JPH0257058B2 - - Google Patents
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Description
本発明は次式
(式中、Amは陽イオンの形で存在して、総
計m+nの四級アンモニウム基を有し、かつ、主
構造単位として次式 の原子団を有する強塩基性のスチレン−ジビニル
ベンゼン共重合体を表わし;Xは次式 の陰イオンとは異なる酸の陰イオンを表わし;m
およびnはこの共重合体の全イオン容量を表わ
し;かつ、その分子量は大体107〜109に及ぶ。) で示される樹脂酸塩、その製法、およびこの樹脂
酸を含む鎮痛消炎剤組成物に関するものである。 ()式の樹脂酸塩中に活性成分として含まれ
ているo−(2,6−ジクロロアニリノ)フエニ
ル酢酸(Dichlofenac)および特にそのナトリウ
ム塩は、その消炎鎮痛作用と共に知られている。 このナトリウム塩は、例えば非ステロイド系の
消炎剤としての炎症性の病状の治療に投与され
る。その際好適な態様の薬剤は主として経口的の
みならず、更に直腸的、局部的または非経口的に
投与される。 しかしこの製剤は、色々の理由から今の所充分
満足すべきものではない。このような製剤を経口
投与した場合には、特に胃腸管の上部において、
副作用が生ずる可能性がある。またこのナトリウ
ム塩は口及び舌の粘膜に対して局所麻酔作用を有
し、また苦い味を持つている。更にこの製剤の活
性期間が限られている。その上、胃の中で遊離す
る薬剤の活性成分、即ちカルボン酸は水に僅かし
か溶けず、そのために胃の内容物に応じて多かれ
少かれ再吸収が緩慢になつたり不規則になつたり
する。 実際に今迄用いられたナトリウム−o−(2,
6−ジクロロアニリノ)−フエニル酢酸の上記の
欠点やその他の既知の欠点は、()式の新規の
樹脂酸の調製によつて除去できるか、少くとも大
幅に緩和することができる。本発明による樹脂酸
塩はナトリウム塩と比較して殆んど味がないの
で、経口用として本質的に容易に投与できる。活
性成分とイオン交換樹脂との化学量論比が大体1
〜2ならば、口腔内で味を消すのに最もよいが、
活性成分の遊離速度が好ましくなるのは、その比
が1:1の時である。()式の新規の樹脂酸塩
は、少くとも既知ナトリウム塩と同じ薬効力で、
既知のナトリウム塩と同じ薬効力で、既知のナト
リウム塩の持つ望ましい薬物学的性質の全てを示
すけれども、その特殊な利点のために経口および
経直腸投薬として本質的に一層よく適している。
例えば、樹脂酸塩から遊離した活性成分は、主と
して腸管のアルカリ性部分中で吸収され、ここで
は水に難溶性の酸としてではなく、易溶性の塩の
形で樹脂酸塩から遊離する。また驚くべきことに
は、既知の服用形態に比較してこの活性成分にと
つて是非とも望ましいいわゆる急−緩放出効果
(quick−slow release−Effect)が生ずる。換言
すれば先ず活性成分の烈しい放出が行われ、次に
放出が緩漫となり次第に減少するようになる。更
に本発明による樹脂酸塩からの活性成分の遊離
は、胃腸管内のイオン強度、即ち1日中の或る時
間や食習慣に応じて変化し得る胃腸管の内容物に
殆んど左右されない。この有利な活性成分放出特
性は図面からも明白である。 放出速度は、その他に樹脂の粒径寸法によつて
影響される。即ち粒子が大きくなる程活性成分の
放出速度は減少する。粒径の大きさは20〜200μ
m、好ましくは40〜100μmで、架橋結合は2〜
8%、好ましくは2〜4%である。コレスチラミ
ン樹脂としては、米国薬局方等級品を用いるのが
得策である。 従つて、()式の樹脂酸塩は消炎鎮痛剤とし
て経口または直腸投薬に使用するのが最も好まし
い。 また、本発明はそれ自体既知の方法に従つて行
われる()式の新規の樹脂酸塩の製造法に関す
る。 特に好ましい変法の一つは例えば次式 のo−(2,6−ジクロロアニリノ)−フエニル酢
酸またはその塩と、好ましくは少くとも等モル量
の〔Am〕〔OH〕n+o式を有する樹脂、または
これと酸(好ましくは無機酸)との塩とを反応さ
せることを特徴とするものである。 この方法に従つて使用できる陰イオン交換樹脂
は、特に例えばDiamond Shrmrock社のDuolite
A101D、A101D/U、A102D、A113、A116、
A143、A161、A162およびES132もしくはRohm
and Haas社のAmberlite XE268Pの商標で入
手できるようなコレスチラミンであつて、約108
の重合度を示す。 方法に応じて使用できる()式の酸の塩は、
特に反応混合物から除去できるような、例えば樹
脂中のアミノ基よりも弱いか、またはo−(2,
