HU199073B - Process for production of improved medical compositions containing flunarizine - Google Patents
Process for production of improved medical compositions containing flunarizine Download PDFInfo
- Publication number
- HU199073B HU199073B HU882453A HU245388A HU199073B HU 199073 B HU199073 B HU 199073B HU 882453 A HU882453 A HU 882453A HU 245388 A HU245388 A HU 245388A HU 199073 B HU199073 B HU 199073B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- oil
- acid
- moles
- carrier
- active ingredient
- Prior art date
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fertilizers (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás javított, flunarazine-tartalmú gyógyászati készítmények előállítására.
A hatásos orális terápia leginkább kritikus faktora minden bizonnyal a hatóanyag gasztrointeszlinális traktusban történő abszorpciójának sebessége és mértéke. A terápia sikertelensége vagy a mellékhatások gyakran függenek össze a nem megfelelő abszorbeálódással. A hatóanyag fiziko-kémiai tulajdonságain túlmenően a szisztémás hatóanyagfelvételt igen sokféle fiziológiai tényező befolyásolhatja. így például a gasztrointesztinális traktus tartalnja és pH-értéke, a gyomor kiürülése, a bélrendszeren belüli áthaladás ideje és a melabolizmusa, gyógyszer-élelmiszer és gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások, különböző megbetegedések és fiziológiai rendellenességek mind-mind lényeges tényezők a hatóanyag abszorpciójának menetében. Ismeretes, hogy a fiziológiai okokból vagy anti-savak semlegesítése útján vagy a H2-antagonisták által a gyomor sav kiválasztásában bekövetkező gátlás eredményeképpen jelentkező gyomorbeli pH-változás jelentősen csökkentheti a hatóanyagok abszorpcióját. Különösen enyhén bázikus hatóanyagok esetében van szükség savas környezetre az optimális oldódás céljából, és így, következésképpen ezeknek az anyagoknak az abszorpciója gyakran gátlást szenved. Egyes esetekben várható az orális biológiai hozzáférhetőségben különbség jelentkezése akkor, ha a gyomorban a pH-érték nő, és így ez a jelenség jelentős befolyással van egy hatóanyag hatékonyságára.
A fentiekből világos, hogy az ilyen típusú hatóanyagokkal hatékony terápia biztosítása nagymértékben függ a gasztrointesztinális pH-körülmények kedvezőbb voltától. Az ilyen anyagokkal végzett kezelés megjavítása céljából a legvégső cél az lehet, hogy a hatóanyag abszorpciója függetlenné váljon a pH értékétől.
Felismertük, hogy a flunarazine fantázianevű hatóanyag, azaz az (E)-l-Ibisz(4-fluor-fenil)-metil]-4-(3-fenil-2-propenil)-piperazin biológiai hozzáférhetősége megnövelhető és stabilizálható, sőt a pH változásaitól függetlenné tehető úgy, hogy ezt a vegyületet olyan gyógyászati készítmények formájában hasznosítjuk, amelyek a későbbiekben ismertetésre kerülő törökvörösolaj-származékokat tartalmazzák hordozóanyagként.
A flunarazine enyhe bázis, meglehetősen lipofil és gyengén oldódik semleges vagy quasi semleges vizes közegekben. A gyomorbeli pH értékének növekedése kétség kívül negatívan befolyásolja ennek a vegyületnek az orális biológiai hozzáférhetőségét és bizonyos mértékben kihat hatékonyságára. Minthogy a flunarazine fó hatásterülete az agyi vérkeringési és a perifériális vérkeringés! rendszer javítása, felhasználása elsősorban idősebb betegeknél történik. Gyakran az ilyen betegeknél gyakori előfordulásúak í gasztrointesztin&lis rendellenességek, ig: például az aklórhidria, reflux-nyelőcsőgyulladás, gyomor- és nyombélfekélyek és a gasztrit.isz, amelyek befolyásolják a normális gyo morsav kiválasztást. Figyelembe véve azt i tényt, hogy a flunarazine gyakran este kerü beadásra, a csökkent mértékű éjszakai gyo morsav kiválasztás még tovább fokozhatja . kedvezőtlen körülményeket.
