CN111728944B - 一种利奈唑胺干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种利奈唑胺干混悬剂及其制备方法，该干混悬剂由利奈唑胺、填充剂、助悬剂、缓冲剂、防腐剂、矫味剂、润滑剂等组成；采用新型羧基化纳米纤维素替代传统的助悬剂，同时利用羧基化纳米纤维素上带的羧基与利奈唑胺以氢键作用达到掩味的效果，且减少了助悬剂等辅料的使用，在确保产品质量的同时提高了儿童用药顺应性和安全性；制备方法简单，适合工业化生产。

Description

一种利奈唑胺干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域,具体涉及一种利奈唑胺干混悬剂及其制备方法。

背景技术

利奈唑胺是一种人工合成的唑烷酮类抗生素，于2000年获得美国FDA批准用于复杂性皮肤和皮肤软组织感染、社区获得性肺炎及伴发的菌血症、院内感染的肺炎的治疗，适用于刚出生至11岁的儿童患者以及12岁及以上青少年及成人患者。利奈唑胺的化学结构如下：

利奈唑胺于2006年由美国辉瑞公司申请进口我国，目前已在国内上市的剂型包括片剂、注射液、干混悬剂，专利CN201210525618.0公开了一种利奈唑胺口服片剂及其制备方法，采用常规的湿法制粒制备方法，但片剂对儿童患者，特别是刚出生至11岁的婴幼儿存在用药顺应性差的问题，且片剂难以分剂量服用，无法满足对儿童患者临床用药需求(以体重计算给药量)。

专利CN201210732013.3公开了一种利奈唑胺冻干片及制备方法，冻干片可以口腔内迅速崩解，无需用水无需咀嚼，解决了用药顺应性问题，但冻干工艺比较复杂，制造成本太高，患者的可接受性较差。

专利CN1103932702A公开了一种利奈唑胺干混悬剂及其制备工艺，该剂型能够较好地解决利奈唑胺分剂量及分剂量后用药准确性的问题，但专利WO2010046933A2报道利奈唑胺原料口味极其苦涩，专利CN1103932702A仅添加普通的甜味剂和香精，矫味掩味效果不佳，患者尤其是儿童患者用药顺应性较差，而且阿斯巴甜作为甜味剂，在水中会产生降解杂质并随时间增长，存在安全风险。专利CN1103932702A

仅采用黄原胶作为助悬剂，经试验确认，其助悬效果存在一定问题(主要为沉降比不合格)，而由市售产品(商品名：斯沃)的说明书可知，采用了黄原胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠复合助悬剂，如图4所示。由于利奈唑胺的口感问题，市售品在处方中加入了大量的矫味剂及甜味剂，部分矫味剂及甜味剂在水溶液中不稳定而发生降解，降低了产品的安全性。

经前期试验表明利奈唑胺吗啉环上的N在水溶液中不稳定，容易被氧化，生成杂质结构式如下：

发明内容

基于上述问题，本发明提供了一种新型高效助悬剂羧基化纳米纤维素代替黄原胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠复合助悬剂，充分利用新型高效助悬剂羧基化纳米纤维素表面的羧基、羟基与利奈唑胺分子上的供电子基团(氧、氮)发生氢键作用，在防止利奈唑胺被氧化的同时，通过氢键作用对利奈唑胺起到掩味的作用，提高了利奈唑胺在水溶液中的稳定性，改善了利奈唑胺混悬液的口感。

本发明旨在提供一种适用人群更广、副作用更小、安全性高、稳定性好、口感更易接受的利奈唑胺干混悬剂及其制备工艺。

本发明提供了一种利奈唑胺干混悬剂及其制备方法，其特征在于，所述的利奈唑胺干混悬剂包含利奈唑胺、填充剂、助悬剂、缓冲剂、防腐剂、矫味剂、润滑剂。

所述填充剂为蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、乳糖中的一种或两种，优选蔗糖和甘露醇，最优选甘露醇。