6−ジクロロアニリノ)フエニル酢酸と共に、樹
脂よりも易溶性の例えばアルカリ塩のような無機
塩の如き塩を作る塩基との塩である。 本発明は更に()式の樹脂酸塩を含有する薬
剤組成物および薬剤組成物の製造法に関する。そ
してこの方法は()式の樹脂酸塩と慣用的な担
体および/または補助薬とを混合してガレヌス製
剤の形に加工することを特徴としている。 更に本発明は、特に実施例に記した薬剤組成物
およびその製造法に関するものである。 ()式の樹脂酸塩を含んだ本発明の薬剤組成
物としては経口または経直腸のような経腸投与用
のものがある。 この新らしい薬剤は例えば糖衣錠、錠剤、カプ
セル、シロツプ、球薬、坐剤または直腸カプセル
のような経口および経直腸製剤のような服用量単
位形態になつている経腸投与用の薬剤組成物であ
る。 この薬剤組成物は例えば在来の混合法、造粒
法、糖衣法、溶解法または凍結乾燥法のようなそ
れ自体既知の方法で作られる。例えば、活性物質
複合体を固体の担体物質と合わせ、得られた混合
物を場合によつては造粒し、この混合物または粒
状物に、若し所望または必要ならば適当な助剤を
加えてから、錠剤または糖衣錠に加工することに
よつて経口用の薬剤組成物を得ることができる。 適当な担体物質は特に糖類(例えば乳糖、蔗
糖、マンニツトもしくはソルビツト)、セルロー
ス製品および/またはリン酸カルシウム(例えば
リン酸三カルシウム、リン酸水素カルシウム)の
ような賦形剤、その他例えばとうもろこし、小
麦、米、ジヤガイモ澱粉を用いた澱粉糊、ゼラチ
ン、トラガントゴム、メチルセルロース、およ
び/またはポリビニルピロリドンのような結合剤
および/またはもし所望ならば前記の澱粉、その
他カルボキシメチル澱粉、架橋結合したポリビニ
ルピロリドン、寒天、アルギン酸またはアルギン
酸ソーダのような塩の如き崩壊剤がある。助剤と
しては先ず例えばそれぞれ耐胃液性のケイ酸、滑
石、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシム
やステアリン酸カルシウムのようなステアリン酸
塩および/またはポリエチレングリコールの如き
流動調整剤および滑剤がある。糖衣錠の核は適当
な被覆を有しているが、被覆の際はなかんずく、
場合によつてはアラビヤゴム、滑石、ポリビニル
ピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/ま
たは二酸化チタンを含んだ濃厚な糖液を使用す
る。例えば1回の服用量が異なる活性成分の識別
または記号をつけるために色素や顔料を錠剤や糖
衣錠の被覆剤に添加してもよい。更に、場合によ
つては安定剤を加えることもできる。 その他の経口投与に用いられる薬剤組成物に
は、ゼラチンでできた差込みカプセル並びにゼラ
チンおよびグリセリンまたはソルビトールのよう
な可塑剤からできた軟質密封カプセルがある。差
込みカプセルは例えば乳糖のような賦形剤、澱粉
のような結合剤および/または滑石もしくはステ
アリン酸マグネシムのような流動調整剤また場合
によつては安定剤と混合して粒状物の形で活性物
質複合体を含有することができる。軟質カプセル
内に、活性成分は油脂、パラフイン油または液状
のポリエチレングリコールのような適当な液体に
溶解しているかまたは懸濁しているが、この場合
も同様に安定剤を含んでいてもよい。 また、経口調合剤としてはシロツプ状の飲用懸
濁液がある。 本発明による樹脂酸塩は、薬剤組成物の形であ
つても加工および貯蔵の際に幾分分解してその際
かなり稀釈しても不快な臭のする脂肪族アミンが
生ずるので、これに脱臭剤を混ぜるのが得策であ
る。脱臭剤としては特に活性炭またはスチレン−
ジビニルをベースとしてスルホン酸もしくはカル
ボキシル基を有する陽イオン交換樹脂が有効であ
る(東独特許明細書第147819号参照)。 直腸に用いることができる薬剤組成物として
は、例えば活性成分と坐剤基材との組合せから成
る坐剤が適する。坐剤の基材としては例えば天然
もしくは合成トリグリセリド、パラフイン系炭化
水素類、ポリエチレングリコールまたは高級アル
コールが適している。その他活性成分と基材との
混合物を含むゼラチン直腸用カプセルも用いるこ
とができ、その基材としては例えば液状トリグリ
セリド、ポリエチレングリコールまたはパラフイ
ン系炭化水素類が好ましい。 同様に、本発明は、なかんずく炎症、その中で
も先ず第一のリユーマチ性慢性炎症、特に慢性関
節炎の治療に対する()式の樹脂酸塩の両途に
関するものである。 次の実施例は上記の発明について例示している
が、これ等は決して本発明の範囲を制限すべきも
のではない。温度は摂氏で、圧力はミリバールで