A fentiek alapján találmány tárgya el járás olyan gyógyászai. Készítmények előálli iá sara, amelyek egy speciális hordozóanya got, kívánt esetben egy vagy több tovább a gyógyszergyártásban szokásosan használ hordozó- és/vagy egyéb segédanyagot é hatóanyagként az (I) általános képletű ve gyületet vagy az utóbbi valamely gyógyásza tilag elfogadható savaddiciós sóját vág sztereokémiái izomer formáját tartalmazzák.
Az (I) képletű vegyület, valamint emlí telt származékai a 3 773 939 számú amerik: egyesült államokbeli szabadalmi leírásból is mertek, illetve az ott ismertetett módon állít hatók elő.
A keltőskötéshez kapcsolódó helyettes: tőket (E)-konfiguráeióban tartalmazó (I) kél letű vegyületet általában a flunarazine fanté zianév alatt említik. Ez a vegyület manapsá elterjedten kerül felhasználásra mint ant hisztamin hatóanyag, illetve az agyi és/vag perifériális keringési rendellenességek keze lésére alkalmas hatóanyag, továbbá szédül: és mozgásbetegség elleni hatóanyag.
A találmány szerinti eljárással elóállíth; tó gyógyászati készítményekben az (I) képit tű vegyületet felhasználhatjuk önmagábf vagy pedig savaddiciós sója formájában, í utóbbi előállítható úgy, hogy a szabad báz sós formát egy alkalmas savval, Így szerve len savakkal, például egy hidrogén-halogt niddel (így például hidrogén-kloriddal vai hidrogén-bromiddal), kénsavval, salétromsa' val vagy foszforsavval; vagy pedig ej szerves savval, igy például ecetsavval, pr pionsavval, hidroxi-ecetsavval, 2-hidroxi-pr pionsavval, 2-oxo-propionsavval, etán-dika bonsavval, propán-dikarbonsavval, bután-c karbonsavval, (Z)-2-butén-dikarbonsavv (E)-2-butén-dikarbonsavval, 2-hidroxi-butá -dikarbonsavval, 2,3-dihidroxi-bután-dika bonsavval, 2-hidroxi-l,2,3-propén-trikarbo savval, melánszulfonsavval, etánszulfonsa val, benzolszulfonsavval, 4-metil-benzolszt fonsavval, ciklohexán-szulfaminsavval, -hidroxi-benzoesavval vagy 4-amino-2-hid oxi-benzoesavval reagáltatjuk.
A leírásban a .flunarazine* kifejez alatt egyaránt értjük az (E)-l-[bisz(4-fluc -fenil)-metil]-4-(3-fenil-2-propenil)-piperazint, valamint gyógyászatilag elfogadht savaddiciós sóit.
A találmány szerinti eljárással előáll: ható gyógyászati készítményekben hordoz anyagként felit /nálható felületaktív an>
HU 199073 Β gok polietoxilezett törökvörösolajok vagy hidrogénezett török vörösolajok, amelyeket úgy kapunk, hogy egy mól ilyen olajat 30-50 mól, különösen előnyösen kb. 35 vagy kb. 40 mól etilén-oxiddal reagáltatunk. A kereske- 5 delmi forgalomban kapható polietoxilezett Lörökvörösolajokat vagy hidrogénezett törökvőrósolajokat a Cremophor EL vagy Creniophoi· RH márkanév alatt forgalmazzák; az előbbi a törökvörösolaj etilén-oxiddal vég- 10 bemenő reakciójának terméke, míg az utóbbi a hidrogénezett törökvörösolaj etilén-oxiddal végbemenő reakciójának a terméke; a legelőnyösebb termékeket tehát akkor kapják, amikor 1 mól törökvöí'ösolajat mintegy 40 mól 15 etilén-oxiddal reagéltatnak (ez a Cremophor EL) vagy 1 mól hidrogénezett törőkvörősolajat mintegy 40 mól etilén-oxiddal reagáltatnak (ez a Cremophor RH-40). Az ilyen Cremophor termékeket a BASF (Ludwigshafen, 20 NSZK) cég hozza forgalomba.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtásakor a hatóanyagot az említett speciális hordozóanyaggal és kívánt esetben további hordozó- és/vagy egyéb segédanya- 25 gokkal keverés útján alakítjuk gyógyászati készítménnyé. Az utóbb említett hordozóés/vagy egyéb segédanyagok pontos minősége a konkrét beadási formától függ.
