HU190750B - Process for preparing resinates of 0-/2,6-dichloro-anilino/-phenyl-acetic acid - Google Patents

Process for preparing resinates of 0-/2,6-dichloro-anilino/-phenyl-acetic acid Download PDF

Info

Publication number
HU190750B
HU190750B HU8473A HU7384A HU190750B HU 190750 B HU190750 B HU 190750B HU 8473 A HU8473 A HU 8473A HU 7384 A HU7384 A HU 7384A HU 190750 B HU190750 B HU 190750B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
resin
resinate
formula
active ingredient
acid
Prior art date
Application number
HU8473A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34151A (en
Inventor
Satish C Khanna
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HUT34151A publication Critical patent/HUT34151A/hu
Publication of HU190750B publication Critical patent/HU190750B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/44—Preparation of metal salts or ammonium salts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű rezinát előállítására, a képletben Am(+) jelentése valamely, kationos alakban jelenlevő, erősen bázikus, sztirol-divinil-benzol-kopolimer, amely m + n összegének megfelelő kvaterner ammóniumcsoportot, és főszerkezeti elemként valamely (III) általános képletű csoportot tartalmaz. jelentése valamely (IV) általános képletű aniontól eltérő savanion, és m, valamint n jelentése a kopohmer teljes ionkapacitása; a kopolimer molekulasúlya 107 és 10’ közötti.
Az (I) általános képletű rezinát alapját képező o-(2,6-diklór-anilino)-fenil-ecetsav (Dichlofenac), valamint különösen ennek nátriumsója, úgyszintén ezek gyulladásgátló és analgetikus hatása ismertek.
A nátriumsót például nem—szteroid gyulladásgátlóként gyulladásos folyamatok kezelésére használják. A megfelelő készítményeket túlnyomórészt orálisan, továbbá rektálisan, helyileg vagy parenterálisan adagolják.
Ezek a készítmények azonban jelenleg különböző okokból nem teljesen kielégítőek. így orális adagolás esetén — mindenekelőtt a gasztro-intesztinális rendszer felső részében mutatkozó — mellékhatások lehetségesek.
A nátriumsónak a száj nyálkahártyájára és a nyelvre helyi érzéstelenítő hatása is van, és keserű ízű. E készítmények hatásának időtartama is korlátozott. Ezen túlmenően a hatóanyag gyomorban felszabaduló komponense, nevezetesen a karbonsav, csak kevéssé oldódik vízben, ami a gyomor tartalmától függően többé-kevésbé lassú és szabálytalan reszorpcióra vezet.
A gyakorlatban eddig használt nátrium-o-(2,6-diklór-anilino)-fenil-acetát említett és további ismert hátrányai az új. I általános képletű rezinát alkalmazásával elkerülhetők vagy legalábbis jelentősen csökkenthetők. így a találmány szerinti rezinát orálisan könnyebben adagolható, mert a nátriumsóval összehasonlítva gyakorlatilag íztelen. Az ízsemlegesítés a szájban akkor a legjobb, ha a hatóanyag és az ioncserélő gyanta sztöchiometrikus aránya kb. 1:2. A hatóanyag felszabadítás azonban 1:1 aránynál a legelőnyösebb. Az új, (I) általános képletű rezinát számos megkívánt farmakológiai tulajdonsága legalábbis olyan jó a hatóerő szempontjából, mint az ismert nátriumsóé, az előbb, specifikus előnyei miatt azonban orális és rektális adagolásra sokkal alkalmasabb. így a rezinátból szabaddá tett hatóanyag főként a béltraktus alkalikus közegében reszorbeálódik, ahol a hatóanyag a rezinátból nem vízben nehezen oldódó sav, hanem könnyen oldódó sók alakjában szabadul fel. A hatóanyag eddig ismert adagolási módjával összehasonlítva meglepetésszerűen egy igen kívánatos ún. „quick-slow release” hatás is adódik, vagyis először egy nagy mennyiségű hatóanyag leadás következik be, majd ezt egy lassú és fokozatosan csökkenő hatóanyag leadás követi. Ezen túlmenően a hatóanyag felszabadulás a találmány szerinti rezinátból meglepetésszerűen gyakorlatilag független a gasztrolintesztinális traktus ionkoncentrációjától vagyis a rendszer tartalmától, ami napszaktól és táplálkozási szokásoktól függően különböző lehet. A hatóanyag előnyös leadási karakterisztikája az ábrán látható.
