気粉砕機で微
細に粉砕された）を上記７０ツブへ加え均一に分散する
まで攪拌する。ついで十分量の水を添加し全量を１ｏｏ
ｏ−とする。

以上調製された経口用組成物は、茶さじ１杯分を１日２
回投与することで緩解を維持するに有効である。

実施例　１０゜ フルルビプロフェン・ナトリウム塩１ｏｏ〜を１：； 含有する非経口・（静注）投与用の滅菌水溶液５００ゴ
は以下の成４′□□１鉛よび量で調製される：フルルビ
プロプエン・ナトリウム塩　　１００〜注射用蒸留水、
適量　　　　全量　５００ｍ／滅菌蒸留水に滅菌フルル
ビプロフェン・ナトリウム塩を添加し、さらに滅菌済密
封容器へ充填する。

以上調製した組成物は小児骨髄性白血病に対し５００−
を１２時間毎に６日間投与し、さらに１日の薬物無投与
期間につづいて細胞毒素薬による緩解を誘導する治療法
において有用である。緩解が誘導された時点で、フルル
ビプロフェンは１日１回１００−２００■／日の投与量
で化学療法を擁護すべく用いる細胞毒素薬の投与再開２
日前まで緩解の維持すべく投与される。

実施例　１１．硬ゼラチンカプセル 各カプセルが６００ｑのイブプロフェンを含有する経口
投与用の２分割硬ゼラチンカプセル１０００個は、以下
の成分と量により調製される：イブプロフエン　　　　
　　　６００９ｍ乳糖　　　　　ｉｏｏｔｍ コーンスターチ　　　　　　　　２０２ｍタルク　　　
　　　　　　　　２０　ｆｍステアリン酸マグネシウム
　　　２ｔｍイゾプロフエン（空気粉砕機で微細に粉砕
された）は、同様に微粉末化された他成分に添加され十
分混合された後に通常の方法でカプセルへ充填される。

前述のカプセル剤は１カプセルずつ１日６回、２日間の
投与後、６時間の末投薬期間を置き、ついで１２時間の
細胞毒素薬の単独投与、さ゛らには１８時間の末投薬期
間を置くことでの成人、急性骨髄性白血病の緩解誘導に
有効である。前述の投薬サイクルは完全緩解が生じるま
で繰返される。

前記操作と利用し、イブプロフェン１００，２００およ
び４００■を含有するカプセルがイブプロフェンの使用
量６００ｆｍの代りに１００，２００および４’００ｆ
ｍを用いることで同様調製される。

実施例　１２．軟ゼラチンカプセル 各カプセルが６００■のイブプロフェン（空気粉砕機で
微細に粉砕されたもの）を含有する経口投与用の一体型
軟ゼラチンカプセルは最初、化合物をカプセル化しやす
くするため１−のコーン油に懸濁しその後上記操作法に
てカプセル化することで調製される。

前述のカプセル剤は、実施例１の投与法によって成人の
急性骨髄性白血病治療に使用される。

実施例　１３１錠剤 各錠が４００■のイブプロフェンを含有する錠剤の１０
００錠は以下の成分および量により調製される： イブプロフェン　　　　　　４００９ｍ乳糖　　　　　
７５１ｍ コーンスターチ　　　　　　　５０２ｍステアリン酸マ
グネシウム　　　４ｆｍ流動パラフィン　　　　　　　
５ｆｍ イフブロフエン（空気粉砕機で微細に粉砕された）を他
の成分へ添加後十分に混和しさらにスラッグ化する。本
スラッグは、１６号スクリーンを押し；）１１すことで
細末化される計その後生じた顆粒を綻削に加圧成型する
と、各錠剤は４００■のイブプロフェンを含有する。　
′□ＩＩ。

前述の錠剤は、２錠を６時間毎に１８時間経口投与し、
６時間の薬物未投与期間後に５−アザシチジンを非経口
的に１２時間を要して・投与することで急性骨髄性白血
病の緩解誘導に使用される。

この後１８時間の薬物未投与期間を次のイブプロフェン
および５−アザシチジンの投与サイクルまで続ける。投
与する薬物のサイクル数は１８時間の薬物未投与期間内
に骨髄状態から決定される。