A találmány szerinti eljárással előállít- 30 ható gyógyászati készítmények elkészíthetők célszerűen orális, rektális vagy parenterális injektálás útján történő beadásra alkalmas egységdózis formájában, mely beadási módok közül az orális beadás a leginkább előnyös. 35
Az orális beadásra alkalmas dózisegységekre példaképpen megemlíthetjük az orális folyékony készítményeket, igy a szuszpenziókat, szirupokat, elixíreket és oldatokat; vagy továbbá a porokat, pilulákat., kapszulákat és 40 a tablettákat. A parenterális készítményekre példaképpen megemlíthetjük az injektálható oldatokat, mig a rektálisan beadható készítményekre például a kúpokat. Beadásuk könynyű voltára tekintette] a leginkább előnyös 45 orálisan beadható dózisegységek a tabletták és a kapszulák.
Az orális beadásra alkalmas készítmények esetében a korábbiakban említett hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok a legkü- 50 lönbözőbbek lehetnek, igy például az orálisan beadható folyékony készítmények. esetében ezekre az anyagokra példaképpen megemlíthetjük a vizet, glikolokat, olajokat és az alkoholokat, mig a szilárd készítmények eseté- 55 ben a kemény!tőféleségeket, cukrokat, kaolint, csúsztatóanyagokai, kötőanyagokat, sűrítőanyagokat és a szétesést elősegítő ágenseket. A parenterális készítmények esetében ugyanezekre a segédanyagokra megemlíthet- gQ jük a steril vizet, a sóoldatot, a glükózoldatot vagy a sóoldat és a glükózoldat elegyét.
Szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti gyógyászati készítményekhez a speciális hordozóanyagot a beadási módtól gg függően választjuk meg. igy például szilárd készítmények, például kapszulák, tabletták, pilulák vagy porok esetében a speciális hordozóanyag előnyösen szilárd, mig folyékony vagy félig folyékony speciális hordozóanyagok alkalmazása esetén egy megfelelő további segédanyagot, igy például egy kötőanyagot vagy sűrítőanyagot kell alkalmazni.
Különösen előnyös a találmány szerinti gyógyászati készítményeket olyan formában elkészíteni, amelyek eg ségdózis formájúak, hiszen ezek beadása > .;yszerű és a dózis mindig azonos. .Dózisét;, ség* alatt a leírásban olyan fizikailag diszkrét egységeket értünk, amelyek alkalmasak egységdózis bejuttatására úgy, hogy mindegyik ilyen diszkrét egység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, mely mennyiséget úgy választjuk meg, hogy az elérni kívánt gyógyászati hatás biztosított legyen. Az ilyen egységdózisokra példaképpen megemlíthetjük a tablettákat (beleértve a bevonat nélküli vagy a bevonatos tablettákat), kapszulákat, pilulákat, porcsomagokat, ostyázott készítményeket, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, illetve teáskanallal vagy evőkanállal beadható készítményeket, valamint ezek többszörös adagjait.
Az előzőekben említett, speciális' hordozóanyagként egy polietoxilezett törökvörösolajat vagy hidrogénezett törökvörösolajat tartalmazó készítményeket a leginkább célszerűen úgy állítjuk elő, hogy a speciális hordozóanyagot addig melegítjük, mig az folyékony vagy félig folyékony lesz és ezután vagy ezzel egyidejűleg alaposan összekeverjük a hordozóanyagot a hatóanyaggal. Az igy kapott keveréket ezután lehűlni hagyjuk. Ha célszerű, még a meleg elegyet töltjük be megfelelő kapszulákba, közelebbről kemény zselatin kapszulákba, amelyeket azután lezárunk. Ilyen módon a hatóanyag finoman oszlik e) a hordozóanyagban, igy a diszpergálás mértékétől függően egy úgynevezett szilárd diszperziót vagy szilárd oldatot kapunk.