A hatóanyag-leadás sebessége a gyanta szemcseméretének megválasztásával is befolyásolható; minél nagyobbak a szemcsék, annál kisebb a hatóanyag leadási sebessége. Az előnyös szemcseméret 20 és 200 /un, különösen 40 és 100 gm közötti, a térhálóssági fok előnyösen 2 és 8%, különösen 2 és 4% közötti. Kolesztiramin gyantaként előnyösen USP minőséget használunk.
Az (I) általános képletű rezinát ennek megfelelően előnyösen használható orálisan vagy rektálisan adagolt gyulladásgáltóként, valamint fájdalomcsillapítóként.
Az (Ί) általános képletű új rezinátot önmagukban ismert módszerek szerint állíthatjuk elő, például úgy, hogy a (II) képletű o-(2,6-diklór-anilino)-fenil-ecetsavat vagy ennek valamely sóját előnyösen legalább ekvimoláris mennyiségű [Am(0)] [OH(^]m+„ általános képletű gyantával vagy ennek savval, előnyösen ásványi savval képezett sójával reagáltatjuk.
Az eljárás kivitelezésére alkalmas anioncserélő gyanták különösen a kolesztiraminok, így például a Diamond Shamrock cég Duolite A 101 D, A 101 D/U, A 102 D, A 113, A 116, 143 A 161, A 162 és ES 132 típusai vagy a Rohm és Haas cég Amberlite XE 268 P típusa, melyeknek polimerizációfoka körülbelül 108.
Az eljárás kivitelezésére felhasználható (II) képletű sav sói különösen olyan bázisokkal képezett sók, mely bázisok a reakcióelegy bői eltávolíthatók, például a gyantában lévő aminocsoportnál gyengébb bázisok vagy az o-(2,6-diklór-anilino)-fenil-ecetsavval könnyebben oldódó sókat, pl. szervetlen sókat, mint pl. alkálifémsókat képező bázisok.
A találmány kiterjed a kiviteli példákban leírt gyógyszerkészítmények előállítási eljárására is.
(I) általános képletű rezinátot tartalmazó gyógyszerkészítmények enterálisan, orálisan vagy rektálisan adagolhatok.
E gyógyszerkészítmények előnyösen enterális, például dózisegységekben kiszerelt orális vagy rektális adagolásra szánt készítmények, mint drazsék, tabletták, kapszulák, szirupok, cseppek, kúpok vagy rektális kapszulák.
A készítményeket önmagában ismert módon, pl. konvencionális keverési-, granuláló, drazsírozó, oldat készítő vag\ lioftlizáló eljárással állítjuk elő. így orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények oly módon állíthatók elő, hogy a hatóanyag-komplexumot szilárd hordozóanyaggal kombináljuk, a kapott elegyet adott esetben granuláljuk, és az elegyet ill. granulátumot kívánt esetben alkalmas segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsékká dolgozzuk fel.
Alkalmas hordozóanyagok különösen a töltőanyagok, mint cukrok, pl. laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, pl. trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá kötőanyagok, mint keményítőcsiriz, pl. kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítőcsiriz, zselatin, tragant, metilcellulóz és/vagy polivinilpirrolidon, és/vagy kívánt esetben oszlatószerek, mint a fent nevezett keményítők, továbbá karboximetilkeményítő, térhálósított polivinilpirrolidon, agar, alginsav vagy annak sója, mint a nátriumalginát. A segédanyagok elsősorban folyást szabályozó szerek vagy kenőanyagok, pl. kovasav, talkum, sztearinsav vagy sói, mint magnézium- vagy kalciumsztearát és/vagy polietilénglikol. A drazséanyagokat alkalmas bevonattal látjuk el, erre a célra adott esetben arabgumit, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikol t és/vagy titán-dioxidot tartalmazó koncentrált cukorolc'atok alkalmasak. A tabletta- vagy drazsébevonatokhoz pl. a különböző hatóanyagdózisok jelzése céljából színezékeket vagy pigmenteket adhatunk.
További orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a kemény zselatinkapszulák, valamint a lágy, zselatinból és valamely lágyítószerből, mint glicerinből vagy szorbitolból álló zárt kapszulák. A kapszulák a hatóanyag-21
190 750 komplexumot granulátum alakjában, pl. töltőanyagokkal, mint laktózzal, kötőanyagokkal, mint keményítővel és/vagy csúsztatószerekkel, mint talkummal vagy magnézium-sztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal készített keverékből álló granulátum alakjában tartalmazhatják. A lágy kapszulákban a hatóanyag-komplexum alkalmas folyadékokban mint növényi olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolokban lehet oldva vagy szuszpendálva, mimellett adott esetben stabilizátorokat is tartalmazhatnak.
Orálisan adagolható készítmények a szirup alakú, iható szuszpenziók is.
Mivel a találmány szerinti rezinát a feldolgozás és a tárolás folyamán még gyógyszerkészítmény alakjában is bomlik kis mértékben, aminek következtében még nagy hígításban is kellemetlen szagú alifás aminok képződnek, a készítményekhez előnyösen szaganyagokat megkötő anyagokat is keverünk.
E célra különösen alkalmasak az aktív szén vagy szulfonsav- vagy karboxilcsoportokat tartalmazó sztiroldivinilbenzol alapú kationcserélők (lásd a 147 819 sz. Német Demokratikus Köztársaság-beli szabadalmi leírást).
Rektálisan adagolható gyógyszerkészítményekként pl. kúpok jönnek számításba, melyek a hatóanyagnak egy kúpalapanyaggal képezett kombinációjából állnak. Kúpalapanyagként alkalmasak pl. természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffinszénhidrogének, polietilénglikolok vagy hosszabb szénláncú alkanolok. Használhatók továbbá zselatinvégbélkúpok is, amelyek a hatóanyagkomplexumnak egy alapmasszával képezett kombinációját tartalmazzák; alapmasszaként pl. folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffinszénhidrogének jönnek számításba.
A találmány szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű rezinátot tartalmazó gyógyszerkészítmények előnyösen használhatók gyulladások, elsősorban a krónikus reumatikus gyulladások, különösen a krónikus arthritis kezelésére.
Az alábbi példák a fentiekben leírt találmányt szemléltetik, annak oltalmi körét azonban semmiképpen sem korlátozzák, a hőfokértékeket Celsius fokokban, a nyomásértékeket mbar-ban adjuk meg.
I. példa
A gyanta kondicionálása:
100 g 40 vagy 80 gm szemcseméretű kolesztiramint (Duolite 143) 500 ml 2 n nátrium-hidroxidban szuszpendálunk. Az elegyet 4 órán át 50°-on keverjük. A felülúszó oldatot dekantáljuk és a gyantát 4-szer mossuk ionmentesített vízzel. Ezután 500 ml 2 n sósavat adunk hozzá és az elegyet 50-on ismét 4 órán át keverjük. A felülúszó oldatot ismét dekantáljuk, és a gyantát forró, ionmentesített víz fölöslegével addig mossuk, míg a dekantált oldat pH-ja 8 és 9 közötti. Ezután a gyantát 2 órán át izopropil-alkoholban szuszpendáljuk a lehetséges szerves szennyezőanyagok eltávolítása céljából, majd a gyantát leszűrjük és ionmentes vízzel kétszer mossuk. A szárítást súlyállandóságig 50-on vákuumban végezzük.
a) A gyanta megtöltése hatóanyaggal:
100 g o-(2,6-diklór-anilino)-fenil-ecetsavas nátriumot 5 1 ionmentesített vízben oldunk, majd ebben az oldatban 100 g kondicionált kolesztiramint (80 /un) oszlatunk el lassan. Az elegyet 12 órán át 50°-on keverjük. A kapott hatóanyag-rezinátot leszűrjük és vákuumban súlyállandóságig 50-on szárítjuk.
b) A gyanta megtöltése hatóanyaggal:
100 g o-(2,6-diklór-anilino)-fenil-ecetsavas nátriumot 5 1 ionmentesített vízben oldunk, majd az oldatban 200 g kondicionált kolesztiramint (40 μτη) oszlatunk el lassan. Az elegyet kb. 12 órán át 50-on keverjük. A kapott hatóanyag-rezinátot leszűrjük és vákuumban 50-on súlyállandóságig szárítjuk.