所述助悬剂为羧基化纳米纤维素，优选助悬剂质量用量占比为干混悬剂的0.1％-0.5％，优选0.2％-0.4％，更优选0.3％。

所述缓冲剂为枸橼酸、枸橼酸钠或枸橼酸与枸橼酸钠的混合，优选枸橼酸与枸橼酸钠的混合。

所述防腐剂为羟丙甲酯、苯甲酸钠、山梨酸中的一种，优选苯甲酸钠。

所述矫味剂为薄荷香精、橙香精、樱桃香精中的一种，优选橙香精。

所述润滑剂为胶态二氧化硅，优选胶态二氧化硅的用量占比为0.1-1％，优选0.5-1％。

本发明利奈唑胺干混悬剂各组分按重量份数组成如下：

利奈唑胺 50-150份

填充剂 600-900份

羧基化纳米纤维素 1-5份

缓冲剂 15-50份

防腐剂 1-10份

矫味剂 1-10份

润滑剂 5-10份

进一步地，利奈唑胺干混悬剂各组分按重量份数组成如下：

利奈唑胺 90-110份

填充剂 800-900份

羧基化纳米纤维素 2-4份

缓冲剂 15-35份

防腐剂 1-6份

矫味剂 1-5份

润滑剂 5-8份

进一步的上述利奈唑胺干混悬剂各组分按重量份数组成，其中羧基化纳米纤维素为2、3或4份。

本发明中利奈唑胺干混悬剂配制成混悬液的规格为100mg/5ml，优选的处方组成如下：

更优选的处方组成如下：

最优选的处方组成如下：

本发明的利奈唑胺干混悬剂包含以下步骤：

(1)辅料过筛备用，按处方称取利奈唑胺、填充剂、助悬剂、缓冲剂、助悬剂入湿法制粒机中进行混合，制得混合物；

(2)将润湿剂加入湿法混合制粒机制备软材，软材过摇摆制备湿颗粒；

(3)将湿颗粒置真空干燥箱中干燥，然后整粒；

(4)整粒后的颗粒加入防腐剂、矫味剂、润滑剂置多项运动混合机中混合。

步骤(1)所述的混合时间为4-8分钟，优选5分钟。

进一步地，本发明的利奈唑胺干混悬剂的制备方法包含以下步骤：

1)将原辅料过筛备用，按处方称取利奈唑胺、填充剂、助悬剂、缓冲剂、崩解剂加入湿法制粒机中混合5min，制得混合物；

2)将水加入湿法混合制粒机中制备软材，软材过30目筛摇摆制备湿颗粒；

3)将湿颗粒置真空干燥箱中60℃干燥4h，然后30目整粒；

4)整粒后的颗粒加入填充剂、防腐剂、矫味剂、润滑剂置多项运动混合机中，20r/min混合30min，出料制得利奈唑胺干混悬剂。

本发明提供了一种溶出度合适，稳定性、口感更佳的利奈唑胺干混悬剂，该剂型克服了目前片剂存在的用药顺应性及分剂量和分剂量后给药准确性问题，增加了适用人群，同时利用羧基化纳米纤维素与利奈唑胺的氢键作用从而达到掩味的效果，减少了辅料的使用，改善了利奈唑胺干混悬剂的口感和安全性问题。本发明采用了常规的湿法制粒技术，制备方法简单，适用工业化生产。

附图说明

图1羧基化纳米纤维素的DSC测定

图2利奈唑胺与羧基化纳米纤维素水溶液冻干品的DSC测定结果

图3利奈唑胺干混悬剂沉降比测定结果

图4市售产品(商品名：斯沃)的说明书

具体实施方式

下面结合具体实施方式的实施例做进一步的说明，但他们不是对本发明的限定。

实例1：

工艺：

(1)按实例1处方备料，并将甘露醇过80目筛备用。

(2)先将利奈唑胺、甘露醇、羧基化纳米纤维素、枸橼酸、枸橼酸钠加入湿法制粒机混合5min，得到混合物。再将35g水通过雾化器加入到湿法制粒机中，搅拌60s制备软材。将软材过30目筛制粒，得到含药颗粒。

(3)将含药颗粒放入真空干燥箱中烘干4h，烘干温度为60℃，采用30目筛整粒。

(4)将含药颗粒与苯甲酸钠、橙香精、二氧化硅一起加入多项运动混合机中，混合20min，混合均匀。

对比例2

工艺：

(1)按实例1处方备料，并将甘露醇过80目筛备用。

(2)先将利奈唑胺、甘露醇、黄原胶、枸橼酸、枸橼酸钠加入湿法制粒机混合5min，得到混合物。再将35g水通过雾化器加入到湿法制粒机中，搅拌60s制备软材。将软材过30目筛制粒，得到含药颗粒。

(3)将含药颗粒放入真空干燥箱中烘干4h，烘干温度为60℃，采用30目筛整粒。

(4)将含药颗粒与苯甲酸钠、橙香精、二氧化硅一起加入多项运动混合机中，混合20min，混合均匀。

实例3

根据以上配方，采用同实例1中相同的制备方法，从而得到成品3。

按照《中国药典》2015年版二部附录高效液相色谱法测定含量、溶出度。照《中国药典》2015年版二部附录混悬剂的沉降比测定方法测定沉降比及再分散性。采用人工口感评价的原则(满分是10分)，对口感进行评价。分别对羧基化纳米纤维素及其与利奈唑胺的水溶液冻干品进行DSC测定，结果如图1-2。沉降比结果见图3，数据结果如下表所示。

干混悬剂	含量	溶出度	沉降比	再分散性	口感
						对比例2	99.7％	99.8％	F＝0.76	7次	3分
实例3	99.9％	99.9％	F＝1.0	8次	9分
						市售品	100.2％	99.4％	F＝1.0	9次	5分

通过以上数据结果可知，本发明利奈唑胺干混悬剂不仅在含量、溶出度、沉降比及再分散性方面效果更佳，而且在口感上更易被患者接受，改善了患者的用药顺应性。利奈唑胺与羧基化纳米纤维素水溶液冻干品的DSC测定结果显示(实施例3)羧基化纳米纤维素与利奈唑胺氢键键合(利奈唑胺的熔点为176-178℃)，从侧面验证了羧基化纳米纤维素对利奈唑胺具有较好的掩味效果。