完全緩解が生じた時点でイブプロフェンは１日２０００
■の投与量で化学療法を擁護すべく用いる細胞毒毒薬の
投与２日前まで毎日投与される。

実施例　１４．経口懸濁剤 茶さじ１杯分（５ｒｎｔ）の投与量が２００■のイブプ
ロフェン・アルミニウム塩を含有する経口用水性懸濁剤
１０００−は以下の成分と量により調製される： 微粉末イブプロフェン・アルミニウム塩　４０２ｍクエ
ン酸　　　　　　　　　　　　　　　２ｆｍ安息香酸　
　　　′　　　　　　　　　　　１２ｍ・ショ糖　　　
　□□′：□　　　　　　　　　７０　Ｑ　Ｓ’ｍトラ
ガント　　　　　　　　　　　　　　　５ｆｍレモン油
　　　　　　　　　　　　　　　　２ｆｍ税イオン水、
適量　　　　全量　　１０００　ｍｅクエン酸、安息香
酸、ショ糖、トラガントおよびレモン油を十分量の水に
分散させて８５０−の懸濁液を調製する。イブプロフェ
ン・アルミニウム塩（空気粉砕機で微細に粉砕された）
を上記シロップへ加えて均一に分散するまで攪拌する。

十分量の水を添加し全量を１０００　ＩＩＩｅとする。

以上調製された経口用組成物は茶さじ４杯分を１日２回
投与することで緩解を維持するのに有効である。

実施例　１５゜ イブプロフェン・ナトリウム塩１Ｆを含有する非経ｃ１
（静注）投与用の滅菌水溶液３００−は以下の成分およ
び量で調製される： イブプロフエ／・ナトリウム塩　　１９ｍ注射用蒸留水
、適量　　　全量３００．を滅菌蒸留水に、滅菌イブプ
ロフェ／・ナトリウム塩を添加し、さらに滅菌済ｑ密封
容器へ充填する。

以上調製した組成物は小児骨髄性白血病に対し３００、
ｍｌ！を１２時間毎に２日間投与しさらに６時間の薬物
未投与期間につづいて５−アザシチジンによる緩解を誘
導する治療法において有用である。

緩解が誘導された時点でイブプロフエ／は緩解を維持す
べく毎日経口的に投与される。

実施例１６．　　硬ゼラチンカプセル 各カプセルが４００■のイブプロフェンを含有する経口
投与用の２分割硬ゼラチンカプセル１°０００個は以下
の成分および量により調製される：イブプロフェン　　
　　　４００９ｍ 乳糖　　　　１００９ｍ コーンスターチ　　　　　　　２０２ｍタルク　　　　
　　２０２ｍ ステアリン酸マグネシウム　　　２２ｍイブプロフェン
（空気粉砕機で微細に粉砕された）は、同様に微粉末化
された他成分に添加され十分に混合された後通常の方法
でカプセルへ充填される。

前述のカプセル剤は、細胞毒素薬類による治療終了時す
なわち血小板数が１００．０００／ｃｍｍ、まで回復し
た時点で１６００＋＋ｖ／日の投与量で投与を開始し、
細胞毒素薬類での治療を再開する２日前まで投与を続け
る治療法における成人の慢性骨髄性白血病の緩解維持に
使用される。

前記操作を用いてイブプロフェン５０．１０［）、およ
び２００〜を含有するカプセルがイズプｏ７エン使用量
４００１ｍの代りに５．０．１００および２００２ｍを
用いることで同様に調製される。

実施ｆａｌｌ　　１７．　　　軟ゼラチンカプセル各カ
プセルが１ｏｏ■のイブプロフェン（空気粉砕機で微細
に粉砕されたもの）を含有する経口投与用の一体型軟ゼ
ラチンカプセルは、最初に化合物をカプセル化し易くす
るため０．５−のコーン油に懸濁しその後上記操作法に
てカプセル化し調製される。

前述のカプセル剤は、細胞毒素薬類による治療終了時す
なわち血小板数がＩ　Ｄ　Ｏ，ＯＤ　Ｏ／ｃｍｍ・まで
回復した時点で１６００〜く日の投与量で投与を開始し
細胞毒素薬類での治療を再開する２日前まで投／ｊを続
ける治療法における慢性骨髄性白血病の緩解維持に使用
される。