összehasonlítva a hatóanyagként az (I) képletű vegyületet tartalmazó, a szakirodalomból ismert gyógyászati készítményekkel, a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményeknek az az előnye, hogy a hatóanyag biológiai hozzáférhetősége megnövelt. Ennek eredményeképpen kisebb mennyiségű hatóanyagot szükséges beadni az elérni kívánt terápiás hatás biztosítása céljából. Továbbá, ha a találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket hasznosítjuk, akkor kisebb a bizonytalanság a hatóanyagnak a vérplazmában jelentkező aktuális szintje vonatkozásában a hatóanyag egy adott mennyiségének beadása után, miáltal az elérhető vérplazma-tükör kevésbé függ a fiziko-kémiai és/vagy fiziológiai paraméterektől. Közelebbről, a gasztrointesztinális traktusban a pH ingadozásai és különösen a gyomorsav pH-ja ingadozásainak a befolyása
HU 199073 Β csökkentett mértékű vagy egyáltalán nem jelentkezik a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények alkalmazása esetén. A megnövelt és megjavult biológiai hozzáférhetőség teljesen váratlan, figyelembe véve azt az ismert tcnyt, hogy a felületaktív anyagok gyakran gátolják a hatóanyagok abszorpcióját és csökkentik annak biológiai hozzáférhetőségét micellák képzésére való tekintettel.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények egy előnyös csoportját alkotják azok a készítmények, különösen kapszulák, amelyek a korábbiakban meghatározott (I) képletű hatóanyag mellett hordozóanyagként egy polietoxilezett törőkvörösolajat vagy hidrogénezett tórökvörösolajat és kívánt esetben további hordozóés/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak, és uinelyeknél az említett felületaktív anyag teszi ki a készítmény nagyobb részét. Előnyösen az ilyen készítmények 50 tömegX-nál több, még előnyösebben 80 tömegX-nál több felületaktív anyagot tartalmaznak. Különösen előnyösek az olyan készítmények, amelyek 80 tömegX-nál nagyobb mennyiségben tartalmaznak egy polietoxilezett törökvörösolajat vagy hidrogénezett törökvörösolajat hordozóanyagként, továbbá 0-10 tömegX, előnyösen 0-5 tömegX mennyiségben tartalmaznak további hordozó- és/vagy egyéb segédanyagot, előnyösen az utóbbiak közül vizet. A vizen túlmenően az ilyen további segédanyagok lehelnek például alkalmas bázisok, igy például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok, -hidrogén-karbonátok vagy -hidroxidok, így például kalcium-karbonát, kálium-, nátriumvagy kalcium-hidroxid; vagy pedig a korábbiakban említett további segédanyagok bármelyike, igy például glikolok, olajak, alkoholok, keményitöf éleségek, cukrok, kaolin, csúsztatóanyagok, kötőanyagok, sűrítőanyagok vagy szétesést elősegítő ágensek.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmények egyik formáját alkotják az olyan kemény zselatinkapszulák, amelyekben olyan készítmény van, mely hatóanyagként flunarazine-t, továbbá a korábbiakban azonosított Cremophor márkanevű felületaktív anyagok valamelyikéből több mint 80 tömegX-ot és kis mennyiségű vizet tartalmaznak, mimellett a viz mennyisége .0,1-5 tömegX, különösen 0,1-2,5 tömegX, továbbá adott esetben ezek a készítmények kis mennyiségben alkálifém- vagy alkaliföldfém-hidroxidot vagy -karbonátot, közelebbről nótrium-hidroxidot tartalmazhatnak, mimellett az említett bázis és különösen a nálrium-hidroxid mennyisége 0,1-3 tömegX, különösen 0,1-1,5 tömegX lehet. Egy ilyen kapszulában a flunarazine egységdózisa - bázisekvivalensben kifejezve - 1-10 mg, különösen 2-8 mg. Ugyancsak bázisekvivalensben kifejezve a flunarazine tipikus egységdózisa 3,5 mg, 5 rag vagy 7 mg.