示してある。 実施例 1 樹脂のコンデイシヨニング: 粒径が40〜80μmのコレスチラミン
(Duolite143)100gを2NのNaOH500mlに懸濁さ
せ、50゜で4時間撹拌した後、上澄液を傾瀉して
樹脂を脱イオンした水で4回洗浄した。次に500
mlの2N HClを加え、混合液を再び50゜で4時間
撹拌した。上澄液を再び傾瀉し、傾瀉液のPHが8
〜9になる迄、脱イオンした過剰の熱脱イオン水
で樹脂を洗浄した。次に存在すると思われる有機
不純物を除くために樹脂をイソプロピルアルコー
ル中に2時間懸濁させてから樹脂を別し、脱イ
オン水で2回洗浄し、50゜で真空で恒量になる迄
乾燥した。 a 樹脂と活性成分の結合 ジクロフエナツク(Diclofenac)−ナトリウム
100gを脱イオン水5に溶かし、コンデイシヨ
ニングしたコレスチラミン(80μm)100gをこ
の溶液中に徐々に分散せしめ、この混合物を50゜
で約12時間撹拌した。得られた樹脂酸塩−薬剤複
合体を別し、50゜で真空中で恒量になる迄乾燥
した。 b 樹脂と活性成分の結合 ジクロフエナツク−ナトリウム100gを脱イオ
ン水5に溶かし、コンデイシヨニングしたコレ
スチラミン(40μm)200gをこの溶液中に徐々
に分散せしめ、この混合物を50゜で約12時間撹拌
した。得られた樹脂酸塩−薬剤複合体を別し、
50゜で真空中で恒量になる迄乾燥した。 実施例 2 ジクロフエナツク−ナトリウム150mgを含む錠
剤を次のようにして造つた。 成分(錠剤1000個につき) 実施例1aによつて得られた 樹脂酸塩−薬剤複合体 30g 乳 糖 100.7g 小麦澱粉 7.5g ポリエチレングリコール6000 5.0g 滑 石 5.0g ステアリン酸マグネシウム 1.8g 脱ミネラル水 適当量 調製:固体成分全部を先ず0.6mmメツシユのふ
るいに通してから、樹脂酸塩−薬剤複合体、乳
糖、滑石、ステアリン酸マグネシムおよび澱粉の
半量を混合した。澱粉の後の半量を40mlの水に懸
濁させ、この懸濁液を100mlの水に溶かしたポリ
エチレングリコールの沸騰溶液に加え、生成した
懸濁液でもつて、必要ならば水を加えながら上記
の混合物を造粒した。この粒状物を一夜35゜で乾
燥し、1.2mmメツシユのふるいにかけてから直径
約8mmの円蓋状の錠剤にプレスした。 実施例 3 ジクロフエナツク−ナトリウム150mgを含む錠
剤を次のようにして造つた。 成分(錠剤20,000個につき) 実施例1aによつて得られた 樹脂酸塩−薬剤複合体 3000g 磨砕した乳糖 350.0g コロイド状二酸化ケイ素 30.0g ポリビニルピロリドン 30.0g 微晶質セルロース 400.0g とうもろこし澱粉 960.0g Zerolit236 SRC48 100.0g 調製:固体成分全部を先ず0.6mmメツシユのふ
るいに通してから、活性成分とすべての助剤とを
混合した。でき上つた錠剤用基材を、次に直径9
mm、重さ230mgの錠剤にプレスした。 実施例 4 実施例1aの樹脂酸塩−薬剤複合体2000gを10,
000個のカプセル(寸法:1号)に充填した。各
カプセルは100mgの活性成分を含有していた。 実施例 5 実施例1aの樹脂酸塩−薬剤複合体3000gを10
gの活性炭素と充分混合し、0.6mmメツシユのふ
るいにかけてから、この混合物を10,000個のカ
プセル(寸法:1号)に充填した。各カプセルは
150mgの活性成分を含有していた。 実施例 6 トラガントゴム20g、p−ヒドロキシ安息香酸
メチル6gおよびp−ヒドロキシ安息香酸プロピ
ル1.5gを80〜90℃で2の水に溶かし、得られ
たゲルを冷却してから、前記の実施例1bで得ら
れた乾燥した樹脂酸塩−薬剤複合体75gおよび
Zerolit225(粒子の直径50μ)を加え、ホモジナイ
ザーを用いて充分に分散させ、70%のソルビツト
溶液2000gを加えた後、得られた懸濁液が約1.5
%の樹脂酸塩を含むように、最終容積が5にな
る迄分散液に水を加えた。この懸濁液の茶さじ1
杯分は、ジクロフエナツク−ナトリウム50mgに相
当する大体1回分の服用量を含有し、この1回分
の服用量は正確に懸濁液の5mg中に含まれてい
た。 実施例 7 実施例1aによつて得られたジクロフエナツク
樹脂酸塩3gを20gのポリエチレングリコール
4000とポリエチレングリコール1000の溶融混合物
(1:1)に懸濁させた。得られた溶融物を坐剤
の型に流し込んでから冷却した。各直腸用坐剤の
重さは約2gで、ジクロフエナツク−ナトリウム
150mgに相当する活性成分を含んでいた。 実施例 8 60gのDuolite A161(平均粒径80μm)を1