羧基化纳米纤维素表面含有一定量的羧基、羟基，可以与利奈唑胺发生氢键作用，从而使利奈唑胺易氧化降解基团得到保护，提高了利奈唑胺在混悬液中的稳定性，同时氢键作用对利奈唑胺起到掩味的作用，改善了利奈唑胺混悬液的口感；羧基化纳米纤维素作为助悬剂，在水中易于分散且助悬效果良好，且用量少。

通过市售品的说明书可知该产品在服用前需用水配置成混悬液并且在21天内服用完，分别考察本发明与市售样品配置成混悬液在0天及加速条件下(加速条件为温度为40℃、湿度为75％±5％)的有关物质，

液相条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相A为三氟乙酸水溶液(取10ml三氟乙酸于90ml水中制成10％三氟乙酸水溶液；取10％三氟乙酸溶液5ml加入1000ml水中)；流动相B为三氟乙酸乙腈溶液(取10ml三氟乙酸于90ml水中制成10％三氟乙酸水溶液；取10％三氟乙酸溶液5ml加入1000ml乙腈中)；流速为每分钟1.0ml，梯度洗脱，检测波长为254nm。

时间(min)	A	B
			0	90	10
2	90	10
			15	75	25
20	40	60
			35	25	75
36	90	10
			43	90	10

数据结果如下表所示：

从以上结果可以看出，利奈唑胺在水溶液中的不稳定性致使酸降解和氧化杂质的加速过程中不断增加，加入阿斯巴甜作为甜味剂，成品中引入未知杂质，在加速1个月时该未知杂质超过成品的质量标准对未知杂质的限度要求为0.02％，表明采用阿斯巴甜作为甜味剂，制备的产品在存贮一段时间后服用，会给人体带来一定的安全隐患，安全性差；本发明的利奈唑胺干混悬剂采用羧基化纳米纤维素作为助悬剂，其在水溶液中与利奈唑胺键合，使在水溶液中易氧化的利奈唑胺得到保护,同时起到掩味的效果，减少了甜味剂的应用，在加速考察过程中稳定性更好,服用安全性更高。

Claims (10)

1.一种利奈唑胺干混悬剂，其特征在于，所述的利奈唑胺干混悬剂包含利奈唑胺、填充剂、助悬剂、缓冲剂、防腐剂、矫味剂和润滑剂，所述助悬剂为羧基化纳米纤维素。

2.根据权利要求1所述的利奈唑胺干混悬剂，其特征在于，所述的填充剂为蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、乳糖中的一种或两种；缓冲剂为枸橼酸、枸橼酸钠或枸橼酸与枸橼酸钠的混合；防腐剂为羟丙甲酯、苯甲酸钠、山梨酸中的一种；矫味剂为薄荷香精、橙香精、樱桃香精中的一种；润滑剂为胶态二氧化硅。

3.根据权利要求1所述的利奈唑胺干混悬剂，其特征在于，所述填充剂为甘露醇，所述助悬剂为羧基化纳米纤维素，所述缓冲剂为枸橼酸和枸橼酸钠，所述防腐剂为苯甲酸钠，所述矫味剂为橙香精。

4.根据权利要求2所述的利奈唑胺干混悬剂，其特征在于，所述的胶态二氧化硅用量为0.1-1％。

5.根据权利要求1-4任意一项所述的利奈唑胺干混悬剂，其特征在于各组分按重量份数组成如下：

6.根据权利要求1-4任意一项所述的利奈唑胺干混悬剂，其特征在于各组分按重量份数组成如下：

7.根据权利要求1-4任一项所述的利奈唑胺干混悬剂，其特征在于，各组分按重量组成如下：

。

8.根据权利要求1-4任一项所述的利奈唑胺干混悬剂，其特征在于，各组分按重量组成如下：

。

9.根据权利要求1-8任一项所述的利奈唑胺干混悬剂的制备方法，其特征在于，制备利奈唑胺干混悬剂的步骤包括：

1)将原辅料过筛备用，按处方称取利奈唑胺、填充剂、助悬剂、缓冲剂加入湿法制粒机中进行混合，制得混合物；

2)将润湿剂加入湿法混合制粒机，制备软材并过摇摆制备湿颗粒；

3)将湿颗粒置真空干燥箱中干燥，然后整粒；

4)整粒后的颗粒加入防腐剂、矫味剂、润滑剂置多项运动混合机中混合。

10.根据权利要求9所述的利奈唑胺干混悬剂的制备方法，其特征在于，制备利奈唑胺干混悬剂的步骤包括：

1)将原辅料过筛备用，按处方称取利奈唑胺、填充剂、助悬剂、缓冲剂加入湿法制粒机中混合5min，制得混合物；

2)将水加入湿法混合制粒机中制备软材，软材过30目筛摇摆制备湿颗粒；

3)将湿颗粒置真空干燥箱中60℃干燥4h，然后30目整粒；

4)整粒后的颗粒加入防腐剂、矫味剂、润滑剂置多项运动混合机中，20r/min混合30min，出料制得利奈唑胺干混悬剂。

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