A találmány szerinti készítményekben a: említett felületuktiv anyagok ilyen nagy fölöslegben való alkalmazása rendkívül meglepi módon jár együtt a korábbiakban említet előnyös farmakológiai tulajdonságokkal, hiszen közismert, hogy a hatóanyagok aktivitá sa csökken, ha a felületaktív anyagok nag; koncentrációban kerülnek felhasználásra.
A találmány szerinti eljárással előállítót gyógyászati készítmények felhasználható! melegvérűeknél elsősorban allergia, agyi és/ vagy perifériális keringési rendellenességek szédülés vagy mozgási betegség kezelésére.
A találmányt közelebbről a követkéz példákkal kívánjuk megvilágítani. A példák bán használt Cremophor RH-40 olyan epoxile zet.t. hidrogénezett tőrökvórösolaj, amely eg; mól hidrogénezett törökvőrösolaj és közel 4 mól etilén-oxid reagáltatása útján készül. , Cremophor EL olyan etoxilezett tórőkvörös olaj, amely 1 mól törökvőrösolaj és közel '4 mól etilén-oxid reagállatása útján készül, z Pluronic F 08/F 35 hidrofil polioxi-etílén é hidrofób polipropilén-blokkokat tartalmaz blokk-kopolinter.
.1. Kompozíciós példák
1, példa (Referencia-készítmény)
Flunarazine-hidroklorid 5,9 mg
Laktóz (extra finom kristályok) 61,4 mg
Laktóz 61,3 mg
Keményítő 20,0 mg
Talkum 9 mg
Magnézium-sztearát 2 mg
Aerosil 0,4 mg
A komponenseket alaposan összekever jük és kapszulákba töltjük.
2. példa
Flunarazine-dihidroklorid 4,13 mg
Nátrium-hidroxid 0,692 mg
Desztillált víz 1,058 mg
Cremophor RH-40 94,12 mg
Fűtőköpennyel ellátott edényben a kom ponenseket 45-50 °C-on alaposan összekever jük, majd ezen a hőmérsékleten a kapott ke verőket kemény zselatin kapszulákba töltjü! és alkalmas berendezést használva a kapszu Iákat lezárjuk.
3. példa
Flunarazine-dihidroklorid 4,13 mg
Nátrium-hidroxid 0,692 mg
Desztillált viz 1,058 mg
Cremophor RH-40 144,12 mg
A készítményt ugyanúgy állítjuk ele mint a 2. példa szerinti készítményt.
HU 199073 Β . példa lunarazine-dihidroklorid 8,26 mg átrium-hidroxid 1,384 mg esztillált viz 2,116 mg remophor RH-40 138,240 mg
A készítményt ugyanúgy állítjuk elő, íint a 2. példa szerinti készítményt.
példa 'lunarazine-dihidroklorid átrium-hidroxid esztillált viz olietilén-glikol
4000-es molekulaömegű) remophor EL
5,9 mg 1,96 mg 2 mg mg
100 mg-hoz szükséges mennyiség, állítjuk elő,
A készítményt ugyanúgy íint a 2. példa szerinti készítményt.
példa lunarazine-dihidroklorid átrium-hidroxid esztillált viz luronic F 68/F 35 remophor EL
A készítményt ugyanúgy íint a 2. példa szerinti készítményt.