の1.5N NaOHに懸濁させ、この懸濁液を湯浴上
で50℃に加熱した。4〜5時間後懸濁液を過
し、液を脱イオン水で洗浄した。得られた樹脂
を1の2H HClに懸濁させ50゜で4〜5時間撹
拌した。樹脂を別し液を脱イオン水で洗浄し
上述の手順を2回くり返した。 得られた樹脂をイソプロピルアルコールに懸濁
させ4〜5時間撹拌し、別した樹脂を50゜で真
空中で乾燥した。 ジクロフエナツク−ナトリウム15gを1の脱
イオン水に溶かし、得られた活性化樹脂15gを調
製溶液に懸濁させ、この懸濁液を12時間撹拌して
から得られた樹脂酸塩を別し、50゜で真空中で
乾燥した。 この樹脂酸塩から錠剤、カプセル、懸濁液およ
び坐剤が実施例2〜6の記載通りに造ることがで
きた。 試験例 ジクロフエナツク樹脂酸塩とナトリウム塩の錠
剤の溶解率の比較 同じ、錠剤形態で、当量の活性成分を含む2種
の薬剤組成物(ジクロフエナツクナトリウム塩、
及びジクロフエナツク樹脂酸塩について、その核
の分画溶解率(光学的に測定)を明らかにした。
これは「薬品の錠剤の溶解率はその活性成分の吸
収率をあらわす」という一般常識から、ジクロフ
エナツク樹脂酸塩の生体での急−緩吸収を示唆す
るものである。
計m+nの四級アンモニウム基を有し、かつ、主
構造単位として次式 の原子団を有する強塩基性のスチレン−ジビニル
ベンゼン共重合体を表わし;Xは次式 の陰イオンとは異なる酸の陰イオンを表わし;m
およびnはこの共重合体の全イオン容量を表わ
し;かつ、その分子量は大体107〜109に及ぶ。) で示される樹脂酸塩、その製法、およびこの樹脂
酸を含む鎮痛消炎剤組成物に関するものである。 ()式の樹脂酸塩中に活性成分として含まれ
ているo−(2,6−ジクロロアニリノ)フエニ
ル酢酸(Dichlofenac)および特にそのナトリウ
ム塩は、その消炎鎮痛作用と共に知られている。 このナトリウム塩は、例えば非ステロイド系の
消炎剤としての炎症性の病状の治療に投与され
る。その際好適な態様の薬剤は主として経口的の
みならず、更に直腸的、局部的または非経口的に
投与される。 しかしこの製剤は、色々の理由から今の所充分
満足すべきものではない。このような製剤を経口
投与した場合には、特に胃腸管の上部において、
副作用が生ずる可能性がある。またこのナトリウ
ム塩は口及び舌の粘膜に対して局所麻酔作用を有
し、また苦い味を持つている。更にこの製剤の活
性期間が限られている。その上、胃の中で遊離す
る薬剤の活性成分、即ちカルボン酸は水に僅かし
か溶けず、そのために胃の内容物に応じて多かれ
少かれ再吸収が緩慢になつたり不規則になつたり
する。 実際に今迄用いられたナトリウム−o−(2,
6−ジクロロアニリノ)−フエニル酢酸の上記の
欠点やその他の既知の欠点は、()式の新規の
樹脂酸の調製によつて除去できるか、少くとも大
幅に緩和することができる。本発明による樹脂酸
塩はナトリウム塩と比較して殆んど味がないの
で、経口用として本質的に容易に投与できる。活
性成分とイオン交換樹脂との化学量論比が大体1
〜2ならば、口腔内で味を消すのに最もよいが、
活性成分の遊離速度が好ましくなるのは、その比
が1:1の時である。()式の新規の樹脂酸塩
は、少くとも既知ナトリウム塩と同じ薬効力で、
既知のナトリウム塩と同じ薬効力で、既知のナト
リウム塩の持つ望ましい薬物学的性質の全てを示
すけれども、その特殊な利点のために経口および
経直腸投薬として本質的に一層よく適している。
例えば、樹脂酸塩から遊離した活性成分は、主と
して腸管のアルカリ性部分中で吸収され、ここで
は水に難溶性の酸としてではなく、易溶性の塩の
形で樹脂酸塩から遊離する。また驚くべきことに
は、既知の服用形態に比較してこの活性成分にと
つて是非とも望ましいいわゆる急−緩放出効果
(quick−slow release−Effect)が生ずる。換言
すれば先ず活性成分の烈しい放出が行われ、次に
放出が緩漫となり次第に減少するようになる。更
に本発明による樹脂酸塩からの活性成分の遊離
は、胃腸管内のイオン強度、即ち1日中の或る時
間や食習慣に応じて変化し得る胃腸管の内容物に
殆んど左右されない。この有利な活性成分放出特
性は図面からも明白である。 放出速度は、その他に樹脂の粒径寸法によつて
影響される。即ち粒子が大きくなる程活性成分の
放出速度は減少する。粒径の大きさは20〜200μ
m、好ましくは40〜100μmで、架橋結合は2〜
8%、好ましくは2〜4%である。コレスチラミ
ン樹脂としては、米国薬局方等級品を用いるのが
得策である。 従つて、()式の樹脂酸塩は消炎鎮痛剤とし
て経口または直腸投薬に使用するのが最も好まし