2. példa
150 mg Diclofenac-Na-nak megfelelő hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő az alább előírtak szerint:
Komponensek (1000 db tablettára): la. példa szerinti hatóanyag 300 g laktóz 100,7 g búzakeményítő 7,5 g polietilénglikol 6000 5,0 g talkum 5,0 g magnézium-sztearát 1,8 g ionmentesített víz szükség szerint
Előállítás:
szilárd komponenseket előbb 0,6 mm lyukméretű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyag-rezinátot, a laktózt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót a polietilénglikol 100 ml vízzel készült forrásban lévő oldatához adjuk, majd az így előállított szuszpenzióval a fenti keveréket — szüksége esetén víz hozzáadásával — granuláljuk. A granulátumot éjszakán át 35-on szárítjuk, 1,2 mm lyukméretű szitán törjük át és mindkét oldalukon konkáv, kb. 8 mm átmérőjű tablettákká sajtoljuk.
3. példa
150 mg Diclofenac-Na-nak megfelelő hatóanyagot állítunk elő a következő módon:
Komponensek (20 000 db tablettára):
la példa szerinti hatóanyag-rezinát 3000 g
őrölt laktóz 350,5 g
kolloid szilícium-dioxid 30,0 g
polivinilpirrolidon 30,0 g
mikrokristályos cellulóz 400,0 g
kukorica keményítő 690,0 g
zerolit 236 SRC 48 100,0 g
Előállítás
A szilárd komponenseket előbb 0,6 mm lyukméretű szitán szitáljuk át. Ezután a hatóanyag-rezinátot összekeverjük valamennyi segédanyaggal. A kész tabletta alapmesszát azután 9 mm átmérőjű és 230 mg súlyú tablettákká sajtoljuk.
4. példa
2000 g la. példa szerinti hatóanyag-rezinátot 10 000 db 1-es nagyságú kapszulába töltünk. Minden kapszula 100 mg hatóanyagot tartalmaz.
5. példa
3000 g la. példa szerinti hatóanyag-rezinátot 10 g aktív szénnel alaposan összekeverünk és a keveréket 0,6 mm lyukméretű szitán átszitáljuk: A keveréket ezután 10 000 db 1-es nagyságú kapszulába töltjük. Minden kapszula 150 mg hatóanyagot tartalmaz.
190 750 példa g tragantot, 6 g p-hidroxi-benzolsav-metilésztert és
1,5 g p-hidroxi-benzoesav-propilészert 2 1 vízben,
80—90-on feloldunk. A kapott gélt lehűtjük, és az lb. példa szerinti száraz hatóanyag-rezinát 75g-ját, valamint 5 5 g (50 μπι szemcseméretű) Zerolit 225-öt adunk hozzá, majd a szilárd anyagokat egy homogenizátor segítségével alaposan diszpergáljuk: 2000 g 70%-os szorbitoldatot adunk hozzá. Ezután a diszperziót 5 1-re töltjük fel vízzel, úgyhogy a kapott szuszpenzió kb. 1,5 % rezinátot tar- 1 θ talmaz. Ennek teáskanálnyi mennyisége körülbelül 50 mg Diclofenac-nátriumnak felel meg, ezt a dózist pontosan 5 ml szuszpenzió tartalmazza.
7. példa 15 g la. példa szerint nyert Diclofenac-rezinátot 20 g polietilénglikol 4000 és polietilénglikol 1000 1:1 arányú megolvasztott elegyében szuszpendálunk. A nyert masszát kúpformákba öntjük és lehűtjük. A végbélkúpok egyenként 2 g súlyúak és 150 mg Dicklofenac-Na-nak 20 megfelelő hatóanyagot tartalmaznak.
8. példa g Duolite A 161-et (átlagos szemcseméret 80 μηι) 1 liter 1,5 n nátrium-hidroxidban szuszpendálunk, és a 25 szuszpenziót vízfürdőn 50-ra melegítjük. 4—5 óra múlva a szuszpenziót leszűrjük és a szűrletet ionmentesített vízzel mossuk. Az így nyert gyantát 1 liter 2 n sósavban szuszpendáljuk és 50°-on 4—5 órán át keverjük. A gyantát leszűrjük és ionmentesített vízzel mossuk. A fentiek- 30 ben leírt lépéseket kétszer megismételjük.