5,9 mg 1,96 mg 2 mg mg
100 mg-hoz szükséges mennyiség, állítjuk elő,
Farmakológiai példák példa
A vérplazmában a koncentrációkat 10 mg lunarazine beadása után meghatározzuk. A í sér le ti készítményeket orálisan adjuk be, e 45 élra az 1. és 2. példák szerint előállított apszulákat használva. Különböző időpontokan a vérből mintákat veszünk és a vérplazában a flunarazine koncentrációját gázkiOlatográfiásan határozzuk meg. 50
| Idő | A flunarazine | A flunarazine |
| (óra) | koncentrációja | koncentrációja |
| a vérplazmában | a vérplazmában | |
| (ng/ml) | (ng/ml) | |
| 1. példa szerin- | 2. példa szerin- | |
| ti készítmény | ti készítmény | |
| 0 | 0,00 | 0,00 |
| 0,5 | 3,00 | 10,32 |
| 1 | 10,28 | 26,20 |
| 2 | 20,83 | 37,69 |
| 3 | 21,11 | 34,55 |
| 4 | 20,20 | 29,61 |
| 6 | 16,98 | 23,66 |
| 8 | 14,68 | 17,26 |
| 24 | 3,11 | 4,39 |
| 32 | 2,67 | 3,58 |
| 48 | 1,93 | 2,64 |
| 72 | 1,35 | 1,90 |
| 96 | 0,78 | 1,52 |
A példa
A 7. példában ismertetett módon különböző időpontokban normális egyedeknél és dikarbonátból és ranitidinböl álló gyógyszerkombinációval kezelt egyedeknél (csökkentett gyomorsavasság) mérjük azokat a vérplazma-koncentrációkat, amelyek adódnak egyrészt az 1. példában ismertetett módon előállított referencia-készítmény, másrészt a 2. példában ismertetett módon előállított találmány szerinti készítmény orális beadásakor. A kővetkező táblázatban az ezekben a kísérletekben kapott eredményekből leszármaztatható különböző paramétereket gyűjtjük egybe. Ebben a táblázatban a .normál* kifejezés a normális egyedekre és a .csökkentett* kifejezés a csökkentett gyomorsavasságú egyedekre utal. Taax az az időpont, amikor a vérplazmában a koncentráció maximális. Caux/g hatóanyag a vérplazmában grammokban megadott hatóanyagmennyiség a T«x időpontjában beadva. AUCi (o-se ór*l /g ? hatóanyag adja meg a grammonként! területet a dózisválasz-görbe vonatkozásában a beadás utáni 0-96 óra időszakaszban. Az Fni a relatív biológiai hozzáférhetőség, amikor is a referencia-készítmény esetében ezt 100-nak vesszük.
| ’araméter | normál 2x5 mg 1. példa szerinti készítmény | csökkentett 2x5 mg normál 2x3 mg | csökkentett 2x3 mg 2. példa szerinti készítmény | |
| 1. példa szerinti készítmény | 2. példa szerinti készítmény | |||
| 2,8 | . 5,8 | 3,4 | 3,1 | |
| 7ux/g ható- | ||||
| myag | ||||
| ng/ml. mg) | 2,82 | 1,87 | 3,31 | 3,21 |
| kUCi jo-ge ör*l>/g' | ||||
| latóanyag | 49 | 39,8 | 56,5 | 56,33 |
| 100 | 100 | 115 | 145 . |
Claims (2)
1. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására úgy, hogy hatóanyagként az (I) képletű vegyületet vagy ennek gyógyászati- 5 lag elfogadható savaddíciós sóját vagy sztereokémiái izomer formáját hordozóanyagként felületaktív anyaggal és kívánt esetben a gyógyszergyártásban ismert egyéb hordozóés/vagy egyéb segédanyagok közül eggyel 10 vagy többel keverjük össze és gyógyászati készítménnyé alakítjuk, azzal jellemezve, hogy olyan íJolietoxilezeLt törökvörösolajal vagy hidrogénezett török vörösolajat használunk, amelyet 1 mól említett olaj és 30-50 mól 15 etilén-oxid reagáltalása útján állítunk elő.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hordozóanyagként olyan polietoxilezett tőrök vörösolajat vagy hidrogénezett lörökvörösolujat használunk, amelyet 1 20 mól olaj és 40 mól etilén-oxid reagáltalása útján állítunk elő.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5064487A | 1987-05-18 | 1987-05-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT46851A HUT46851A (en) | 1988-12-28 |
| HU199073B true HU199073B (en) | 1990-01-29 |
Family
ID=21966482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU882453A HU199073B (en) | 1987-05-18 | 1988-05-17 | Process for production of improved medical compositions containing flunarizine |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0292050B1 (hu) |