い。 また、本発明はそれ自体既知の方法に従つて行
われる()式の新規の樹脂酸塩の製造法に関す
る。 特に好ましい変法の一つは例えば次式 のo−(2,6−ジクロロアニリノ)−フエニル酢
酸またはその塩と、好ましくは少くとも等モル量
の〔Am〕〔OH〕n+o式を有する樹脂、または
これと酸(好ましくは無機酸)との塩とを反応さ
せることを特徴とするものである。 この方法に従つて使用できる陰イオン交換樹脂
は、特に例えばDiamond Shrmrock社のDuolite
A101D、A101D/U、A102D、A113、A116、
A143、A161、A162およびES132もしくはRohm
and Haas社のAmberlite XE268Pの商標で入
手できるようなコレスチラミンであつて、約108
の重合度を示す。 方法に応じて使用できる()式の酸の塩は、
特に反応混合物から除去できるような、例えば樹
脂中のアミノ基よりも弱いか、またはo−(2,
6−ジクロロアニリノ)フエニル酢酸と共に、樹
脂よりも易溶性の例えばアルカリ塩のような無機
塩の如き塩を作る塩基との塩である。 本発明は更に()式の樹脂酸塩を含有する薬
剤組成物および薬剤組成物の製造法に関する。そ
してこの方法は()式の樹脂酸塩と慣用的な担
体および/または補助薬とを混合してガレヌス製
剤の形に加工することを特徴としている。 更に本発明は、特に実施例に記した薬剤組成物
およびその製造法に関するものである。 ()式の樹脂酸塩を含んだ本発明の薬剤組成
物としては経口または経直腸のような経腸投与用
のものがある。 この新らしい薬剤は例えば糖衣錠、錠剤、カプ
セル、シロツプ、球薬、坐剤または直腸カプセル
のような経口および経直腸製剤のような服用量単
位形態になつている経腸投与用の薬剤組成物であ
る。 この薬剤組成物は例えば在来の混合法、造粒
法、糖衣法、溶解法または凍結乾燥法のようなそ
れ自体既知の方法で作られる。例えば、活性物質
複合体を固体の担体物質と合わせ、得られた混合
物を場合によつては造粒し、この混合物または粒
状物に、若し所望または必要ならば適当な助剤を
加えてから、錠剤または糖衣錠に加工することに
よつて経口用の薬剤組成物を得ることができる。 適当な担体物質は特に糖類(例えば乳糖、蔗
糖、マンニツトもしくはソルビツト)、セルロー
ス製品および/またはリン酸カルシウム(例えば
リン酸三カルシウム、リン酸水素カルシウム)の
ような賦形剤、その他例えばとうもろこし、小
麦、米、ジヤガイモ澱粉を用いた澱粉糊、ゼラチ
ン、トラガントゴム、メチルセルロース、およ
び/またはポリビニルピロリドンのような結合剤
および/またはもし所望ならば前記の澱粉、その
他カルボキシメチル澱粉、架橋結合したポリビニ
ルピロリドン、寒天、アルギン酸またはアルギン
酸ソーダのような塩の如き崩壊剤がある。助剤と
しては先ず例えばそれぞれ耐胃液性のケイ酸、滑
石、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシム
やステアリン酸カルシウムのようなステアリン酸
塩および/またはポリエチレングリコールの如き
流動調整剤および滑剤がある。糖衣錠の核は適当
な被覆を有しているが、被覆の際はなかんずく、
場合によつてはアラビヤゴム、滑石、ポリビニル
ピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/ま
たは二酸化チタンを含んだ濃厚な糖液を使用す
る。例えば1回の服用量が異なる活性成分の識別
または記号をつけるために色素や顔料を錠剤や糖
衣錠の被覆剤に添加してもよい。更に、場合によ
つては安定剤を加えることもできる。 その他の経口投与に用いられる薬剤組成物に
は、ゼラチンでできた差込みカプセル並びにゼラ
チンおよびグリセリンまたはソルビトールのよう
な可塑剤からできた軟質密封カプセルがある。差
込みカプセルは例えば乳糖のような賦形剤、澱粉
のような結合剤および/または滑石もしくはステ
アリン酸マグネシムのような流動調整剤また場合
によつては安定剤と混合して粒状物の形で活性物
質複合体を含有することができる。軟質カプセル
内に、活性成分は油脂、パラフイン油または液状
のポリエチレングリコールのような適当な液体に
溶解しているかまたは懸濁しているが、この場合
も同様に安定剤を含んでいてもよい。 また、経口調合剤としてはシロツプ状の飲用懸
濁液がある。 本発明による樹脂酸塩は、薬剤組成物の形であ
つても加工および貯蔵の際に幾分分解してその際
かなり稀釈しても不快な臭のする脂肪族アミンが
生ずるので、これに脱臭剤を混ぜるのが得策であ
る。脱臭剤としては特に活性炭またはスチレン−
