JPS63303926A - 製薬学的組成物、温血動物の処置法及び該組成物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は改良されたフルナリジン含有組成物及びその使
用法に関する。

効果的な経口治療に対する最も厳密な因子は多分薬剤の
胃腸での吸収の速度及び程度である。治療の失敗又は副
作用はしばしば吸収不良と関連する。薬剤の物理−化学
的性質のほかに、全身的薬剤の有効性は一群の異なる生
理学的因子によって影響される。胃腸内の内容物及びｐ
Ｈｓ胃の空の状態、腸の通過時間及び代謝、薬剤−食物
及び薬剤−薬剤相互作用、病気の状態及び生理学的変調
は薬剤吸収過程の重要なパラメータである。

生理学的原因の結果として或いは抗酸による中和又はＨ
２拮抗作用による胃の分泌の禁止の結果としての胃のｐ
Ｈの変化が薬剤の吸収をかなり減じうろことは公知であ
る。特に弱塩基性物質は最適な溶解のために酸性環境を
必要とし、結果としてこれらの物質の吸収はしばしば禁
止される。そのような事例においては、胃のｐＨが増大
する場合に経口による生体有効性に差が予想でき、この
現象は薬剤の効率に重大な衝撃となる。

上述から、そのような物質に対する効果的な治療は好ま
しい胃腸のｐＨ条件に非常に依存することは明白である
。そのような物質に対する治療を改善するための究極的
な目的は薬剤の吸収をｐＨに依存しないようにすること
によって達成することができる。

今回、一般にフルナリジンとして表示される活性成分（
Ｅ）−１−［ビス（４−フルオルフェニル）メチル］　
−４−（３−フェニル−２−プロペニルコピペラジンの
有効性は、特別な表面活性剤を特に高濃度で或いは特別
なシクロデキストリン又はその誘導体を担体として含有
する組成物中にこの化合物を調合することにより増大且
つ安定化させることができ、更に特にｐＨの変動に依存
しないようにしうろことが発見された。

フルナリジンは弱塩基であり、全く親油性であり、そし
て中性又は卒中性の水性媒体に貧弱にしか溶解しない。

胃のｐＨの増加はこの化合物の経口による有効性に疑い
なく負に影響し、その効果にある衝撃が予想される。フ
ルナリジンは主に損われた脳血管及び末梢血液流の状態
に適応するから、その目標とする対象は主に年をとった
患者である。しばしばこの患者群は無塩酸症、逆流性食
道炎、胃及び十二指腸の潰瘍及び胃炎のような正常な胃
の分泌に影響する胃腸の変調の出現率が高い。更に、フ
ルナリジン薬剤はしばしば夕方に投与されるから、減少
した夜の胃の分泌が更に好ましくない状態を大きくする
。

本発明は、１種又はそれ以上の表面活性剤或いはシクロ
デキストリン又はその誘導体を担体として、及び所望に
より１種又はそれ以上の他の助剤、及び式 を有する化学化合物、その製薬学的に許容しうる酸付加
塩又はその立体化学的異性体形を活性成分として含有す
る製薬学的組成物に関する。

該式（１）の化合物並びにその製造法は米国特許第３，
７７３．９３９号に記述されている。二重結合の置換基
が（Ｅ）−配置で存在する式（１）の化合物が一般にフ
ルナリジンとして表示される。

この化合物は今や抗ヒスタミン剤として及び脳及び／又
は末梢血管不全、眩うん及び運動の病気の処置に広く用
いられている。

本発明による組成物において、式（Ｉ）の化合物はその
ままで又は酸付加塩形として使用しうる。

後者は遊離の塩基形を、適当な酸、例えば無機酸例えば
ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など、硫酸
、硝酸、燐酸など；或いは有機酸例えば酢酸、プロパン
酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−
オキップロパン酸、エタンジオン酸、プロパンジオン酸
、ブタンジオン酸、（Ｚ）　−２−ブテンジオン酸、（
Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブタンジオ
ン酸、２．３−ジヒドロキシブタンジオン酸、２−ヒド
ロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルフ
ァミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−
ヒドロキシ安息香酸などの酸と反応させることによって
製造することができる。