A kapott gyantát izopropil-alkoholban szuszpendáljuk és 4—5 órán át keverjük. A leszűrt gyantát 50°-on vákuumban szárítjuk.
g Diclofenac-Na-ot 1 liter ionmentes vízben oldunk. 35 A nyert aktivált gyanta 15 g-ját az előállított oldatban szuszpendáljuk és a szuszpenziót 12 órán át keverjük. Ezután a kapott rezinátot leszűrjük és 50°-on vákuumban szárítjuk.
Ebből a rezinátból a 2—6. példákban leírt módon tab- 40 letták, kapszulák, szuszpenziók és kúpok állíthatók elő. 2

Claims (8)

  1. SZABADALKMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű rezinát előállítására, ahol a képletben Am'*1 jelentése kationos alakban jelenlevő, erősen bázisos, m + n összegének megfelelő számú kvaterner ammóniumcsoportot tartalmazó sztirol-divinilbenzol kopolimer, amely fő szerkezeti elemként a (III) képletű csoportot tartalmazza, X'-1 jelentése valamely, a (IV) képletű aniontól eltérő savanion csoport, és m, valamint n jelentése a kopolimer teljes ionkapacitása, mimellett a kopolimer molekulasúlya 107 és 10’ között van, azzal jellemezve, hogy o-(2,6-diklór-anilino)-fenil-ecetsavat vagy ennek valamely sóját egy [Am1*1] [OH‘_1]„4„ általános képletű gyantával — mely képletben Am1*1 és m, valamint n jelentése a fenti — vagy ennek valamilyen savval képezett sójával reagáltatjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag és az ioncserélő gyanta sztöchiometriai arányát 1:1 és 1:2 közöttire állítjuk be.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyanta szemcsenagyságát 20 és 200 gm közöttire állítjuk be.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyanta szemcsenagyságát 40 és 100 μτη közöttire állítjuk be.
  5. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyanta térhálósodását 2 és 8% közöttire állítjuk be.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyanta térhálósodását 2 és 4% közöttire állítjuk be.
  7. 7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy sztirol-divinil-benzol-kopolimerként körülbelül 108 polimerizációfokú kolesztiramint alkalmazunk.
  8. 8. Eljárás gyulladásgátló és/vagy analgetikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1—7. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű rezinátból — a képletben Am'*1, m, n és X''1 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal megegyező — önmagában ismert módon, a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel és egyéb segédanyagokkal, adott esetben egyéb, hasonló hatású gyógyszer-hatóanyagokkal kombinálva, tablettákat, kapszulákat, pdulálkat, kúpokat, emulziókat, injekciós oldatokat vagy egyéb, ismert gyógyszerformákat állítunk elő.
HU8473A 1983-01-12 1984-01-11 Process for preparing resinates of 0-/2,6-dichloro-anilino/-phenyl-acetic acid HU190750B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH14783A CH655507B (hu) 1983-01-12 1983-01-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34151A HUT34151A (en) 1985-02-28
HU190750B true HU190750B (en) 1986-10-28

Family

ID=4180317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8473A HU190750B (en) 1983-01-12 1984-01-11 Process for preparing resinates of 0-/2,6-dichloro-anilino/-phenyl-acetic acid

Country Status (41)

Country Link
US (1) US4510128A (hu)
EP (1) EP0122219B1 (hu)
JP (1) JPS59134759A (hu)
KR (1) KR900006747B1 (hu)
AR (1) AR240310A1 (hu)
AT (2) AT391467B (hu)
AU (1) AU570230B2 (hu)
BE (1) BE898649A (hu)
CA (1) CA1218077A (hu)
CH (1) CH655507B (hu)
CS (1) CS269954B2 (hu)
DD (1) DD218373A5 (hu)
DE (2) DE3474152D1 (hu)
DK (1) DK166683B1 (hu)
DZ (1) DZ593A1 (hu)
EG (1) EG16562A (hu)
ES (1) ES8504849A1 (hu)
FI (1) FI82682C (hu)
FR (1) FR2542735B1 (hu)
GB (1) GB2134529B (hu)
GR (1) GR79793B (hu)
HK (1) HK90390A (hu)
HU (1) HU190750B (hu)
IE (1) IE56545B1 (hu)
IL (1) IL70660A (hu)
IT (1) IT1177501B (hu)
LU (1) LU85171A1 (hu)
MA (1) MA20000A1 (hu)
MC (1) MC1564A1 (hu)
MT (1) MTP943B (hu)
NL (1) NL8400098A (hu)
NO (1) NO162862C (hu)
NZ (1) NZ206815A (hu)
OA (1) OA07628A (hu)
PH (1) PH21795A (hu)
PL (1) PL142737B1 (hu)
PT (1) PT77932B (hu)
RO (1) RO88481A (hu)
SE (1) SE457959B (hu)
ZA (1) ZA84212B (hu)
ZW (1) ZW484A1 (hu)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH664085A5 (de) * 1985-02-08 1988-02-15 Ciba Geigy Ag Pharmazeutische praeparate mit analgetischer wirksamkeit, sowie deren herstellung.
ES8604955A1 (es) * 1985-11-08 1986-03-16 Covex Sa Procedimiento para la preparacion de resinatos de la (-) eburnamenina-14-(15h)-ona
US5230885A (en) * 1987-12-23 1993-07-27 Smith Kline & French Laboratories Limited Polystyrene anion exchange polymer pharmaceutical composition
GB8730010D0 (en) * 1987-12-23 1988-02-03 Smith Kline French Lab Compounds
AU608114B2 (en) * 1987-12-23 1991-03-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Compounds
CH675537A5 (hu) * 1988-03-25 1990-10-15 Ciba Geigy Ag
SE509029C2 (sv) * 1988-08-16 1998-11-30 Ss Pharmaceutical Co Långtidsverkande diklofenak-natriumpreparat
US4960799A (en) * 1988-09-13 1990-10-02 Ciba-Geigy Corporation Stabilized aqueous solutions of pharmaceutically acceptable salts of ortho-(2,6-dichlorophenyl)-aminophenylacetic acid for opthalmic use
EP0373103B1 (de) * 1988-11-10 1993-03-31 Ciba-Geigy Ag Flüssige orale Formulierung
CA2002492A1 (en) * 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
GB8911719D0 (en) * 1989-05-22 1989-07-05 Smith Kline French Lab Compounds
GB8913700D0 (en) * 1989-06-14 1989-08-02 Smith Kline French Lab Compounds
GB8913699D0 (en) * 1989-06-14 1989-08-02 Smith Kline French Lab Compounds
US5079001A (en) * 1989-11-03 1992-01-07 Ciba-Geigy Corporation Liquid oral formulation of diclofenac
GB8928278D0 (en) * 1989-12-14 1990-02-21 Smith Kline French Lab Compounds
SE9004129D0 (sv) * 1990-12-21 1990-12-21 Pharmacia Lkb Biotech Anion exchanger
AU2259692A (en) * 1991-07-03 1993-02-11 Sano Corporation Composition and method for transdermal delivery of diclofenac
US20020176842A1 (en) * 2001-04-09 2002-11-28 Lyn Hughes Extended release of active ingredients
DE60232290D1 (de) * 2001-04-09 2009-06-25 Rohm & Haas Kontrollierte Auflösung von Wirkstoffen
US20030180249A1 (en) * 2002-03-18 2003-09-25 Khanna Satish Chandra Dosage forms for hygroscopic active ingredients
US20050036977A1 (en) * 2003-08-11 2005-02-17 Dilip Gole Taste-masked resinate and preparation thereof
US20080095842A1 (en) * 2004-12-06 2008-04-24 Antarkar Amit K Rapidly Disintegrating Taste Masked Compositions and a Process for Its Preparations
EP2428205B1 (en) * 2006-03-16 2012-10-03 Tris Pharma, Inc. Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes
US7799347B2 (en) 2006-09-07 2010-09-21 Chondrex Inc. Endotoxin-adsorbent for the prevention and treatment of autoimmune diseases
JP5670336B2 (ja) * 2008-10-02 2015-02-18 ユニヴァーシティ オヴ ピッツバーグ オヴ ザ コモンウェルス システム オヴ ハイアー エデュケーション 全身性炎症の治療のためのポリマー吸着剤の投与
WO2011119839A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Jazz Pharmaceuticals, Inc. Controlled release dosage forms for high dose, water soluble and hygroscopic drug substances
CA2880456A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Tris Pharma, Inc. Methylphenidate extended release chewable tablet
US10398662B1 (en) 2015-02-18 2019-09-03 Jazz Pharma Ireland Limited GHB formulation and method for its manufacture
US11590228B1 (en) 2015-09-08 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine compositions
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