ジビニルをベースとしてスルホン酸もしくはカル
ボキシル基を有する陽イオン交換樹脂が有効であ
る(東独特許明細書第147819号参照)。 直腸に用いることができる薬剤組成物として
は、例えば活性成分と坐剤基材との組合せから成
る坐剤が適する。坐剤の基材としては例えば天然
もしくは合成トリグリセリド、パラフイン系炭化
水素類、ポリエチレングリコールまたは高級アル
コールが適している。その他活性成分と基材との
混合物を含むゼラチン直腸用カプセルも用いるこ
とができ、その基材としては例えば液状トリグリ
セリド、ポリエチレングリコールまたはパラフイ
ン系炭化水素類が好ましい。 同様に、本発明は、なかんずく炎症、その中で
も先ず第一のリユーマチ性慢性炎症、特に慢性関
節炎の治療に対する()式の樹脂酸塩の両途に
関するものである。 次の実施例は上記の発明について例示している
が、これ等は決して本発明の範囲を制限すべきも
のではない。温度は摂氏で、圧力はミリバールで
示してある。 実施例 1 樹脂のコンデイシヨニング: 粒径が40〜80μmのコレスチラミン
(Duolite143)100gを2NのNaOH500mlに懸濁さ
せ、50゜で4時間撹拌した後、上澄液を傾瀉して
樹脂を脱イオンした水で4回洗浄した。次に500
mlの2N HClを加え、混合液を再び50゜で4時間
撹拌した。上澄液を再び傾瀉し、傾瀉液のPHが8
〜9になる迄、脱イオンした過剰の熱脱イオン水
で樹脂を洗浄した。次に存在すると思われる有機
不純物を除くために樹脂をイソプロピルアルコー
ル中に2時間懸濁させてから樹脂を別し、脱イ
オン水で2回洗浄し、50゜で真空で恒量になる迄
乾燥した。 a 樹脂と活性成分の結合 ジクロフエナツク(Diclofenac)−ナトリウム
100gを脱イオン水5に溶かし、コンデイシヨ
ニングしたコレスチラミン(80μm)100gをこ
の溶液中に徐々に分散せしめ、この混合物を50゜
で約12時間撹拌した。得られた樹脂酸塩−薬剤複
合体を別し、50゜で真空中で恒量になる迄乾燥
した。 b 樹脂と活性成分の結合 ジクロフエナツク−ナトリウム100gを脱イオ
ン水5に溶かし、コンデイシヨニングしたコレ
スチラミン(40μm)200gをこの溶液中に徐々
に分散せしめ、この混合物を50゜で約12時間撹拌
した。得られた樹脂酸塩−薬剤複合体を別し、
50゜で真空中で恒量になる迄乾燥した。 実施例 2 ジクロフエナツク−ナトリウム150mgを含む錠
剤を次のようにして造つた。 成分(錠剤1000個につき) 実施例1aによつて得られた 樹脂酸塩−薬剤複合体 30g 乳 糖 100.7g 小麦澱粉 7.5g ポリエチレングリコール6000 5.0g 滑 石 5.0g ステアリン酸マグネシウム 1.8g 脱ミネラル水 適当量 調製:固体成分全部を先ず0.6mmメツシユのふ
るいに通してから、樹脂酸塩−薬剤複合体、乳
糖、滑石、ステアリン酸マグネシムおよび澱粉の
半量を混合した。澱粉の後の半量を40mlの水に懸
濁させ、この懸濁液を100mlの水に溶かしたポリ
エチレングリコールの沸騰溶液に加え、生成した
懸濁液でもつて、必要ならば水を加えながら上記
の混合物を造粒した。この粒状物を一夜35゜で乾
燥し、1.2mmメツシユのふるいにかけてから直径
約8mmの円蓋状の錠剤にプレスした。 実施例 3 ジクロフエナツク−ナトリウム150mgを含む錠
剤を次のようにして造つた。 成分(錠剤20,000個につき) 実施例1aによつて得られた 樹脂酸塩−薬剤複合体 3000g 磨砕した乳糖 350.0g コロイド状二酸化ケイ素 30.0g ポリビニルピロリドン 30.0g 微晶質セルロース 400.0g とうもろこし澱粉 960.0g Zerolit236 SRC48 100.0g 調製:固体成分全部を先ず0.6mmメツシユのふ
るいに通してから、活性成分とすべての助剤とを
混合した。でき上つた錠剤用基材を、次に直径9
mm、重さ230mgの錠剤にプレスした。 実施例 4 実施例1aの樹脂酸塩−薬剤複合体2000gを10,
000個のカプセル(寸法:1号)に充填した。各
カプセルは100mgの活性成分を含有していた。 実施例 5 実施例1aの樹脂酸塩−薬剤複合体3000gを10
gの活性炭素と充分混合し、0.6mmメツシユのふ
るいにかけてから、この混合物を10,000個のカ
プセル(寸法:1号)に充填した。各カプセルは
150mgの活性成分を含有していた。 実施例 6 トラガントゴム20g、p−ヒドロキシ安息香酸
メチル6gおよびp−ヒドロキシ安息香酸プロピ
ル1.5gを80〜90℃で2の水に溶かし、得られ
たゲルを冷却してから、前記の実施例1bで得ら
れた乾燥した樹脂酸塩−薬剤複合体75gおよび
Zerolit225(粒子の直径50μ)を加え、ホモジナイ
ザーを用いて充分に分散させ、70%のソルビツト
溶液2000gを加えた後、得られた懸濁液が約1.5
%の樹脂酸塩を含むように、最終容積が5にな
る迄分散液に水を加えた。この懸濁液の茶さじ1
杯分は、ジクロフエナツク−ナトリウム50mgに相
当する大体1回分の服用量を含有し、この1回分
の服用量は正確に懸濁液の5mg中に含まれてい
た。 実施例 7 実施例1aによつて得られたジクロフエナツク
樹脂酸塩3gを20gのポリエチレングリコール
4000とポリエチレングリコール1000の溶融混合物
(1:1)に懸濁させた。得られた溶融物を坐剤
の型に流し込んでから冷却した。各直腸用坐剤の
重さは約2gで、ジクロフエナツク−ナトリウム
150mgに相当する活性成分を含んでいた。 実施例 8 60gのDuolite A161(平均粒径80μm)を1
の1.5N NaOHに懸濁させ、この懸濁液を湯浴上
で50℃に加熱した。4〜5時間後懸濁液を過
し、液を脱イオン水で洗浄した。得られた樹脂
を1の2H HClに懸濁させ50゜で4〜5時間撹
拌した。樹脂を別し液を脱イオン水で洗浄し
上述の手順を2回くり返した。 得られた樹脂をイソプロピルアルコールに懸濁
させ4〜5時間撹拌し、別した樹脂を50゜で真
空中で乾燥した。 ジクロフエナツク−ナトリウム15gを1の脱
イオン水に溶かし、得られた活性化樹脂15gを調
製溶液に懸濁させ、この懸濁液を12時間撹拌して
から得られた樹脂酸塩を別し、50゜で真空中で
乾燥した。 この樹脂酸塩から錠剤、カプセル、懸濁液およ
び坐剤が実施例2〜6の記載通りに造ることがで
きた。 試験例 ジクロフエナツク樹脂酸塩とナトリウム塩の錠
剤の溶解率の比較 同じ、錠剤形態で、当量の活性成分を含む2種
の薬剤組成物(ジクロフエナツクナトリウム塩、
及びジクロフエナツク樹脂酸塩について、その核
の分画溶解率(光学的に測定)を明らかにした。
これは「薬品の錠剤の溶解率はその活性成分の吸
収率をあらわす」という一般常識から、ジクロフ
エナツク樹脂酸塩の生体での急−緩吸収を示唆す
るものである。
【表】
ナツクナト
リウム塩
リウム塩
【表】
表においては、樹脂酸塩の量は、その左側に示
したナトリウム塩の量と当量であるので、例1、
2及び例3、4は各々、有効成分ジクロフエナツ
クを等量づつ(ナトリウム塩として50mg及び100
mg)含む2種の錠剤(ナトリウム塩錠剤と樹脂酸
塩錠剤)の核の組成を示した。この組成を持つ錠
剤の溶解率は、例1、例3の結果では、ジクロフ
エナツクナトリウム塩錠剤の核の際立つて迅速な
溶解の様子を示した。 例1においては30分後に既に95.8〜99.3%の分
画が溶解し、 例3においては30分後に100%の分画が溶解し
た。 これに比較して、例2、例4の結果は、ジクロ
フエナツク樹脂酸塩錠剤の核の、初期に迅速に、
かつその後緩やかに溶解する様子が明瞭であつ
た。 例2においては30分後に47.3〜48.4%が溶解
し、その後60分後迄の30分間に約16%、その後の
30分間に9%というように、徐々に溶解速度をゆ
るめながら、300分後には97.4〜98.8%に達した。 例4においては同様に最初の30分間で44.8〜
46.0%まで溶解し、その後の30分毎に16%、9
%、6%、4%のように徐々に溶解速度をゆるめ
ながら、300分後には93.1〜94.9%に達した。 この特微的な急−緩放出効果により、ジクロフ
エナツク樹脂酸塩がナトリウム塩と比較して血中
濃度を初期に急激に上昇させ、その後、ゆるやか
に上昇させることにより長時間にわたる効果が期
待出来ることは明らかである。
したナトリウム塩の量と当量であるので、例1、
2及び例3、4は各々、有効成分ジクロフエナツ
クを等量づつ(ナトリウム塩として50mg及び100
mg)含む2種の錠剤(ナトリウム塩錠剤と樹脂酸
塩錠剤)の核の組成を示した。この組成を持つ錠
剤の溶解率は、例1、例3の結果では、ジクロフ
エナツクナトリウム塩錠剤の核の際立つて迅速な
溶解の様子を示した。 例1においては30分後に既に95.8〜99.3%の分
画が溶解し、 例3においては30分後に100%の分画が溶解し
た。 これに比較して、例2、例4の結果は、ジクロ
フエナツク樹脂酸塩錠剤の核の、初期に迅速に、
かつその後緩やかに溶解する様子が明瞭であつ
た。 例2においては30分後に47.3〜48.4%が溶解
し、その後60分後迄の30分間に約16%、その後の
30分間に9%というように、徐々に溶解速度をゆ
るめながら、300分後には97.4〜98.8%に達した。 例4においては同様に最初の30分間で44.8〜