本発明の記述を通して用いる如き「フルナリジン」とは
化合物（Ｅ）−１−［ビス（４−フルオルフェニル）メ
チル］　−４−（３−フェニル−２＝プロペニル］　ピ
ペラジン並びにその製薬学的に許容しうる塩を含むもの
である。

上述したような該特別な担体は１種又はそれ以上の表面
活性剤或いはシクロデキストリン又はその誘導体を含ん
でなる。本発明の組成物における担体として用いるだめ
の該シクロデキストリン又はその誘導体はβ又はγ−シ
クロデキストリンを含んでなり、また例えば本明細書に
参考文献として引用される公開ヨーロッパ特許願第０．
１４９゜１９７号及び第０．１９７．５７１号に記述さ
れる如きそのアルキル、ヒドロキシアルキルエーテル又
は混合エーテル誘導体を含む。

本発明による製薬学的組成物における担体として用いる
ための該表面活性剤は好ましくは非イオン性型のもので
ある。特に該表面活性剤はポリエトキシル化脂肪酸又は
アルコール或いはポリエトキシル化油脂（グリセリド）
であり、更に特に該ポリエトキシル化脂肪酸、アルコー
ル、油脂は５〜１００、好ましくは２０〜６０のエトキ
シ単位を含有する。表面活性剤の興味ある準群はポリエ
トキシル化セチル及び／又はステアリルエーテル、ポリ
エチレングリコールステアレート又はヒドロキシステア
レート特に１２−ヒドロキシステアレート、ポリエトキ
モル化ヒマシ油（又はヒマ油）又は水素化ヒマシ油を含
んでなり、後者の２つが好適である。特別な担体の特に
好適な準群は、ヒマシ油又は水素化ヒマシ油Ｉモルを、
５〜１００モル、特に１０〜８０モル、更に特に２０〜
６０モル、好ましくは３０〜５０モル、更に好ましくは
約３５〜約４０モルのエチレンオキシドと反応させるこ
とによって得られるポリエトキシル化された該油を含ん
でなる。市販のポリエトキシル化されたヒマシ油又は水
素化ヒマシ油は商品名クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏ
ｒ）　Ｅ　Ｌ　＠又はタレ七７オアＲＨ＠とじて入手し
うる。クレモ７オアＥＬｅはヒマシ油のエチレンオキシ
ドとの反応生成物であり、またクレモ７オアＲＨＯは水
素化ヒマシ油のエチレンオキシドとの反応生成物である
。この場合、ヒマシ油１モルをエチレンオキシド約４０
モルと反応させる（クレモフォアＥＬ０として表示）或
いは水素化ヒマシ油１モルをエチレンオキシド約４０モ
ルと反応させる（普通タレモフォアＲＨ−４０として表
示）ことによって得られるポリエトキモル化ヒマシ油又
は水素化ヒマシ油は最も好適である。

本発明の製薬学的組成物を製造するために、活性成分は
上述した特別な担体及び所望により他の助剤と親和性の
混合物の形で組合せられる。後者は投与に所望の調合剤
の形態に依存して種々の形をとることができる。

本発明の製薬組成物は望ましくは経口的、直腸的又は非
経口的投与に適当な単位投薬形である。

経口投与単位形の組成物の例としては、経口液体調合剤
例えば懸濁液剤、シロップ、エリキサ−剤及び溶液剤；
或いは粉末、丸薬、カプセル剤及び錠剤を挙げることが
できる。非経口用組成物の例としては、注射用溶液を言
及することができ、そして直腸的投与組成物の例として
は生薬を挙げることができる。投与の容易さから、錠剤
及びカプセル剤が最も有利な経口投薬単位形である。

経口投薬形の組成物の場合、上述の助剤は種々の形をと
ることができる。経口液体調合剤に対しては、それらは
例えば水、グリコール、油、アルコールなどを含んでな
り、一方固体調合剤に対しては殿粉、砂糖、カオリン、
滑剤、結合剤、増粘剤、崩解剤などが最も普通に使用さ
れる。非経口、組成物の場合、該助剤は無菌の水、食塩
溶液、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混
合物を含んでなる。