UY37341A (es) 2016-07-22 2017-11-30 Flamel Ireland Ltd Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada
US11986451B1 (en) 2016-07-22 2024-05-21 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US20180263936A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders
US11590081B1 (en) 2017-09-24 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine tablets
KR20210094513A (ko) 2018-11-19 2021-07-29 재즈 파마슈티칼즈 아일랜드 리미티드 알코올-내성 약물 제형
BR112021013766A2 (pt) 2019-03-01 2021-09-21 Flamel Ireland Limited Composições de gama-hidroxibutirato com farmacocinética melhorada no estado alimentado
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB857193A (en) * 1957-03-14 1960-12-29 Clinical Products Ltd Resin-drug compounds
GB823000A (en) * 1957-10-03 1959-11-04 Clinical Products Ltd Resin-drug compounds
GB869149A (en) * 1958-09-16 1961-05-31 Clinical Products Ltd Liquid pharmaceutical compositions comprising compounds of ion exchange resins and therapeutic substances
US3316282A (en) * 1965-02-08 1967-04-25 Squibb & Sons Inc Anion exchange resin complex of a cycloborate ester of a steroid
NL6817965A (hu) * 1967-12-20 1969-06-24
CH519476A (de) * 1968-03-30 1972-02-29 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Salzen von Acylamino-alkylbenzolsulfonyl-harnstoffen mit Anionenaustauschern
US3926864A (en) * 1971-06-21 1975-12-16 Ionics Ion exchange membranes having a macroporous surface area
GB1423694A (en) * 1973-07-10 1976-02-04 Beecham Group Ltd Pharmaceutical compositions
US4058491A (en) * 1975-02-11 1977-11-15 Plastomedical Sciences, Inc. Cationic hydrogels based on heterocyclic N-vinyl monomers
FR2352547A1 (fr) * 1976-05-25 1977-12-23 Viridis Ets Nouvelle resine anionique a action hypocholesterolemiante, son procede de preparation et compositions therapeutiques la contenant
US4217421A (en) * 1977-06-27 1980-08-12 Rohm And Haas Company Anion exchange resins prepared from crosslinked polystyrenesulfonylchloride
US4380590A (en) * 1978-09-19 1983-04-19 Rohm And Haas Company Emulsion copolymer cation exchange resins
IT1106718B (it) * 1978-12-21 1985-11-18 Alfa Farmaceutici Spa Composizioni a base di resine anioniche salificate farmacologicamente attive
US4207399A (en) * 1979-03-14 1980-06-10 Rohm And Haas Company Methylquinoline high polymer based on quaternary ammonium polymers
US4302548A (en) * 1980-05-22 1981-11-24 Rohm And Haas Company Production of ion exchange resins, the resins so produced and ion exchange processes using them

Also Published As

Publication number Publication date
DD218373A5 (de) 1985-02-06
MC1564A1 (fr) 1984-11-12
ATA784A (de) 1990-04-15
EG16562A (en) 1991-12-30
IL70660A (en) 1987-08-31
CS269954B2 (en) 1990-05-14
MTP943B (en) 1984-06-05
DK11884A (da) 1984-07-13
DK166683B1 (da) 1993-06-28
US4510128A (en) 1985-04-09
IT8447527A0 (it) 1984-01-10
KR840007562A (ko) 1984-12-08
AT391467B (de) 1990-10-10
PT77932A (en) 1984-02-01
CS17884A2 (en) 1989-10-13
DZ593A1 (fr) 2004-09-13
BE898649A (fr) 1984-07-11
FI840069A0 (fi) 1984-01-09
JPS59134759A (ja) 1984-08-02