実施例　１８０錠剤 各錠がイブプロフェン４００■を含有する錠剤の１００
０錠は以下の成分および喰により調製される： イブプロフエ７　　　　　４００　ｆｍ乳糖　　　　　
７５２ｍ コーンスターチ　　　　　　　　５０２ｍステアリン酸
マグネシウム　　　　４ｒｍ流動パラフィン　　　　　
　　　５９ｍイブプロフェン（空気粉砕機で微細に粉砕
された）を他成分へ添加後、十分に混和しついでスラッ
グ化する。本スラッグは１６号スクリーンを押し通すこ
とで細末化される。この後生じた顆粒を錠剤に加圧成型
すると各錠剤は４００〜のイブプロフェンを含有する。

前述の錠剤は、１′−胞毒素薬類による治療終了時すな
わち血小板が）□：□ｉ、　Ｄ　Ｏ，ＯＤ　Ｏ／　ｃｍ
ｍ、まで回復した時■、。

点で１６００ｖ／日の投与量で投与を開始し、細胞毒素
薬類での治療を再開する２日前まで投与を続ける治療法
における慢性骨髄性白血病の緩解維持にイ史月１される
。

実施例　１９　経口懸濁剤 茶さじ１杯分（５ｍｊりの投与量がイブプロフェン・す
）　ＩＪウム塩２００〜を含有する経口用水性懸・濁液
は以下の成すと量により調製される：微粉末イブプロフ
ェン・　　　４０ｒｍナトリウム塩 クエン酸　　　　　　　　　　　　２ｆｍ安息香酸　　
　　　　　　　　　１ｆｍシヨ糖　　　　　　　　　　
７０　Ｑ　９ｍトラガント　　　　　　　　　　　５ｆ
ｍレモン油　　　　　　　　　　　２９ｍ脱イオン水、
適量　　全量１０００ｙ クエン酸、安息香酸、ショ糖、トラガントおよびレモン
油を十分量の水に分散させ８５０−の懸濁液を調製する
。イノプロフェン・ナトリウム塩（空気粉砕機で微細に
粉砕された）を上記シロップへ加え均一に分散するまで
撹拌する。ついで十分量の水を添、加し全量をｉ、　ｏ
　ｏ　ｏ−とする。

以−］二、Ａ製された経口用組成物は茶さ、じ４杯分を
１日２回投与することで緩解を維持するに有効である。

実施例　２０゜ イブプロフェン・ナトリウム塩１　ｆｍを含有する非経
口（静注）投与用の滅菌水溶液ろＯＯ−は以下の成分お
よび量で調製される： イブプロフエン・ナトリウム塩　　１ｆｍ注射用蒸留水
、適量　　　余端　１ｏｏｏｙ滅菌蒸留水に滅菌イブプ
ロフェン・ナトリウム塩を添加し、さらに滅菌済密封容
器へ充填する。

以上調製した組成物は小児骨髄性白血病に対し６００−
を１２時間毎に３日間投与しさらに１日の薬物未投与期
間につづいて細胞毒素薬による緩解を誘導する治療法に
おいて有効である。緩解が誘導された時点でイブブロフ
エ／は、１日１回６００ｒｎｇ／日の投与量で化学療法
を擁護すべく用いる細胞毒素薬の投与再開の２日前まで
緩解を維持すべく投与される。

実施例　２１゜ 実施例１から２０の製造法に従い、実施例中の化合物と
等量の例えばメチル、エチル、イソプロピル、オクチル
エステルあるいはナトリウム、カリウム、アンモニウム
塩を用いて同様に組成物類は調製される。

（外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　−一ないし複数の細％ｌ　毒素薬で治療されるよ
   う計画されたヒトの急性ないし慢性骨髄性白血病の初明
   薬であって、前記初期薬の活性成分は３−フルオ・−４
   −フエ＝尤ヒト・アト・’酸マタハｐ−イソブチルヒト
   ９０アトロバ酸、あるいは、これらの炭素原子数１〜８
   個からなるアルキルエステルまたは薬理学的に受容され
   る塩である。 ２−　　前記活性成分は、６−フルオロ−４−フェニル
   ヒドロアトロバ酸である特許請求の範囲第１項Ｅ１シ載
   の初期薬。 ３　前記活性成分は、ｐ−インブチルヒドロアトロ・′
   ・′酸である特許請求の範囲第１項記載の初期薬。