本発明による組成物において用いるための特別な担体は
投与に所望の組成物の種類と関連して選択しなければな
らないことは明らかである。固体組成物例えばカプセル
剤、錠剤、丸薬又は粉末の場合、特別な担体は好ましく
は固体でなければならず、或いは液体又は半液体の特別
な担体を用いるならば適当な助剤例えば結合剤又は増粘
剤を添加しなければならないであろう。

投与の容易さ及び投薬の均一性のために、上述の製薬学
的組成物を投薬単位形で調合することは特に有利である
。ここに言及する如き投薬単位形は単位投薬に適当な物
理的に別々の単位に関するものであり、各単位は所望の
治療効果をもたらすべく計算された量の活性成分を、必
要とされる製薬学的担体と組合せて含有する。そのよう
な投薬単位形の例は、錠剤（割れ目入り又は被覆した錠
剤を含む）、カプセル剤、丸薬、分包剤、ウニハス剤、
注射用溶液又は懸濁液、ティースプンフル、テープルス
プンフルなど、及びその分離した倍数のものである。

ポリエトキシル化脂肪酸、アルコール、油脂或いは更に
特にポリエトキシル化されたヒマシ油又は水素化ヒマシ
油を特別な担体として含有する上述の好適な組成物は担
体が液体又は半液体になるまでこれを暖め、そして同時
に又は続いて該担体を活性成分と完全に混合することに
よって最も簡匣に製造される。次いでこのようにして得
られる混合物を冷却させる。或いは所望により、暖い混
合物を適当なカプセル、特に硬質ゼラチンカプセル中に
入れ、これを密閉する。この方法では活性成分は担体中
に微分散し、斯くして分散の程度に依存して所謂固体分
散液又は固体溶液を形成する。

式（Ｉ）の化合物を活性成分として含有する技術的に公
知の製薬学的組成物と比較して、本組成物は活性物質の
生体有効性が増大するという利点を示す。この結果とし
て、所望の治療効果を得るために、より少い活性成分の
量で十分である。更に本発明の組成物を投与する場合に
はある量の活性成分の投与後における活性成分の実際の
血漿値が確実性を増し、一方得られる血漿値は物理化学
的及び／又は生理学的因子に依存しないようになる。更
に特に胃腸管内のｐＨの変動、特に胃液の生体有効性に
及ぼす影響は本発明の組成物を用いる場合に減ぜられ或
いは時に絶無ともなる。増大した及び改良された生体有
効性は、表面活性剤がしばしば薬剤の吸収を禁止し、従
ってミセル形成のためにその生体有効性を減するという
ことが公知であるから、全く予期されないことである。

本発明の更なる観点において、好ましくはカプセル中に
用いるための組成物が提供される。この組成物は上述の
如き式（Ｉ）の化合物を活性成分として及び特にポリエ
トキシル化脂肪酸又はアルコール或いはポリエトキシル
化油脂である、更に特にポリエトキシル化されたヒマシ
油又は水素化ヒマシ油である表面活性剤を担体として、
そして所望により他の助剤を含有する。この場合核表面
活性剤は組成物の主部分を構成する。該組成物は該表面
活性剤を５０％以上、更に好ましくは８０％以上含有す
る。特に好適な組成物は、担体としてのポリエトキシル
化されたヒマシ油又は水素化ヒマシ油を８０％以上で、
及び更に好ましくは水を含んでなる他の助剤を０−１０
％、好ましくは０〜５％で含有する組成物である。その
ような他の助剤は水の他に適当な塩基例えばアルカリ金
属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩又は水酸
化物、例えば炭酸カルシウム、水酸化カリウム、ナトリ
ウム又はカルシウム、或いは前述した他の助剤のいずれ
か例えばグリコール、油、アルコール、殿粉、砂糖、カ
オリン、滑剤、結合剤、増粘剤、分散剤などを含んでい
てもよい。