AU570230B2 (en) 1988-03-10
GR79793B (hu) 1984-10-31
DE3400491C2 (hu) 1988-11-10
NL8400098A (nl) 1984-08-01
OA07628A (fr) 1985-05-23
ZA84212B (en) 1984-08-29
PT77932B (en) 1986-07-22
ES528770A0 (es) 1985-05-01
GB2134529B (en) 1986-09-24
LU85171A1 (de) 1984-10-24
DE3400491A1 (de) 1984-07-12
NO162862B (no) 1989-11-20
PH21795A (en) 1988-02-29
EP0122219A3 (en) 1985-05-08
IE840049L (en) 1984-07-12
ATE37378T1 (de) 1988-10-15
GB8400251D0 (en) 1984-02-08
ES8504849A1 (es) 1985-05-01
SE8400098L (sv) 1984-07-13
DE3474152D1 (en) 1988-10-27
SE8400098D0 (sv) 1984-01-10
FI82682C (fi) 1991-04-10
IL70660A0 (en) 1984-04-30
CA1218077A (en) 1987-02-17
IE56545B1 (en) 1991-08-28
AU2323084A (en) 1984-07-19
PL142737B1 (en) 1987-11-30
ZW484A1 (en) 1984-08-08
HK90390A (en) 1990-11-09
EP0122219B1 (de) 1988-09-21
FI82682B (fi) 1990-12-31
CH655507B (hu) 1986-04-30
JPH0257058B2 (hu) 1990-12-03
DK11884D0 (da) 1984-01-11
GB2134529A (en) 1984-08-15
IT1177501B (it) 1987-08-26
HUT34151A (en) 1985-02-28
FR2542735A1 (fr) 1984-09-21
NO840090L (no) 1984-07-13
FR2542735B1 (fr) 1986-04-18
SE457959B (sv) 1989-02-13
FI840069A (fi) 1984-07-13
NZ206815A (en) 1986-08-08
AR240310A1 (es) 1990-03-30
RO88481A (ro) 1986-01-30
KR900006747B1 (ko) 1990-09-20
EP0122219A2 (de) 1984-10-17
MA20000A1 (fr) 1984-10-01
PL245656A1 (en) 1985-01-02
NO162862C (no) 1990-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU190750B (en) Process for preparing resinates of 0-/2,6-dichloro-anilino/-phenyl-acetic acid
US20230248676A1 (en) Ghb pharmaceutical compositions comprising a floating interpenetrating polymer network forming system
US11337920B2 (en) Pharmaceutical composition comprising GHB gastro-retentive raft forming systems having trigger pulse drug release
US4221778A (en) Prolonged release pharmaceutical preparations
JP2688541B2 (ja) 消化管治療のための製品及び方法
US5855915A (en) Tablets or biologically acceptable implants for long-term antiinflammatory drug release
US4632843A (en) Process for the preparation of solid pharmaceutical products
JPH06500576A (ja) 制御解放ベラパミルタブレット
KR100240362B1 (ko) 콜레스티폴 하이드로클로라이드의 정제화
US5213806A (en) Pharmaceutical composition comprising calcium polycarbophil
IE58246B1 (en) Theophylline sustained release formulation
IE912531A1 (en) Chewable tablet containing sucralfate
JPH10504295A (ja) 医薬処方
RU2180219C2 (ru) Фармацевтическая композиция в виде таблетки и способ ее получения
AU614056B2 (en) Microbeads of diltiazem, a process for their manufacture and a sustained-release pharmaceutical composition containing them
US6004546A (en) Pharmaceutical composition containing bismuth-polyacrylic acid compounds
JPH09202732A (ja) 陰イオン交換樹脂を含有する錠剤
CN101057837B (zh) 一种右旋酮洛芬肠溶微丸及制备方法
JP2004224758A (ja) ポリカルボフィルカルシウム含有製剤
US5547943A (en) Sucralfate preparation
JPS589082B2 (ja) 小粒剤の製造法
KR100299356B1 (ko) 수분흡수에대해안정한세푸록심악세틸함유제약조성물
KR910004481B1 (ko) 용출성이 개량된 제제 조성물
AU723340C (en) Anion exchange resin-containing tablets
JPS589083B2 (ja) シヨウリユウザイノセイゾウホウ

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS AG (NOVARTIS SA, NOVARTIS INC.), CH