| JP (1) | JPS63303926A (hu) |
| KR (1) | KR880013559A (hu) |
| AT (1) | ATE69555T1 (hu) |
| AU (1) | AU603895B2 (hu) |
| DE (1) | DE3866281D1 (hu) |
| DK (1) | DK268788A (hu) |
| ES (1) | ES2051827T3 (hu) |
| FI (1) | FI882307A (hu) |
| GR (1) | GR3003482T3 (hu) |
| HU (1) | HU199073B (hu) |
| IE (1) | IE60937B1 (hu) |
| IL (1) | IL86395A (hu) |
| NO (1) | NO882134L (hu) |
| NZ (1) | NZ224497A (hu) |
| PH (1) | PH24425A (hu) |
| PT (1) | PT87496B (hu) |
| RU (1) | RU1829935C (hu) |
| ZA (1) | ZA883492B (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5532002A (en) * | 1989-08-17 | 1996-07-02 | Cortecs Limited | Gelatin pharmaceutical formulations |
| EP0487575B1 (en) * | 1989-08-17 | 1994-11-02 | Cortecs Limited | Pharmaceutical formulations |
| KR100371062B1 (ko) * | 1992-11-27 | 2003-04-21 | 에프.에이치.포울딩 앤드 컴퍼니 리미티드 | 안정성이향상된주사가능한택솔조성물및이를제형화하는방법 |
| TW401300B (en) * | 1992-12-25 | 2000-08-11 | Senju Pharma Co | Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use |
| FR2729307B1 (fr) * | 1995-01-18 | 1997-04-18 | Seppic Sa | Utilisation d'esters d'acides gras ethoxyles comme composants auto-emulsionnables notamment utiles pour la preparation de produits de traitement phytosanitaires ou de medicaments a usage veterinaire ou humain |
| KR20010031520A (ko) * | 1997-11-07 | 2001-04-16 | 스즈키 다다시 | 피페라진류-시클로덱스트린 복합체 |
| US6683100B2 (en) | 1999-01-19 | 2004-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| HU229505B1 (hu) * | 2001-09-10 | 2014-01-28 | Tibotec Pharm Ltd | Eljárás hexahidrofuro [2,3-b]furán-3-ol elõállítására |
| AR038681A1 (es) * | 2002-02-14 | 2005-01-26 | Solvay Pharm Bv | Formulacion oral de solucion solida de una sustancia activa pobremente soluble en agua |
| WO2004062692A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Formulation of poorly water-soluble active substances |
| EP2488022B1 (en) | 2009-10-16 | 2018-01-10 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions |
| CN104069086A (zh) * | 2014-07-22 | 2014-10-01 | 周有财 | 一种盐酸氟桂利嗪组合物胶囊及其制备方法 |
| CN113262207B (zh) * | 2020-02-17 | 2022-06-17 | 正大青春宝药业有限公司 | 一种盐酸氟桂利嗪胶囊制剂及其制备方法 |
| CN115381791B (zh) * | 2022-09-21 | 2023-06-16 | 迪沙药业集团有限公司 | 一种盐酸氟桂利嗪药物组合物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3346123A1 (de) * | 1983-12-21 | 1985-06-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse | Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3582935D1 (de) * | 1984-01-28 | 1991-07-04 | Roshdy Ismail | Mittel zur behandlung von erkrankungen der venen und des analbereichs. |
| DE3421468A1 (de) * | 1984-06-08 | 1985-12-19 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung |
| GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
| US5047229A (en) * | 1986-12-17 | 1991-09-10 | Miles, Inc. | Treatment of cardiovascular and cerebral toxicity using calcium modulators |
-
1988
- 1988-05-04 NZ NZ224497A patent/NZ224497A/en unknown
- 1988-05-10 ES ES88200931T patent/ES2051827T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-10 EP EP88200931A patent/EP0292050B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-10 AT AT88200931T patent/ATE69555T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-10 DE DE8888200931T patent/DE3866281D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-13 AU AU16132/88A patent/AU603895B2/en not_active Ceased
- 1988-05-16 JP JP63117160A patent/JPS63303926A/ja active Pending
- 1988-05-16 IL IL86395A patent/IL86395A/xx unknown
- 1988-05-16 NO NO882134A patent/NO882134L/no unknown
- 1988-05-17 HU HU882453A patent/HU199073B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-05-17 FI FI882307A patent/FI882307A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-05-17 DK DK268788A patent/DK268788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-05-17 PT PT87496A patent/PT87496B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-17 ZA ZA883492A patent/ZA883492B/xx unknown