46.0%まで溶解し、その後の30分毎に16%、9
%、6%、4%のように徐々に溶解速度をゆるめ
ながら、300分後には93.1〜94.9%に達した。 この特微的な急−緩放出効果により、ジクロフ
エナツク樹脂酸塩がナトリウム塩と比較して血中
濃度を初期に急激に上昇させ、その後、ゆるやか
に上昇させることにより長時間にわたる効果が期
待出来ることは明らかである。
図は二つの異なつたジクロフエナツクの服用形
態の生物有効性を示す。図において、それぞれ、
四角印を結ぶ一点鎖線はVoltaren錠剤(活性成
分:ジクロフエナツクナトリウム)50mgを、円印
を結ぶ点線は実施例4のカプセル内のジクロフエ
ナツク樹脂酸塩100mgを用いた場合のヒトの血液
の血漿濃度の経時変化を表わす。
態の生物有効性を示す。図において、それぞれ、
四角印を結ぶ一点鎖線はVoltaren錠剤(活性成
分:ジクロフエナツクナトリウム)50mgを、円印
を結ぶ点線は実施例4のカプセル内のジクロフエ
ナツク樹脂酸塩100mgを用いた場合のヒトの血液
の血漿濃度の経時変化を表わす。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次式 (式中、Amは陽イオンの形で存在して、総
計m+nの第四級アンモニウム基を有し、かつ、
主構造単位として次式 で示される原子団を示す強塩基性のスチレン−ジ
ビニルベンゼン共重合体を表わし; Xは、次式 の陰イオンとは異なつた酸の陰イオンを表わし;
mおよびnはこの共重合体の全イオン容量を表わ
し;その分子量は約107〜109である) で示される樹脂酸塩。 2 活性成分とイオン交換樹脂との化学量論比
が、大体1:1〜1:2である特許請求の範囲第
1項に記載の樹脂酸塩。 3 樹脂の粒径が20〜200μmである特許請求の
範囲第1項又は第2項に記載の樹脂酸塩。 4 樹脂の粒径が40〜100μmである特許請求の
範囲第3項に記載の樹脂酸塩。 5 樹脂の架橋結合が2〜8%である特許請求の
範囲1ないし4のいずれか1項に記載の樹脂酸
塩。 6 樹脂の架橋結合が2〜4%である特許請求の
範囲第5項に記載の樹脂酸塩。 7 陰イオン交換樹脂としてコレスチラミンを用
いる特許請求の範囲第1項ないし第6項のいずれ
か1項に記載の樹脂酸塩。 8 次式 (式中、Amは陽イオンの形で存在して、総
計m+nの第四級アンモニウム基を有し、かつ、
主構造単位として次式 で示される原子団を示す強塩基性のスチレン−ジ
ビニルベンゼン共重合体を表わし; Xは、次式 の陰イオンとは異なつた酸の陰イオンを表わし;
mおよびnはこの共重合体の全イオン容量を表わ
し;その分子量は約107〜109である) で示される樹脂酸塩を含有する鎮痛消炎剤組成
物。 9 次式 (式中、Amは陽イオンの形で存在して、総
計m+nの第四級アンモニウム基を有し、かつ、
主構造単位として次式 で示される原子団を示す強塩基性のスチレン−ジ
ビニルベンゼン共重合体を表わし; Xは、次式 の陰イオンとは異なつた酸の陰イオンを表わし;
mおよびnはこの共重合体の全イオン容量を表わ
し;その分子量は約107〜109である) で示される樹脂酸塩の製造方法であり、O−(2,
6−ジクロロアニリノ)フエニル酢酸もしくはそ
の塩と、次式 〔Am〕〔OH〕n+o の樹脂またはこれと酸との塩を反応させることを
特徴とする樹脂酸塩の製造方法。
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---|---|---|---|
CH147/83-1 | 1983-01-12 | ||
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Publication Number | Publication Date |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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CA2002492A1 (en) * | 1988-11-11 | 1990-05-11 | Sandra T. A. Malkowska | Pharmaceutical ion exchange resin composition |
GB8911719D0 (en) * | 1989-05-22 | 1989-07-05 | Smith Kline French Lab | Compounds |
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