本発明の１つの形態は、活性成分としてフルナリジンを
、また上述した如きクレモフォア［Ｆ］を８０％以上で
、そして水を少量で、即ちＯ，１〜５重量％、特にＯ，
１〜２．５重量％で、更に随時アルカリ又はアルカリ土
類金属の水酸化物又は炭酸塩特に水酸化ナトリウムを少
量で、即ちＯ，１〜３％、特に０．１〜１．５重量％で
含有する組成物を含む硬質ゼラチンカプセル剤を含んで
なる。

該カプセル中のフルナリジンの単位投薬量は、塩基当量
として表現してｌ−１０ｍｇ、特に２〜８ｍｇの範囲で
ある。フルナリジンの典型的な単位投薬量は塩基当量と
して表現して凡そ３．５ｍｇ、５ｍｇ又は７ｍｇである
。

上述した有用な薬理効果を示す組成物をもたらす該表面
活性剤のそのような過剰量での存在は、表面活性剤を高
濃度で用いる場合に薬剤の活性が減ぜられるということ
が知られているから、全く予期を越えたものである。

本発明の更なる観点において、上述した如き組成物を、
アレルギー、脳及び／又°は末梢の血管不全、眩うん或
いは運動の病気の処置に対する有効量で温血動物に投与
することを含んでなるアレルギー、脳及び／又は末梢の
血管不全、眩うん或いは運動の病気に悩む該温血動物の
処置法が提供される。

次の実施例は本発明を例示するが、すべての観点におい
てその範囲を制限するものではない。

実施例 次の実施例で用いる如きクレモ７才アＲＨ４０■は水素
化ヒマシ油１モルをエチレンオキシド約４０モルで処理
することによって得られるエトキシル化された水素化ヒ
マシ油の商品名である。クレモ７才アＥＬ［Ｆ］はヒマ
シ油１モルをエチレンオキシド約４０モルで処理するこ
とによって得られるエトキシル化されたヒマシ油の商品
名である。エーロシル０はコロイド状Ｓｉｎ！の商品名
であり、プルロニックＦ６８／Ｆ３５＠は親水性ポリオ
キシエチレン及び疎水性ポリプロピレンブロックを含む
ブロック共重合体の商品名であり、そしてＡｃ−ジーゾ
ル■はクロスーカラメロースナトリウム（ｃｒｏｓｓ　
−ｃａｒａｍｅｌｌｏｓｅ）の商品名である。

Ａ１組成物例 実施例　ｌ（参照調合剤） フルナリジン塩酸塩　　　　　　５．９１１１９ラクト
ースの超微結晶　　　　　６１．４ｍｇラクトース　　
　　　　　　　　６１．３１１９殿粉　　　　　　　　
　　　　　２０．０１１ｇタルク　　　　　　　　　　
　　　　９Ｉ１ｇステアリン酸マグネシウム　　　　２
１１１ｇ二−ロシル’ＩＥ’　　　　　　　　　　　Ｑ
−４ｍｇ上記成分を完全に混合し、カプセル中に充填し
た。

実施例　２ フルナリジンニ塩酸塩　　　　　４．１３１１１９水酸
化ナトリウム　　　　　　　０．６９２１１１９蒸留水
　　　　　　　　　　　　　１．０５８＋＋ｇクレモフ
ォアＲＨ４０■　　　　９４．１２　＋１９上記成分を
、加熱ジャケット付き容器中において４５〜５０℃で完
全に混合した。この温度において、混合物を硬質ゼラチ
ンカブセル中に入れ、適当な装置を用いて密封した。

実施例　３ フルナリジンニ塩酸塩　　　　　　４−１３　ｍｇ水酸
化ナトリウム　　　　　　　　０　、６９２１１１９蒸
留水　　　　　　　　　　　　　１．０５８ｍｇタレモ
アオアＲＨ４０’　　　　　１４４．１２０１９実施例
　４ フルナリジンニ塩酸塩　　　　　　８．２６１１１９水
酸化ナトリウム　　　　　　　　１．３８４１１ｇ蒸留
水　　　　　　　　　　　　　２．１１６１１９タレモ
フオアＲＨ４０”　　　　　１３８．２４０１０９実施
例２と同一の製造法に従った。

実施例　５ フルナリジンニ塩酸塩　　　　　　５．９　ｍｇ水酸化
ナトリウム　　　　　　　　ｌ　−９６ｍｇ蒸留水　　
　　　　　　　　　　　２　　＋１１９ＰＥＧ４０００
　　　　　　　　　１０　　＋１１９クレモフオアＥＬ
＠　　　全体を１００ｍｇにするのに十分な量実施例２
と同一の製造法に従った。

実施例　６ フルナリジンニ塩酸塩　　　　　　５．９　＋＋＋ｇ水
酸化ナトリウム　　　　　　　　１．９６ｍｇ蒸留水　
　　　　　　　　　　　　２　　ｎｓプルロニックＦ　
６８／　Ｆ　３５■　　　　２５　　ｍ９タレモフオア
ＥＬ”　　　　全体を１００ｍｇにするのに十分な量実
施例２と同一の製造法に従った。

実施例　７ フルナリジンニ塩酸塩　　　　　１１．８ｍ！？ヒドロ
キシプロピルー β−シクロデキストリン　　　１１８　　ｍｇフラクト
ース　　　　　　　　　　３５　　＋１９エーロシル０
　　　　　　　　　　２　　ｍｇステアリン酸マグネイ
シウム　　　ｌ　　ｍｇヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリン及びフルナリジンニ塩酸塩の複合体を、
両成分の水溶液を噴霧乾燥することによって製造した。

この噴霧乾燥した混合物を他の成分と混合し、硬質ゼラ
チンカプセル中に充填した。

実施例　８ フルナリジンニ塩酸塩　　　　　５．９＠９β−シクロ
デキストリン　　　　６０　１１９ラクトース　　　　
　　　　　　５０　１１１９工−ロシル＠２１ＩＩｇ ステアリン酸マグネイシウム　　　１　　＋１１９β−
シクロデキストリン及びフルナリジンニ塩酸塩の複合体
を、これらを激しく混合し且つ両成分を少量の水と混練
りすることにより製造した。

十分な混練りの後、混合物を乾燥し、ミル処理し、他の
不活性成分と混合し、そして硬質ゼラチンカプセル中に
充填した。

実施例　９ フルナリジンニ塩酸塩　　　　　５．９ｍｇβ−シクロ
デキストリン　　　　６０　　ｍｇラクトース　　　　
　　　　　　３０　　ｍ９微結晶゛セルロース　　　　
　　　２５　　ｍｇＡｃ−ジーゾル０　　　　　　　１
０　　ｍｇエーロシル０　　　　　　　　　２　　ｍｇ
ステアリン酸マグネイシウム　　　ｌ　　ｍｇ複合体を
実施例８に記述したように製造した。

適当な粒径まで粉砕し且つ他の不活性成分と混合した後
、混合物を錠剤に圧縮成形した。

Ｂ、薬理例 実施例　１０ フルナリジン１０ｍ９の投与後の血漿中濃度を決定した
。実施例１及び２に従って製造したカプセルを用いて試
験調合剤を経口的に投与した。種々の時間間隔で血液試
料を採り、血液血漿中のフルナリジンの濃度をガスクロ
マトグラフィーで決定した。

実施例　１１ 参照調合剤（実施例１に示したように製造した調合剤ｌ
）及び本発明による調合剤（実施例２に従って製造した
調合剤２）を経口的に飲んだことによる正常な対象及び
複合炭酸水素塩／ラニチジン薬剤（胃の酸性の減少）を
とっている対象における血漿中濃度を実施例１Ｏにおけ
る如き種々の時間間隔で測定した。下表には、これらの
試験結果から引き出される多くの因子がまとめである。

この表において、「正常」とは正常な対象に関し、「減
少」とは胃の酸性の減少した対象に関するものである。

Ｔ　ｍａｘは血漿中濃度が最大となった時間である。Ｃ
ｍａｘ／ｇ　ａ　、　　ｉ　、はＴｍａｘにおいて投与
された活性成分ｇ当りの血漿中濃度である。ＡＵ　Ｃｔ
ｏ−＋　＊ｓｈ＋／　９　ａ　、　　ｉ　、は投与後０
〜９６時間の期間における活性成分ｇ当りの曲線下の面
積を示す。Ｆｒｅｌは参照調合剤のＡＵＣ（０〜ｓｇｈ
ｌ／　ｇａ、ｉ、成分を１００とした時の相対生体有効
性である。

以上本発明の特徴を要約すれば以下の通りである： １、　１種又はそれ以上の表面活性剤或いはシクロデキ
ストリン又はその誘導体を担体として、及び所望により
１種又はそれ以上の他の助剤、及び式を有する化学化合
物、その製薬学的に許容しうる酸付加塩又はその立体化
学的異性体形を活性成分として含有する製薬学的組成物
。

２、担体が表面活性剤である上記ｌの組成物。

３、担体が非イオン性表面活性剤である上記ｌの組成物
。

４、表面活性剤がポリエトキシル化脂肪酸又はアルコー
ル或いはポリエトキシル化油脂である上記３の組成物。

５、担体が該油１モルの、エチレンオキシド５〜１００
モルとの反応によって得られるポリエトキシル化された
ヒマシ油又は水素化ヒマシ油である上記３の組成物。

６、担体が該油１モルのエチレンオキシド３０〜５０モ
ルとの反応によって得られるポリエトキシル化されたヒ
マシ油又は水素化ヒマシ油である上記５の組成物。

７、担体が核油１モルのエチレンオキシド約４０モルと
の反応によって得られるポリエトキシル化されたヒマシ
油又は水素化ヒマシ油である上記６の組成物。

８、該担体を５０％以上含有する上記１〜７のいずれか
による組成物。

９、該担体を８０％以上含有する上記１〜７のいずれか
の方法。

１０、該組成物を硬質ゼラチンカプセル中に充填する上
記１〜９のいずれかの組成物。

１１、該組成物が水０．１〜５重量％及び随時水酸化ナ
トリウム０．１〜３重量％を含有する上記１０の組成物
。

１２、上記１〜１１のいずれかの組成物を、アレルギー
、脳及び／又は末梢の血管不全、眩うん或いは運動の病
気の処置に対する有効量で温血動物に投与することを含
んでなるアレルギー、脳及び／又は末梢の血管不全、眩
うん或いは運動の病気に悩む該温血動物の処置法。

１３、活性成分を担体及び可能な他の助剤と良く混合す
る上記１〜９のいずれかの組成物の製造法。

１４、成分を、該担体の融点又は弱化点（ｗｅａｋｅｎ
ｉｎｇｐｏｉｎｔ）を越える温度で良く混合する上記２
〜１１のいずれかの組成物の製造法。

１５、成分を、加熱ジャケット付き容器中において４５
〜５０℃で混合する上記１４の方法。

１６、成分を良く混合し、続いて硬質ゼラチンカプセル
中に充填する上記ｌＯ又は１１の組成物の製造法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、１種又はそれ以上の表面活性剤或いはシクロデキス
   トリン又はその誘導体を担体として、及び所望により１
   種又はそれ以上の他の助剤、及び式▲数式、化学式、表
   等があります▼（ I ） を有する化学化合物、その製薬学的に許容しうる酸付加
   塩又はその立体化学的異性体形を活性成分として含有す
   る製薬学的組成物。 ２、特許請求の範囲第１項記載の組成物を、アレルギー
   、脳及び／又は末梢の血管不全、眩うん或いは運動の病
   気の処置に対する有効量で温血動物に投与することを含
   んでなるアレルギー、脳及び／又は末梢の血管不全、眩
   うん或いは運動の病気に悩む該温血動物の処置法。 ３、活性成分を担体及び可能な他の助剤と良く混合する
   特許請求の範囲第１項記載の組成物の製造法。