- 1988-05-17 KR KR1019880005737A patent/KR880013559A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-05-17 RU SU884355695A patent/RU1829935C/ru active
- 1988-05-17 IE IE147788A patent/IE60937B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-23 PH PH36962A patent/PH24425A/en unknown
-
1991
- 1991-12-31 GR GR91402259T patent/GR3003482T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH24425A (en) | 1990-06-25 |
| EP0292050B1 (en) | 1991-11-21 |
| NO882134L (no) | 1988-11-21 |
| NO882134D0 (no) | 1988-05-16 |
| KR880013559A (ko) | 1988-12-21 |
| EP0292050A1 (en) | 1988-11-23 |
| ZA883492B (en) | 1990-01-31 |
| DK268788A (da) | 1988-11-19 |
| RU1829935C (ru) | 1993-07-23 |
| IE60937B1 (en) | 1994-09-07 |
| IL86395A0 (en) | 1988-11-15 |
| AU1613288A (en) | 1988-11-24 |
| ES2051827T3 (es) | 1994-07-01 |
| IL86395A (en) | 1992-11-15 |
| HUT46851A (en) | 1988-12-28 |
| JPS63303926A (ja) | 1988-12-12 |
| PT87496A (pt) | 1989-05-31 |
| NZ224497A (en) | 1990-04-26 |
| AU603895B2 (en) | 1990-11-29 |
| PT87496B (pt) | 1992-09-30 |
| FI882307A (fi) | 1988-11-19 |
| FI882307A0 (fi) | 1988-05-17 |
| DK268788D0 (da) | 1988-05-17 |
| DE3866281D1 (de) | 1992-01-02 |
| GR3003482T3 (en) | 1993-02-17 |
| IE881477L (en) | 1988-11-18 |
| ATE69555T1 (de) | 1991-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR950002883B1 (ko) | 발포성 커플의 제조방법 | |
| HU199073B (en) | Process for production of improved medical compositions containing flunarizine | |
| CA1165689A (en) | Method of increasing oral absorption of polar bioactive agents | |
| JP4308902B2 (ja) | 増大したバイオアベイラビリティーを有する抗真菌組成物 | |
| CA2703971C (en) | Stabilized pediatric suspension of carisbamate | |
| CZ2002724A3 (cs) | Farmaceutický přípravek obsahující derivát benzamidu se zlepąenou rozpustností a orální absorptivitou | |
| FI87528C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en oral dosenhet av kaliumklorid | |
| JP2005528389A (ja) | 低用量液体エンテカビア製剤および使用 | |
| EP1323422A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising midazolam for buccal administration | |
| AU2003235700A1 (en) | Stable salts of o-acetylsalicylic acid containing basic amino acids ii | |
| JP3545300B2 (ja) | 固体の経口用イフォスファミド医薬組成物およびその製造法 | |
| EP0604853A2 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating arteriosclerosis | |
| US4913901A (en) | Pharmaceutical composition for oral administration and process for the use thereof | |
| WO2015152680A1 (en) | Granule comprising silodosin, and pharmaceutical composition and formulation comprising same | |
| EP1353624B1 (en) | Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination | |
| EP0452697B1 (en) | Stabilizer for 4-ethyl-2-hydroxyimino5-nitro-3-hexenamide-containing preparation and stabilizing method therefor | |
| WO2016114734A1 (en) | Pharmaceutical formulation of trimebutine maleate and simethicone comprising acidifying agent | |
| EP4082535A1 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| JP2004522698A (ja) | 医薬組成物のための香料系およびそのような組成物の製造方法 | |
| JP2003137778A (ja) | 医薬組成物及び医薬品 | |
| JP3990728B2 (ja) | Ｎ−［４−オキソ−２−（１ｈ−テトラゾール−５−イル）−４ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミドの塩 | |
| JPH0539226A (ja) | サイトメガロウイルス感染症用薬剤 | |
| WO2016200345A1 (en) | Oral pharmaceutical composition comprising otilonium bromide and simethicone with certain bulk density and improved dissolution characteristics. | |
| TR202008581A2 (tr) | Favi̇pi̇ravi̇r i̇çeren farmasöti̇k bi̇r ürün | |
| US20060217320A1 (en) | Soft gel formulations for saquinavir |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |